DE2324634A1 - Cycloalkyllactamimide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen - Google Patents

Cycloalkyllactamimide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen

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George Philip Claxton
Johann Martin Grisar
Edward Mccreery Roberts
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    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description

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lcHrM. H>1. WOLF*
ÄJüi.»4A;ci CKt beil U. Mti 1873 U* f ä A ti T. f 1J at AM MAiH - HOCH«.
Unsere Wr. 18 669
Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Cycloalkyllactamimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft Cycloalkyllactamimide der allgemeinen Formel
R-N
S (PH ^
in der R einen Norbornyl- oder Adamantanylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben blutzuckersenkende und antivirale Eigen schaften.
Der Einfachheit halber werden sie als 2-imino-perhydroazacarbocyclische Verbindungen bezeichnet und dargestellt (vgl. die allgemeine Formel I). Es ist jedoch bekannt, daß Verbindungen dieser Art auch durch die tautomere Form mit der allgemeinen Formel
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(CH2)n
wiedergegeben werden können, wie von R. Kwok und P. Franc in J. Org. Chem. Bd. 32, S. TkO (1967) beschrieben ist. Bei Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die allgemeine Formel II ist ihre Bezeichnung anders als bei Darstellung durch die allgemeine Formel I. In Lösung unter den Bedingungen der pharmazeutischen Anwendung hängt der Anteil jeder tautomeren Form bzw. die Verschie/dbung der Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich der Beschaffenheit der Substituenten, des pH-Werts des Mediums u.dgl. Dieses Gleichgewicht wird durch die allgemeine Formel III
H Q -^Nv Anion(-)
R _ Ν'=·-C*5^ ^CH9L III
wiedergegeben. Die Erfindung umfaßt beide durch die allgemeinen Formeln I und II dargestellten tautomeren Formen. In den obigen Formeln II und III haben R und η die oben angegebene Bedeutung.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-(2-Norbornylimino)-hexahydroazepin, 2-(1-Adamantanylimino)-azacyclotridecan, 2-(2-Norbornylimino)-azacyclododecan, Hexahydro-2-(2-adamantanylimino)-azepin, 2-(2-Norbornylimino)-piperidin, 2-(1-Adamantanylimino)-pyrrolidin, 2-(1-Norbornylimino)-azacycloundecan, Hexahydro-2-(1-adamantanylimino)· azepin, 2-(2-Norbornylimino)-hexahydroazepiii, 2-(2-Norbornylimino)-pyrrolidin und 2-(1- Adamantanylimino)-piperidin.
Pharmazeutisch annehmbare Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind solche mit geeig-
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neten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäuren, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brentravtensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze sind als blutzuckersenkende und antivirale Mittel brauchbar. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen in für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneter Form enthalten, an Menschen und Tiere, einschließlich Säugetiere , verabreicht werden. Die therapeutischen Zubereitungen, die herkömmliche pharmazeutische Träger enthalten, können in Einheitsdosierungsformen, wie Feststoffen, z.B. Tabletten und Kapseln, oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Applikation, oder flüssigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen für die parenterale Verabreichung angewandt werden. Die Menge der verabreichten Verbindung kann über einen weiten Bereich von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Tag variieren, um den gewünschten Effekt zu erreichen. Einheitsdosen dieser Verbindungen köniei z.B. etwa 25 bis 500 mg der Verbindungen enthalten und z.B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Senkung eines zu hohen Zuckergehalts, wie er z.B. bei Diabetikern auftritt, verwendet werden. Zur Erläuterung der blutzuckersenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
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2-(2-I>iorbornyliiaino )-hexahy.droazepin-hydrochlorid und 2-(2-Adamantanylimino)-pyrrolidin-hydrochlorid in einer Ilenge von jeweils 100 mg/kg Körpergewicht an Ratten verabreicht, denen Glucose verabfolgt worden war. Die Plasmaglucose wurde hierdurch auf 76 bzw. 77 ^ der Kontrolltiere verringert.
Zur Erläuterung der antiviralen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, durch subkutane Injektion von IDH-Virusimpfstoff am Hinterteil von Mäusen Läsionen verursacht , worauf Hexahydro-2-(2-adamantanylimino)-azepinhydrochlorid in einem Versuch in einer Menge von 20 mg/kg und in einem anderen Versuch in einer Menge von 5 mg/kg verabfolgt wurde. Hierdurch wurde die Anzahl der Läsionen im Vergleich zu den Kontrolltieren um 33 bzw. 43 % verringert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Umsetzung eines Überschusses eines Lactimäthers der allgemeinen Formel
nieder Alkyl -0-C ^CH2^n IV
mit einem primären Ainin der allgemeinen Formel
R-HH2 V
wobei η und R die oben angegebene Bedeutung haben und"nieder Alkyl der Methyl-, Äthylrest u.dgl. sein kann, nach dem von R.E. Benson und T.L. Cairns, J. Am. Chem. Soco Bd0 70, S. 2115-8 (1948) beschriebenen Verfahren. Diese Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind
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mm *") u
niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Benzol, Toluol u.dgl. Bevorzugte Lösungsmittel sind die niederen Alkohole. Zu dem Reaktionsgemisch kann ein basischer oder saurer Katalysator, z.B. ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff gegeben werden. Im allgemeinen bevorzugt man für die Umsetzung das Hydrochloridsalz des eingesetzten primären Amins. Die Reaktionstemperatür kann von -40° C bis 180° C betragen, vorzugsweise liegt sie bei etwa 15 bis 25° C. Die Reaktionsdauer kann je nach der Reaktionstemperatür, dem eingesetzten primären Amin und insbesondere dem Grad der sterischen Behinderung des Amins, da sterisch stark behinderte Amine sehr langsam reagieren, eine Stunde bis etwa 60 Tage betragen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lactimäther können nach in der Technik bekannten Verfahren aus im Handel erhältlichen entsprechenden Lactamen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 2 bis 24 Stunden, bis der entsprechende O-Methyllactimäther erhalten ist.
Die eingesetzten primären Amine der allgemeinen Formel V sind im Handel erhältlich oder können z.B. durch Reduktion des Oxims des entsprechenden Ketons hergestellt werden.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung bekannter Thiolactimäther durchgeführt werden, z.B. mit S-Methylthiocaprolactim Γη. Behringer und H. Meier, Ann. Bd. 607, S. 67-91 (1957)J, oder unter Verwendung von Thiolactamen, wobei es vorteilhaft sein kann, einen Katalysator, wie Quecksilber- oder Silberoxid oder -cyanid zu verv/enden jjJ.A. Gautier und J. Renault, CR. Acad. Sei. Bd. 234, S. 2081 (195.2)j.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch unter Verwendung eines Komplexes aus einem entsprechenden Lactam und Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrifluoridätherat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Reagenzien hergestellt werden. Diese Umsetzung wurde von H. Bredereck in einer Reihe von Arbeiten in Chem. Ber., 1953-1968, insbesondere im 3d. 94, S. 2278 (1969) und Bd. 97, S. 1403 (1964) untersucht« Der gebildete Komplex wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol·,, Toluol oder Xylol oder einem Alkylpolyhalogenid als Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthylen mit einem vorliegend beschriebenen geeigneten primären Amin umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist durch den Siedepunkt des Lösungsmittels begrenzt, in einigen Fällen ist es jedoch in 'Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern vorteilhaft, die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Kühlung bei 0 bis -40° C durchzuführen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-(2-Norbornylimino)-hexahydroazepin-hydrochlorid
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Mischung aus 22,7 g (0,178 Mol) O-Methylcaprolactim und 50 ml Äthanol werden 25,0 g (0,17 Mol) 2-Amino-norbornan-hydrochlorid und 50 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann in einem Eisbad etwa 3 Stunden gekühlt. Die Fällung wird gesammelt, mit Äthanol gewaschen, getrocknet, aus Aceton-Methanol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 2-(2-Norbornylimino)-hexahydroazepin-hydrochlorid; F = 314 bis 315,5° C.
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Beispiel 2
2-(2-üdamantanylimino)-pyrrolidin-hydrochlorid
Line Mischung aus 10 g (0,0533 Mol) 2-Adamantanamin-hydrochlorid und etwa 10 ml O-Hethylbutyrolactim wird unter gelegentlichem Rühren 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei man ausreichend Äthanol zufügt, um das Gemisch in Form einer Aufschlämmung zu halten. Dann.wird es 2. stunden auf -20° C gekühlt. Die Fällung wird gesammelt, mit iLther gewaschen, aus Aceton-Hethanol und Äthanol-Uasser umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 2-(2-Adaiaantanylimino)-pyrrolidin-hydr ochlorid; F > 300° G.
Beispiel 3
Hexahydro-2-(2-adamantanylimino)-azepin-hydrochlorid
Liine i'üschung aus 10 g (0,0533 Hol) 2-Adamantanamin-hydrochlorid und etwa 10 ml O-Methylcaprolactim wird unter.gelegentlichem Rühren 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei man ausreichend Äthanol zufügt, um das Gemisch in Form einer Aufschlämmung zu halten. Dann wird es auf -20° C gekühlt. Die gebildete Fällung wird gesammelt und mit Äther gewaschen, aus Aceton-lJiethanol und Äthanol-Wasser umlcristallisiert und getrocknet. Ilan erhalt Hexahydro-2-(2-adamantanylimino)-azepin-hydrochlorid; F >300° C.
Beispiel 4
2-(1-Adamantanylimino)-pyrrolidin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 10 g (0,0533 Mol) 1-Adamantanaminhydrochlorid und etwa 10 ml O-Methylbutyrolactim wird unter gelegentlichem Rühren 35 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei man nochmals etwa 10 ml O-IIethylbutyrolactim und 10 ml Äthanol zufügt. Die gebildete Fällung wird gesamrnelt, mit Äther gewaschen, aus Aceton-Methanol und Ätha-
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nol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 2-(1-Adamantanylimino )-pyrrolidin-hydrochloridj F > 300° C.
Beispiel 5
2- (1 -AdamantanylxBiino) -piperidin-hydr ochlorxd
Eine Mischung aus 15 g (0,08 Mol) 1-Adamantanamin-hydrochlorid und 25 ml O-Methylvalerolactim wird unter gelegentlichem Rühren 45 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei man nochmals 10 ml O-Methylvererolactim zufügt, Das Gemisch wird dann filtriert, der Rückstand mit Äther gewaschen, aus Aceton-Methanol und Äthanol umkr-istallisiert und getrocknet. Man erhält 2-(1-Adamantanylimino)«piperidinhydr ochloridj F >300° Ce
!Beispiel 6
Hexahyäro-2- (.1 -adamantanyliminG )~azepin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 10 g {0*0533 Mol) i-Adamantanamin-hydrochlorid und etwa 10 ml G-Methyleaproiactim wird unter gelegentlichem Rühren 39 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen» wobei man etwa. 40 ml O-Methylcaprolactiai zufügt. Es bildet sich ein Peststoff, der gesammelt s mit Äther gewaschen, aus Aceton-Kethanol und Äthanol umkristallisiert und getrocknet wird. I-ian erhält Hexahydro-2-(1-adamantanylimino )-azepin-hydrochlorid; F ** 300° C.
Beispiel 7
2-(2-iJorbornylimino)-azacyclotridecan-hydrochlorid
Zu 21,7 g (O511 l'iol) 2-Azacyclotridecanon in 200 ml trokkenem Benzol werden tropfenweise 16^9 g (0,11 Hol) Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 14,7 g (0,10 KoI) 2-Aminonorbornan versetzt. Darauf wird noch 5 stunden gerührt und anschlielBend 12 ,Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
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erhaltene Gemisch wird mit 2 η HCl angesäuert und 4 Wochen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 2 η HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-(2-Norbornylimino)-azacyclotridecan-hydrochlorid; F = 235 bis. 237° C.
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Claims (9)

Patentansprüche
1. Cycloalkyllactamimide der allgemeinen Formel
R-H=C
in der R ein Norbornyl- oder Adamant any Ir es t und η eine ganze Zahl von 3 "bis 11 ist, und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R der liorbornylrest ist.
2-(2-Norbornylimino)-hexahydroazepin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R der Adainantanylrest ist.
5. 2-(2-Adamantariylimino)-pyrrolidin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.
6. 2-(1-Adamantanylimino)-piperidin und dessen pharmazeutisch geeignete ßäureanlagerungssalze.
7. Hexahydro-2-(1-adamantanylimino)-azepin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.
S. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eix-en Überschuß eines Lactimäthers der allgemeinen 'i?oriue±
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nieder Alkyl -0-C ^H2^n
mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
R-IiH2
unisetzt, wobei η und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
9. Therapeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 und übliche Stoffe.
Für
Richardson-Merrell Inc. New York, N.y/, V.St.A.
/i
Dr. Hk WoIH
!(.echt s a p.wa
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