CH624407A5 - - Google Patents

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CH624407A5
CH624407A5 CH596979A CH596979A CH624407A5 CH 624407 A5 CH624407 A5 CH 624407A5 CH 596979 A CH596979 A CH 596979A CH 596979 A CH596979 A CH 596979A CH 624407 A5 CH624407 A5 CH 624407A5
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Raymond Walter Kosley
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Hoechst Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l,3-Dihydro-spiro[isobenzofuranen], die sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem sowie analgetische Wirksamkeit, auszeichnen.
Spiro[phthalan-piperidine] der Formel
R"
R
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
624 407
in welcher R' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; R" Wasserstoff oder Benzyl; und Z -CH2- oder -CO- darstellen, sind von W. J. Houlihan et al. in der US-PS 3 686 186 beschrieben worden. Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel
-CH.
hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
15
die von Y. Inubushi et al. (Chem. and Pharm. Bull. (Japan) 12 (1964) 749) beschrieben wurden.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1,3-Dihydro-spiro-[isobenzofuranen] der Formel I
R,
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluoromethyl-gruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe;
Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -CH2-(CH2)n-PhR, worin Ph Phenyl darstellt, eine Diphenyl-alkylgruppe der Formel -(CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphe-nylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2,
eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH2)n-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkyl-gruppe der Formel -(CH2)n-COPhR, eine Phenylhydroxy-alkylgruppe der Formel -(CH2)nCHOHPhR, oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Y -CH2-;
m 1 oder 2; und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss
50
55
60
65
(R)
m
■Hai
;H2or'
(II),
10
worin Hai ein Halogenatom und R' Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten, mit einer Alkyl-Lithiumver-bindung umsetzt, das erhaltene Lithium-o-Lithiobenzyloxyd bzw. den erhaltenen o-Lithiobenzylalkyläther mit einem Cycloazalkanon der Formel III
R,
20
25
30
(CH„)
(-CH2)n'
(HI)
,N>
(CH_) ( qh )
- 2 n irtl2)n' «
(I),35
40
zu einer Verbindung der Formel IV
45
CH20R'
umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit einer Säure zur Verbindung der Formel I cycli-siert und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man im allgemeinen so vor, dass man die Umsetzung des (R)m-substituierten o-Halogenbenzylalkohols bzw. -äthers der Formel II mit der Alkyl-Lithium-Verbindung, vorzugsweise einem Alkyl-Lithium mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Hexan oder Tetra-hydrofuran, bei einer Temperatur von —30 bis +100 °C durchführt. Die Reaktionsdauer beträgt allgemein 10 Minuten bis 12 Stunden. Die Umsetzung des so hergestellten Lithium-o-Lithiobenzyloxyds bzw. des o-Lithiobenzyläthers mit dem Cycloazalkan der Formel III wird zweckmässigerweise während eines Zeitraums von 0,25 bis 24 Stunden unter Reaktionsbedingumgen, wie sie allgemein für diese Art von Reaktionen zur Anwendung gelangen, z. B. bei einer Temperatur von —80 bis +100 °C, vorzugsweise von —80 bis +20 °C, durchgeführt. Dabei arbeitet man zweckmäs-
624 407
4
sigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydro-furan oder Hexan.
Die erhaltene Verbindung der Formel TV, d. h. das (a-Hydroxy-o-tolyl)-cycloalkanol bzw. der (a-Hydroxy-o-tolyl)-cycloazalkyläther wird dann durch Behandeln mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert. Als Säure wird zweckmässigerweise wässrige Salz- oder Schwefelsäure verwendet. Vorteilhafterweise arbeitet man bei einer Temperatur von 25 bis 125 °C. Die Cyclisierung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol oder Essigsäure, oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt allgemein 10 Minuten bis 24 Stunden.
Die Überführung der Verfahrensprodukte in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, z. B. die Hydro-chloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Fumarate und Maleate, kann in üblicher Weise erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird ausserdem durch das in der Figur dargestellte Reaktionsschema veranschaulicht.
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die Verbindungen der Erfindung weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im Mäusebeobachtungsverfahren festgestellt, einem Normtest für Antidepressiva, vgl. Psycho-pharmacologia 9 (1966) 259. So liegt z. B. die minimal effektive Dosis (MED), bei der l,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzo-yl)-propyl]-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on eine signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 10 mg/kg. Die MED's anderer Verbindungen sind:
formlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man farblose Kristalle von l,3-Difxy<îiro-l'-
methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidinl.
5 Schmelzpunkt: 76 bis 77 °C.
Beispiel 2
l,3-Dihydro-l'-methyl-6-trifluoromethylspiro[isobenzo-furan-l,4'-piperidin]
10 a) Die Reaktion von 2-Bromo-4-trifluoromethylbenzyIal-kohol mit l-Methyl-4-piperidon nach dem Verfahren von Beispiel la) ergibt 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-4-trifluoro-methyl-2-tolyl) - 1-methylpiperidin.
b) Durch Behandlung von 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-4-15 trifluoro-methyl-2-tolyl)-l-methylpiperidin' mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel lb) erhält man 1,3-Di-hydro- l'-methyl-i6-trifluormethylspiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin].
Beispiel 3
l,3-Dihydro-l',5-dimethylspiro[feobenzofuran-l,4'-pipe-ridin]
a) Die Reaktion von 2-Bromo-5-methylbenzylalkohol mit l-Methyl-4-piperidon nach dem Verfahren von Beispiel
25 la) ergibt 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-5-methyl-2-toIyl)-l-me-thyl-piperidin.
b) Durch Behandlung von 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-5-me-thyl-2-tolyl)-l-methylpiperidin mit Salzsäure nach dein Verfahren von Beispiel lb) erhält man l,3-Dihydro-l',5-dime-
30 thylspiro[isobenzofurani-l,4'-piperidin].
20
35
MED
mg/kg l,3-Dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on 37,5
l,3-Dihydro-l'-(2-pheriäthyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidm]-3-on 18,75
l,3-Dihydro-l'-[4,4-di(4-fhiorophenyl)-butyl]-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on 50
l,3-Dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4- 40
piperidin] 50
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
45
l,3-Dihydro-l'-methylspiroIisobenzofuran-l,4'-piperidin]
a) Eine kalte (—20 °C) Lösung von 1,87 g o-Brombenzyl-alkohol, 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml Hexan wird unter Rühren, innerhalb von 15 Minuten, tropfenweise mit 5 ml 2,0-n Butyllithium in Hexan versetzt. Das Ge- 50 misch wird eine Stunde lang gerührt und dann wird eine Lösung von 1,25 g l-Methyl-4-piperidon in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über 55 Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man farblose Kristalle von 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methyl-piperidin.
Schmelzpunkt: 118 bis 119 °C. 60
b) Eine Lösung von 2,0 g 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methylpiperidin, 15 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Minuten lang auf 110 °C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-
Beispiel 4
6-Chloro-l,3-dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4-piperidin]
a) Die Reaktion von 2-Bromo-4-chlorobenzylalkohol mit l-Methyl-4-piperidon nach dem Verfahren von Beispiel la) ergibt 4-(4-Chloro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methyl-piperidin.
b) Durch Behandlung von 4-(4-Chloro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel lb) erhält man 6-Chloro-l,3-dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin].
Beispiel 5
l,3-Dihydro-5-fluoro-l'-methylspirol5sobenzofuran-l,4'-piperidin]
a) Die Reaktion von 2-Bromo-5-fluorobenzylalkohol mit l-Methyl-4-piperidon nach dem Verfahren von Beispiel la) ergibt 4-(5-Fluoro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methyl-piperidin.
b) Durch Behandlung von 4-(5-Fluoro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel lb) erhält man l,3-Dihydro-5-fluoro-l'-methylspiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin].
Beispiel 6
l,3-Dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,3'-pyrroli-
din]
a) Die Reaktion von o-Bromobenzylalkohol mit 1-Methyl-3-pyrrolidon nach dem Verfahren von Beispiel la) ergibt 3-Hydroxy-3-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methylpyrrolidon.
b) Durch Behandeln von 3-Hydroxy-3-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methylpyrrolidon mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel lb) erhält man l,3-Dihydro-r-methyl-spiro[iso-benzofuran-l,3'-pyrrolidin].
M
1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

  1. 624 407
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH2)n-PhR oder eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR bedeutet, zum entsprechenden Alkyl- bzw. Phenylalkylderivat reduziert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l,3-Dihydro-spiro[isobenzofuranen] der Formel I
    ( R )-
    worin
    R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluoromethyl-gruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe;
    Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -CH2-(CH2)n-PhR, worin Ph Phenyl darstellt, eine Diphenyl-alkylgruppe der Formel -(CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphe-nylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2,
    eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH2)n-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkyl-gruppe der Formel -(CH2)n-COPhR, eine Phenylhydroxy-alkylgruppe der Formel -(CH2)nCHOHPhR, oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Y -CH2-;
    m 1 oder 2; und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    Hai
    (R)
    worin Hai ein Halogenatom und R' Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten, mit einer Alkyl-Lithiumver-bindung umsetzt, das erhaltene Lithium-o-Lithiobenzyloxyd bzw. den erhaltenen o-Lithiobenzylalkyläther mit einem Cycloazalkanon der Formel III
    (CH
    (
    0
    zu einer Verbindung der Formel IV
    (R) ~
    umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit einer Säure zur Verbindung der Formel I cyclisiert und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Ri eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel -(CHa)n-CHOHPhR bedeutet, reduziert.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Ätherspaltung in die entsprechende Verbindung, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, überführt.
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