DE2418806A1

DE2418806A1 - Alpha-alkylbenzyllactamimide

Info

Publication number: DE2418806A1
Application number: DE2418806A
Authority: DE
Inventors: George Philip Claxton; Johann Martin Grisar; Robert Douglas Mackenzie
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1973-04-25
Filing date: 1974-04-19
Publication date: 1974-11-14
Also published as: FR2227002A1; FR2227002B1; JPS5012075A; US4055561A; GB1412726A; BE814114A; AU476505B2; CA1008076A; ZA741623B; AU6659874A

Description

DR. JM^r^L-C·.'-^. WALTER BEIL

623 FRAN Γ», ϊ >' =■■ f Λ·⁵··· »'^ M - HOCHSt.

Unsere Nr. 19 206 Pr/br

Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.

a-Alkylbenzyllactamimide

Die Erfindung betrifft substituierte a-Alkylbenzyllactamimidderivate und dieselben enthaltende Antikoagulantien, die auf die Blutplättchenaggregation einwirken.

In der CA-PS 850 116 werden l-Niederalkyl-2-aralkyliminomethylenimine der allgemeinen Formel

'C^N-Alk-R (CHa)_n

.N

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beschrieben, worin Alk einen Cyclopropyl· rest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, R., einen Niederalkylrest oder Benzylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von vorstehenden Verbindungen darin, daß der aromatische Phenylrest des Moleküls nicht mit einem Niederalkylrest oder mit einem Niederalkoxyrest substituiert ist, sondern mit höheren Alkylresten mit 8 bis 14 C-Atomen. Außerdem heißt es von den bekannten Verbindungen. daß sie entzündungshemmende Wirkung besitzen, während noch andere Verbindungen auf das zentrale Nervensystem einwirken. ■ Es wird nirgends beschrieben, daß sie sich als Antikoagulantien eignen.

In der US-PS 3 378 438 werden Verbindungen der allgemeinen Formel

C-NH-R

beschrieben, worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, der entweder substituierte oder nicht substituiert sein kann, bedeutet. Die erfxndungsgemäßen Verbindungen werden von dieser allgemeinen Formel nicht umfaßt. Außerdem enthalten sämtliche · erfindungsgemäßen Verbindungen einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen

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in der α-Stellung aura substituierten Benzylrest, was in der bekannten Verbindung nicht der Fall ist. Von den Verbindungen dieser Patentschrift heißt es außerdem, daß sie sich als fungizide Mittel eignen. Es wird nirgends beschrieben, daß diese bekannten Verbindungen zur Verhinderung der Blutgerinnung geeignet sind.

In der BE-PS 783 271 werden substituierte Naphthylalkylenlactamimide der allgemeinen Formel

Y-N= C

beschrieben, worin R jeweils ein Viasserstoff- oder Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, einen Alkoxyrest oder einen Nitrorest bedeutet uvi jedes R gleich oder verschieden sein kann, Y einen gerad- ader verzwexgtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein kann, worin die Substituenten ein Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten. Derartige Verbindungen besitzen hypoglykämische, antikoagulierende und diuretische Wirkung. Im Gegensatz dazu enthalten die er-

τη

findungsgeäßen Verbindungen eine substituierte Phenyl-409846/1058

gruppe und keine Nap.hthalingruppe. Außerdem unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Gegenwart einer Niederalkylgruppe in α-Stellung zum Benzylrest,. was in der bekannten Verbindung nicht der Fall ist. Schließlich sind die erfindungsgemaßen Verbindungen spezifisch in ihrer Wirkung, d.h. sie sind in der Hauptsache als Antikoagulantien wirksam und besitzen keine hypoglykämisehe oder diuretische Wirksamkeit, wodurch eine spezifische Behandlung ohne Nebenwirkungen möglich ist.

In der BE-PS 788 767 werden Benzhydryllactamimidderivate der allgemeinen Formel

beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, IL ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis h C-Atomen und η ' eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten. Diese Verbindungen besitzen hypoglykämische und diuretische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen Verbindungen darin, daß sie eine Niederalky!gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen anstelle des in den bekannten Verbindungen vorliegenden niehtsubstituierten Phenylrestes enthalten. Außerdem sind die erfindungsgemaßen Verbindungen brauchbare Antikoagulantien und besitzen, wenn überhaupt, nur eine ganz geringe hypoglykämische und diuretische Wirkunder bekannten Verbindungen.

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Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um a-Alkylbenzyllactamimide, d.h. um eine Klasse Von substituierten a-Alkylbenzyllactamimiden, die auf die Blutplättchenaggregation einwirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

(CH₂)

(D

worin R. einen Alkylrest mit 8 bis 14 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 8 bis 14 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 14 C-Atomen, einen Phenyl-, Phenoxy-.oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen Phenylalkoxyrest mit 2 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen 2,2-Diphenylvinyl- oder Fluoren-9-ylidenmethylrest, R_p ein Wasserstoffatom bedeutet oder, wenn es benachbart zu R₁ angeordnet ist, mit diesem zusammen den cyclischen Rest -(CHg)₃-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)^- oder -C(CH₃)₂CH₂CH₂C-(CH-, )₂~ bildet, R^, ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R₁, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R₁- ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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Allgemein lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herstellen, daß man ein substituiertes a-Alkylbenzylamin mit einem Lactimäther unter Bildung eines substituierten a-Alkylbenzyllaetamimids umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich außerdem dadurch herstellen, daß ein Lactamkomplex gebildet wird und dieser Komplex mit einem geeigneten primären Amin umgesetzt wird.

Die Erfindung umfaßt außerdem eine Vielzahl von Formulierungen, die sich zur Verhinderung der Blutgerinnung eignen.

Der Einfachheit und Einheitlichkeit halber v/erden alle erfindungsgenäßen Verbindungen als 2-substituierte-Iniino-1-Azaeycloalkane, wie .sie in vorstehender Formel (I) gezeigt werden, dargestellt. Derartige Verbindungen und deren Saureaddxtxonssalze können außerdem in ihrer tautomeren Form existieren, wie durch nachstehende Formel gezeigt wird.

R₂-

O Anion

CH-NH-C (CH₂)

(H)

Diese Tautomerie wurde von R.Kwok und P. Pranc, J.Org. Chem. 32, 7^0 (I967) abgehandelt. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen auf diese V/eise dargestellt wurden, würden sie auch unterschiedlich benannt vrerden,beispielsweise

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würde 2-(α-Methy1-p-phenoxybenzylimino)hexahydro-lH-azepin als 3,4,5,6-Tetrahydro-7-/Ta-methyl-p-phenoxy)-benzylamino7"-2H-azepin bezeichnet werden.

In Lösung unter den Bedingungen der therapeutischen Anwendbarkeit hängt die Proportion jeder tautomeren Form, wie sie durch die Verschiebung der positiven Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen ausgedrückt wird, von verschiedenen Paktoren ab, wie z.B. von der Art der Seitenkettensubstituenten, dem pH-Wert des Mediums und der Temperatur. Dieser Gleichgewichtszustand läßt sich zweckmäßigerweise durch folgende allgemeine Formel darstellen :

R.

■CH—NH=--C (CH₂)

So liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen unter den gegebenen Bedingungen in einer ihrer tautomeren Formen, wie sie durch Formeln (I) und (II) veranschaulicht werden, oder in Gemischen dieser tautomeren Formen vor, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren, wie die Art der verschiedenen Substituenten und die physikalische Umgebung des Moleküls abhängig sind.

Wie aus vorstehender Formel (I) ersichtlich ist, sind sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen substituierte Benzyl- oder Phenylmethy!derivate von Lactamimiden mit unterschied-

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licher Ringgröße. Eine zwingende Substitution liegt am aliphatischen oder Methylteil des Benzylrestes vor und ist auf eine Niederalkylgruppe begrenzt. Dieser Alkylsubstituent Ru ist entweder ein gerad- oder verzweigtkettiger Niederalkylrest mit 1 bis H C-Atomen. Beispiele für derartige Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Außerdem muß der aromatische Teil des Benzylrestes substituiert sein, wie durch das Symbol R^. angezeigt wird. Im allgemeinen ist der aromatische Ring monosubstituiert. Die Substituierung kann in jeder Stellung des aromatischen Ringes vorliegen, wobei die Substituierung in para-Stellung bevorzugt wird. Die Art der Substituenten variiert innerhalb eines weiten Bereiches. Es wurde jedoch gefunden, daß eine erhöhte antikoagulierende Wirkung ohne hypoglykämische und diuretische Nebenwirkungen in Gegenwart von großen lipophilen Substituenten am aromatischen Teil des Benzylkerns erzielt wird. So kann R^ eine große gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkylgruppe mit 8 bis 14 C-Atomen sein. Beispiele für geradkettige Alkylgruppen sind Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl und Tetradecyl. Beispiele für verzweigtkettige Alkylgruppen sind 3i3~Diäthylpentyl, 4-Äthyloctyl, 4-Isobutyl-2,5-dimethylheptyl und 4-Propyl-2,3iJ5-trimethylpentyl oder andere Kombinationen mit 8 bis lh C-Atomen. Derartige Reste können außerdem mit dem aromatischen Teil des Benzylkerns auf dem Weg über eine Ätherbindung verknüpft sein. R₁ bedeutet außerdem einen gesättigten Cycloalkylrest wie beispielsweise einen Cyelopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cyclododecyl- oder Cyclotetradecylrest.

R₁ kann außerdem gewisse ungesättigte aromatische Reste wie beispielsweise den Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten.

Im letzteren Falle kann die aliphatische Bindung zwischen

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der Phenylgruppe un& dem aromatischen Teil des Benzylrestes entweder gesättigt oder ungesättigt und verzweigt oder unverzweigt sein, wobei sie 1 bis k aliphatische C-Atome aufweist. BeispMe für solche verbindenden Gruppen sind folgende Reste: Methylen, Äthylen, Propylen, Methyläthylen, Butylen, Vinylen, Propenylen oder 2-Butenyl. Verschiedene ungesättigte aromatische Reste können ebenfalls mit dem aromatischen Teil des Benzylkerns auf dem Weg über eine einfache Ätherbindung, wie in den Phenoxy-oder Phenylalkoxysubstituenten, oder auf dem Weg über eine Diätherbindung, wie beispielsweise im Phenoxyalkoxyrest, verknüpft sein. In solchen Fällen -ist die aliphatische Alkoxybindung auf solche Alkoxygruppen begrenzt, die 2 bis 4 aliphatische C-Atome aufweisen, um die unstabilen Methandiätherderivate auszuschließen. Beispiele für derartige Alkoxygruppen sind die Reste Äthylen, Propylen, Methyläthylen, Butylen, Methylpropylen und 1,1-Dimethyläthylen.

Das Symbol R^ischließt solche Verbindungen ein, in denen der aromatische Teil der Benzylgruppe einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring unter Bildung eines Indans oder Tetralins enthält. Derartige Ringe können außerdem an ihrem aromatischen Teil mit einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie sie durch das Symbol R-, dargestellt wird, substituiert sein. Beispiele für solche Niederalkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Außerdem kann der gesättigte Teil dieser Ringe mit Dimethylgruppen in der 1-Stellung des Indankerns und in der 1- und 4-Stellung des Tetralinkerns substituiert sein.

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Das Stickstoffatom im Lactamring kann entweder nichtsubstituiert oder mit einer Niederalkylgruppe, wie sie durch das Symbol R₁- dargestellt wird, die 1 bis 4 C-Atome auf wist, substituiert sein. Beispiele für derartige Reste in dieser Gruppe sind vorstehend unter R^ beschrieben.

Wie aus vorstehender Formel (I) ersichtlich ist, kann der Lactamimidteil des Moleküls unterschiedliche Ringgröße von 5 bis 13 Ringgliedern aufweisen, wobei .ein Glied Stickstoff sein muß. So gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von Pyrrolidin, Piperidin, HexahydrolH-azepin, Octahydroazocin, Octahydro-lH-asonin, Azacyclodecan, Azacycloundecan, Azacyclododecan und Azacyclotridecan,

In einer bevorzugten Unterklasse der Lactamimide bedeutet R₁ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 aliphatischen C-Atomen, Phenylalkoxyrest mit 2 bis k aliphatischen C-Atomen oder einen Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis 4 aliphatischen C-Atomen, R, und R ein Wasserstoffatom, Rji, einen Methylrest und η eine ganze Zahl von 5· Diese 2-_/ä-Methyl(aromatisch-substituierten)benzyl7hexahydro-lH-azepine zeichnen sich durch eine gute antikoagulierende Wirkung aus, während sie keine diuretische odernypoglykämische Wirkung besitzen.

Beispiele für spezifische Verbindungen, die unter die Formel (I) fallen sind: 2-/Jp-Decyl-a-methyl-benzyi· Jnin£/-pyrrolidin, l-Methyl-2-/ö-methyl-p-(3,3-diäthylpentyl)-benzylimin£7pyrrolidin, l-Äthyl-2-/p-(dodecyloxy)-a-methylbenzylimin£7piperidin, 2-/ä-Methyl-p-(3,7-dimethyloctyloxy)-benzylimin£7piperidin, l-Propyl-2-Ar-butyl-p-cyclohexylbenzylimino7hexahydro-lH-azepin, 2-/ö-Methyl-p-cyclododecyl-

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benzy!imino/hexahydro-IH-azepin, 2-/p-(2 ,2-Diphsnylvinyl)-a-isopropylbenzyliminoT-hexahydro-lH-azepin, 2-/_l- (1,2,3, **- Tetrahydro-6-naphthyl)-äthylimin£7hexahydro-lH-azepin, Hexahydro-2-Ax, 2-dimethy 1-4-(3-phenoxypropoxy) benzy limin.£7-IH-azepin, 2-/cc,5-diinethyl-2-(3-phenyläthoxy)benzylimino7-hexahydro-lH-azepin, 2-/öc-3-Dime thyl-4- (3-phenylpropoxy)-benzyliminof-hexahydro-lH-azepin, Hexahydro-2-/T-(ⁱiindanyl)äthylimino7-lH-azepin, l-Methyl-2-/_ä-methyl-pT phenoxybenzylimino7hexahydro-lH-azepin₃ 2-^ίχ-Methyl-ρ— (3-phenyl-1-propen-l-yl)benzylimino7hexahydro-lH-azepin, 2-/a-Methyl-p-(4-phenylbutoxy)benzylirain£7azacyclododecan, 2-/p- (2-Phenoxyäthoxy) -oc-me thy lbenzylimino^azacyclotridecan.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" betrifft jedes nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen, wie sie durch die Formel (I) dargestellt werden. Zu den Beispielen für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren sowie auch saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können sich entweder die mono- oder äisauren Salze bilden, und solche Salze können entweder in ihrer hydratisierten Form oder in ihrer im wesentlichen wasserfreien Form verwendet-werden.

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Allgemein lassen sich die erfindungsgemäßen cc-Alkylbenzyllactamimide durch" Umsetzung eines Überschusses an einem Lactimäther mit eine» primären Amin, wie in nachstehendem Reaktionsschema veranschaulicht wird, herstellen.

(CH₂)

C-O-lower alkyl

(IV)

'NH R₄

(CH₂)_n I 1

,C=N-CH—

(Vi)

worin

und η vorstehende Bedeutung haben.

Die Reaktion wird auf ähnliche V/eise, wie sie durch R.E, Benson und T.L. Cairns, J.Am. Chem. Soc. 70, 2115-8 (1948) beschrieben wurde, durchgeführt und kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Benzol, Toluol und dgl., wobei die niederen Alkohole die bevorzugten Lösungsmittel -sind. Ein basischer oder ein saurer Katalysator, wie ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff, können dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydrochlorxdsalzes des als Reaktions-

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partner dienenden primären Amins in dieser Reaktion bevorzugt. Die Temperatur des Reaktionsgemische kann zwischen -40 und 18O°C liegen, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 25°C. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 1 Stunde .und etwa 60 Tagen schwanken, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, dem als Reaktionsteilnehmer dienenden primären Amin und insbesondere vom Grad der sterischen Hindung des Amins insofern, als hochsterisch gehinderte Amine wesentlich langsamer reagieren.

Die bei der Umsetzung verwendeten Lactimäther (IV) werden aus entsprechenden handelsüblichen Lactamen nach bekannten Methoden hergestellt. So entsteht beispielsweise bei der Reaktion eines entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels binnen' einer Zeit von 2 bis 2k Stunden der entsprechende O-Methyllactimäther.

Die primären Amine werden erfindungsgemäß entweder als freie Base oder als Hydrochloridsalz verwendet und lassen sich nach verschiedenen bekannten Methoden herstellen. Diese Amine können durch die Leuckart-Reaktion erhalten werden, wobei das entsprechende Acetophenonderivat mit Ammoniumformiat auf eine Temperatur von etwa 180 bis 200°C 2 bis 12 Stunden lang unter Bildung des gewünschten Amins erhitzt wird. Die alkyl-, cyclohexyl-, phenyl-, phenoxy- oder phenylalkylsubstituierten Acetophenone können durch eine übliche Friedel-Crafts-Acylierung des entsprechend substituierten Benzolderivates erhalten werden. Die alkoxy-, phenylalkoxy- und phenoxyalkoxysubstituierten Acetophenone können durch Reaktion von 2',3'- oder 4'-Hydroxyacetophenon mit Alkyl-,

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Pheny!alkyl- oder Phenoxyälkylhalogenid in Gegenwart einer Base erhalten werden. Dfe Acetophenone können außerdem durch Reaktion von Methylmagnesiumhalogenid mit einem entsprechend substituierten Benzonitril erhalten werden. Der sich bildende Grignard-Komplex kann außerdem in situ mit Lithiumaluminiumhydrid zum Amin reduziert werden, wobei die Leuckart-Reaktion vermieden wird.

Auf ähnliche Weise kann vorstehende Reaktion durch Verwendung bekannter Thiolactimäther, wie S-Methylthiocaprolactim /H. Behringer und H. Meier, Ann. 607, 67-91 (19572.7 oder durch Verwendung von Thiolactamen durchgeführt werden, wobei es vorteilhaft sein kann, einen Katalysator, wie Quecksilber, Silberoxid oder Cyanid zu verwenden AT.A. Gautier und J. Renault, CR. Acad. Sei. 23^, 2O8l (.1952)7.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich außerdem unter Verwendung eines Komplexes eines geeigneten Lactams mit Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrifluoridätherat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination von zwei oder mehreren dieser Reagentien herstellen. Diese Reaktion wurde von H. Bredereck in einer- Reihe von Artikeln in Chem. Ber. 1953-1968, insbesondere im Band 9¹I, 2278

(1961) und Band 97, 1^03 (1964) studiert. Der sich bildende

en, vorstehend Komplex wird mit einem entsprechend/beschriebenen primären Amin in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol,oder in einem Alkylpolyhalogenidlösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthylen, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch den Siedepunkt des Lösungsmittels begrenzt, jedoch ist es in manchen Fällen vorteilhaft, die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlen bei 0 bis -40⁰C, je nach Reaktionsteilnehmer,

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durchzuführen. Diese Reaktion ist besonders zur Herstellung von Lactamimiden, in denen R_n. einen Niederalkylrest bedeutet, geeignet. Verbindungen, in denen der Lactamimidring Piperidin ist j lassen sich zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung eines entsprechenden Aminopyridinderivats herstellen, wie durch T.B. Grave, J. Am. Chem. Soc. 45, 1460 (1924), M. Freifelder et al., J. Org. Chem. 29, 3730 (1964) und L. Birkofer, Ber. 75, 429 (1942).beschrieben wird..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich ihrer Säureadditionssalze und Isomeren sind geeignete Antikoagulantien. Sie beeinträchtigen die Blutgerinnung durch Verhinderung der Blutplattchenaggregation. Die Blutplättchen spielen eine dominierende Rolle in thrombotischen Zu&änden, sowohl im Anfangsstadium als auch im Okklusivzustand. Arterielle Thrombose, insbesondere in Arterien, die den Herzmuskai und das Gehirn versorgen, ist eine der Hauptursachen von Tod und körperlicher Behinderung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere, Säugetiere und Menschen entweder per se oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Geeignete Formen von Dosierungseinheiten sind orale Präparate, wie beispielsweise Tabletten,' Kapseln, Puder, Granulate, orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und intrabuccale Präparate sowie auch parenterale flüssige Dosierungsformen, die sich zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung eignen.

ün

Die Menge/zu verabreichendem Wirkstoff in jeder Dosierungsform hängt von der Art der Dosierungseinheit, der Art des Tieres, Gewicht und gewünschter Wirkung ab. So kann der

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geeignete Verabreichungsbereich zwischen etwa 1,0 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag schwanken. Jede Dosierungseinheit kann etwa 5 bis über 500 mg Wirkstoff zusammen mit einer wesentlichen Menge an pharmazeutischem Trägerstoff enthalten. Derartige Dosen können 1 bis H χ täglich verabreicht werden.

Bei der Herstellung von festen Präparaten, wie beispielsweise Tabletten, wird der hauptsächliche V/irkstoff mit üblichen pharmazeutischen Excipientien, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicalciumphosphat und funktionell ähnlichen Stoffen vermischt. Tabletten können beschichtet, überzogen oder anderweitig behandelt werden, um eine verlängerte oder verzögerte Wirkung hervorzurufen und eine vorbestimmte Menge des Medikamentes nach und nach freizusetzen, Kapseln v/erden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Streckmittel vermischt und entweder in Hartgelatinekapsen oder in maschinell verkapselte Weichgelatinekapseln füllt. Sirupe oder Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose oder anderen Süßmitteln, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel und geeigneten Parb- und Geschmacksstoffen enthalten.

Parenterale flüssige Dosierun-gsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffs in einem sterilen flüssigen Trägerstoff hergestellt, wobei der bevorzugte Trägerstoff Wasser oder eine Salzlösung ist. Präparate, die die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung besitzen, werden durch Lösen von etwa 0,1 mg bis

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etwa 3 g des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, der aus einem Gemisch aus nichtfluchtigen flüssigen Polyäthylenglykolen, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind, und die Molekulargewichte von etwa 200 bis etwa 1 500 besitzen, erhalten. Derartige Lösungen können vorteilhafterweise Suspensionsmittel, wie Natrxumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin oder Polyvinylalkohol enthalten. Außerdem können sie bakterizide und fungizide Mittel, wie beispielsweise Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegebenenfalls können isotonische Mittel eingearbeitet werden, wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid sowie auch Lokalanästhetika, Stabilisierungsoder Puffermittel. Um die Stabilität vielter zu verbessern, können die parenteralen Präparate nach der Formulierung gefroren und durch bekannte Gefriertrockenverfahren Wasser daraus entfernt werden, wobei solche trocknen lyophilisierten Pulver unmittelbar vor deren Verwendungjwieder gebrauchsfertig gemacht werden können.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
cc-Methyl-p-phertäthylbenzylaminhydrochlorid

Ein Gemisch aus 87,5 g (0,39 Mol) V-Phenäthy!acetophenon" (Schmelzpunkt 67-7O⁰C, hergestellt nach R.E. Lutz et al., J. Org. Chem. 12, 617 (1947) ) und 98,5 g (1,56 Mol) Ammoniumformiat wurde langsam unter Rühren auf 150⁰C erhitzt. Nachdem das anfängliche Schäumen abgeklungen war, wurde die Temperatur des Heizbades 4 Stunden lang auf .

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185 bis 190⁰C erhöht. Nach dem Abkühlen wurde das Geraisch mit mehreren Portionen Wasser behandelt.

Dem Rückstand wurden 75 ml konzentrierter HCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden' lang unter Rückfluß gehalten, wonach man es sich abkühlen ließ. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit mehreren Portionen Benzol gewaschen und aus Isopropanol, das etwa 5 % Wasser enthielt, umkristallisiert, wobei man 74,0 g (73#ige Ausbeute) des gewünschten Produktes erhielt; Schmelzpunkt 212 - 2l4°C.

Nach im wesentliehen dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden molaren Menge der nachstehenden Ketone anstelle von 4'-Phenathylacetophenon, erhielt man die aufgeführten Aminhydrochloride:

Tabelle I

Keton

Aminhydro c hlorid

Schmelzpunkt

4'-Tridecylacetophenon

4'-Dodecyloxyacetophenon

4'-Cyclohexylacetophenon

4'-Phenylacetophenon

4'-Phenoxyacetophenon

a-Methyl-p-tridecylbenzylamin

p-Dodecyloxy-amethylbenzylamin

p-Cyclohexyl-a-methylbenzylamin

a-Methyl-p-phenylbenzylamin

a-Methyl-p-phenoxybenzylamin

110-2°C

99-112 C

232-6°C (Zers.) 223-6°C

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Tabelle I (Portsetzung)

Keton . Aminhydrochlorid Schmelzpunkt

4'-(2,2-Diphenylvinyl)- p-(2,2-Diphenylvinyl>- 238-42°C acetophenon otfliethylbenzylamin

4-Acetyl-l,l-dimethyl- 4-(a~Aminoäthyl)-l,1- 254~5°C 6-tert.-butylindan dimethyl-6-tert.- (Zers.)

butylindan

7-Acetyl-6-äthyl- 7-(a-Aminoäthyl)-6- 26l-3°C

1,1,4,4-tetramethyl- äthy1-1,1,4,4-tetra- (Zers.)

1,2,3,4-tetrahydro- methy1-1,2,3,4-

naphthaltn tetrahydronapthalin

Beispiel 2

l\ »-(3-Phenylpr op oxy) acetophenon

Ein Gemisch aus 68,1 g (0,5 Mol) 4'-Hydroxyacetophenon, 100,3 g (0,5 Mol) 3-Phenylpropylbromid, 69,0 g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml wasserfreiem Aceton wurde 8 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 1 1 Wasser wurde das Produkt in Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 2N Natriumcarbonatlösung gewaschen, über lias ser fr eiern Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das dabei entstehende öl (125,8g) begann zu kristallisieren und ergab nach 2 Umkristallisationen aus Äther/Hexan und Äther 73,9 g (58£ige Ausbeute) des gewünschten Produktes; Schmelzpunkt 8O-8l°C.

Man verfuhr nach im wesentliehen dem gleichen Verfahren, ersetzte jedoch das 4'-Hydroxyacetophenon und das 3-Phenylpropylbromid durch folgende Reaktionsteilnehmer: 4'-Hydroxyacetophenon und 3-Phenoxypropylbromid 3'-Hydroxyacetophenon und 4-Phenoxybutylbromid 2'-Hydroxyacetophenon und Phenäthylbromid.

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Aus diesen Reaktionsteilnehmern entstanden folgende Produkte:

4'-(3-Phenoxypropoxy)acetophenon, Schmelzpunkt 78-?9°C; 3'-(4-Phenoxybutoxy)acetophenon, Schmelzpunkt 6O-6l C und 2'-(2-Phenyläthoxy)acetophenon, Schmelzpunkt 40-43⁰C.

Beispiel 3

p-(Fluoren-9-ylidenmethyl-a-methylbenzylaminhydrochlorid

Eine heiße Lösung von 100,0 g a-Pluoren-9-yliden-ptolunitril, das wie durch R.E. Allen et al., J. Amer. Chem. Soc. 80, 591 (1958) beschrieben hergestellt worden war, in 2 1 Toluol wurde rasch zu Methylmagnesiumjodid (aus 82,0 g Methyljodid in Äthyläther hergestellt) in 1 1 Toluol zugesetzt. Nach 2stündiger Rückflußbehandlung wurde das Gemisch mit 3N HCl zersetzt. Das Rohprodukt wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 87,1 g (82$ige Ausbeute) 4^l-Fluoren-9-ylidenylmethylacetophenon; Schmelzpunkt 123-126°C.

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 4^f-Fluoren-9-ylidenylmethylacetophenon anstelle von 4'-Phenäthylacetophenon erhielt man p-(Pluoren-9-ylidenmethyl-a-methylbenzylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 259-26l°C (Zers.)

Beispiel 4

Hexahydro-2-(a-methy1-p-phenäthylbenzylimino)-azepinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 15_s0 g a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid und 25 ml O-Methylcaprolactiia vmrde in eine Auf-

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schlämmung hineingerührt, worauf man es unter gelegentlichem Rühren 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen ließ. Um die Aufschlämmung rührbar, zu halten, wurden kleine Portionen an absolutem Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf -20 C abgekühlt, der Niederschlag gesammelt, mit kleinen Portionen absolutem Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton/Methanol umkristallisiert, wobei man 15 ₃ 7 g (76$ige Ausbeute) des gewünschten Produktes erhielt; Schmelzpunkt 230-231,5°C.

Beispiel 5

2-(a-Methyl-p-tridecylbenzylimino)hexahydro-lH-azepinhydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren viie in Beispiel 4, jedoch unter Vervrendung von a-Methyl-p-tridecylbenzylaminhydrochlorid anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-(a-Methyl-p-tridecylbenzylimino)hexahydroazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183-185°C.

Beispiel 6

2-(p-Dodecyloxy-a-methylbenzylimino)hexahydro-lH-azepinhydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von p-Dodecyloxy-a-methylbenzylaminhydrochlorid anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-(p-Dodecyloxy-a-methylbenzylimino)hexahydroazepin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von. 186-188°C (Zers.).

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Beispiel 7

2-(p-Cyclohexyl-a-methylbenzylimino)hexahydro--lH-azepinhydroehlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von p-Cyclohexyl-a-raethylbenzylaminhydrochlorid anstelle von rx-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-(p-Cyclohexyl-a-methylbenzylimino)hexahydroazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 245-247°C.

Beispiel 8

2-Ax-(4-BiphenyIyI)äthylimin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4 jedoch unter Verwendung von a-Methyl-p-phenylbenzylaminhydrochlorid anstelle von oc-Methyl-p-phenäthylbenzylarninhydrochlorid erhielt man 2-^ä-(4-Biphenylyl)äthylimin£7-hexahydroazepin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von

Beispiel 9

2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)hexahydro~lH-azepinhydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4_} jedoch unter Verwendung von a-Methyl-p-phenoxybenzylaminhydrochlorid anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)hexahydroazepin-hydrochlorid mit einem Schmelz punkt von 210-212⁰C (Zers.).

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Beispiel 10

2-/ρ-(2,2-Dipheny!vinyl)-a-methylbenzyliminoThexahydro-lH-azepin-hydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von p-(2,2-Diphenylvinyl)-a-methylbenzylaminhydrochlorid anstelle von a-Methyl-pphenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-_/p-(2,2-Diphenylvinyl)-a-methylbenzyliminohexahydroazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 219-221°C.

Beispiel 11

2-/T-(6-tat.-Butyl-1,1-dimethy1-4-indanyl)-äthyliminoT-hexahydro-lH-azepin-hydroehlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4 jedoch unter Verwendung von 4-(a-Aminoäthyl)-l,1-dimethyl-6-tert.-butylindan anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-_/T-(6-tert .-Butyl-1,1-dimethyl-4-indanyl)-äthylimin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 257-258°C (Zers.)

Beispiel 12

2-_/T-(7-Äthyl-l_J2_J3^-tetrahydro-l,l,4_J4-tetramethyl-6-naphthyl)äthylimin£/hexahydro-lH-azepin-hydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel h, jedoch unter Verwendung von 7-(a-Aminoäthyl)-6-äthyl-1,1,4,4-tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylaminhydrochlorid erhielt man 2-/T-(7-Äthy1-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)äthylimin£7hexahydro-lK-azepin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 246,5 bis 247,5°C (Zers.).

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Beispiel 13

Hexahydro-2-_/ä-methyl-p-(3-pheny lpropoxy )benzylimin£7-azepin-hydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von k'-(3-Phenylpropoxy)-acetophenon anstelle von ^'-Phenäthylacetophenon erhielt man p-(3-Phenylpropoxy)-a-methylbenzylaminhydrochlorid; Schmelzpunkt l42-l45°C.

Bei Verwendung dieses Amins anstelle von oc-Methyl-pphenäthylbenzylamin des Beispiels k erhielt man Hexahydro-2-/ä-methyl-p-(3-phenylpropoxy)benzylimin£7azepinhydrochlorid; Schmelzpunkt 2O2-2O5°C.

Beispiel Ik

Hexahydro-2-j/ä-methyl-p-(3-phenoxypropoxy)benzylimin£7-azepin-hydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 4'-(3-Phenoxypropoxy)-acetophenon anstelle von H'-Phenäthylacetophenon erhielt man α-Methyl-p-(3-phenoxypropoxy)benzylamin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 71-8l°C.

Bei Verwendung dieses Amins anstelle von a-Methyl-pphenäthylbenzylamin des Beispiels k erhielt man Hexahydro-2-/ä-methyl-p-(3-phenoxypropoxybenzylimino7azepinhydrochlorid; Schmelzpunkt 162-164°C.

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Beispiel 15

2-/öt-Me thy 1-m- (4-phenoxybutoxy )benzylimino7pyrrolidinhydrochlorid - . ...

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3'-(¹t-Phenoxybutoxy)-. acetophenon anstelle von H'-Phenäthy!acetophenon erhielt man a-Methy1-m-(4-phenoxybutoxy)-benzylamin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 79-8l°C.

Bei Verwendung dieses Amins anstelle von a-Methyl-pphenäthylbenzylamin-hydrochlorid und bei Verwendung von O-Methylbutyrolactim anstelle von O-Methylcaprolactim erhielt man 2-_/a-Methyl-m-(ⁱl-phenoxybutoxy)benzylimin£7pyrrolidinhydrochlorid; Schmelzpunkt 136-138°C (Zers.).

Beispiel 16

Hexahydro-2-Zä-methyl-o-(2-phenyläthoxy)benzylimin£7-azepin-hydrochlorid

Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2'-(2-Phenyläthoxy)-acetophenon anstelle von 4'-Phenäthylacetophenon erhielt man a-Methyl-o-(2-phenyläthoxy)benzylamin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 12O-133°C (Zers.).

Bei Verwendung dieses Amins anstelle von a-Methyl-p-phenäthylbenzylamin des Beispiels k erhielt man Hexahydro-2-/ixmethyl-o-(2-phenyläthoxy)benzylimin£7-azepin-hydrochlorid; Schmelzpunkt I89 - 190°C (Zers.).

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- 0.6 -

Beispiel 17

i-Methyl-2-(a-methyl-p-phenäthylbenzylimino)pyrrolidinhydrochlorid

9>9 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-pyrrolidon in 200 ml Benzol wurden tropfenweise mit 7,7.g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 13,1 g (0,05 Mol) a-Methyl-p-phenäthylbenzylamin-hydrochlorid zugesetzt, das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und bei dessen Rückflußtemperatur weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen über Nacht wurde 2N Salzsäure zugesetzt, die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2N NaOH alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und ergab nach Entfernen des Lösungsmittels 15,5 g eines Öls, das durch Zugabe von HCl in sein Hydrochloridsälz umgewandelt wurde. Nach 3maligem Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 5,8 g des gewünschten Produktes; Schmelzpunkt 87-89⁰C.

Beispiel l8
2-/ä-(ⁱl-Biphenylyl)äthylimin£7azacyclotridecan-hydrochlorid.

5,0 g (25 mMol) 2-Azatridecanon in 100 ml Benzol wurden tropfenweise mit 3,9 g (25 mMol) PhosphoroxyChlorid versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Es wurden 5,3 g (23 mMol) oc-Methyl-p-phenylbenzylamin-hydrochlorid zugesetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde und bei Rückflußtemperatur weitere 4 Stunden gerührt. Es wurde 2N Salzsäure zugesetzt und die Benzolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat'getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Aceton um-

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kristallisiert; Schmelzpunkt

Beispiel 19

2-/~/T-/_p-(Fluoren-9-ylidenmethyl)phenyl7äthyliniino77'-hexaHydro-lH-azepin

Nach.im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel M, jedoch unter Verwendung von p-(Fluoren-9-ylidenmethyl)-a-methylbenzylamin-hydrochlorid anstelle von cc-Methylp-phenäthylbenzylamin-hydrochlorid erhielt man 2-_/~/T-/ß-(Pluoren-9-ylidenmethyl)phenyl7äthylimino7_7-hexahydro-lH-azepin; Schmelzpunkt 265,5-267,5°C (Zers.).

Beispiel 20

Die antikoagulierende VJirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Inhibierung der Blutplättchenaggregation (weißer Thrombus) bestimmt, die die Anfangsphase bei der Blutgerinnung ist. Blutplättchenreiches Plasma (PRP), das von einer menschlichen Versuchsperson erhalten wurden war,und eine Plättchenzählung von etwa 4 00 000/mmr ergab, ließ man unter Verwendung einer Endkonzentration von 2 Mikrogramm Adenosindiphosphat je ml PRP aggregieren. Es wurden quantitative Blutplättchenaggregationsmessungen unter Verwendung eines Photometers durchgeführt, das an einen automatischen Rekorder angeschlossen war, der die Veränderungen der optischen Klarheit einer Standardzelle, die die Testlösung enthielt, maß. In dem Maße, in dem die Blutplättchen aggregieren, erhöht sich die Lichtdurchlässigkeit, so daß sowohl die Aggregationsgeschwindigkeit als auch der Grad der Aggregation bestimmt werden kann. Auf diese V/eise wurde eine durch Adenosindiphosphat induzierte Aggregation von blutplättchenreichem Plasma unter gleichen

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Umständen mit einer entsprechenden aliquoten Menge verglichen, die eine verdünnte Lösung der Testverbindung enthielt. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.

Auf diese Weise demonstrierte die Verbindung 2-(ci-Methylp-phenäthylbenzylimino)hexahydro-lH-azepin-hydrochlorid bei Konzentrationen von 100, 30 und 10 Mikrogramm/ml eine in vitro Inhibierung von mit Adenosindiphosphat induzierter Blutplättchenaggregation in menschlichem blutplättchenreichem Plasma von 78 %, 37 % bzw. 8 %.

Beispiel 21 Herstellung einer Tablettenformulierung

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, wobei jede 25 mg 2-(a-Methyl-prphenäthylbenzylimino)hexahydro-lH-azepinhydrochlorid enthielt, wurden gemäß folgender Formulierung hergestellt:

Gramm

(a) 2-(<x-Methyl-p-phenäthylbenzylimino)-hexahydro-lH-azepinhydrochlorid 25

(b) Dicalciumphosphat 150

(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cP) 6,5

(d) Talk 20

(e) Calciumstearat 2,5

Das 2-(a-Methyl-p-phenäthylbenzyliraino)hexahydro-lH~ azepinhydrochlorid und Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5$igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite

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von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben," mit Talk und Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

,Beispiel 22
Herstellung einer Kapselformulierung

1 000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede 100 mg 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)hexahydrolH-azepinhydrochlorid enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gramm

(a) 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)-hexahydro-lH-azepinhydrochlorid 100

(b) Lactose, U.S.P. 100

(c) Stärke, U.S.P. 10

(d) Talk, U.S.P. 5

(e) Calciumstearat . 1

Die feinpulvrigen Stoffe wurden gemischt, bis sie gleichmäßig dispergiert waren, und in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe gefüllt.

Auf ähnliche Weise lassen sich 1-teilige Weichgelatinekapseln herstellen, wobei die vorstehende Formulierung granuliert oder direkt in eine Umlaufform oder Plattenform, worin die Kapsel hergestellt wird, gepreßt wird. Es können jedoch auch die vorstehenden Excipientien weggelassen werden und der Wirkstoff als Pulver direkt in die Kapseln gegeben werden.

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Beispiel 23

Herstellung einer parenteralen Lösung

Eine sterile wäßrige, zur parenteralen Anwendung geeignete Lösung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Gramm

(a) 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)~ hexahydro-lH-azepinhydrochlorid 1

(b) Polyäthylenglykol, U.S.P. 3

(c) Natriumchlorid 0,9

(d) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanmonooleat (TWEEN 80) U.S.P. 0,4

(e) Natriummetabisulfit 0,1

(f) Methylparaben, U.S.P. '. 0,18

(g) Propylparaben, U.S.P. 0,02 (h) Wasser zur Injektion q.s. auf 100 ml

Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden in etwa der Hälfte des Volumens des Wassers zur Injektion unter Rühren bei 80°C gelöst. Die Lösung wurde auf unter 40°C abgekühlt und zuerst der Wirkstoff und anschließend das Polyäthylenglykol 4000 und die Polyoxyäthylenderivate von SDrbitanmonooleat darin aufgelöst. Die abgekühlte Lösung wurde auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion eingestellt und dann durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt 10 mg 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)hexahydro-lH-azepinhydrochlorid als Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche:

:-Alkylbenzyllactamimid der allgemeinen Formel

>—CH-N=C (CH₂)

worin

R₁ einen Alkylrest mit 8 bis 1*4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 8 bis 14 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 14 C-Atomen, einen Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen Phenylalkoxyrest mit 2 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis 4 aliphatischen C-Atomen, einen 2,2-Diphenylvinyl- oder Fluoren-9-ylidenmethylrest,

R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet oder, wenn es benachbart zu R₁ angeordnet ist, mit diesem zusammen den cyclischen Rest -(CH₂)₃-, -CH₂CH₂C(CH )₂-, -(CH₃)^- oder-C(CH,)₂CH₂CH₂C(CH )^- bildet,

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

Rj. einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

R₁- ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

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η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 aliphatischen C-Atomen, Phenylalkoxyrest mit 2 bis h aliphatischen C-Atomen oder einen Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis k aliphatischen C-Atomen, FU und FL· jeweils ein Wasserstoffatom, Rj. einen Methylrest und η eine ganze Zahl von 5 bedeuten.
3. 2-/~/ϊ-/ρ-(Fluoren-9-ylidenmethyl)phenyl7äthylimino7_7-hexahydro-lH-azepin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
H. 2-(a-Methyl-p-phenoxybenzylimino)hexahydro-lH-azepin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. Hexahydro-2-(a-methy1-p-phenäthylbenzylimino)-lH-azepin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Trägerstoff.

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7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von bis 500 mg vorliegt.

Für: " Richardso^-Merrell Inc. New York

k/ N.Y., V.St.A.

JL

Rechtsanwalt

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