DE3103080A1 - "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)" - Google Patents
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 80/S 006 " Dr.LA/ss
Spiro/dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine?
Spiro/phthalanpiperidin7e der Formel
in der R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Benzyl und
Z -CHp- oder -CO- bedeuten, sind von W.J. Houlihan et al. in der US-Patentschrift Nr. 3,686,186 beschrieben worden.
Ferner wurde das Naturprodukt der Formel 15
von Y. Inubishi et al. (Chem. and Pharm.Bull (Japan) 1_2.
7M9 (1964)) beschrieben und schließlich substituierte
1,3-Dihydrospiro-(isobenzofuran)e der Formel
25
S-R1 ~* ' w CCH2Ia""1^
in der Rm Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen,
Hydroxy oder Methylendioxy, R. Wasserstoff, Alkyl,
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Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, Diphenylmethoxyalkyl,
Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoyl, Benzoylalkyl, Phenylhydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Cycloalkylcarbonyl,
R2 Alkyl oder Phenyl, Y Wasserstoff, Alkyl,
Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl und m, η und η1 ganze Zahlen
von 1-3 bedeuten, sowie 1,3-Dihydrospiro-(isobenzofuran)e der Formel
/7-rv
-Ra
K-R1
in der Rm Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen,
Hydroxy oder Methylendioxy, R1 Alkyl, Cycloalkylalkyl,
Phenylalkyl, Diphenylalkyl, Diphenylmethoxyalkyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoylalkyl, Phenylhydroxyalkyl oder
Cycloalkylcarbonyl, Y CH2 oder CO, m 1 oder 2 und η und n1
ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten,
und zwar von Victor J. Bauer und Raymond W. Kosley, Jr. in
den US-Patentschriften Nr. 3,959,475 bzw. 3,962,259.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
CCE2V
in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,
^NH2 Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder
/R1 "^N-OH
-(CH5)P-N. , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist
K2
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-y-i
und R.J und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine
ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten.
In den obigen Definitionen bedeutet die Bezeichnung "Alkyl", "Alkoxy" oder "Alkanoyl", daß die beschriebene
Gruppe bis zu 6 C-Atomen aufweist.
"Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe die keine ungesättigten Gruppen enthalten;
"Alkoxycarbonyl" oder "Phenoxycarbonyl" bedeutet einen Rest der Formel AIk-O-CO bzw. / \W-0-C0-,
"Aralkyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Arylgruppe, die durch eine Alkylgruppe,
deren freie Valenz vom Kohlenstoffatom der Alkylgruppe stammt, gebunden ist;
"Alkanoyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch eine Carbonylgruppe, deren
frei Valenz vom Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe stammt, gebunden ist;
"Aralkanoyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Arylgruppe, die durch eine Alkanoylgruppe,
wie oben beschrieben, deren freie Valenz vom Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe stammt, gebunden ist;
"Benzoylalkyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus der Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe,
deren frei Valenz von einem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe stammt, gebunden ist;
"Alkoxy" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch ein Xthersauerstoffatom,
dessen frei Valenz vom Sthersauerstoff stammt, gebunden ist; und
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden wie folgt hergestellt (die Substituenten R und X und die Symbole m
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und η haben die vorgenannten Bedeutungen, mit der Ausnahme, daß R nicht Wasserstoff, Cyano, Benzoylalkyl oder -Cj
darstellt. *"
Der Ausgangsstoff, ein halogen-substituiertes Benyzlpyrrol der Formel
I^ ]
(Hal) J st
10
10
in der Y ein Halogenatom aus der Gruppe F, Cl, Br und J bedeutet, wird hergestellt z.B. durch die Reaktion eines 2-Halogenbenzylamins
der Formel
mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran mittels Erhitzen auf 80 120°C in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Essigsäure,
Diese Verbindung der Formel II wird 2 Stunden lang mit einer metallorganischen Verbindung, z.B. n-Butyllithium, in einem
geeigneten trockenen, inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen, z.B. -40 bis -6O0C, zur Reaktion
gebracht; darauf folgt Reaktion mit einem substituierten Piperidon oder Pyrrolidon der Formel
(CH2)a(CH2)tt IH
Ny/
z.B. i-Methyl-4-piperidon, bei Temperaturen im Bereich von
-6O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und
zwar für eine zur Bildung eines neuen Piperidinols oder Pyrrolidinols der Formel
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(EaI)
IV
ausreichende Zeitspanne.
Die Verbindung IV wird in Gegenwart eines inerten Lösungs
mittels bei Temperaturen von 250C bis zur Rückflußtempera
tur des Lösungsmittels mit einer nicht nukleophilen Base zu einer Verbindung mit der Formel
in der R, X, m und η die vorgenannten Bedeutungen haben, umgesetzt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Natriumhydrid als Base und Dimethylformamid und Benzol als Lösungmittelgemisch
eingesetzt, während als Temperatur die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemischs gewählt wird.
Verbindungen der Formel I, in der R Aralkyl bedeutet, können
nach beliebigen konventionellen Methoden zu den entsprechenden am Stickstoffatom nicht substituierten Verbindungen, in
denen z.B. R Wasserstoff ist, hydriert werden. Eine bevorzugte Methode besteht in der Hydrierung mit einem Palladium/
Kohle-Katalysator.
Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel I mit einem Chlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure-Phenyl- oder
Alkylester, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol oder Benzol, bei Temperaturen von 25 - 125 C
zu behandeln, um das entsprechende erfindungsgemäße N-Phen-
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oxycarbonyl oder N-Alkoxycarbonyl zu erhalten. Anschließend
kann diese erfindungsgemäße Verbindung unter Rückflußbedingungen mit einer Base, z.B. einem Alkalihydroxyd wie NaOH,
KOH, in einem Lösungsmittel wie Wasser, oder einem Alkohol, z.B. Äthanol, n-Propanol, oder mit einer Säure, wie Wasserstoff
bromid in Essigsäure, behandelt werden um die erfindungsgemäße Verbindung mit R = Wasserstoff zu.erhalten.
Verbindungen der Formel I, in der R Alkyl oder Aralkyl bedeutet, werden durch Reaktion bei Rückflußtemperatur mit
einem geeigneten Cyanhalogenid, z.B. Cyanbromid, in einem Lösungsmittel wie Chloroform, zu Verbindungen der Formel I
mit R = Cyan umgesetzt. Die entstandene Cyan-substituierte Verbindung wird dann unter basischen Bedingungen in einem
geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit Hydroxylamin-Hydrochlorid
bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C
^NH2
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung I mit R = -C^
XN-OH
umgesetzt. Man kann auch die entstandene cyan-substituierte Verbindung unter sauren Bedingungen zu einer erfindungsgemäßen
Verbindung I mit R = Wasserstoff hydrolysieren.
Erfindungsgemäße, am Stickstoff nicht substituierte Verbindungen der Formel I (R = Wasserstoff) können in bekannter
Weise mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Äthylenglykolketal, einem Benzoylalkyl- oder Dialkylaminohalogenid zu
den entsprechenden N-substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, bei denen der N-Substituent
R Alkyl, Aralkyl, Benzoylalkyl oder Dialkylaminoalkyl darstellt. Normalerweise wird diese Reaktion in
einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, in Gegenwart einer Base, wie Na2CO-,, bei einer Temperatur bis
zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von KJ durchgeführt.
Erfindungsgemäße, am Stickstoff nicht substituierte Verbindungen der Formel I (R = Wasserstoff) können in bekannter
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Weise mit einem Alkoxyearbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Alkanoyl-
oder Aralkanoylhalogenid zu den entsprechenden N-substi-· tuierten Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, bei
denen der N-Substituent. R Alkoxyearbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkanoyl oder Aralkanoyl darstellt. Normalerweise werden
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei dieser Reaktion eingesetzt, gegebenenfalls auch ein Säurefänger
wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
Die Reaktionstemperatur kann variiert werden zwischen O0C
und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Im allgemeinen wird die Reaktionsgeschwindigkeit bei Rückflußbedingungen
erhöht. Die erhaltene Verbindung kann dann konventionell, z.B. mit LiALH1. oder BH^, zur Reduktion der darin
enthaltenen Carbonylgruppe, behandelt werden.
Einige für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen I geeignete neue Verbindungen IV seien im folgenden genannt:
4-/To-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol
1-Benzyl-3-/ro-fluorphenyl)-1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol
^/rS-Chlor-o-fluorphenyD-d-pyrryDmethylZ-i-methyl-M-piperidinol.
Ihre Fähigkeit, den Blutdruck von Säugetieren zu senken, macht die erfindungsgemäßen Spiro-Zdihydrobenzofuran-piperidine
und -pyrrolidine/ zu wertvollen Antihypertonika. Die antihypertonische Wirkung wird an spontan hypertonischen
Ratten nach der indirekten Meßmethode (Schwanzmanschette,gemäß "Methods in Pharmacology", A.Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century
Crofts, New York, 1971, p. 135) geprüft. Bei dieser Prüfung wird eine Gruppe von 5 Tieren drei Tage
lang oral mit der zu prüfenden Verbindung im Vergleich zu einer gleich großen Kontrollgruppe behandelt und die Senkung
des Blutdrucks am 3.Tag nach der letzten Verabrei-
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chung geraessen. Die antihypertonische Wirkung einiger der
Verbindungen, ausgedrückt als Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks in mm, ist in Tabelle I wiedergegeben.
Senkung des
Dosis Blutdruckes
Verbindung mg/kg Körpergewicht mm/Hg
2,3-Dihydro-1f-methyl-3-(1-pyrryD- 10 50
spiro(benzofuran-2,4'-piperidine)- 5 30
hydrochlorid
2,3-Dihydro-1l-phenethyl-3-(1-pyrryD- 50 59
spiro(benzofuran-2,4'-piperidine)- 25 36
oxalat-Hemihydrat 5 26
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 25 49
furan-2,4'-piperidin)oxalat
2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyD- 10 51
propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-
2,4'-piperidin)oxalat
1t-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro- 50 29
(benzofuran-2,4·-piperidin)
r-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro- 50 38
3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4 '-piperidine)dioxalat
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 50 44
furan-2,4'-piperidine)-1'-carboxamid-
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 50 58
furan-2,3'-pyrrolindin)maleat 5 15
1f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)- 50 42
spiro(benzofuran-2,3 *-pyrrolidin)-
oxalat
CC -Methyldopa 50 40
Eine Senkung des Blutdrucks wird erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen
Verbindungen einem Patienten in einer wirksamen Dosis von 0.1 bis 5Ό mg/kg Körpergewicht pro Tag auf
oralem, parenteralem oder intravenösem Wege verabreicht. Eine bevorzugte wirksame Dosis innerhalb dieses Bereiches
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liegt bei ca. 0.1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und besonders bevorzugt ist eine Menge von 1 mg/kg Korpergewicht/Tag.
5 Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind aufgrund ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren ebenfalls zur
Verwendung als Analgetika geeignet. Diese Wirkung der Verbindung wird im sogenannten Strecktest bei Mäusen unter
Verwendung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon, einem Standard-10 assay für Analgesie (Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 95, 729
(1975)) geprüft. Die analgetische Wirkung einiger der Verbindungen, ausgedrückt in Prozent Streckhemmung, geht
aus der Tabelle II hervor.
Streck-
Dosis hemmung Verbindung mg/kg Körpergewicht %
2,3-Dihydro-1 f-phenethyl-3-( 1-pyrryD-spiro
(benzof uran-2,4 ·-piperidin)-oxalat-hemihydrat
2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat
2,3-Dihydro-1'-/5-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat
1·-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)-
· oxalat
Aspirin 53** 50
* subcutan ** oral
1.1*
8.7** |
50
50 |
25* | 60 |
25* | 42 |
4.9* | 50 |
25* | 61 |
25* | 56 |
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Schmerzlinderung wird erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten in einer wirksamen Dosis
von 0.1 bis 25 mg/kg Körpergewicht auf oralem, parenteralem . oder intravenösem Wege verabreicht. Eine bevorzugte wirksame
Dosis innerhalb dieses Bereiches liegt bei ca. 1 bis 10 mg/ kg Körpergewicht pro Tag, und besonders bevorzugt ist eine
Menge von etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Weitere Beispiele für einige der erfindungsgemäßen Verbindüngen
sind:
2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin)
;
2,3-Dihydro-1'-n-hexyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4fpiperidin);
2,3-Dihydro-1'-n-hexyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4fpiperidin);
2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin)
;
2,3-Dihydro-1'-n-hexyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-PyPrOUdIn);
2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-PyPrOUdIn);
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin); 2,3-Dihydro-1'-phenäthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 3' piperidin);
2,3-Dihydro-1'-phen-n-pentyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-1f-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-phenbutyryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-
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2,3-Dihydro-1'-phenvaleryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro<-1' -phenacetyl-3- (1 -pyrryl) spiroC benzof uran-2, 3' pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-phenpropionyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-phenpropionyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7~ 3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1f-/2-benzoylbutyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-1f -/S-benzoylethy^-S- (1 -pyrryl) spiro (benzof uran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-/3-benzoyl-(3-methyl)-pentyl7-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
1'-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
1f-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)
;
2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pi~
peridin)-1'-carboximidamid;
2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)
-1 '-carboximidamid;
2,3-Dihydro-1'-äthoxycarbony1-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1 '-n-hexoxycarbonyl-S-d-pyrrylJspiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-1 '-n-hexoxycarbonyl-S-d-pyrrylJspiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-propoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-methoxycarbonyl-3-C1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-butoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-acetyl-3-C1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
;
2,3-Dihydro-1'-acetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-acetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
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2,3-Dihydro-1'-butyryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 3' pyrrolidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1 '-methyl-S-d-pyrrylJspirotbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3f-piperidin);
2,S-Dihydro-S-äthyl-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-4-methyl-1'-phenoxyGarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);
5-Brom-2,3-dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-
2,3-Dihydro-5-fluor-11-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin):
2,3-Dihydro-5-fluor-1-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
;
5-Brom-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-äthyl-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2»3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-6-raethyl-3- (1.-pyrryl) spiro (benzofuran-2,3' -pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3·-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3·-piperidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
;
5-Brom~2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1 '-phenethyl-S-d-pyrrylJspiroibenzofuran-2,4·-piperidin);
130051/0512
5-Brom-2,3-dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);
5-Chlor2,3-dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'-phenycetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'-phenycetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-ethyl-1f-phenaoetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
5-Brom-2,3-dihydro-5-f luor-1' -phenacetyl-3-( 1 -pyrryDspiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);
S-Chlor-2,3-dihydro-1'-phenacetyl-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);
5-Brom-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'- C 3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-Cbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'- C 3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-Cbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-1'- C 3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);
1'-Cyano-2,3-dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
1'-Cyano-2,3-dihydro-6-methyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,4»-piperidin);
2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-brom-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2»3*-pyrrolidin)-1-carboximidamid;
2,3-Dihydro-N-hydroxy-5-fluor-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin)-1-carboximidamid;
2,3-Dihydro-N-hydroxy-5-fluor-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin)-1-carboximidamid;
5-Brom-2,3-dihydro-4^methyl-1'-(3-benzoylpropyl)-3-(1 -pyrryl)
spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);
5-Brom-2,3-dihydro-N-hydroxy-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin)-1'-carboximidamid;
5-Chlor-2,3-dihydro-'i-ethoxycarbonyl-3-C1-pyrryl)spiro-
(benzofuran-2,4'-piperidin);
1t-Butoxycarbonyl-5-brom-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-S-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);
1'-Äcetyl-5-chlor-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);
1'-Äcetyl-5-chlor-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);
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1'-Acetyl-2,3-dihydro-5-brom-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
1lButoxycarbonyl-5-butyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-^^-piperidin);
1'-Acetyl-2,3-dihydro-5-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'-valeryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
5-Brom-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylbutyl)-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
5-Brom-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylbutyl)-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
1-Cyano-2,3-dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);
5-Chlor-1f-cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzöfuran-2,3'-piperidin).
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden verabreicht werden,. z.B. oral
in Kapseln und Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös
in Form von sterilen Lösungen. Obwohl für sich allein ebenfalls wirksam, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
aus Gründen der Stabilität, der vorteilhaften Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit usw. in Form ihrer pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen diejenigen, die sich von anorganischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Perchlorsäure usw., wie auch von organischen Säuren,
z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumarsäure etc. ableiten.
Für die orale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemaßen
Verbindungen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem genießbaren Träger kombiniert, in Gelatinekapseln
eingeschlossen oder in Tabletten gepresst wer-
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den. Sie können zusammen mit Hilfsstoffen in Form von Tabletten,
Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Kaugummi usw. angewandt werden. Diese Präparate
sollten mindestens 4 % des erfindungsgemäßen Wirk-Stoffs Spiro/benzofuranpiperidin oder -pyrrolidin? enthalten,
können aber je nach der gewählten Form variiert werden, sodaß sie zwischen 4 und etwa 70 Gew.-J6 des Wirkstoffs
per Einheit aufweisen. Die Menge der jeweiligen Verbindung in derartigen Kombinationen ist so zu bemessen, daß eine
geeignete Dosierung erfolgen kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen und Präparate werden so hergestellt, daß
eine Dosiereinheit zur oralen Anwendung zwischen 5.0 und 300 mg des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins
oder -pyrrolidines/ enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können noch
folgende Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline
Zellulose, Traganth oder Gelatine; Stoffe wie Stärke oder Laktose,Zersetzungsmittel wie Alginsäure, Maisstärke
usw.; Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder auch kolloidales Siliciumdioxyd; Süßstoffe wie Sucrose oder Saccharin
können eingesetzt werden, und auch Geschmacksstoffe, z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack.
Wenn die Dosiereinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den genannten Materialien einen flüssigen Träger, z.B.
ein Fettöl, enthalten. Andere Formen von Dosiereinheiten
können weitere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Einheit verändern, wie z.B. Oberzüge.
Tabletten und Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln überzogen sein.
Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe,
Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die für diese unterschiedlichen Präparate eingesetzten Materialien sollten
pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.
Für die parenteral therapeutische Anwendung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präprate sollten mindestens
0.1 % des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins oder -pyrrolidins7 enthalten, können aber bezüglich
dieses Gehalts zwischen 0.1 und etwa 50 Gew.-ί varriert werden. Die Menge der jeweiligen Verbindung in derartigen
Kombinationen ist so zu bemessen, daß eine geeignete Dosierung erfolgen kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen
und Präparate werden so hergestellt, daß eine Dosiereinheit zur parenteralen Anwendung zwischen 0.5 und 100.
mg des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins oder -pyrrolidine? enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können noch folgende Hilfsstoffe
einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole,
Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol, Antioxidantien
wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatierungsmittel
wie Äthylendiamin-tetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Zitrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung
der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das Präparat zur parenteralen Anwendung kann in Ampullen, Einmalspritzen
oder Mehrfachdosierfläschchen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern,
aber nicht einschränken.
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Ζ*-
a. 4-7(o-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol-hydrochlorid
Zu einer auf -6O0C gekühlten Lösung von 1-(o-Fluorbenzyl)pyrrol
(20,0 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von n-Butyllithiura
(60 ml, 0,13 Mol) gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei -6O0C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend wird eine Lösung von 1-Methyl-4-piperidon (11,3 g) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb
von 30 Minuten zugegeben. Nach 20-stündigem Rückflußkochen bei 650C wird die Mischung gekühlt, in 900 ml
Wasser gegossen, 1 Stunde gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird zweimal mit Wasser
gewaschen und dann getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel
verdampft, das verbleibende Öl wird durch Behandlung mit etherisch. HCl zu 12,0 g eine HCl-Salzes umgesetzt, das
wiederum aus Essigester/Methanol/Ether umkristallisiert wird.
Ausbeute:
Ausbeute:
10.0 g 4-/ro-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol-hydrochlorid,
1350C Zers.
Analyse:
Ber. für C17H21FN2O-HCr: 62,85 $ C; 6,83 % H; 8,63 % N
Gef.: 63,16 % C; 7,01 % H; 9,06 % N.
b) 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4t-piperidin)-hydrochlorid
Zu einer Suspension von NaH (50 % in öl, 0,6 g) in 50 ml
trockenem Benzol wird eine Lösung von 4-/To-Fluorpheriyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol
(aus Beispiel 1a, 3,0 g, 0,01 Mol) in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, 20 ml
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Dimethylformamid werden zugegeben, und der Ansatz wird 3 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die
Mischung in 300 ml Wasser gegeben, 15 Minuten gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen
werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach dem Filtern werden
die Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein Öl, das 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 4' piperidin)
darstellt und durch Behandlung mit ether. HCl zu 0,5 g eines Hydrochlorid-Salzes, Fp. 85°C, umgesetzt
wird. Dieses letztere wird aus Essigester umkristallisiert,
Ausbeute:
0>3 g 2,3-Dihydro-1 '-methyl-S-d-pyrryDspirotbenzofuran-2,4'-piperidin)hydrochlorid,
217 - 2190C.
Analyse:
Ber. für C17H20N2(THCl: 66,98 % C; 6,95 % H; 9,19 % N
Gef.: 67,02 % C; 7,42 % H; 8,98 % N.
2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)
Zu einer kalten Lösung von 14,0 g 2,3-Dihydro-1'-raethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 1b in 100 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 9,4 g Chlorameisensäurephenylester
in 25 ml Dichlormethan getropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
verdampft. Es verbleibt ein öl, das nach Anreiben mit Hexan zu einem Feststoff erstarrt und 16,7 g (85 %) des
Produkts 2,3-Dihydro-1f-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin),
Fp. 115 - 118°C, ergibt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 14,0 g des Produkts
2,3-Dihydro-1*-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin),
Fp. 140 - 145°C.
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Analyse:
Ber. für C33H22N2O3: 73,77 % C: 5,92 % H: 7,48 % N
Gef.: 73,58 % C; 6,01 % H; 7,41 % N.
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)-oxalat
Zu einer Lösung von 20,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml n-Propanol
und 6 ml Wasser wird eine Lösung von 15,5 g 2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 2 in 150 ml n-Propanol gegeben. Nach 24-stündigem Rückflußkochen unter Rührung wird die Mischung
gekühlt und as Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein öl, das mit 300 ml Wasser 15 Minuten lang gerührt wird und
dann mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformmasse wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrockent (gesätt.
NaCl, wasserfr. MgSO1^). Nach Filtration wird das Lösungsmittel
verdampft. Es verbleibt ein öl, das 2,3-Dihydro-1-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
darstellt und in Ether gelöst, filtriert und dann mit einer ether. Oxalsäurelösung
zu einem Qxalat-Salz umgesetzt wird: 10,6 g (75 %)
Oxalat, Fp. 950C. Die Verbindung wird aus einer 9:1Essigester/Methanol-Lösung
umkristallisiert und ergibt 8,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)-oxalat,
1250C Zers.
Analyse:
Ber. für C16H18N2O-(CO2H)2: 62,78 % C; 5,85 % H; 8,14 % N
Gef.: 63,02 % C; 5,83 % H; 7,87 % N.
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2,3-Dihydro-1'-ethoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-
2,4 '-piperidin) -
Zu einer Mischung von 15,5 g 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(l-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 1b und 25 g K2CO, in 200 ml Benzol wird eine Lösung von 8,1 g
Chlorameisensaureethylester in 50 ml Benzol gegeben. Nach 24-stündigem Rückflußkochen unter Rührung wird die Mischung
abgekühlt, dreimal mit verd. HCl-LÖsung, zweimal mit Wasser
gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSOn).
Nach der Filtration wird das Lösungsmittel verdampft, bis ein Öl verbleibt, das beim Anreiben mit Hexan erstarrt. Man
erhält 7,4 g (40 %) eines Feststoffs, Fp. 122 - 1240C. Eine
Probe dieses Materials wird zweimal aus Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: festes 2,3-Dihyro-1'-ethoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)~
spiro(benofuran-2,4'-piperidin), Fp. 132 - 1330C.
Analyse:
Ber. für C19H22N3O3: 69,91 % C; 6,80 % H; 8,58 % N
Gef.: 69,91 % C; 6,83 % H; 8,51 % N.
Beispiel 5
25
25
1'-Cyano-2,3-dihydrO-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran2,4'-pi-
peridin)
Zu einer am Rückfluß kochenden Mischung von 3,7 g Cyanbromid und 20,0 g K2COo in 100 ml Chloroform wird eine Lösung von
8,0 g 2,2-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 1b in 75 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach 5 Stunden Rückflußkochen
und 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert, und das Filtrat wird zu einem öl eingedampft,
das beim Anreiben mit Pe.trolether erstarrt. Man erhält 6,9 g
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(82 %) eines Feststoffs, Fp. 140 - 15O0C. Das Material
wird zweimal aus 4:1 Hexan/Aceton umkristallisiert und ergibt 5,8 g 1-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran~
2,4'-piperidin), Fp. 165 - 1680C.
Analyse:
Ber. für C1-H17NgO:
73,09 % C; 6,14 % H; 15,04 % N Gef.: 72,95 % C; 6,23 % H; 15,23 $ N.
2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4♦-piperidin)-1-carboximidamid
Zu 20 ml trockenem DMF werden 6,4 g 1t-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyr-ryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 4, 2,6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 7,7 g Na2CCU gegeben.
Die Mischung wird 1 1/2 Stunden lang bei 1050C gerührt,
1,0 g Hydroxylamin-Hydrochlorid werden zugegeben und eine weitere Stunde nacherhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt,
in 500 ml Eiswasser gegossen, 15 Minuten lang gerührt, und der entstandene Niederschlag gesammelt, mit
Wasser gewaschen und dann getrocknet (6O0C, 2 Stunden, Vacuum-Exsikkator 16 Stunden). Man erhält 5,1 g (71 %)
Produkt, Zersetzungspunkt 750C. Der erhaltene Feststoff '
wird zweimal aus 4:1 Hexan/ Äther-Lösung umkristallisiert und ergibt 3,8 g 2,3-Dihydro-N-hydroxy-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)-1-carboximidamid,
16O0C Zers.
Analyse:
Ber. für C17H20N4O2*.
Ber. für C17H20N4O2*.
65,36 * C; 6,45 % H; 17,94 % N
Gef.: 65,47 % C; 6,44 ί H; 17,60 % N.
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2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-3-(1-pyrryl)spiro-
(benzofuran-2 ,4' -piperidin)oxalat "
Zu 100 ml n-Butanol werden 4,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 3, 4,9 g $" -Chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenglykolketal, 20,0 g
wasserfr. K2COo und 100 mg KJ gegeben. Nach Rückflußkochen
unter Rühren während 2 Tagen wird die Mischung gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel bis auf ein Öl verdampft.
Das öl wird in einer Lösung von 100 ml Ethanol und 100 ml
3n HCl gelöst und 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Mischung in 300 ml Wasser gegossen, 10
Minuten lang gerührt, der pH wird mit NaOH-Lösung auf 12 eingestellt, und dann wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann ge-. trocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach der Filtration
wird das Lösungsmittel verdampft, bis ein Öl übrig bleibt, das in Ether gelöst und dann mit ether. Oxalsäurelösung zu
einem Oxalat-Salz umgesetzt wird. Man erhält 7,1g (77 %)
des Oxalat-Salzes, Fp. 9O0C. Das Salz wird dann zweimal aus
Essigester umkristallisiert und ergibt 5,2 g 2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-
2,4'-piperidin)oxalat, Fp.-1200C.
Analyse:
Ber. für C26H27FN2O2*(CO2H)2:
66,13 % C; 5,75 % H; 5,51 % N Gef.: 65,97 % C; 5,87 % H; 5,77 % N.
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1'-(2-Diethylaminoethyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(ben-
zofuran-2,4'-piperidin)dioxalat
Zu 100 ml n-Butanol werden 4,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 3, 2,7 g 2-Diethylaminoethylchlorid, 20,0 g wasserfr. KpCO, und
100 rag KJ gegeben. Nach 48-stündigem Kochen am Rückfluß unter Rühren wird die Mischung abgekühlt, filtriert und
das Lösungsmittel bis auf ein Öl verdampft. Das Öl wird 15 Minuten mit 500 ml Wasser gerührt und dann mit Ether extrahiert.
Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO11). Nach der
Filtration wird das Lösungsmittel bis auf ein öl verdampft, welches letztere mit ether. Oxalsäurelösung umgesetzt wird
.zu 8,0 g (83 %) des Dioxalat-Salzes, Fp. 750C. Das Dioxalat
wird zweimal aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute:
5,5 g 1'-(2-Diethylaminoethyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)dioxalat,
Fp. 1150C.
Analyse:
Ber. für C22Ho1NoO^(CO2H)2:
58,52 % C; 6,61 % H; 7,88 % N Gef.: 58,17 % C; 6,79 % H; 7,83 % N.
2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
Zu einer kalten Lösung von 5,2 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryD-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 3, und Triethylamin (3,2 ml, 0,025 Mol) in 100 ml trockenem Dichlormethan
wird eine Lösung von Phenacetylchlorid (3,4 ml, 0,025 Mol) in 25 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach
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Rühren bei Raumtemperatur währed 24 Stunden wird die Mischung zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet
(ges. NaCl, wasserfr. MgSO1J). Nach Filtration wird das Lösungsmittel
verdampft, bis ein Öl verbleibt, das erstarrt und beim Anreiben mit Petrolether 7,0 g (92 %) eines Feststoffs,
Fp. 13O0C ergibt. Das Material wird zweimal aus einer 1:1 Essigester/Hexan-Lösung umkristallisiert und ergibt
6.0 g 2,3-Dihydro-1f-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin),
Fp. 16O - 1630C.
Analyse:
Ber. für C24H21JN2O3:
77,39 % C; 6,49 % H; 7,52 * N Gef.: 77,10 % C; 6,55 % H; 7,26 % N.
2,3-Dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4f piperidin)oxalat-hemihydrat
Zu einer am Rückfluß kochenden Suspension von 1,52 g LiAlH4
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 7,0 g 2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-S-d-pyrryDspiroibenzofuran-2,4f-piperidin)
des Beispiels 9 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 20-stündigem Rückflußkochen
wird die Mischung abgekühlt, mit 60 ml gesätt. NH^Cl-Lösung
versetzt, mit 100 ml Ether verdünnt und dann filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen
und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO11).
Nach dem Filtern werden die Lösungsmittel bis auf ein öl
verdampft, welches durch Behandlung mit ether. Oxalsäurelösung zu einem Oxalat-Salz umgesetzt wird, von dem 5,1 g
(56 %), Fp. 1000C, erhalten werden. Das Material wird zweimal
aus Essigester umkristallisiert und ergibt 3,5 g 2,3-Dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-pipe-
ridin)oxalat-heraihydrat, Fp. 1150C.
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Analyse:
Ber. für C24H26N2O*(CO2H)2'1/2 H2O:
68,40 % C; 6,40 % H; 6,14 % N Gef.: 68,75 % C; 6,22 % H; 6,40 % N.
5
' 2,3-Dihydro-1' -propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat
Zu einer .kalten Lösung von 3,1 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 3 und 2,5 ml (0,015 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dichlormethan
wird eine Lösung von 1,4 g Propionylchlorid in 50 ml Dichlormethan getropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur während
24 Stunden wird die Mischung mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO4). Nach der Filtration
wird das Lösungsmittel verdampft, sodaß 4,0 g eines Öls erhalten werden, das in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF)
gelöst und einer am Rückfluß kochenden Suspension von 1,14 g LiAlH4 in 100 ml trockenem THF zugegeben wird. Nach 24-stündigem
Rückflußkochen bei 650C wird die Mischung abgekühlt, mit 60 ml gesätt. NH4C1-Lösung versetzt, mit Ether verdünnt
und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr.
MgSO4). Nach der Filtration werden die Lösungsmittel verdampft,
wobei ein Öl verbleibt, das in Ether gelöst und dann wie in Beispiel 8 beschrieben in 2,7 g eines Oxalatsalzes
umgewandelt wird, Fp. 1000C, Zers. Das Oxalat wird
zweimal aus Essigester umkristallisiert und ergibt 2,1 g 2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4f-piperidin)oxalat,
Fp. 1300C, Zers.
Analyse:
65,26 % C; 6,78 % H; 7,25 % N Gef.: 64,91 % C; 6,69 % H; 7,36 % N.
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a) 1-Benzyl-3-/To-fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrror
... lidinol ._
Zu einer Lösung von 124,0 g i-(o-Fluorbenzyl)pyrrol) des
Beispiels 1a in 400 ml THF bei -8O0C wird unter Rühren
n-Butyllithium (22 % in Hexan, 320 ml, 0,74 Mol) ge-,
tropft, und zwar innerhalb von etwa 1 Stunde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei -8O0C wird innerhalb 30 Minuten
eine Lösung von 124,0 g 1-Benzyl-3-pyrrolidon in 100 ml THF zugegeben. Die Mischung wird dann bei -8O0C
1 Stunde lang gerührt, und weiter 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird die Mischung in 1500 ml Wasser gegossen, 15 Minuten gerührt, die THF-Phase gesammelt und die wäßrige Phase
mit zwei 250 ml-Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Ether/THF-Phasen werden mit zwei 500 ml-Portionen
Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl-Lösung, wasserfr.
MgSO11). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel
verdampft und ergeben 240 g eines Öls, das 16 Stunden lang bei 5°C mit Hexan überlagert wird, so daß 114 g
(58 %) eines Feststoffs, Fp. 65 - 700C, erhalten werden.
Ein Teil dieses Feststoffs wird zweimal aus Petrolether umkristallisiert und ergibt dann festes 1-Benzyl-3-/Tofluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol
(Fp. 87 890C).
Analyse:
Ber. für C22H23FN2O:
75,40 % C; 6,61 % H; 8,00 % N Gef.: 75,51 % C; 6,66 % H; 7,94 % N.
b) 1-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) oxalat
Zu einer Suspension von NaH (50 %-ig in Öl, behandelt
mit Hexan, 7,2 g) in 50 ml Benzol wird eine Lösung von
44,0 g 1-Benzyl-3-/Co-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol
des Beispiels 12a in .200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann
werden 175 ml DMF zugegeben, und 5 Stunden weiter am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Mischung in
800 ml Wasser gegeben, 15 Minuten lang gerührt, und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird gesammelt und
dann mit-dreimal 2.00 ml 3n. HCl-Lösung extrahiert. Die wäßrig saure Phase wird mit Na2COo basisch gestellt und
dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr.
MgSOjj). Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel'verdampft
bis 14 g (35 %) eines Öls erhalten werden, das 1f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)
enthält. Eine Probe dieses Öls wird erneut in Ether gelöst und dann wie in Beispiel 8 umgesetzt, so
daß 4,0 g eines Oxalatsalzes, 850C Zers., erhalten werden.
Das Material wird zweimal aus (4:1) Essigester/Methanol-Lösung umkristallisiert und ergibt 2,5 g des
Feststoffs (136 - 1380C, Zers.) von 1'-Benzyl-2/3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)oxalat.
Analyse:
Ber. für C22H22N2C(CO2H)2:
68,56 % C; 5,75 % H; 6,66 % N Gef.: 68,36 % C; 5,70 % R; 6,64 % N.
2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)-maleat
Zu 400 ml Toluol werden 33,0 g 1f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)
des Beispiels 12b, 50 g wasserfr. K2CO, und eine Lösung von 10,8 g Chlorameisensäureethylester
in 50 ml Toluol gegeben. Nach 4-stündi-
130051/0512
gem Rühren bei 8O0C wird die Mischung abgekühlt, mit 200 ml
•Ether verdünnt, mit Wasser, mit 3n HCl-Lösung und nochmals
mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (ges. NaCl-Lösung,
wasserfr. MgSO1,). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel
verdampft, so daß 24 g (75 %) eines Öls erhalten werden. Dieses Öl wird in 250 ml n-Propanol gelöst und dann
zu· einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser gegeben. Nach 7-stündigem Rückflußkochen unter Rührung (1000C)
wird die Mischung abgekühlt, die Lösungsmittel verdampft bis zum Erhalt eines halbfesten Stoffes, der 10 Minuten mit
500 ml Wasser verrührt und dann mit Ether extrahiert wird. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit
3n HCl-Lösung extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wird . mit Na2CO, auf pH 10 basisch gestellt und dann mit einer
2:1 Ether/Toluol-Lösung extrahiert. Die organische Phase
wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO14). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel
verdampft, so daß 4,1 g (30 %) eines Feststoffs vom
Schmp. 120 - 1280C erhalten werden, der in Ether gelöst und
durch Behandlung mit einer ether. Lösung von Maleinsäure zu einem Maleatsalz umgesetzt wird. Ausbeute: 6,7 g Maleat,
(1500C, Zers.). Das Maleat wird zweimal aus 3t1 Essigester/
Methanol-Lösung umkristallisiert und ergibt einen Peststoff (161 - 1630C, Zers.) von 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)maleat.
Analyse:
Ber. für C15H16N2CTC4H^O1J:
64,03 % C; 5,6.6 % H; 7,86 % N Gef.: 63,93 % C; 5,40 % H: 7,66 % N.
' Beispiel 14
2,3-Dihydro-1'-ethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'»pi-
peridin)oxalat ^„,^..^„.^„^^^.^„.^
Zu 100 ml Dichlormethan werden 5,5 g 2,3«Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4f-piperidin)
des Beispiels 3 und
130Q5V/0512
3,8 ml Triethylamin (0,025 Mol) gegeben. Die Mischung wird
durch ein Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 1,8 ml (0,025 Mol) Aoetylchlorid in 30 ml Diohlormethan innerhalb
von 10 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden wird die Mischung zu einem halbfesten Stoff eingedampft,
der mit 50 ml Wasser verrührt, dann in Ether/Essigester extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit
Wasser gewaschen, dann mit 2n HCl-Lösung, wieder mit Wasser,
und schließlich getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO1,).
Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft, und
4,8 g eines halbfesten Stoffes, Fp. 450C (84 %) werden erhalten.
Der entstandene halbfeste Stoff wird in 60 ml trokkenem THF gelöst, dann einer kalten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid
(1,33 g) in 100 ml trockenem THF zugesetzt.
Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung gekühlt, mit 15 ml gesätt. NH^Cl-Lösung abgeschreckt,
mit Ether verdünnt, filtriert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (ges. NaCl,
wasserfr. MgSO1,). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel
verdampft bis ein öl verbleibt, das in Ether gelöst und anschließend gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 8 zum
Oxalatsalz umgesetzt wird. Ausbeute: 3,0 g eines Feststoffs (8O0C Zers.). Das Material wird zweimal aus Essigester/
Methanol/Ether umkristallisiert und ergibt 2,5 g (60 %),
Fp. 115 - 1180C, 2,3-Dihydro-1f-ethyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4
piperidin)oxalat.
Analyse:
Ber. für C1QH22N2CC H2O1,:
Ber. für C1QH22N2CC H2O1,:
64,50 % C; 6,50 % H; 7,52 % N Gef.: 64,43 % C; 6,40 %'ü; 7,31 % N.
1-30051/0612
2,3-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)-3-(1-pyrryl)spiro(benzo-
furan-2 ,^'-piperidin)
Eine Mischung von 6 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
des Beispiels 3, 4,6 g Bromessigsäure- ^ethylester, 20 g Natriumbicarbonat und 100 mg Kaliumiodid
in 50 ml DMF wird eine Stunde lang bei 7O0C gerührt. Die
Mischung wird abgekühlt, filtriert und zu einem öl einge-. engt, das mit Wasser verrührt und mit einer Ether/Essigester-Mischung
extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (ges. NaCl, wasserfr.
MgSO11), filtriert und eingeengt. Man erhält 5 g (62 %)
eines Öls, das den Ester des gewünschten Zwischenprodukts darstellt.
Eine Lösung des Esters (5 g, 15 mMol) in 50 ml THF wird zu
einer gekühlten Suspension von LiAlH2, (1,1 g) in 100 ml
THF gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung auf. Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird erneut
gekühlt, mit Ether verdünnt und durch langsame Zugabe von gesätt. NHuCl abgeschreckt. Die Mischung wird dann filtriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO1.), filtriert "und zu einem Öl eingeengt
(3,5 g, 80 %), das mittels eines Kugelrohr-Apparats destilliert
wird. Ausbeute: 2,5 g eines Glases, Kp. 200 - 21O0C/ 4.0 mm, das 2,3-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)
darstellt.
130051/0512
Claims (9)
- Patentansprüche:in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,^NH2 Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C5. oder^R1 ^N-OH-(CH?)p-N^ , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 istund R. und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten,und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
- 2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
- 3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl ist.
- M. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m 2 und die Summe von m und η 4 ist.
- 5. Eine Verbindung der FormelIV130051/0512-r-in der Y ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxyearbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest/2 /1-C oder -(CHOp-tL , wobei ρ eine ganze Zahl "5^N-OH * NR2von 2 oder 3 ist und R.. und R2 gleich oder verschieden ' sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von ra und η 3 oder 4 ist, bedeuten,und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
- 6. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I25· in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxyearbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,• /NH2 Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder/1
-(CH?)p-N , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 istXr2
und R1 und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3» wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten,und eins seiner pharmazeutisch verträglichen Additions-130051/0512salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelIVin der m, n, X, Hai, q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Y Halogen ist, in Gegenwart einer nicht nukleophilen Base zur Reaktion bringt. - 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die.Base NaH ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV. - . ,«ayin der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,/NH2 Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder/R1 N^ N-OH-(CH5)p-N.^ , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 istR2und R. und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und π 3 oder 4 ist, bedeuten,
und eins seiner pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogen-substituiertes Benzylpyrrol der Formel130051/0512IIin der X, Hal und q die oben genannten Bedeutungen haben und Y Wasserstoff ist, mit einer metallorganischen Verbindung und anschließend mit einer substituierten Verbindung der Formeln IIIin der R, m und η die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.130051/0512
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