DE1795022B2 - - Google Patents

Description

O=I N IJ=O

N-CH₃

R₂-H₂C-CH-CH₃

(D

HO

C₂H₅

H₂N-

(H)

IO

R₁-N

worin χ y für die Gruppierung
-CH₂-^H oder -CH=Q

steht und Ri und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgnippe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 9,10-Dihydro-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 1-Methyl-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. Verfahren zur Herstellung der Lysergsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II

20

K)

R₂-H₂C-CH-CH₃

mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat

A^r, einer Säure der allgemeinen Formel III

N-CH₃

(m)

R₁-N

in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I₁ worin 5T^y eine —CH = C <-Gruppe bedeutet, hydriert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I₁ worin R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin x"y eine —CH = C<-Gruppe bedeutet, werden in Analogie zu den Namen bereits bekannter Mutterkorn-Peptidalkaloide mit Trivialnamen bezeichnet, die Dihydroverbindungen mit dem Präfix 9,10-Dihydro, wobei der Trivialname nachfolgt. Gegebenenfalls wird das Präfix »1 -Methyl« dem Namen vorangestellt.

DiA VorKinHimoron Aor ollnomamon Pnrmol I iinrl ihre k«·*. * *.auaiiuuaa^«,ia u«,t uia^**aiiv,aaa%.aa J Wl aaavi a Ui iv> iniw Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine ausgeprägte serotoninantagonistische Wirkung aus, wie beispielsweise in vitro am isolierten Rattenuterus [Test: W. Doepfner und A. Cerletti in International archines of allergy and applied immunology 10,348-354 (1957); die Badflüssigkeit wurde abgeändert nach R. B. Sund: Acta pharmacologica et toxicologica 20, 233-241 (1963)] festgestellt werden konnte.

Beispiel	Substanz	Serotoninantago-	Toxizität	LD50 in
Nr.		nistische Wirkung	(Kaninchen)	mg/kg Lv.
		% Ergot- ED50	% Ergot
		amin μ»/1	amin

1 Ergonin 1100 5,28 345 037

2 9,10-Dihydroergonin 900 6,46 15,79 IS₁O

3 1-Methylergonin 1100 5,28 11,11 27,0 5 9,10-Dihydroergoptiii 89 65,28 4,00 74,0

- Ergotamin 100 58,00 100,00 3,0

Sie können deshalb bei der Behand'ung von Migräne verwendet werden, und sind dem Ergotamin bezüglich ihrer serotoninantagonistischen Wirkung und/oder ihrer therapeutischen Breite (Verhältnis effektive Dosis/ toxische Dosis) überlegen. Besonders interessant sind 9,10-Dihydroergonin und 1-Methylergonin, da sie sich sowohl durch eine ausgeprägte Wirkung als auch durch eine geringe Toxizität auszeichnen. Die täglich zu verabreichende Dosis liegt für obige Indikation zwischen 0,05 und 10 mg.

Überdies besitzt 9,10-Dihydroergonin eine Wirkung eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen: es aktiviert den zentralen Metabolismus und die Durchblutung und ruft eine Erhöhung des Wachzustandes hervor. Nach Verabreichung von 9,10-Dihydroergonin wird das EEG bei der Katze und der Ratte analog wie nach Verabreichung eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, beeinflußt: man stellt eine Abnahme von langsamen Aktivitäten Delta und Theta fest, begleitet von einer Zunahme der Alpha-Aktivität.

Diese Befunde wurden in der Klinik bestätigt: 6 mg p.o. 9,10-Dihydroergonin sind etwas stärker wirksam als

5 mg p.o. eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen. Das Wirkungsmaximum wird mit 9,10-Dihydroergonin nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Die Substanzwirkung nimmt zwischen der 8. und 10. Stunde ab. Das Präparat, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, hat eine kürzere Wirkungsdauer (Wirkungsabnahme nach etwa

6 Stunden). 9,10-Dihydroergonin kann daher in der Geriatrie Verwendung finden: es wirkt auf die cerebralen Störungen bei Arteriosklerose. Für die Anwendung in der Geriatrie werden mit 2mal 3 mg/Tag bzw. 3mal 2 mg/Tag 9,10-Dihydroergonin gute Resultate erreicht. Der Befund, daß bei einer Dosierung, die etwa der eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, entspricht, 9,10-Dihydroergonin eine Wirkung entfaltet, die qualitativ und quantitativ vergleichbar ist mit der eines Präparates, enthaltend die hydrierten Mutterkornalkaloide Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin in gleichen Mengenanteilen, bedeutet daher einen bedeutenden technischen Fortschritt, der keineswegs zu erwarten war.

Die n°ü£n Verbindungen der ^!!"emeinen Form*¹! !

und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

Bei der erfindungsgemäßen Kondensation können als reaktionsfähige, funktionell Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, vorzugsweise aber ihre Säurechloridhydrochloride verwendet werden. Als unter den Re- aktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignet sich z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z. B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische Ba-

jo sen, wie z. B. Alkalimetallcarbonate. Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktionellen, reaktionsfähigen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +20° durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden bei der er-

r> findungsgemäßen Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt. Als salzbildende Säuren kommen Salzsäure, Bromwasserstcffsäure oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Wein säure in Betracht.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel HI mit den obengenannten Salzen der Verbindun-

4ί gen der allgemeinen Formel II, z. B. in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. —15 bis 0° in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei

^r)(i Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, Waschen der

)^r) Lösung mit basischen Waschlösungen und anschließend mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Kondensation verläuft beispielsweise

W) wie folgt:

Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären

h^r> organischen Base, wie Pyridin, bei - 15" bis 0° mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in Form der obengenannten Salze eingesetzt werden, kondensiert und dif* ""* orlialt»n«n VdrKinHnnupn At*r alliT«rni>tnAn

Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt

Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zur Kondensaten die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel Hl z. B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Forai ihrer Salze umgesetzt ι ο

Die Hydrierung^der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin χ y eine — CH = C<-Gruppe bedeutet, kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die vorzugsweise katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. Äthanol/Methylenchlorid, durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie Aluminiumoxyd, aufgezogenes Palladium bewährt Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z. B. aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert und reinigt.

Bei der erfindungsgemäßen Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin R) ein Was- 3η serstoffatom bedeutet, werden als starke üasen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallamide, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssiger Ammoniak, eventuell auch niedere Amine, verwendet.

Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methylierungsverfahrens besteht z. B. darin, daß man einer Lösung sines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Äthanol, in flüssigem Ammoniak portionsweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Suspension des Metallalkoholates wird bei etwa —40° unter gutem Rühren die zu methylierendc Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben. Anschließend wird der Ammoniak am Vakuum abgedampft und 4 j der Rückstand zwischen wäßriger Alkalimetallcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mii Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt. Für diese Reaktion verwendet man pro Mol zu methylierender Verbindung 1 —8 Mol, vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat bzw. Alkalimetallamid und jeweils ungefähr den gleichen Überschuß Methyljodid.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in freier Form oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in an sich bekannter Weise Säureadditionsisalze herstellen und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For- t,o mel II sind neu und nur in Form ihrer Salze stabil. Sie werden hergestellt, indem man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester äthyliert bzw. 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthyImalonsäurediäthylester selektiv μ zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlo■ rid-monoäthylester oder 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurebromid-monoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

O=/ N

I H HN I J=<

(IV)

R₂-H₂C-CH-CH₃

worin — wie auch in den allgemeinen Formeln V bis VI — R₂ obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V

R₂-H₂C-CH-CH₃

die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

HO
C₂H₅
,0

N /

O-

(VI)

R₂-H₂C-CH-CH₃

worin A eine Äthoxycarbor.ylgruppe bedeutet, stattfindet, diese zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift, die in die entsprechenden Säurechloride oder -bromide übergeführt werden, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit einem geringen Überschuß von Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Eienzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel VI, worin A die Gruppe

-NH-CO-O-CH₂-C₆H₅

bedeutet, in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden. Die in der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration wird im Verlauf der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Ben-

zyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder VI, worin A eine Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet, durch Chromatographie auf- -, trennt.

Die Äthylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z. B. Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise in einem unter den κι Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, mit Reagentien, wie Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid durchgeführt. Die Benzylierung des 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Aikalirnetallhydrideri, Alkali- π metallamiden oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmitteln, beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester 2« oder m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester.

Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxide in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z. B. mit Pseudoephedrin oder Cinchoni- jo din, in ein Diastereomerengemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester gewonnen werden können. J5

Der 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester wird, eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-Di-(nieder)alkylsubstituierten Säureamides einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1—3 Kohlenstoffatomen, 4<i mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich z. B. Chloroform, Methylenchlorid, oder aber das N-di(nieder)alkyIsubstituierte Säureamid selbst.

Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurehalogenidmonoäthylester wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Äthyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 20 bis 80° mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert. Diese Kondensation kann in Gegen- so wart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z. B. Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z. B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 10 und 80° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin A eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, stattfindet

Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiter auf der Stufe der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel V oder VI durch Chromatographie,

z. B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als EIu tionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit ver schiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste leistet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worir A eine Äthoxycarbonylgruppe bedeutet, werden ζ. Β mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid bei Zim mertemperatur zu den freien Säuren verseift, die ζ. Β mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zim mertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durcl Reaktion mit Oxalkylchlorid in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äthe: oder Petroläther-Äther-Gemischen, in die Säurechlo ride übergeführt werden. Diese werden auf an sich be kannte Weise mit Natriumazid zu den Aziden umge setzt, die nach der Urnlagerung zum Isocyanat mit Ben zylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie ζ. Ε Chloroform, die entsprechenden Urethane ergeber Die Benzyloxycarbonylgruppe kann z. B. durch Hydrie rung mit Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatu in saurer Lösung abgespalten werden, und man erhäl so die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Forn der betreffenden Salze.

Zu Hydrochloriden von Verbindungen der allgemei nen Formel II kann man jedoch auch gelangen, inden man die Azide in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbin düngen der allgemeinen Formel II schwer löslich sind wie z. B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der theoreti sehen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangspro dukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt odei nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu der in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausfüh rung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfin dung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sine unkorrigiert.

Die pK-Bestimmungen wurden im System Methyl cellosolve/Wasser im Volumenverhältnis 80:20 aus geführt.

Beispiel 1
Ergonin, Ergoninin

In eine auf —10° gekühlte, gerührte Suspension vor 3,3 g (2R,5S;l0aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl 3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml absolutem Methy lenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml absolutes Pyridin so zu, daß die Temperatur konstant bleibt Anschließend wird die braune Suspension 30 Minuter bei 0° und darauf 3 Stunden bei 20° weitergerührt. Zui Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 normaler wäßriger Sodalösung geschüttelt Anschließend wird noch dreimal mit 50 m Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mil 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und übei Natriumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lö sungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur vor 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerierer des Rückstandes mit 2 χ 40 ml warmem Toluol und anschließendem Abdestillieren entfernt Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 60° im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität I1-II1) rhromatographiert

20

Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird Ergoninin eluiert, das aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Zersetzungspunkt 206—207° erhalten wird. (Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol steigt der Zersetzungspunkt auf 219 bis 220°; [«]' = +424° (c= I₁ Chloroform); Ausbeute: 20%.

Mit 0,5% Methanol in Meihylenchlorid wird Ergonin eluiert, das aus Äthanol kristallisiert; Zersetzungspunkt 207-208°; [α] = 182° (c=\, Chloroform); Ausbeute: 30%.

Bimaleinat

Aus Äthanol, Zersetzungspunkt 183—185°, [oc] = +88° (c= I₁ Pyridin). Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,1 OaS₁I ObS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

a) pS.eaS.ixSJ^-^-Äthoxycarbonyl-ix-benzyloxy-

butyryl)-3-isopropyl-1,4-dioxo-octahydro-

pyrrolo[l,2-a]pyrazin

Ein Gemisch von 19,6 g (3S,8aS)-l,4-Dioxo-3-isopropyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin, 15 ml absolutes Pyridin, 28,5 g S( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester und 12 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend IV2 Stunden bei 75° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Äther verdünnt, mit eiskalter 2 n- Salzsäure geschüttelt, mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Na₂SCu getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50° wird ein rötliches, viskoses öl erhalten, das gleich weiterverar- r> beitet werden kann.

b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-

5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-

8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

(3S,8aSAS)-2-(«-Äthoxycarbonyl-«-benzyIoxybutyryl)-3-isopropyl-1,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrazin wird in 800 ml 70%iger wäßriger Essigsäure an 10 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach etwa 20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 50° soweit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wird an der 20fachen Menge Kieselgel Chromatographien. Mit 1 % Methanol in Methylenchlorid wird das (2R.5S.1 OaS₁10bS)-2-Äthoxycarbonyl^-äthyl-S-isopropyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octa-

hydro-eH-oxazolop^-ajpyrrolol^.l -c]pyrazin eluiert und aus Isopropyläther in farblosen Kristallen, F. 90 bis 93°, erhalten. Das analysenreine (2R,5S,10aS,10bS)-2-

ÄthoxycarbonyW-äthyl-S-isopropyl-S.ö-dioxo-10b-

hydroxy-octahydro-8H-oxazoIo[3₁2-a]pyrrolo[2₁l-c]-

pyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei

94-95°; [«]' = +0,8° (c=2, Äthanol); pK_Mcs= 1U-

c) (2R,5S,1 OaS₁I ObS)-2-Carboxy-2-äthyI-5-isopropyi-S^-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-

[3,2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin

35,4 g (2R.5S.1 OaS₁I ObS)-2-ÄthoxycarbonyI-2-äthyl-S-isopropyl-S.e-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 150 ml Inwäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung

40

4Ϊ wild einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann mit 2 η-eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort mit viermal 300 ml Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im Vakuum eingeengt, wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-

dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,1-c]pyrazin mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen, Zersetzungspunkt 154—155°, anfällt. Die lösungsmittelfreie Säure kann nach einmaligem Umfallen aus Essigester-n-Heptan erhalten werden; Zersetzungspunkt 147-148°; [λ] = -2,2° (c= 2, Pyridin); p_K,=3,92 in MCS; Pk₂= 12,4 in MCS.

d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopropyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-

[3,2-a]pyrrolo[2,l -c]pyrazin

32,6 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-S^-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in eine auf 0° gekühlte Lösung von 23,1 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 500 ml absolutem Äther eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 700 ml absolutem Petroläther wird zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0° und —10° stehengelassen. Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose (2R.5S.1 OaS₁I ObS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrroIo[2,l-c]pyrazin erhalten, das äußerst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort weiterverarbeitet werden muß.

e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-

[3,2-a]pyrroIof2,l-c]pyrazin

34,4 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isopropyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 500 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf 0° gekühlt und nach Oberschichten mit einer kalten Lösung von 15 g Natriumazid in 70 ml Wasser 4 Minuten kräftig vibriert. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter Kalium-hydrogencarbonatlösung wird noch 1 Minute bei 0° vibriert und die wäßrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.

f) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-

2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-S-isopropyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo[3,2-a]pyrro]o[2,l-c]pyrazin wird in 400 ml absolutem Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach Zugabe von 30 ml absolutem. Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum bei 80° soweit wie möglich eingeengt Der teilweise kristalline Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen und nach einstündigem Stehen bei 0° filtriert Man erhält auf diese Weise bereits analysenreines (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthy I-5-isopropy 1-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyr-

azin in Form eines feinkristallinen weißen Pulvers; Zersetzungspunkt 216-218°; [λ] = +40,2° (c=l, Äthanol), = +41° (c= 1, Chloroform).

g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid

43,1 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in ι ο 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, das 4,2 g HCl-Gas gelöst enthält, aufgenommen und an 25 g vorhydriertem Pd/C- Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach etwa 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Kataly- ι ■> sator wird abfiltriert (das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren Portionen mit insgesamt 1 1 Methylenuilorid/Methanol (1:1) ausgewaschen. Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in 300 ml absolutem Dimethoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Minuten Stehen zwischen 0 und -10° (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-di-0x0-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid in gelblichen, feinen Kristallen, Zersetzungspunkt 172—173°, ergibt. Die Verbindung ist für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werden; [λ] = +17° (c=0,9, Methylenchlorid/Methanol = 1:1). J»

Beispiel 2 9,10-Dihydro-ergonin

In eine auf —15° gekühlte, gerührte. Suspension von Ji 6 g ^lO-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 30 ml absolutem Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml absolutes Pyridin so zugetropft, daß die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken braunen Brei werden nun 3,3 g (2R,5S,10aS, 1 ObS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyr- azin-hydrochlorid unter gutem Rühren eingetragen und die Reaktionstemperatur innerhalb von 1 '/2 Stunden auf 0° erhöht. Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter guter Kühlung vorsichtig mit 40 ml 2 η-Salzsäure, gießt in 200 ml 2 η-wäßriger Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9,10-Dihydro-ergonin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid, das 10% Äthanol enthält Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 100 ml ^r> <> wäßriger Ammoniaklösung und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch zweimal mit 40 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene « Pyridin durch Abdestillieren azeotrop entfernt Der Rückstand wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität IMII) chromatographiert, wobei das 9,10-Dihydro-ergonin mit 0,6% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aceton und 3 Stun- «> den Trocknen bei 100° im Hochvakuum enthält es noch '/2 Mol Methylenchlorid; Zersetzungspunkt 245—247°; [at].·'" = +3,8° (c= ί. Methanol); Ausbeute: 70%.

Hydrochlorid _b5

Aus Methanol/Äther; Zersetzungspunkt 244—245°; [«]-,:' = +26,1° (c= 1, Methylenchlorid/Methanol = 1 :U

Beispiel 3
1-Methyl-ergonin

In eine Lösung von 8,2 ml absolutem Äthanol in 500 ml flüssigem Ammoniak werden 3,67 g metallisches Kalium sorgfältig eingetragen und die resultierende blaue Lösung mit weiteren 6,3 ml absolutem Äthanol entfärbt. Nun werden 10 g Ergonin unter kräftigem Rühren dazu gelöst und bei —40 bis —50° eine Lösung von 13,0 g Methyljodid in 10 ml Äther rasch zugetropft. Das braune Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und der flüssige Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Der gelbe, pulverige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit viermal 200 ml Meihyienchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und nach Filtration über Diatomeen-Erde im Vakuum schonend eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml 90%igem wäßrigem Aceton aufgenommen, wobei 1 -Methylergonin in etwa 99%iger Reinheit auskristallisiert. Die Kristalle werden durch Lösen in Aceton, tropfenweise Zugabe von Wasser unter Ankratzen in analysenreiner Form erhalten; Zersetzungspunkt 155—157° (4 Std. bei 100° im Hochvakuum getrocknet); [λ] = -16,9° Cc=I, Pyridin); Ausbeute: 75%.

Bitartrat

Aus absolutem Äthanol; Zersetzungspunkt 175 bis 178°; [«]■'■' = +80,5° (c= 1, Methanol).

Beispiel 4
1 -Methyl^.lO-dihydroergonin

Man löst 5,62 g 1-Methyl-ergonin in 100 ml Äthanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid und hydriert an 3 g Palladium auf Aluminiumoxid (5% Palladium) unter Normaldruck und Raumtemperatur. Nach 4 Stunden sind 230 ml Wasserstoff absorbiert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schaum ein und kristallisiert die Titel verbindung aus Essigester; F. 205—8° (Zersetzung); [«]■;■' 55° Cc=I, Pyridin); Ausbeute: 75%.

Beispiel 5
9,10-Dihydro-ergoptin

In eine auf —15° gekühlte, gerührte Suspension von 6 g g.lO-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 30 ml absolutem Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml absolutes Pyridin so zugetropft, daß die Temperatur konstant bleibt In den gebildeten, dicken Brei werden nun 3,44 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyI-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolop^-afcyrrolop.l-clpyrazin-hydrochlorid unter gutem Rühren eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb I¹/2 Stunden auf 0° erhöht wird. Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter guter Kühlung mit 40 ml 2 η-Salzsäure, gießt in 200 ml 2 normale wäßrige Sodalösung und extrahiert das ausgefallende 9,10-Dihydro-ergoptin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid, das 10% Äthanol enthält Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 100 ml wäßriger Ammoniaklösung und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch

zweimal mit 40 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdestillieren azeotrop entfernt. Der Rückstand wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-1II) Chromatographien, wobei das 9,10-Dihydro-ergoptin mit 0.6% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Äthanol und anschließendem Ausfällen aus Essigester durch Zugabe von Äther wird 9,10-Dihydro-ergoptin gewonnen. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°; Zersetzungspunkt 218-220"; [α] = +4,5° (c=O,75, Methyienchlorid/Methanol = ! : 1): Ausbeute: 70%.

Hydrochlorid Aus Äthanol/Äther: Zersetzungspunkt 225—226°;

Beispiel 6 Ergoptin, Ergoptinin

In eine auf —10° gekühlte, gerührte Suspension von 3,44 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml absolutem Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 m! absolutes Pyridin so zu, daß die Temperatur konstant bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 normaler wäßriger Sodalösung ausgeschüttelt. Anschließend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschließendem Abdestillieren entfernt Der verbleibende braune Schaum wird 1 Stunde bei 60° im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität IMII) chromatographiert Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird das Ergoptinin eluiert das aus Methanol in farblosen Plättchen; Zersetzungspunkt 198-200° (ab 193° Schwarzfärbung), kristallisiert; [<χ]^? _α° = +408° ^c= 0,5, Chloroform); Ausbeute: 312%.

Mit 0,5% Methylenchlorid wird Ergoptin eluiert das aus 70%igem wäßrigem Aceton in hellbeigen Prismen kristallisiert Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°:Zersetzungspunkt 198-200°; [«] 'S ~ -180° (c= 1, Chloroform); Ausbeute: 35%.

Bimaleinat—Monohydrat

Aus Äthanol: Zersetoingspunkt 176—178°; [oi]W = +100^° (c= 1, Methylenchlorid/Methanol =1 :1). Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R^S₁IOaS, 1 ObS)-2-Amino-2-ätliyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-Iiydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolot2,l-c]pyrazin-hydrochlcrid wird wie folgt hergestellt:

^iyy

butyryl)-3-isobutyl-l,4-dioxo-octahydro-

pyrrolo[l,2-a]pyrazin

In eine auf 70" erwärmte, gerührte Suspension von 21,0 g (3S3aS)-l,4-Dioxo-3-isobuty]-ortahydro-pyrrolo-[l,2-a]pyrazin in 50 ml absolutem Dioxan und 17,4 g N-Äthyl-di-isopropylamin werden innerhalb 5 Minuten 34 g S( + )-2-Äthyl-2-benzyloxymalonsäurechloridmonoäthylester zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2'/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 600 ml Äther verdünnt, zweimal mit 100 ml eiskalter 2 η-Salzsäure, einmal mit 100 ml Eiswasser und einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten

ίο organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 50° das (3S,8aS,aS)-2-(«-Äthoxycarbonyl-<x-benzyloxybutyryl)-3-isobutyl-1,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin als öl, das sofort weiterverarbeitet wird.

Aus den vereinigten wäßrigen Phasen erhält man durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließender Kristallisation aus Aceton reines (3S,8aS)-l,4-Dioxo-3-isobutyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin, F. 163 -165° C, zurück.

b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-

5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-.,₅ 8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

(3S,8aSAS)-2-(«-Äthoxycarbonyl-«-benzyloxybüty-

rylJ-S-isobutyl-M-dioxo-octahydro-pyrrolofl^-aJpyr-

azin wird bei 50° unter Normaldruck an 20 g Pd/C-Katalysator (10% Pd) in 800 ml unvergälltem Alkohol hydriert. Nach 4 bis 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml lsopropyläther aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R,5S,10aS,

10bS)-2-Äthoxycarbony]-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-

lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazoloß^-aJpyrrolo-[2,l-c]pyrczin, F.94—95°, erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt und an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert Mit 1 Vo Methanol in Methylenchlorid und anschließender Kristallisation läßt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-

2-äthyl-5-isobuiyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolc >[2,l-c]pyrazin, F.94—96° noch wesentlich erhöhen; [λ]?γ = -3,5° (c=\, Methylenchlorid); pKmcs= 10,8.

c) (2R^S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthy]-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-

pyrrolo[2,l -c]pyrazin 36,8 g (2R^S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-

S-isobutyl-S.ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 150 ml

1 normaler wäßriger Natriunihydroxidlösung gelöst und

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 0° wird mit 2 normaler eiskalter Salzsäurelösung deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels bei 30° im Vakuum auf etwa 300 ml wird mit 300 ml η-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und -10° stehengelassen. Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c|pyrazin als Monohydrat, Zersetzungspunkt 138—140°, erhalten. Die wasserfreie Säure läßt sich durch Auflösen des Monohydrates in abs.

Essigester, 2 Stunden Stehen über Molekularsieb 4 A und anschließende Kristallisation durch Verdünnen mit η-Hexan erhalten, wodurch sich der Zersetzungspunkt auf 142-143° erhöht; [«]? = -17° (c=\, Pyridin); Pkmcs=338 und ¹²^·

d) (2R3S,10aS,10bS)-2-Chlorformy!-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[Zl -cjpyrazin

In eine auf 0° gekühlte, gerührte Lösung von 23 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1400 ml absolutem Äther werden 34,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-

2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2,l -cjpyrazin eingetragen, worauf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur weiterrührt, bis eine klare Lösung erreicht ist (etwa 1 Stunde). Nach Einengen bei 20° zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen so lange absolutes Cyclohexan zugesetzt, bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt Nach 1 Stunde Stehen zwischen 0 und —10° wird reines, äußerst feuchtigkeitsempfindliches (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-iso-

butyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin, Zersetzungspunkt 113 bis 115°, erhalten, das sofort weiterverarbeitet werden muß.

e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2.1-c]pyrazin

38,6 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octa- hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 1000 ml absolutem Methylenchlorid bei 0° gelöst und 4 Minuten zwischen —5° und 0° kräftig mit einer Lösung von 55 g Natriumazid in 250 ml Wasser vibriert. Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung wird noch 1 Minute bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und bei 20° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Äther/Petroläther; Schmelzpunkt uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf diese Weise erhaltene (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]- pyrrolo[2,l-c]pyrazin wird sofort weiterverarbeitet,

f) (2R,5S, 10aS,l 0bS)-2- Benzyloxycarbonylamino-

2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-

8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

39,3 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl^-äthyl-S-isobutyl-S^-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2.'. -cjpyrazin werden in 750 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 32 ml Benzylalkohol versetzt und möglichst rasch in ein vorgewärmtes ölbad eingetaucht, so daß sofort Stickstoffentwicklung einsetzt. Nach 40 Minuten Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 80° vom überschüssigen Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als feinkristallines Pulver vom Zersetzungspunkt 212—214° das bereits dünnschichtchromatographisch reine (2R,5S,10aS,10bS)-

2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolop^-aJpyrrolo-

[2,l-c]pyrazin erhalten; [α]? 2,8° (c= 2, Methylenchlorid).

g) (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-

3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3^-a]pyrrolo[2,l -cjpyrazin-hydrochlorid

In eine Suspension von 30 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10% Pd) in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 44,5 g (2R^S₁IOaS₁IObS)-ο 2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octahydro-eH-oxazolop^-aJjyrroIo-[2,l-c]pyrazin in 480 ml absolutem Tetrahydrofuran, das 12OmMoI HCl-Gas gelöst enthält, zugetropft Anschließend wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert Nach 40 Minuten bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von etwa 21 stehen. Nun wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat verworfen. Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methylenchlorid/Methanol (1 :1) gut ausgewaschen und das Fiitrat bei 20° im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert das

(2R£S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-octphydro-eH-oxazolofS^-ajpyrrolo-[2,l-c]pyrazin-hyc ochlorid, welches nach Trocknen über Nacht im Hochvakuum noch etwa ¹A Mol Kristall-Dimethoxy-äthan enthält; Zersetzungspunkt 181 —182°.

Beispiel 7

9,10-Dihydro-ergoptin

5,62 g Ergoptin werden in 50 ml Methylenchlorid/ Methanol (1 :1) gelöst und an 23 g vorhydriertem Pd auf Aluminiumoxid in 15 ml Äthanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert Nach 2 Stunden bleibt

J5 die Hydrierung bei einer Wasserstoff auf nähme von 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das F»trat zu einem Schaum ein und kristallisiert das 9,10-Dihydro-ergoptin aus Essigester/Äther. Nach 4 Stunden Trocknen im

4() Hochvakuum bei 100°; Zersetzungspunkt 218-220°; [α] = +4,5° (c=O,75, Methylenchlorid/Methanol = 1:1); Ausbeute: 75%.

Hydrochlorid

Aus Äthanol/Äther: Zersetzungspunkt 225—226°: [λ] = +17,6° (c=0,5, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).

Beispiel 8
1-Methyl-ergoptin

In eine Lösung von 1,16 g Na-metall in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren innerhalb von 2G Minuten eine Lösung von 4,6 ml absolutem Äthanol in

6 ml absolutem Äther zugetropft, wobei sich die anfänglich tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend trägl man 5,62 g trockenes Ergoptin ein, rührt noch 15 Minuten bis zu dessen vollständigen Lösung und tropft 7,10g Methyljodid in 6 ml absolutem Äther bei -40°

bo innerhalb 5 Minuten zu. Nach U/2 Stunden Rühren bei derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak im Teilvakuum abgesaugt Der verbleibende gelbe Rückstand wird viermal mil einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml

μ konzentrierter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischer Phasen und Abdestillieren des Lösungsmittels bei 50° wird nach Aufnehmen und Kristallisieren des Rück-

030 132/1

Standes in 50 ml Methanol ein bereits dünnschichtchromatographisch reines 1-Methyl-ergoptin, Zersetzungspunkt 210—21 Γ. erhalten; Ausbeute: 75%. [λ]?' 211° (c= 0,5, Methylenchlorid).

Beispiel 9
l-Methyl-9,10-dihydroergoptin

In 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter guter Kühlung und kräftigem Rühren 0,9 g Natrium vorsichtig eingetragen. Die resultierende blaue Lösung entfärbt man durch Zutropfen von 4 ml absolutem Äthanol, trägt anschließend 43 g 9,10-Dihydro-ergoptin ein und rührt die fluoreszierende Lösung 15 Minuten bei —40°. Nach Zutropfen von 5,4 g Methyljodid in 5 ml absolutem Äther läßt man noch 30 Minuten ausreagieren, dampft den Ammoniak ab und schüttelt den Rückstand wiederholt zwischen 2 n-Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid aus, bis eine Farbreaktion nach Keller in der organischen Phase negativ ausfällt Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Kristallisation aus Essigester und zweimaliger Umkristallisation aus einem Essigester/Methylenchloridgemisch und anschließendem Einengen im Vakuum wird die Titelverbindung rein erhalten; F. 232 bis34° (Zersetzung);[«]i, = -41° (c=\,Pyridin); Ausbeute: 75%.

Der als Ausgangsverbindung für die Verfahren der Beispiele la) und 6a) verwendete S-( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

a) 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester

(Weg 1)

In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calciumchloridrohr und Tropftrichter, werden 200 ml Dimethylacetamid und 11,5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt. 40,8 g 2-ÄthyI-2-hydroxy-malonsäurediäthyl ester werden unter Kühlen zwischen 20 und 30° zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird der Kolbeninhalt auf 50° erwärmt und 26,4 g Benzylchlorid eingetragen. Anschließend wird vier Stunden auf 60—65° erwärmt. Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 26 ml absolutem Alkohol zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 60° weitergerührt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Nach Zugabe von 1 I Wasser wird ausgeäthert und die Ätherlösung mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 180° am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester; Kp. 120—140°/0,2 mm.

b) 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester

(Weg 2)

133 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 92,5 g Diäthylsulfat werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflußkühler, Thermometer) vorgelegt. Innerhalb von etwa l'/2 Stunden wird die aus 15,0 g Natrium und 300 m! Äthanol zubereitete Natriumäthylatlösung unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 35° und 45° gehalten wird. Anschließend wird 2 Stunden bei 45° und eine Stunde bei 60° weitergerührt. Alsdann kühlt man auf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig und setzt 1,5 i Wasser zu. Zur Auf-

arbeitung extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Äther. Der Rückstand wird am Hochvakuum bei etwa 0,1 mm destilliert, wobei man das Ölbad bis etwa 200° aufheizt Dabei destilliert reiner Äthylbenzyloxy-malonsäurediäthylester; Kp. 120-140°/0,1 mm über.

c) Racemischer 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester

605 g (2,06 Mol) roher 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäure-diäthylester werden in 173Om! absolutem Äthanol gelöst und auf +1O⁰ abgekühlt Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 MoI) in 1150 ml absolutem Äthanol innerhalb von einer halben Stunde bei 10—15° zugetropft Anschließend läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer Badtemperatur von 50° entfernt der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wäßrig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 11 Toluol extrahiert Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschließend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5—3) und dreimal mit je 1,51 Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je '/2 Liter Wasser gewaschen und mit 500 g Na₂SO₄ getrocknet.

jo Das Lösungsmittel wird bei 50—60° entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, gelb gefärbtes öl) als Rückstand hinterbleibt; π =1,4980.

d) (+ V2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester

532 g (2,13 Mol) roher, racemischer Äthyl-benzyloxymalonsäuremonoäthylester und 630 g Cinchonidin (2,13 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst

ίο und beim Erkalten mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation einsetzt. Man läßt einen Tag bei + 5° stehen, wobei ein dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzes von (-)-Äthylbenzyloxy-malonsäuremonoäthylester entsteht. Die Kristalle werden nochmals aus

4^r> Essigester umkristallisiert. Das Cinchonidinsalz des

(— )-Äthyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters fällt dabei bereits optisch rein an; farblose Nadeln; F. 147 bis

148°;[<%] = -66° (c \ in Äthanol).

Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cincho-

w nidinsalz des ( + )-Äthyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters enthält, wird durch Verteilen zwischen Äther und lOprozentiger wäßriger Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem ( + )-Äthylbenzyloxy-malonsäuremonoäthylestei aufgespalten. Nach Verdampfen

π des über Natriumsulfat getrockneten Äthers erhält man den (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als braunes öl; [*]'„" = +2,3° (c= 4 in Äthanol); n? = 1,4965.

e) S-( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechIoridmonoäthylester

187 g ( + )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester in 200 ml absolutem Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g absolutem Dimethylformamid und kühlt auf + 10° ab. Zu dieser Lösung tropft man bei + 10° im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und läßt das Gemisch 2 Tage bei 20" sieben.

19 20

Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasser- Rückstand wird dann am Hochvakuum destilliert und Strahlvakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf der S-(+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malensäurechloridmo-

im ölbad bei 100° entfernt Auf diese Weise läßt sich das noäthylester wird hierbei als praktisch farbloses Öl,

Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen Kp. 85—9O⁰ZO₁OOl Torr, nf?=1,5000, [«]? = +19°

anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren. Der s (c=2 in Benzol), erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Lysergsäurederivate der allgemeinen Formel I, O

HO
C₂H₅

C-NH ]

,O.