DE2418432A1 - Tricyclische arylalkylenlactamimide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Tricyclische arylalkylenlactamimide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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Johann Martin Grisar
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Description

DR. JUR. DIfL-CHEM-WALTERBEIi Ka/MZ
ALFRED HQEPPENER
DR. JUR. Dl*: .-C-TV.. H-J. WOLFP
dr. jus. H.,^ cn». DüL ; 16.ΑΡΛ1974
F £ A N K -- Ii !> T AM MAIN - HÖCHST
Unsere Nr. 19 212
Riehardson-Merrell Inc. New York, N.Y. V.St.A.
Tricyclische Arylalkylenlactaminide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue -tricyclische Arylalkylenlaetamimide der -allgemeinen Formel
worin η eine Zahl von 3 bis 11, R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen und X einen Rest der Formeln
-CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -0-. oder-S-
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-X-
bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, die Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Anticoagulantien.
Die Patentanmeldung P 23 61,929.6 offenbart eine Klasse von tricyclischen Lactamimiden, in welchen dei" tricyclische Rest ein 5H-Dibenzo[a,d3cyelohepten-Ringsystem ist, und die -BE-PSw-783 275 offenbart eine Klasse.:.von-i_-. i^^r· tricyclischen Lactamimiden,in welchen der tricyclische Rest ein Pluorenring ist. Beide Anmeldungen beschreiben Verbindungen mit einer Vielzahl von Verwendungsmöglichkeiten, einschließlich als Diuretika, hypoglykämische Mittel, entzündungshemmende Mittel und als Anticoagulantien. In beiden Verbindungsklassen ist der Lactamimid-Teil des Moleküls direkt an den tricyclischen aromatischen Ring und insbesondere an den aliphatischen Teil des tricyclischen Kernes gebunden.
Die erfindungsgemäßen tricyclischen Arylalkylenlactamxmide sind chemisch von diesen Verbindungen verschieden, insofern als eine obligatorische Alkylenbrücke den Lactamimid-Teil des Moleküls von dem tricyclischen aromatischen Ringsystem trennt, d.h. der Lactamimid-Teil des Moleküles ist nicht an den tricyclischen aromatischen Ring gebunden, überdies findet die Verknüpfung, welche über eine aliphatische Brücke stattfindet, am aromatischen und nicht am aliphatischen Teil des cyclischen Kernes statt. Es wurde gefunden, daß diese Trennung des Lactamimid-Teiles des Moleküls vom.aromatischen tricyclischen Kern für die Herstellung der erfindungsgemäßen.Verbindungen mit einer spezifischen anticoagulanten Wirksamkeit ohne begleitende hypoglykämische und antidiuretische Nebeneffekte wesentlieh ist.
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Im allgemeinen werden die erfxndungsgemäßen Verbindungen · durch Umsetzen eines primären Amins mit einem Lactimäther unter Bildung eines Lactamimides hergestellt. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen· ebenfalls durch die Bildung- eines Lactamkomplexes und die nachfolgende Umsetzung dieses Komplexes mit einem geeigneten primären Amin hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Mittel, die zur Verhinderung der Blutplättchen-Aggregation nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als 2-substituierte Imino-lactamimide?wie in Formel I dargestellt, repräsentiert. Derartige Verbindungen und ihre Säureadditionssalze können ebenfalls in ihrer tautomeren Form, welche durch die Formel
ion
(II)
dargestellt ist, existieren. Diese Tautomerie wurde von R. Kwok und P. Pranc, J. Org. Chem. 32, 7*to (1967> diskutiert. Wenn die erfindungsgemäßen\Verbindungen in dieser Art und Weise repräsentiert sind, werden sie ebenfalls unterschiedlich bezeichnet, z.B. 2-[l-(2-Dibenzothienyl)· äthyliraino]-hexahydro-lH-azepin würde als 7~Cl-(2-Dibenzothienyl)äthylamino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azpin bezeichnet.
In Lösung unter den Bedingungen der therapeutischenVerwendung wird die Menge " jeder tautomeren Form, wie
6/1051
■* μ **·
durch die Delokalisierung der positiven Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen ausgedrückt wird, von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Natur der Seitenketten-Substituenten, dem pH des Mediums und der Temperatur abhängen. Dieser Gleichgewichtszustand kann geeigneterweise durch die Folgende Formel
(—j Anion
(HD
repräsentiert werden. So sind unter gegebenen Bedingungen die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in ihren tautomeren Formen,wie sie durch die Formeln I und II dargestellt; oder in Gemischen dieser tautomeren Formen vorhanden, wobei die Gemische derselben von Faktoren wie der Natur der verschiedenen Substituenten und der physikalischen Umgebung des Moleküls abhängen.
Wie der Formel I entnommen werden kann,sind die erfindungsgemäßen Verbindungen alle aromatische tricyclische Ringstrukturen, welche von den Lactamimiden verschiedener Ringgröße durch einen Methylenrest oder einen substituierten Methylenrest getrennt sind. Die trieyeIisehen Ringe, welche von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, umfassen Fluoren, Phenanthren, 9,Io-Dihydrophenanthren, Dibenzofuran und Dibenzothiophen, wie durch das Symbol X der Formel I dargestellt ist. Diese tricyclischen Ringe werden an irgendeiner der 4 Positionen des aromatischen Teiles des Moleküls gebunden.
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Die Alkylenbrücke, welche den tricyclischen Ring vom Lactamimid-Teil des Moleküls trennt, umfaßt den Methylenrest,, in welchen R ein Wasserstoffatom bedeutet, als den einfachsten Vertreter dieser Verbindungsklasse. Ebenfalls umfaßt sind durch niedere "Alkylreste substituierte Methylenreste, in welchen der niedere Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt. Beispiele für diese Klasse sind der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, sek.-Butylrest und t.-Butylrest.
Das Stickstoffatom im Lactamring kann,wie durch das Symbol R. dargestellt ist, entweder unsubstituiert oder mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispiele für diese Gruppe sind die Reste, die vorstehend für das Symbol R genannt wurden.
Wie aus der Formel I ersichtlich ist, kann der Lactamimid-Teil des Moleküls hinsichtlich der Ringgröße von einem 5-7zu einem 13-gliedrigen Ring variieren, wobei 1 Glied dieses Ringes ein ' Stickstoffatom sein muß. Somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydro-lH-azepin, Octahydroazocin, Octahydro-lH-azonin, Azacyclodecan, Azacyloundecan, Azacyclododecan und Azacyclotridecan.
Eine bevorzugte Unterklasse von Lactamimiden wird erhalten, wenn η einen Wert von 5 bis 7> R einen Methylrest, R^ ein Wasserstoffatom und X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet. Diese Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-Derivate von Hexahydro-1H-Szepin, Octahydroazocin und Octahydro-1H-azonin werden leicht hergestellt und sind durch ihre gute Wirksamkeit'Anticoagulantien, ohne gleichzeitig diuretische und/oder hypoglykämische Wirksamkeit zu besitzen, charakteri-
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— D
siert.
Beispiele für spezifische basische Verbindungen, welche durch die Formel I dargestellt sind, umfassen: l-Butyl-2-Cl-(2-dibenzothienyl)äthylimino]pyrrolidin3 ■ 2-C1-(2-Pluoreny1)äthylimino]pyrrolidin, 2-[2-Methy1-1-(3-phenanthryl)propylimino]pyrrolidin, 2-Cl-(2-Dibenzofuränyl)propylimino]piperidin, 2-[l-(4-Dibenzothienyl)-äthylimino]-l-methy!piperidin, 2-[l-(2-Fluorenyl)-pentylimino]hexahydro-lH-azepin, Hexahydro-2-Cl-(9~ phenanthryl)äthylimino]-IH^azepin, Hexahydro-2-C1-(2-phenanthry1)äthylimino]-lH-azepin, 2~Cl-(9,lo-Dihydro-2-phenanthryl)-propylimino]hexahydro-lH-azepin, 2-C1-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro-l-methyl-lH-azepin, 2-Cl-(2-Dibenzothienyl)äthyliminoloctahydroazocin, 2-Cl-(2-Dibenzofuranyl)äthylimino]octahydro-lH-azonin, 2-Cl-(2-Fluorenyl)äthylimino]decahydroazocin, 2-C1-(3-Phenanthry1)äthylimino]azacy clounde can, 2-C1-(2-Dibenzothienyl)äthyliminoJazacyclododecan und 2-Cl-(2-Dibenzothienyl)äthylimino3azacyclotridecan.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditions-, salze" bezieht sich auf irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der basischen Verbindungen der Formel I. Beispiele für anorganische Säuret* welche geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ebenso wie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat'und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
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-T-
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydr.pxybensoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und SuIfonsäuren,wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthensulfonsäurte. Es können entweder die Mono- oder die Di-Säuresalze gebildet werden. Solche Salze können entweder in einer hydratisieren oder einer im wesentlichen wasserfreien Form angewandt werden.
Im- allgemeinen werden die tricyclischen Arylalkylen-Lactamimide, bei denen R^ der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzen einer überschüssigen Menge eines Lactimäthers mit einem primären Amin, wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt ist, hergestellt:
Px
C-0-fnied,-Alkyl)-
(IV)
+ NH-iH-^Oy/Q) ^
(V)
(D
409846/1051 .
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben die Symbole n,'R und X die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Reaktion wird in einer Art und Weise durchgeführt, die der von R. E. Benson und T.L. Cairns, J. Am. Chem. Soc. 7o, 2115-2118 (1948) beschriebenen. Weise ähnlich ist. Die Reaktions kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen die niederen Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Benzol oder Toluol und dergleichen, wobei die niederen Alkohole die Lösungsmittel der Wahl sind. Ein basischer oder saurer Katalysator, wie ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff können dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Im allgemeinen wird das Hydrochloridsalz des als Reaktionsteilnehmer verwendeten primären Amins erfindungsgemäß bevorzugt. Die Temperatur des Reaktionsgemxsches kann von -4o°C bis l8o°C, vorzugsweise von etwa 15°C bis 25°C variieren. Die Reaktionszeit kann von einer Zeitspanne von etwa 1 Stunde-bis etwa 60 Tagen, abhängig von der Temperatur der Reaktion, dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten primären Amin und insbesondere vom Grad der sterischen Hinderung des Amins,insofern als sterisch stark gehinderte Amine viel langsamer reagieren, variieren.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lactimäther der Formel IV können nach bekannten Verfahren aus entsprechenden kommerziell verfügbaren Lactamen hergestellt werden. Zum Beispiel führt die Reaktion eines geeigneten Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel,wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen bei der Rückflußtemperatur des besonderen Lösungsmittels in einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden zu dem entsprechenden O-Methyllactim-
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äther.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten primären Amine der Formel V werden unter Verwendung bekannter Verfahren erhalten. Diese Amine können entweder als freies Amin oder als ihr Hydrochloridsalz verwendet werden. Derartige Amine können nach der Leuckart-Reaktion erhalten werden, wobei ein geeignetes tricyclisches Methylketon 2 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von l8o bis 2oo°C mit einem Ammoniumformiat erhitzt wird, wobei das gewünschte Amin erhalten wird. Das geeignete tricyclische nied.-Alky!keton kann nach einer Friedel-Crafts-Acylierung des geeigneten tricyclischen Ringes erhalten werden. Alternativ können die tricyclischen niedv-Alkylketone durch Umsetzen von Methylmagnesium-halogenid mit einem geeigneten Cyano-substituierten tricyclischen Ring erhalten werden. Der gebildete Grignard-Komplex kann in situ mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Amin reduziert werden, wobei die Leuckart-Reaktion vermieden wird.
Die vorstehend aufgeführte Reaktion kann in einer ähnlichen Art und Weise unter Verwendung bekannter Thiolactimäther wie S-Methylthiocaprolactim [H. Behringer und H. Meier, Ann. 607, 67-9I (1957)3 oder durch Verwendung von Thiolactamen, wobei eine Verwendung eines Katalysators wie Quecksilber, Silberoxid oder -cyanid [J.A. Gautier und J. Renault, CR. Acad. Sei. 231*, 2o8l (1952)] vorteilhaft ist, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls unter Verwendung eines Komplexes eines geeigneten Lactams mit Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrif luarid - A"therat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination von 2 oder mehreren solcher Reagentien hergestellt v/erden.
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- Io -
Diese Reaktionär de von H. Bredereck in einer Reihe von Artikeln in Chem. Ber. 1954-1968, insbesondere Band 94, 2278 (1961) und Band 97 I4o3 (1964) beschrieben. Der gebildete Komplex wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff rLösurgsmittel9 wie Benzol, Toluol oder Xylol oder einem Alkylpolyhalogenid-Lösungsmitteljwie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachloräthylen oder dergleichen..mit einem geeigneten,
prxmaren *
vorstehend beschriebenen'Amin umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch den Siedepunkt des Lösungsmittels limitiert. In einigen Fällen ist es jedoch vorteilhaft^ die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung bei O bis -4o°C, abhängig von den Reaktionsteilnehmern, durchzuführen. Diese Reaktion ist besonders zur Herstellung von Lactamimiden7bei denen das Symbol R. der Formel einen niederen Alkylrest bedeutet, geeignet. Verbindungen, bei denen der Lactamimid-Ring Piperidin ist/können wie von T.B. Grave/J.Am. Chem. Soc. 46, l46o (1924), M. Freifelder et al., J. Org. Chem. 29, 373o (1964) und L. Birkofer, Ber. 75, 429 (1942).beschrieben, geeigneterweise durch katalytische Hydrierung eines geeigneten Aminopyridin-Derivates hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich ihrer Saureaddxtionssalze und Isomeren sind als Anticoagulantien wertvoll. Sie beeinflussen die Koagulation des Blutes durch Verhinderung der Blutplättchen-Aggregation. Die Blutplättchen spielen bei thrombotischen Zuständen eine dominierende Rolle, sowohl im Anfangsstadium als auch im Occlusiv-Stadium. Arterielle Thrombose, insbesondere in Arterien der Herzmuskeln und des Gehirns, ist die Hauptursache für Tod und dauernde Körperschäden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Lebewesen, Säugetiere und Menschen, entweder als solche oder in Kombination mit üblichen pharma-
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zeutischen Trägerstoffen in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Geeignete Dosierungseinheiten sind orale Präparate^wie Tabletten, Kapseln, Pulver , Granula, orale Lösungen und Suspensionen, sublinguale und intrabuccale Präparate ebenso wie parenterale Dosierungseinheiten, die für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Die Menge des verabreichten Wirkstoffes kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa l,o mg/kg bis etwa loo mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitzustellen, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Jede Dosierungseinheit kann von etwa 5 bis 5oo mg des Wirkstoffes in Kombination mit dem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche Dosen können von 1 bis 1J mal täglich verabreicht werden. Bei der Herstellung fester Mittel, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit üblichen pharmazeutischen Exzipientien, wie Gelatine, Stärken, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicalciumphosphat und funktionell ähnlichen Materialien gemischt. Tabletten können laminiert, beschichtet oder anderweitig gebunden" sein} um eine verlängerte oder verzögerte Wirkung bereitzustellen und eine vorbestimmte erfolgreiche Menge des Medikamentes freizusetzen. Kapseln können durch Mischen des Wirkstoffes mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel hergestellt werden und in entweder Hartgelatine-Kapseln oder in maschinell umkapselte Weichgelatine-Kapseln gefüllt werden. Sirups oder Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose oder anderen Süßstoffen, Methyl- Und Propylparabenen als Konservierungsmittel und geeigneten Färb- und Geschmacksstoffen enthalten.
Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffes in einem sterilen flüssigen Vehikel hergestellt, wobei der bevorzugte Vehikel Wasser oder eine Kochsalzlösung ist. Gemische mit der gewünschten
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Klarheit, Stabilität und Anwendbarkeit für parenterale Verwendung werden durch Auflösen von etwa o,l mg bis etwa 3 g des Wirkstoffes in einem Vehikel, bestehend aus einem Gemisch aus nicht-flüchtigen flüssigen Polyäthylenglykolen, welche in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein^Molekulargewicht im Bereich von~ etwa 2oo bis I500 besitzen,hergestellt. Derartige Lösungen können vorteilhafterweise Suspendiermittel^wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten. Zusätzlich können sie bakterizide oder fungizide Mittel;, wie Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegebenenfalls können isotonische Mittel,, wie Zucker oder Natriumchlorid ebenso wie Lokalanästhetika, Stabilisierungsmittel oder Puffer angewandt werden. Zur weiteren Erhöhung der Stabilität können die parenteralen Gemische nach dem Einfüllen gefroren werden und das Wasser nach bekannten Verfahren der Gefriertrocknung entfernt werden, wodurch trockene lyophilisierte Pulver erhalten werden, die unmittelbar vor ihrer Verwendung rekonstituiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-riydrochlorid
Ein Gemisch aus 368,6 g (2 Mol) Dibenzothiophen und 533,4 g (4 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid, das in 2 1 Schwefelkohlenstoff enthalten war, das auf eine Temperatur von 0 bis -lo°C gekühlt war, wurde tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur unter 0° mit 157,ο g (2 Mol) Acetylchlorid versetzt. Das Rühren wurde 2 Stunden fort-
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gesetzt und das Gemisch wurde in ein HCl-Eis-Gemisch gegossen. Die Schwefelkohlenstoffschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 2 η Salzsäure-Lösung und 1,9 η Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittelextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde bei 16H -238°C (o,o2 mm) destilliert. Die Kristallisation des Destillates aus Methanol ergab 2-Acetyldibenzothiophen mit einem Schmelzpunkt von I05 bis lo9°C.
Ein Gemisch, das 121,Ug (oa536 Mol) dieses Ketons und 135,5 g (2,1^5 Mol) Ammoniumformiat enthielt^wurde langsam auf 185°C erhitzt, und 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Waschlaugen wurden mit einer kleinen Menge Benzol extrahiert. Der Benzol-Extrakt wurde dem Rückstand zugesetzt und 25o ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch x-rarde etvra k Stunden am Dampfbad erhitzt und gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde aufgefangen, mit Äther gewaschen und aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch umkristalliesiertj wobei das gewünschte a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin in Form seines Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 2830C (Zers.) erhalten wurde.
Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch das vorstehend verwendete Dibenzothiophen durch die tricyclischen Verbindungen Fluoren, Phenanthren, 9slo-Dihydrophenanthren und Dibenzofuran ersetzt, so wurden die folgenden primären Amins als ihre Hydrochloridsalze erhalten:
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-■ 14 -
a-Methyl-2-fluorenmethylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 251-254°C (Zers.), a-Methyl-3-phenanthrenmethylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 266-2670C, 9,Io-Dihydro-α-methyl-2-phenantrenmethylamin~Hydrochlor>id bzw. α-Methy1-2-dibenzofuranmethylamin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 222-223°C
Beispiel 2
2-[ l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro^-lH-azepin
Ein Gemisch aus 77,3 g (os293 Mol) a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid und 78 ml (ο,5*ί Mol) O-Methylcaprolactim wurde gerührt und 5 Tage unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur abgestellt. Kleine Mengen absolutes Äthanol wurden periodisch zugesetzt, um die Aufschlämmung rührbar zu halten. Das Gemisch wurde auf -2o°C gekühlt^der Niederschlag wurde aufgefangen, mit kleinen Mengen Äther gewaschen und zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 27o bis 2710G (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 3 2-Cl-(2-Fluorenyl)äthylimino3hexahydro-lH-azepin
Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid durch rx-Methyl-2-f luorenmethylamin-Hydrochlorid ersetzt, so wurde 2-[l-(2-Fluorenyl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin als das Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 271J bis 2760C (Zers.) erhalten.
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Beispiel l\
Hexahydro-2-[l-(3-phenanthryl)äthylimino]-lH-azepin
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid durch a-Methyl-3-phenanthrenmethylamin-Hydrochlorid ersetzt, so wurde Hexahydro-2-[l-(3-phenanthryl)äthylimino]-lH-azepin als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt vori 262 bis 264°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 5 2-[l-(2-Fluorenyl)äthylimino]octahydro-lH-azonin
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenaiethylamin-Hydrochlorid durch a-Methyl-2-fluorenmethylamin-Hydrochlorid und das O-Methylcaprolactim .durch O-Methylcapryllactdm ersetzt, so wurde 2-[l-(2-Fluorenyl)äthylimino]octahydro-lH-azonin als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 27 7°C erhalten.
Beispiel 6 2-[l-(Dibenzofuran-2-yl)äthylimino]-hexahydro-lH-azepin
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid durch a-Methyl-2-dibenzofuranmethylamin-Hydr-ochlorid ersetzt so wurde 2-[l-(Dibenzofuran-2-yl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 3o4 bis 3o6°C
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(Zers.) erhalten.
Beispiel 7
2-[l-(Dibenzofuran-2-yl)äthy !imino jipyrro lidin
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid durch a-Methyl-2-dibenzofuranmethylamin-Hydrochlorid und das O-Methylcaprolactim durch O-Methylbutyrolactim ersetzt, so wurde 2-[1-Dibenzofuran-2-yl)äthylimino]pyrrolidin als Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 8
2-[l-(9,lo-Dihydro-2-phenanthryl)äthyliminol-hexahydrolH-azepin-Hydrochlorid
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid durch 9,Ip-Dihydroa-methyl-2-phenanthrenmethylamin-Hydrochlorid ersetzt, so wurde 2-[l-(9,lo-Dihydro-2-phenanthryl)äthylimino]-hexahydro-IH-azepin-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 9
2-Cl-(2-Dibenzothienyl)äthylimino3-1-methyIpyrrolidin-Hydrochlorid
9j9 S (o,l Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in 2oo ml Benzol wurde tropfemieise mit 7,7 g (o,o5 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur
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gerührt und rait 13,2 g (o,o5 Mol) a-Methyl-2-dibenzothiophenmethylamin-Hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und und anschließend weitere k Stunden bei seiner Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen über Nacht wurde 2 η Salzsäure zugesetzt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2n NaOH alkalisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der erhaltene Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels in das Hydrochloridsalz überführt und aus Acton umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt, 2-C1-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]-l-methylpyrrolidin-Hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel Io
2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]-azacyclotridecan-Hydrochlorid
Wurde im wesentlichen nach dem in dem vorangehenden Beispiel beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete l-Methyl-2-pyrrolidin durch 2-Azacyclotridecanon ersetzt^ so wurde 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthy1-imino]azacyclotridecan-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 11
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anticoagulantien wird durch die Inhibierung der Plättchen-Aggregation (Leukozyten-Thrombus), welche die Anfangsphase darstellt, die die Koagulation des Blutes nach sich zieht, bestimmt. Plättchenreiches Plasma (PRP), das von einem Menschen, der sich freiwillig zur Verfügung gestellt hat, erhalten vmrde^mit einer Plättchenzahl von etwa 4oo ooo/mm wurde unter Verwendung von etwa 2 Mikrogramm Adenosin-
diphosphat pro ml PRP aggregiert. Die quantitative Messung 409846/ 1051
der Plättchen-Aggregation wird unter Verwendung eines Photometers vorgenommen, der mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät verbunden ist, welches die Veränderungen der optischen Dichte (optical clarity) einer Standard-Zelle, die die Testlösung enthält, mißt. Wenn sich die Plättchen zusammenballen, nimmt die Lichtdurchlässigkeit zu und somit kann die Geschwindigkeit der Aggregation und der Grad der Aggregation bestimmt werden. Auf diese Art und Weise wurde die durch Adenosindiphosphat induzierte Aggregation des plattehenreichen Plasmas unter identischen Umständen einer entsprechenden aliquoten Menge, die die verdünnte Lösung der Testverbindung enthielt, gegenüber gestellt. Die Ergebnisse sind in prozentualer Hemmung ausgedrückt.
Gemäß diesem Verfahren wurde gefunden, daß die Verbindung 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid bei Konzentrationen von loo, 3o und Io Mikrogramm/ml eine in-vitro-Hemmung von durch Adenosin-diphosphat induzierte Blutplättchen-Aggregation bei menschlichem plattchenreichem Plasma von loo$, 52% bzw. 2% bewirkt.
Beispiel 12 Herstellung einer Tabletten-Formulierung
1 ooo Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 25 mg 2-[1-(2-Dibenzothienyl)äthyliminolhexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 2-C1-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]-hexahydro-IH-azepin-Hydrochlorid 25
(b) Dicalciumphosphat 15o
(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5
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(d) Talk 2o
(e) Calciumstearat . 2,5
Das 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5%igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (No. 8 screen) getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. screen) getrieben, mit Talk und Calciumstearat gemischt und zu Tabletten gepreßt.,
Beispiel 13 Herstellung einer Kapsel-Formulierung
1 ooo zweiteilige Hartgelatine-Kapseln für die orale Verwendung, die jeweils loo mg 2-[l-(2-Dibenzothienyl)-äthylimino]hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 2-[-l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]-hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid loo
(b) Lactose, U.S.P. loo
(c) Stärke, U.S.P. Io
(d) Talk, U.S.P. 5
(e) Calciumstearat 1
Die feinteiligen, gepulverten Materialien wurden gemischt, bis sie gleichförmig dispergiert waren und in Hartgelatine Kapseln geeigneter Größe gefüllt.
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- 2ο -
In ähnlicher Art und Weise können einteilige Weichgelatine-Kapseln hergestellt werden, wobei die vorstehend genannte Formulierung granuliert wird, in Klumpen geformt wird oder direkt in einer rotierenden Form oder einer Platten-Form, in welcher die. Kapsel gebildet wird, gepreßt wird. Alternativ können die vorstehend aufgeführten Excipientien weggelasssen und der Wirkstoff als Pulver direkt in der Kapsel verteilt werden.
Beispiel 14 Herstellung einer parenteralen Lösung
Eine sterile wässrige Suspension,die zur oralen Verwendung geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]-hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid 1
(b) Polyäthylenglykol 4ooo, U.S.P. 3
(c) Natriumchlorid o,9
(d) Polyoxyäthylen-Derivate von Sorbitanmonooleat (TWEEN 8o) U.S.P. o,*t
(e) Natriummetabisulfit o,l
(f) Methylparaben, U.S.A. o,l8
(g) Propylparaben, U.S.P. o,o2 (h) Injektionswasser ad loo ml
Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden unter Rühren bei 8o°C in etwa der Hälfte des Volumens des Injektionswassers gelöst. Die Lösung wurde auf unter 4o°C
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gekühlt und nacheinander wurden der Wirkstoff, dann das Polyathylenglykol 1IoOo und die Polyoxyäthylen-Derivate von Sorbitanmonooleat in der Lösung gelöst. Die gekühlte ■* Lösung wurde mit Injektionswasser aus das endgültige Volumen eingestellt und anschließend durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt Io mg 2-[l-(2~Dibenzothienyl)-äthylimino]hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid als Wirkstoff.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche:
    j Tricyclische Aralkylenlactamxmide der allgemeinen Formel
    -CH-N=C (CH2)
    worin η eine Zahl von 3 bis 11, R und R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X·einen Rest der Formeln
    -CH2, -CH=CH-, -CH2CH2-, -0- oder -S-
    bedeuten,und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.
  2. 2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η der Formel einen Wert von 5 bis 7, R einen Methylrest, R. ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.
  3. 3.) 2-[l-(2-Dibenzothienyl)äthylimino]hexahydro-lH-azepin und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4.) 2-[l-(2-Fluorenyl)äthylimxno]hexahydro-lH-azepin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
    40984 6/1051
    _ ρ -ζ _
  5. 5.) 2-[l-(Dibenzofuran-2-yl)äthylimino]pyrrolidin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Verbin- ■ dung nach Anspruch 1.
  6. 6.) Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
  7. 7.) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 in Form einer Dosierungsexnhext, dadurch gekennzeichnet, daß es von 5 mg bis 5oo mg einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
  8. 8.) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-[l-(2-Diberizothienyl)-äthylimino]hexahydro-lH-azepin-Hydrochlorid ist.
    Für: RichardsonyMerrell Inc.
    (Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt
    409846/1051 f
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