PL72567B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych peptydowych alkaloidów sporyszu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych peptydowych alkaloidów sporyszu o wzorze ogólnym 1, w którym x y oznacza grupe / / —CH2—CH lob —CH=C, Ri oznacza atom wodoru \ \ lub grupe metylowa, a R* oznacza grupe izopropy- lowa lub izobutylowa, oraz idh soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zgodnie z pierwszym warian¬ tem sole zwiazków o wzorze ogólnym 6, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywnymi, zawierajacymi grupy funkcyjne pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym Rj i x y maja podane wyzej znaczenie, w sro¬ dowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpusz¬ czalnika lub mieszaniny rozpuszczalników i w obec¬ nosci zasadowego vsrodka kondensujacego.Zgodnie z drugim wariantem wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym x y oznacza grupe / —CH2—CH, a Ri i R2 maja znaczenie wyzej poda¬ ne, przedstawione wzorem 2, w którym Rt i R2 maja znaczenie wyzej podane, przez uwodornianie zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym B.t i R2 maja podane wyzej znaczenie.Zgodnie z trzecim wariantem wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik mety¬ lowy, a x y i Rg maja znaczenie wyzej podane, przedstawione wzorem 4* w którym x y i Rj maja wyzej podane znaczenie, przez metylowanie zwiaz- 5 ków o wzorze ogólnym 5, w którym xy i Rj maja wyzej podane znaczenie, w ofbecnosci mocnetf zasa¬ dy, w srodowisku oibojeiaiego w wiaruiritoach reakcji rozpuszczalnika lulb mieszaniny rozpuszczalników. 0 Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.W reakcji kondensacji wedlug wariantu pierw¬ szego jako reaktywne pochodne kwasów o wzorze 15 ogólnym 7 stosuje sie ich mieszane bezwodniki z kwasem siarkowym, korzystnie chlorowodorki chlorków kwasowych. Jako obojetne w warunkach reakcji rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad dwumetyloformamid, acetonitryl, chlorek metylenu 20 lub chloroform, a jako zasadowe srodki kondensu- jace zwlaszcza trzeciorzedowe zasady organiczne, na przyklad pirydyne lub trójetyloamine, a takze slabe nieorganiczne zasady, na przyklad weglany metali alkalicznych. Reakcje prowadzi sie, zaleznie 25 od charakteru uzytej reaktywnej pochodnej kwa¬ su, w temperaturze od okolo —20°C do +20°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 stosuje sie wedlug wynalazku w postaci soli z mocnymi nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami, takimi jak na 30 przyklad kwas solny, bromowodorowy, siarkowy 72 5673 albo kwas szczawiowy, maleinowy, metanosulfono- wy lub winowy.Korzystnie postepuje sie tak, ze chlorowodorek chlorku kwasowego o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z jedna z wyzej wymienionych soli zwiazku o wzorze ogólnym 6, na przyklad w srodo¬ wisku chlorku metylenu, w którym reagenty two¬ rza zawiesine, w temiperaturae okolo —15°C do 0°C i w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, ma przyklad pirydyny. W ceiLu uzyskania wyzszego stopnia przereagowania mieszanine reakcyjna moz¬ na nastepnie utrzymywac przez pewien czas w tem¬ peraturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji utwo¬ rzone zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny znanymi metodami, na przyklad przez rozcienczenie jej rozpuszczalnikiem stosowanym w rekacji lub innym rozpuszczalnikiem, przemycie roztworu roztworami zasadowymi, a nastepnie wo¬ da, wysuszenie, zatezenie roztworu i rozdzielenie pozostalosci metoda chromatograficzna.Wedlug innej dogodnej metody proces kondensa¬ cji wedlug wynalazku prowadzi sie w ten sposób, ze mieszany bezwodnik kwasu o wzorze ogólnym 7 z kwasem siarkowym poddaje sie w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, na przyklad dwumetyloformamidu, w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, na przyklad pirydyny, w temperaturze -^15qC do 0°C reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, uzytym w po¬ staci soli z jednym z wymienionych wyzej kwa¬ sów, a wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodirelbnia i oczyszcza znanymi meiodamd.Reakcje kondensacji wedlug wynalazku prowa¬ dzic mozna takze poddajac reakcji roztwór azydku kwasu o wzorze ogólnym 7 ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 6 w postaci soli, na przyklad w obec¬ nosci trzeciorzedowej zasady organicznej w tempe¬ raturze od okolo (fC do temperatury pokójdwej, w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warun¬ kach reakcji.Zgodnie z drugim wariantem zwiazki o wzorze ogólnym 3 uwodorniac mozna katalitycznie lub za pomoca metali alkalicznych w cieklym amoniaku.Korzystne jest prowadzenie kaitalitycznego uwo- dornienila w srodowisku obojetnego w wanun- kateh rekacji rozpuszczalnika, na przyklad' eta¬ nolu, luib mieszaniny rozpuszczalników, na przy¬ klad mieszaniny etanolu z chlorkiem metylenu.Korzystnie w temperaturze pokojowej i pod cis¬ nieniem normalnym, jakkolwiek stosowac mozna takze temperatury i cisnienia podwyzszone. Spo¬ sród zwykle stosowanych katalizatorów uwodor¬ nienia korzystnie stosuje sie zwlaszcza katalizatory palladowe, zwlaszcza osadzone na nosnikach, takich jak tlenek glinowy. Po ustaniu pochlaniania wo¬ doru mieszanine poreakcyjna mozna przerabiac na przyklad w ten sposób, ze odsacza sie z niej ka- tadizaltor, a produkt koncowy wyodrebnia i oczysz¬ cza znanymi metodami.Zgodnie z wariantem trzecim w procesie mety- lowania zwiazków o wzorze ogólnym 5 jako mocna zasade korzystnie stosuje sie alkoholan metalu al¬ kalicznego lub amidek metalu alkalicznego, a jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik sto¬ suje sie ciekly amoniak lub nizsza amine. 1567 4 Korzystna metoda prowadzenia tego procesu po¬ lega na przyklad na tym, ze do roztworu nizszego alkoholu alifatycznego, na przyklad etanolu, w ciek¬ lym amoniaku dodaje sie porcjami metaliczny sód 5 lub potas. Po czasie potrzebnym do odbarwienia roztworu, do otrzymanej zawiesiny alkoholanu me¬ talu alkalicznego dodaje sie w temperaturze okolo —4lO°C, energicznie mieszajac, zwiazek poddawany metylowaniu, a nastepnie po jego rozpuszczeniu jo¬ lo dek metylu. Z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem amoniak, a po^ zostalosc rozdziela sie miedzy wodny roztwór weg¬ lanu metalu alkalicznego i chlorek metylenu. War¬ stwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad 15 siarczanem sodowym, a nastepnie oddestylowuje chlorek metylenu. Na 1 mol zwiazku poddawanego metylowaniu stosuje sie w procesie 1—8 moli, ko¬ rzystnie okolo 5 moli alkoholanu metalu alkalicz¬ nego lub amidku metalu alkalicznego i podobny 20 nadmiar jodku metylu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku alka¬ loidy o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze po¬ kojowej substancjami krystalicznymi, tworzacymi z nieorganicznymi lub mocnymi organicznymi kwa- 25 sami sole krystaliczne w temperaturze pokojowej.W celu otrzymania takich soli stosowac mozna na przyklad kwasy nieorganiczne, takie jak kwas sol¬ ny, bromowodorowy lub siarkowy, albo mocne kwa¬ sy organiczne, takie jak kwas winowy, szczawiowy 30 lub metanosulfonowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 nazywa sie w spo¬ sób analogiczny do znanych alkaloidów peptydo- wycih sporyszu, nazwami zwyczajowymi, zwyczajo¬ we nazwy alkaloidów o wzorze ogólnym 2 poprze- 35 dza sie wyrazeniem „9, 10 — dwuwodoro", a nazwy alkaloidów o wzorze ogólnym 4 — wyrazeniem „1 — metylo".Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z far- 40 makologicznie dopuszczalnymi kwasami organicz¬ nymi i nieorganicznymi wykaizuja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i w zwiazku z tym moga byc stosowane jako leki.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja wybitne dzialanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny, jak to stwierdzono in vitro na wyizolowanej macicy szczu¬ ra. Zwiazki te mozna wiec stosowac do przerywa¬ nia ataków bólu i leczenia bólów glowy pochodze¬ nia naczyniowego, jak np. migreny.Zwiazki o wzorze 1, w którym x y oznacza grupe / —CH=C, Ri oznacza alom wodoru, a R2 ima znacze¬ nie wyzej podane, wykazuja ponadto dzialanie 55 zwezajace naczynia krwionosne, co stwierdzono w badaniu rdzeniowego cisnienia krwi u kotów przy podawaniu dawki 1—5 |ig na kg wagi ciala.Ponadto zwiazki o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, a zwlaszcza zwiazki, w których 60 <— / x y oznafoza grupe -^CHZ—CH, a R2 ma znaczenie wyzej podane, wykazuja dzialanie diuretyczne, jak to stwierdzono w badaniach na szczurze przy sto¬ sowaniu dawki okolo 0,01—1 jxg na kg wagi ciala. 65 Zwiazki dzialajace zwezajaco na naczynia krwio-f 5 nosne szczególnie nadaja sie do przerywania ata¬ ków migreny oraz do leczenia zaburzen krwiobie- gu.Zwiazki o dzialaniu diuretycznym i zwezajacym naczynia krwionosne stosuje sie takze do leczenia napadów migreny, a zwlaszcza w przypadkach za¬ burzen w gospodarce elektrolitów i gospodarce wodnej.Do leczenia migreny stosuje sie dawki okolo 0,0003—2 mg na kg wagi ciala, przy czym dawka zalezy od zadanego dzialania i rodzaju stosowania.Dzienna dawka dla wiekszych ssaków wynosi 0,2—ilOmg. Dawki czesciowe do stosowania doust¬ nego zawieraja okolo 0,0^-^5 M-g substancji czynnej obok stalych lub cieklych nosników lub rozcien¬ czalników.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole z farma¬ kologicznie dopuszczalnymi kwasami moga byc sto¬ sowane jako leki w postaci indywidualnych sub¬ stancji lub preparatów farmakologicznych i poda¬ wane doustnie, dojelitowo lub pozajelitowo. W celu sporzadzenia preparatów farmakologicznych zwiaz¬ ki te miesza sie z farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocniczymi. Jako srodki pomocnicze stosuje sie n.a przyklad do tabletek i drazetek — cukier mleczny, skrobie, talk, kwas stearynowy i inne substancje, do preparatów do injekcji wode, alkohole, gliceryne, oleje roslinne lub inne sub¬ stancje, do czopków naturalne lub utwardzone oleje, woski i inne substancje.Preparaty farmakologiczne moga takze zawierac dodatki srodków konserwujacych, stabilizujacych, zwilzajacych, ulatwiajacych rozpuszczenie, slodza¬ cych barwników sulbtftaincji aromatyzujacych i in¬ nych.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 6 nie byly dotychczas opisane w literaturze. Sa one trwale tylko w postaci soli.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 wytwarza sie przez etyiowanie estru dwuetylowego kwasu 2-benzylo- ksymalonowego' lub benzylowanie estru dwuetylo¬ wego kwasu 2-hydroksy-2-etylomalonowego, a na¬ stepnie selektywna hydrolize otrzymanego estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-etylomalono- wego do estru jednoetylowego kwasu 24enzyloksy- J2-etylomalonowego, który przeprowadza sie w ester jednoetylowy chlorku kwasu 2-benzyloksy-2- -etylomalonowego lub bromku kwasu 2-benzyloksy- -2-etylomialonowego, ten kondensuje sie ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 8, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, od otrzymanego produktu o wzo¬ rze ogólnym 9, w którym R2 rna znaczenie wyzej podane, odszczepia sie hydrogenolitycznie grupe benzyloksykarbonylowa, czemu towarzyszy samo¬ rzutne, stereospecyficzne zamkniecie pierscienia z wytworzeniem zwiazku o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe —COOC2H5, który zmydla sie do zwiazku o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe —COOH, ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym A ozna¬ cza grupe —CO-^X, gdzie X oznacza atom chloru lub bromu, który nastepnie w reakcji z azydkiem sodowym tworzy azydek kwasu o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe —CO—N8. Zwiazek ten przez ogrzewanie z malym nadmiarem wody 1567 6 i kwasu solnego lub tez przez poddanie dzialaniu alkoholu benzylowego, a nastepnie hydrogenolitycz- ne odszczepienie od utworzonego uretanu o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza-grupe o wzorze 5 11 grupy benzyloksykarbonylowej w kwasnym srodowisku, przeprowadza sie w sól zwiazku o wzorze ogólnym 6. Zwiazki o wzorze ogólnym 6 o okreslonej konfiguracji przestrzennej podstaw¬ ników przy atomie wegla w pozycji 2 uzyskac moz- ii na w procesie syntezy tych zwiazków z estru dwu¬ etylowego kwasu 2Hbenzyiloksy-2-etylomalonowego z dzialajac na ester jednoetylowy kwasu 2-benzylo- ksyj2-etylomalonowego optycznie czynna zasada lub tez rozdzielajac chromatograficznie zwiazki o wzo- 15 rze 9 lub zwiazki o wzorze 10, w których A ozna¬ cza grupe o wzorze —COOC,H5 lub grupe o wzorze 11.Reakcje etylowania estru dwuetylowego 2-benzy- loksymalonowego prowadzi sie w obecnosci moc- 2f nych zasad, takich jak wodorki, amidki lub alkoho¬ lany metali alkalicznych, korzystnie w srodowisku obojetnego w waflunkach reakcji rozpuwzemiliTltea, stosujac jako czynniki etylujace siarczan dwuetylu, jodek etylu lub bromek etylu. Benzylowanie estru 26 dwuetylowego kwasu 2-hydro^sy-2-etylomalonowe- x go prowadzi sie w obecnosci mocnych zasad, takich jak wodorki, amidki lub alkoholany metali alka¬ licznych, w srodowisku polarnego, obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, na przyklad st dwumetyloacetamidu lub sulfofclenku dwumetyiu, stosujac srodki benzyhijace, takie jak halogenki benzylu, ester benzylowy kwasu p-toluenosulfono- wego, ester benzylowy kwasu m-nitrobenzenosulfo- nowego lub inne. 35 Otrzymany ester dwuetylowy kwasu 2-benzyio- ksy-2-etylomalonowego zmydla sie korzystnie za pomoca roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego w nizszym alkoholu alifatycznym do estru mono- etylowego kwasu 2Hbenzyloksy-2-etylomalonowego. 40 W momencie otrzymania estru monoetylowego kwa¬ su malonowego mozna go rozdzielic na izomery optyczne, przeprowadzajac racemiczny ester mono- etylowy kwasu malonowego z optycznie czynnymi zasadami na przyklad pseudoefedryna lub cyncho- 45 nidyna w mieszanine diastereomerów, która roz¬ dziela sie droga krystalizacji frakcjonowanej na obydwa diastereomery, z których mozna uzyskac obydwa optycznie czynne izomery estru monoetylo¬ wego kwasu 2-Jbenzyloksy-2-etylomalonowego w 50 znany sposób.Ester jedpoetylowy kwasu 24enzyloksy-2-etylo- malonowego poddaje sie, ewentualnie w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, w obecnosci amidu alifatycznego kwasu jednokar- 55 boksylowego zawierajacego 1—3 atomów wegla w czasteczce podstawionego przy atomie azotu dwie¬ ma nizszymi grupami alkilowymi, dzialaniu srod¬ ków chlorujacych lub bromujacych. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie na przyklad chloroform, chlorek 69 metylenu lub tez wymieniony wyzej' amid kwaso¬ wy podstawiony przy atomie azotu dwiema nizszy¬ mi grupami alkilowymi.Tak otrzymany ester jenoetyiowy chlorku kwasu 2-benzyloksy-2-etyiomalonowego poddaje sie reakcji 65 kondensacji z zwiazkiem o wzorze ogólnym 8, w72 567 Obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak piry¬ dyna, trójetyloairrina, N-etylodwuizopropyloamina lub Nnmetylomorfolina, w temperaturze okolo 20— 80°C. Reakcje te mozna prowadzic w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, 5 na przyklad dioksanu, lub bez stosowania rozpusz¬ czalnika. Z otrzymanego produktu acylowania o wzorze ogólnym 9 odszczepia sie hydrogenolitycz- nie grupe benzyloksylowa, na przyklad przez kata¬ lityczne uwodornienie pod cisnieniem atmosferycz- 10 nym, w temperaturze 10-h80°C w srodowisku obo¬ jetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, na \ przyklad nizszego alkoholu, octanu etylu lub mie¬ szaniny kwasu octowego lodowatego z woda, przy uzyciu palladu osadzonego na weglu aktywnym lub 15 niklu Raney'a jako katalizatorów. Dokonuje sie przy tym samorzutnie stereospecyficzne (w odnie¬ sieniu do atomu wegla w pozycji lOb) zamkniecie pierscienia z wytworzeniem zwiazku o wzorze ogól¬ nym 10, w którym A oznacza grupe —COO—C2H5. 2t Diasteroizomery mozna ponadto rozdzielic na etapie zwiazków o wzorze ogólnym 9 lub 10, w którym A oznacza grupe o wzorze —COOC2H5 lub grupe o wzorze 11 droga chromatografii, na przy¬ klad na zelu krzemionkowym, stosujac jako srodek 25 eluoijacy na przyklad chlorek metylenu o róznej zawartosci metanolu.Zwiazki o wzorze ogólnym 10, w którym A ozna¬ cza grupe —OOCCfH hydrolizuje sie, na przyklad za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu wo- l 30 . dorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej, do wolnych kwasów o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe —COOH. Kwasy te przeprowadza sie nastepnie dzialaniem swiezo sublimowanego pieciocfhlorku fosforu w temperaturze pokojowej 35 lub w postaci ich foli sodowych z chlorkiem oksa- lilu w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy lub mie¬ szanina eteru naftowego z eterem etylowym, w chlorki kwasowe o wzorze ogólnym 10, w którym 4t A oznacza grupe —CO-^X. Z chlorków tych wytwa¬ rza sie znanymi metodami za pomoca azydku so¬ dowego zwiazki o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe -OO—N«, która przegrupownije sie w izocyjaniany, a te nastepnie w reakcji z al- u koholem benzylowym w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, przepro¬ wadza w odipowiedme uretany o wzorze ogólnym 10, w którym A oznacza grupe o wzorze 11. Przez odszczepienie grupy benzyloksykanbonylowej, na 50 przyklad w wyniku uwodornienia na katalizatorze palladowym osadzonym na weglu aktywnym w temperaturze pokojowej w kwasnym srodowisku, zwiazki te przeprowadza sie w sole zwiazków o wzorze ogólnym6. 55 Chlorowodorki zwiazków o wzorze ogólnym 6 mozna takze wytwarzac ogrzewajac azydki o wzo¬ rze ogólnym 10,»w którym A oznacza grupe —CO—Nf w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, w którym sole zwiazków 60 o wzorze 6 sa trudno rozpuszczalne (na przyklad dwumetoksyetanu) z teoretycznie bliska iloscia kwasu solnego i wody.Jezeli w niniejszym opisie nie podano sposobu wytwarzania substancji wyjsciowych, oznacza to, es ze substancje te mozna otrzymywac w sposób zna- ny lub analogiczny do opisanego w przykladach.Ponizej podane przyklady blizej wyjasniaja wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu. Przytoczone wartosci temperatury podano w niekorygowanej skali Celsjusza.Podane wartosci pK oznaczono w mieszaninie Metyilooellasolive/woda w stosunku objetosciowym 80 :20.Przyklad I. Ergonina, ergoninina.Do ochlodzonej do .temperatury —10*C i miesza¬ nej zawiesiny 3,3 g chlorowodorku (SR, 5S, lOaS 10bS)-2-amino^etylo^5^izopropylo^3, 6-dwuketo-, -10b^hydiriokBy-osmiowodaro-8H^oksaizolo [3,2-a] pi- rolo [S,I-c] pirazyny i 6g chlorowodorku kwasu d-lizergowego w 40 ml bezwodnego chlorku mety¬ lenu dodaje sie w ciagu 15 minut 7,9 ml bezwodnej pirydyny tak, aby utrzymac nie zmieniona tempera¬ ture. Uzyskana brunatna zawiesine miesza sie na¬ stepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciagu dalszych 3 godzin w temperaturze 20°C. Mie¬ szanine poreakcyjna rozciencza sie 100 ml chlorku metylenu i wytrzasa calosc ze 100 ml 2n wodnego roztworu sody. Po trzykrotnej ekstracji 50 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacego 5% pirydyny warstwy organiczne laczy sie, przemywa sie 50 ml 10% roz¬ tworu soli kuchennej i suszy nad siarczanem so¬ dowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie nastep¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni o tem¬ peraturze 60°C, a z pozostalosci usuwa sie resztki pirydyny przez dwukrotne lugowanie 40 ml porcja¬ mi cieplego toluenu i destylacje. Jasnobrunatna spieniona pozostalosc suszy sie w ciagu godziny w temperaturze 60°G w wysokiej prózni, a nastepnie poddaje rozdzielaniu chromatograficznemu na 50- -krotnej ilosci tlenku glinowego (o aktywnosci II- III). Ergonine eluuje sie 0,il% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Produkt ten krystalizuje z me¬ tanolu w postaci bezbarwnych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze rozkladu 206—0O7°C (dwukrotne przekrystalizowanie z mieszaniny chlo¬ rek metylenu-metanol powoduje podwyzszenie tem¬ peratury rozkladu do 210—2aO°C). [a]*® —+424° (c=lf chloroform). Ergonina eluo- wana 0,5% roztworem metanolu w chlorku metyle¬ nu i krystalizowana z etanolu charakteryzuje sie temperatura rozkladu 207—208°C, a [a]i0 =—182° (c=a, chloroform).Wlasciwosci dwumaleinianu po krysalizactji z eta¬ nolu: temperatura rozkladu 183—il85°C [a]20 =+88° (c=l, pirydyna).Wyjsciowy dhloax)wodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS) — 2-amino-2-etylo-5-izopropylOH3,6jdwuketo-jl0b-hyd- rofcsy-osmiowodoiw-8H^oksazoilo [3,2-a] pirotto [l2^1-c] pirazyny otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: a) (3S, 8aS, aS)-2H(a-etoksykarbonylo-a-benzylo- ksybutyrylo)-3-izopropylo-l, 4-dwuketo-osmiowodo- ro^piroio [l,2^a] pirazyna.Mieszanine 19,6 g (3S, 8aS)-I,4-dwuketo-3-izopro- pyao-^miowodoro-piiroilo [lJ2-»a] pirazyny, 15ml bez¬ wodnej pirydyny, 28,5 g estru jedmoetylowego chlor¬ ku kwasu S(+) -2-etyio-2-benzyloksymalonowego72 567 10 i 12 ml dioksanu miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 11/2 godziny w temperaturze 75°C. Calosc chlodzi sie nastepnie, rozciencza 700 ml eteru, wytrzasa z lodo¬ wato zimnym 2n roztworem kwasu solnego, prze¬ mywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodo* wego i suszy nad siarczanem sodowym. Po odde¬ stylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem na lazni o temperaturze 50°C, uzyskuje sie oleisty, lepki, czerwony produkt, stosowany w tej postaci w dalszym procesie. b) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-2f-etylo- -5-izopii^yao-3,6Hdwuketo doro-«H-oksazoio [3,2-a] pirolo [1,2-a] pirazyna (8S, 8aS, aS)-2-(a-etoksykarbonylo-a-benzylofcsy- butyrylo)H3-izopiopylo-l,4-dwulketG-<)^^ ^pirolo [1,2-a] pirazyne rozpuszcza sie w 800 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego i uwodor¬ nia w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac 10 g katalizatora pallado¬ wego osadzonego na weglu (6%Pd), uprzednio akty¬ wowanego wodorem. Po uplywie oklo 20 godzin ustaje pochlanianie wodoru. Z mieszaniny poreak¬ cyjnej odsacza sie katalizator, a przesacz zateza sie maksymalnie pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°C. Pozostalosc rozdziela sie chroma¬ tograficznie przy uzyciu 20-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, 1% roztworem metanolu w chlor¬ ku metylenu eluuje sie (2R, 5S, lOaS 10foS)-2-eto- ksykanbanylo-2-etylo-5jizopropylo-3^-dwuketo-10b- ^hydroksy^smiowodoro^aH-dkisazolLo [3,2-a] pirolo [2,l^c] pirazyne krystalizujaca z eteru izopropylo¬ wego w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia »0—9Q°C. Po przelfrystalizowaniu uzyskuje sie czysta do analizy (2R, 5S, lOaS, 10bS)- ^2-etoksykarbonylo-2-etylo-5-izopiropylo-3,6-dw tp-llOfo-hydiritey-os^oyodor^ [3j2na] piroio [2,1-c] pirazyne o temperaturze topnienia 94^-95°C. [a]20 =+0,8° (c=2, etanol), pKMcs=H,l.D c) 2R, 5S, lOaS, 10bS)^-kiaiibofklsy-aHetyilo-5-izo- propyiLo-3, e^wuketoHlOlb-hydroksy^smiowodoro- -8H-ioJkisazoló [3,2^] pirolo [2,1-c] pirazynfla 35,4 g (2R, 5S, lOaS, 10(bS)^-e1oil^y!ka!i1banylo-2- -etylo-6-izoiproipyao-3, 6-dwruketo-10lb4iydrolksyHOS- niiiowo/doro-8!H-o!ksazo(lo [3,2-a] ptiroilo [2,l^c] pira¬ zyny rozpuszcza sie w 160 ml In wodnego roztworu wodorotUenlku sodowego i imdesza caftosc w ciagu 2 godzin w tenlpratuirze pdfedflowiej. Nieco metny roz¬ twór wytrzasa sie z octanem etylu, a nastepnie do¬ kladnie zakwasza lodowato zminym 2n roztworem kwasu soilnegó i mtyctaiiast ekstrahuje czterokrot¬ nie 300 ml octanu etylu. Polajczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni o temperaturze 30°C. Wytracaja sie przy tym bezbarwne krysztaly (9R, 5S, lOaS, 10bS)-2-karboksy-2-etylo-5-izopropy- lo-3,6-dwuketo-ttOfb-hydroksy-osmiowodoro^8H-ok- sazolo [3,2-a] pirolo [2i,l-c] pirazyny w postaci kom¬ pleksu z równomolowa iloscia octanu etylu, którego . temperatura rozkladu wynosi 154—I155°C. Kwas pozbawiony rozpuszczalnika otrzymac mozna przez krystalizacje z mieszaniny octanu etylu z n-hepta- nem. Temperatura rozkladu produktu wynosi 147— 148°C, [ (w MCS), pKt-ai2,4 (W MOS). d) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-chioroformylo-^-etylo-5- s -izopropylc^o^,&^rwuk^^^ doixH8H-oksazoio [3,2-a] pirolo tó4-c] pirazyna. 32,6 g (2R, 5S, lOaS a0bS)-Opfcsrtxtay-2^1o^ -izopropylo^,6^dwuketo^0fb-hydrc^^ -8H-oksazo0o [3,2-a] pirolo [24-c] pirazyny wprowa- lt dza sie do ochlodzonego do temperatury 0°C roz¬ tworu 23,1 g swiezo sublimowanego pieciochlorku fosforu w 500 ml absolutnego eteru i calosc miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze pokojowe}.Po dodaniu 700 ml absolutnego eteru naftowego 15 mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od 0°C do —a0X! w ciagu godziny w celu calkowitego wy¬ krystalizowania osadu. Po odsaczeniu uzyskuje sie krystaliczna, bezbarwna (J2R, 5S, lOaS, 10bS)-2r roformylo-2-etyloJ5-izopropylo-3^-o^niketo-10l-hy- 29 dnDksy-os^niowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne, która ze wzgledu na jej wielka czulosc na dzialanie wilgoci poddaje sie natych¬ miast dalszemu przerobowi. e) (2R, 5S, lOaS, 10bs)-2-azydokarbonylo-2-etylo- 25 -5-izoprepylo-3,6-ohvuketoHl0ib-^ daro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,Ihc] pirazyna 34,4 g (2R, 5S, lOaS, lO lo-5-izopropylo-^,6-dwuketoHlO(b-hydrc4Dsy-osiniowo- doro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [Al-c] pirazyny roz- 30 puszcza sie w 500 ml bezwodnego chlorku metyle¬ nu, schladza roztwór do temperatury 0°C, wprowa¬ dza na powierzchnie zimny roztwór lftg* azydku sodowego w 70 ml wody i calosc intensywanie mie¬ sza wibracyjnie w ciagu 4 minut. Dodaje sie na- 35 stepnie 100 ml nasyconego roztworu wodorowegla¬ nu p"otasowego i calosc miesza sie wibracyjnie w temperaturze 0°C w ciagu dalszej minuty. Warstwe wodna oddziela sie w rozdzielaczu i ekstrahuje dwukrotnie 30Oml chlorku metylenu. Polaczone 40 fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem na lazni o temperaturze 20°C. Pienista, zóltawa pozo¬ stalosc poddaje sie natychmiast dalszemu przero¬ bowi. 45 f) (2R, 5S, J0aS 10(bS)-2Hbenzyloltoyitoarbonyao- amftnc-2^yio~5-izo[pirok^^ ksy^oSmiowod<^o-6HHQkBazoQo [3,B-a] pircflo E24-c] pirazytna Surowa (AR, 5S, lOaS, 10(bS)-2-a^ydokaribonylo-2- st -etylo^-izopropylo-3^-dwuket»HlrtS-hydroksy-os- miowodoro-OH-oksazolo [3,2-a] -piroio [2yl-c] pira¬ zyne rozpuszcza sie w 400ml bezwodnego chloro¬ formu i ogrzewa otrzymany roztwór w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica 55 zwrotna. Dodaje sie nastepnie 30 ml bezwodnego alkoholu benzylowego i calosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut; po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem, a na¬ stepnie maksymalnie. w temperaturze 80*C w wy- 60 sokiej prózni. Czesciowo wykrystalizowana pozo¬ stalosc zadaje sie 100 ml octanu etylu i po godzin¬ nym utrzymywaniu w temperaturze 0°C, saczy; otrzymuje sie w ten sposób (BR, 5S, lOaS, 10bS)-2- -benzyloksykarbonyloammo-2-etylo-6-izopropylo- 65 -3,6-dwuketo-llOb-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksa-72 567 11 12 zolo [3,2-a] pirolo [2,I-c] pirazyne o czystosci ana¬ litycznej, w podstad drobnokrystalicznego bialego proszku o temperaturze rozkladu 216—fll89C. [a]20 =+40,2° (c=l, etanol), .+41° (c=lr. chloro¬ form). g) Chlorowodorek (I2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-aimino-2- -etylo^5-izopropylo-3,6-dwuketo-ilOb-hydroksy^os- miowodoro-CH^oksaizolo [3,2-a] piroio [2,I-c] pira- zyny ¦ 43,1 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonylo- amino-:2-etylo-5-izopropylo^3,6^dwuketo-ilOb-hyd- roksy-osmiowodoro-flH-oksazolo-[3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny miesza sie z 800 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu zawierajacego 4,2 g rozpuszczonego chlorowodoru i uwodornia w temperaturze poko¬ jowej i pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac jako katalizator 25 g palladu osadzonego na weglu (10% Pd), uprzednio aktywowanego wodorem. Po uplywie okolo 40 minut ustaje pochlanianie wodo¬ ru. Osad odsacza sie (przesacz mozna odrzucic) i przemywa wielokrotnie mieszanina óhlorku mety¬ lenu z metanolem (1 :1). Calkowita ilosc roztworu uzytego do przemycia wynosi 1 litr. Roztwór po przemyciu zateza sie na lazni o temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Zóltawa* spieniona pozostalosc zadaje sie 300 mi bezwodnego dwume- toksyetanu i utrzymuje w temperaturze 0 do —10°C w ciagu 30 minut. Uzyskuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-ami'no-2-etylo-5-izopropylo-3,6- -dwuketonlOb^hydmksy-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,12-a] pirolo 1)2,1 -*c] pirazyny w postaci zóltawych, drobnych krysztalów o temperaturze rozkladu 172^—II 73^C. Produkt ten charakteryzuje sie czystos¬ cia umozliwiajaca bezposrednie jego stosowanie w dalszym procesie; mozna go takze krystalizowac bez rozkladu. [a]^ = +il7° (c=0,9, mieszanina chlorek metyle¬ nu — metanol 1:1).Przyklad II. 940-dwuwodoroergonina.Do ochlodzonej do temperatury —15°C zawiesiny 6g chlorowodorku chlorku kwasu <9,i0-dwuwodoro- lizergowego w 30 ml bezwodnego acetonitryilu I 30 ml dwumetylofoiimamidu wkrapla sie, miesza¬ jac, 20ml bezwodnej pirydyny, tak alby temperatura mieszaniny pozostawala nie zmieniona. Do otrzy¬ manej gestej brunatnej zawiesiny dodaje sie in¬ tensywnie mieszajac, 3,3 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, lOfoS) -2-amino-2-eityllo-!5-ii20'pii,c)ipy11o-3,6-dwu- keto-lOtf-hydroksy-osmiowodoro-SH-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny i calosc ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do temperatury 0°C. Dodaje sie nastep¬ nie pstroznie, dobrze chlodzac 40 ml 2n roztworu kwasu solnego, calosc wlewa do 200 ml 2n wodnego roztworu sody i ekstrahuje wytracona 9,10-dwuwo- doroergonine pieciokrotnie 2O0ml chlorku metylenu zawierajacego 10%etanolu. Polaczone fazy organicz¬ ne przemywa sie jednorazowo 100 ml wodnego roz¬ tworu amoniaku i wodnym roztworem soli kuchen¬ nej, suszy nad siarczanem sodowym i odbarwia za pomoca Ig wegla aktywnego. Rozpuszczalnik od- destylowuje sie, a pozostalosc traktuje dwukrotnie 40 ml toluenu. Obecna w mieszaninie pirydyne od- destylowuje sie w postaci azeotropu, a pozostalosc rozdziela chromatograficznie przy uzyciu 30-krotnej 10 15 25 30 35 40 45 50 55 ilosci tlenku glinowego (aktywnosc II-III). 9,10- dwuwodoroergónine eluuje sie 0,0% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Po krystalizacji z acetonu i 3-godzinnym suszeniu w temperaturze 100^ w wysokiej, prózni, produkt zawiera 0,5 mola krystalizacyjnego chlorku metylenu. Temperatura rozkladu produktu wynosi 245^247°C [a]^° —+3,8° (c—1, metanol).Wlasciwosci chlorowodorku po krystalizacji z mieszaniny metanol-eter; temperatura rozkladu 244-h245^C; [ metylenu — metanoli:!).Przyklad III. 1-nietyloergohina.Doroztworu 8,2 ml absolutnego etanolu w 500 ml cieklego amoniaku dodaje sie ostroznie 3,67 g meta¬ licznego potasu. Otrzymany roztwór barwy blekitnej odbarwia sie 6,3 ml bezwodnego etanolu, a nastep¬ nie dodaje sie, intensywnie mieszajac, 10 g ergoniny i szybko wkrapla, w temperaturze —40 do —50°C, roztwór 13,0 g jodku metylu i 10 ml eteru. Brunat¬ na mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tej sa¬ mej temperaturze, mieszajac, w ciagu 90 minut, a nastepnie odparowuje amoniak przez ostrozne ogrzewanie, pod zmniejszonym cisnieniem wytwo¬ rzonym za pomoca* pompki wodnej. Pozostalosc w postaci zóltego proszku zadaje sie woda i ekstra¬ huje czterokrotnie 200 ml chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty organiczne suszy sie nad siar¬ czanem sodowym w obecnosci wegla aktywnego, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc traktuje sie 60 ml 90% wodnego roztworu acetonu. Wytraca sie przy tym lametyloergonina o okolo 99% stopniu czystosci, która doprowadza sie do czystosci analitycznej przez rozpuszczenie w acetonie i wkroplenie wody. Temperatura rozkladu produktu wynosi 155—157°C (po 4-godzinnym susze¬ niu w wysokiej prózni, w temperaturze 100°C). [a] ^° =—il6,9° (c=l, pirydyna).Wlasciwosci dwuwinianu: temperatura rozkladu po krystalizacji z absolutnego etanolu 175—il78°C; [a] ™ =+00,5° (c=l, metanol).Przyklad IV. I^metyao-9yl0-dwuwodoroergo- nina.Rozpuszcza sie 5,62 g 1-metyloergoniny w 100 ml etanolu zawierajacego niewielka domieszke chlorku metylenu i uwodornia ja stosujac jako katalizator 3 g ipaOiladai osadzanego na tlenku gjlinowyrm (5% EM), pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Po uplywie 4 godzin ulega pochlonieciu 230 ml wodoru. Katalizator odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu. Przesacz zateza sie, a pienista pozostalosc krystalizuje z octanu etylu, uzyskujac l-metylo-9,10-dwuwodoroergonine o temperaturze topnienia 205^208°C. (z rozkladem). [af° =^55° (c=H, pirydyna).Przyklad V. 9,10-dwuwodoroergoptyna.Do ochlodzonej do temperatury —15°C zawiesiny 6g chlorowodorku chlorku kwasu 9;10jdwuwodoro- lizergowego w 30 ml absolutnego acetonitrylu i 30 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie 20 ml bezwodnej pirydyny tak, aby temperatura miesza¬ niny pozostawiala nie zmieniona. Do utworzonej ge-72 567 13 14 stej zawiesiny dodaje sie, intensywnie mieszajac, 3,44 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino- -2-etyloH54zoibutylo^,6^dwiike1»HlOb-hydixksy-os- miowodoro-6H-oksazolo [3j2^a] pirolo [2,1-c] pira- zjmy iw ciagu 1,5 godziny ogrzewa do tempera¬ tury 0°C. Do mieszaniny wprowadza sie nastepnie, przy dobrym chlodzeniu, 40 ml 2n roztworu kwasu solnego, calosc wlewa sie do 200 ml 2n wodnego roztworu sody i ekstrahuje wytracona 9,H0-dwu- wodoroergoptyne pieeaokroiinie 200 ml chlorku me¬ tylenu zawierajacego 10% etanolu. Polaczone war¬ stwy organiczne przemywa sie jednorazowo 100 ml wodnego roztworu amoniaku i jednorazowo wod¬ nym roztworem soli kuchennej, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odbarwia 1 g wegla aktywnego.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc wyplukuje dwukrotnie 40 ml toluenu. Z otrzymane¬ go roztworu oddestylowuje sie pirydyne w postaci azeotropu, a pozostalosc rozdziela chromatograficz¬ nie stosujac 30-krotna ilosc tlenku glinowego (ak¬ tywnosc II-111). 9AO--dwaiwodoroergo|pltyine eluuje sie 0,6% roztworem metanolu w chlorku metylenu.Po krystalizacji z etanolu i wytraceniu z octanu etylu przez dodanie eteru uzyskuje sie 9,10-dwu- wodoroergoptyne. Po 4-godzinnym suszeniu w wy¬ sokiej prózni, w temperaturze 100aC, temperatura rozkladu produktu wynosi 218—220°C, [a]^° =+4,5° (c=0,75, mieszanina chlorek metylenu-metanol 1 :1).Wlasciwosci chlorowodorku po krystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem: temperatura roz- Jriadu 225-^226°C [ chlorek metylenuHmetanol 1 :il).Przyklad VI. Ergoptyna, ergoptynina.Do ochlodzonej do temperatury —10° zawiesiny -3,44 chlorowodorku C2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2- -etylo-S-izoibutylo-iSjO-dwuketo-lOb-hydjróksy-os- miowadiaro-iSH-oksazoOo [3,2-a] pirolo [2,1-c] ptiraizy- ny i 6 g chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowe- go w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla sie w ciagu 15 minut, mieszajac, 7,9 ml absolutnej pirydyny tak, aby temperatura mieszaniny pozo¬ stala nie zmieniona. Otrzymana brunatna zawiesine miesza sie nastepnie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 0^ i w ciagu dalszych 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czyni rozciencza 100 ml chlor¬ ku metylenu i wytrzasa ze 100 ml 2n wodnego roz¬ tworu sody. Calosc ekstrahuje sie trzykrotnie 50 ml chlorku metylenu zawierajacego 5% pirydyny.Polaczone fazy organiczne przemywa sie jednora¬ zowo 50 ml 10% roztworu soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodowym. Z roztworu oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem w tem^eratuarze 60°C; resztki pirydyny usuwa sie przez dwukrotne wylugowanie pozostalosci 40 ml cieplego toluenu i ponowna destylacje. Spie¬ niona brunatna pozostalosc suszy sie w ciagu go¬ dziny w temperaturze 60°C wysokiej prózni, a na¬ stepnie rozdziela chromatograficznie przy uzyciu -50-krotnej ilosci tlenku glinowego (aktywnosc II- III). Za pomoca 0yl% roztworu metanolu w chlorku metylenu eluuje sie ergoptynine, wykrystalizowujac z metanolu w postaci bezbarwnych plytek o tem¬ peraturze rozkladu 198^200°C (w temperaturze 193°C, produkt przybiera barwe czarna), [a]20 - =+408° (c=0y5, cMoroformK Stosujac 0*5% roztwór chlorku metylenu eluuje sie eiigoptyne krystafll^njjaca z 70% wodnego roz¬ tworu acetonfU w postaci jasnobezowyich slupków.Po 4-godzinnym suszeniu w temperaturze 100°C, w wysokiej prózni temperatura rozkladu produktu wynosi 108-^200°C [a]^ =^180° (c=l, chdoroform). io Wlasciwosci jednowodzianu dwumaleinianu po krystalizacji z etanolu: temperatura rozkladu 176— 178^ [a]™ = +100,5° (c=I, mieszanina chlorek metylenu-metanol 1 :1). 15 Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorowo¬ dorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-G-amino-2-etylo-5-iaoibu- tylo-3,6^dwuketo^Ob-hydroksy-osmiowodoro-8H- -oksazolo [3,2-a] pirolo [fyl-c] pirazyny wytwarza sie w nastepujacy sposób: 20 a) (3S, 8aS, aS)-2-(a-etoksykarbonylo-a-benzylo- ksybut3nTlo)-3-izobuitylo-l,4-dwuketo-osmiowodoro- -pirolo [il,2-a] pirazyna Do ogrzanej do temperatury 70° zawiesiny 21,0 g (3S, 8aS) l,4-dwuketo-3-izobutyflo-osmiowodoro^pi- 25 rolo [1,2-a] pirazyny i 17,4 g N-etylo-dwuizoppopy- loaminy w 50'ml bezwodnego dioksanu wkrapla sie w ciagu 5 minut, mieszajac, 34 g estru jednoetylo- wego chlorku kwasu S(+)-2-etylo-2nbenzyiokByma- lonowego i calosc miesza w tej samej temperaturze 30 w ciagu 2,5 godzin. Mieszanine rozciencza sie na¬ stepnie 600 ml eteru i przemywa dwukrotnie 100 ml lodowatego 2n roztworu kwasu solnego, raz 100 ml lodowatej wody i raz 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego. Polaczone fazy 35 organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 50°C uzyskuje sie (3S, 8&S, aS)-2- ksybutyrylo)-3-izobutylo-l ,4-dwuketo-osmiowodoro- 40 ^pirolo [l,2ra] pirazyne w postaci oleistej cieczy, która poddaje sie natychmiast dalszemu przero¬ bowi.Z polaczonych-faz wodnych odzyskuje sie, przez ekstrakcje chlorkiem metylenu, suszenie nad siar- 45 czanem sodowym, oddestylowanie rozpuszczalnika i krystalizcje z acetonu czysta (3S, 8aS)-l,4-dwuke- to-3-izobutylo-osmiowodoro-pirolo [1,2-a] pirazyne o temperaturze topnienia 163—il@5°C. b) (2R, 5S, lOaS, 10bS)H2-etoksykarbonylo-2-ety- 50 lo-5-izobutylo-3,6^dwuketoHlObHhydroksyHosmiowo- doro^8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyna ¦(3S, 8aS, aS)-2-(a-etoksykarbanylo-cHbenzyloksy- butyrylo)-3-izobutylo-l,4-dwuketOHOsmiowodoro-pi- rolo [1,2-a] pirazyne uwodornia sie w temperaturze 65 90°C pod normalnym cisnieniem w 800 ml nieska¬ zonego alkoholu, stosujac jako katalizator 20 g pal¬ ladu osadzonego na weglu (10% Pd). Po uplywie 4—£ godzin ustaje pochlanianie wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza w rotacyjnej wy- 60 parce w temperaturze 50°C. Pozostalosc zadaje sie 100ml eteru izopropylowego, przy czym wytraca sie czesciowo czysta (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksy- karbonylo-2-etylo-:5-izobutylo-3,6jdwuketo-10ib-hy- droiksy-osmiowódOiro-^SHHoTsjsaSlolo [3,2-a] piirolo [2,l^c] 65 pirazyna o temperaturze topnienia 94—95°C. Prze-15 sacz ponownie zateza sie i rozdziela chromatogra¬ ficznie stosujac 20-krotna ilosc zelu krzemionkowe¬ go. Przez eluowanie 1% roztworem metanolu w chiorteu metylenu i krystalizacje uzyskuje sie czy¬ sta (2R, 5S, lOaS, 10bS)-^etoksykaiibonylo^2-etylo- r«^zc4)utyloH3,6^wuketOHl0ib-hydroksy-osnMowodo- ro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne o tem¬ peraturze topnienia W—©6°C w ilosciach znacznie podwyzszajacych wydajnosc procesu, [ct]^ =3,5° (c^=tt, cMorek metylenu), pKmcb-10,6. c) . (2R, 5S, lOaS, 10bS)H2-karbóksy-2-etylo-5-izo- bu1ylo-3,6Krwuketo^Ob4iydroksy-osindowodoro-8H- -ofcsazolo [3,2-a] pirolo P2,l-c] pirazyna 36,3 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)n2-etoksykarbonylo-2- -etylo-5nizobutylo-3^-dwukei)OHlOb-hydroksy-osmio- wodoro-6H-oksazolo [3,2-a] pirolo f2,l-c] pirazyny rozpuszcza sie w 150 ml In wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i miesza sie w ciagu 2 godzin w, temperaturze pokojowej. Rztwór schladza sie nastepnie do temperatury 0°C, zakwasza lodowatym 2n roztworem kwasu solnego i dokladnie ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 30°C, do objetosci okolo 300/ml. Do pozostalosci dodaje sie 300 ml n-heksanu i calosc pozostawia na godzine w temperaturze 0 do —iO^C w celu wykrystalizo¬ wania osadu. Po odsaczeniu krysztalów i ich 16- -godzinnym suszeniu w,temperaturze pokojowej w wysokiej.prózni uzyskuje sie (2R, 5S lOaS, 10bS)-2- -kaaJboksy-2-etyl^ dioksy-osmiowooViK^8H-okfia!Zolo [3,2^a] pirolo [2,I-c] pirazyne w postaci jednowodzianu o temperaturze rozkladu 138—il40°C. Bezwodny kwas otrzymuje sie przez rozpuszczenie jednowodzianu w bezwodnym octanie etylu, 2-godzinne utrzymywanie roztworu nad sitem molekularnym Lindego 4A i wytracenie za pomoca n-heksanu. Temperatura rozkladu pro¬ duktu wzrasta do 142—143°C, [a]^ =—il7° (c=I, pirydyna), pKncs=3,iW i 12,3. d) (BR, 5S, lOaS, 10lbS)-2-chlorofonmylo-fi^etylo-5- -izotoutylo^,6-dwiuketo^0b-hydixtey -8H-oksazolo [3,2-a] pdrolo-[t2,l-c] pirazyna Do schlodzonego do temperatury 0°C roztworu 23 g swiezo przesufolimowanego pieciochlorku fosfo¬ ru w 1400 ml bezwodnego eteru podaje sie, mie¬ szajac 34,0 g (2R, 5S, lOaS, lObSJ^-karboksy^Tety- loH5-izobutylo-3,6^dwuketo-il0b-hydroksy-osmiowo- . doro-6H-oksazolo [3,2-a] pirolo [24-c] pirazyny i ca¬ losc miesza w temperaturze pokojowej do uzyska¬ nia klarownego (roztworu (okolo 1 .godziny). Po za- vtezeniu roztworu w temperaturze 20°C do polowy pierwotnej objetosci dodaje sie ostroznie, pociera¬ jac scianki, absolutnego cykloheksanu w takiej ilosci, aby zaczal wytracac sie osad chlorku kwa¬ sowego. Mieszanine pozostawia sie na godzine w temperaturze 0° do —<10°C. Uzyskuje sie bardzo czula na dzialanie wilgoci (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- ^hloroformylo^2-etylo^5-izabUtyilo-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-osmdowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,!l- która natychmiast poddaje sie dalszej przeróbce. e) (2R, 5S, lOaS, 10bS)n2-alzydokla«rbonyao^2^etyao-5- -izc^u1ylo-3,6^wuketoHlO(b-hyooksy-osniiowodoro- !567 16 -8H-oksazolo [3,2-a] pirolo P2;l-c] pirazyna 38,6 g swiezo wykrystalizowanej (2R, 5S, 10aS„ 10bS)-2-chloroformyilo-2-etylo^5-izobutylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-osmiowodoro-3H-oksazolo [3,2-a] 5 pirolo [24-c] pirazyny rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlorku metylenu w temperaturze 0°C '. otrzymany roztwór intensywnie miesza wibracyj¬ nie w ciagu 4 minut, w temperaturze —5 do 0°C z roztworem 55 g azydku sodowego w 250md wody. 10 Dodaje sie nastepnie 300 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu potasowego i miesza ca¬ losc wibracyjnie w tej samej temperaturze w ciagu 1 minuty. Wamstwe wodna, po oddzieleniu od orga¬ nicznej, ekstrahuje sie dwukrotnie 300 ml chlorku 15 metylenu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie lodowata woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny absolutnego eteru i eteru naftowego. 20 Temperatury topnienia produktu nie okresla sie,, podczas topnienia produkt wybucha.Otrzymana w opisany sposób (BR, 5S, lOaS 10bS)- -2-azydokarbonylo-2-etyloH5-izobutylo^3,6-dwuketo- -lOb-hydroksy-osmiowodoro-^H-oksazolo [3,2-a] pi- 25 rolo-[2,I-c] pirazyne podaje sie natychmiast dalszej przeróbce. f) (BR, 5S, lOaS, 10bS)-2^benzyloksykarbonylo- amino-2-etylo-5-izobutylo-3,6-dwukteto-10b-hydro- ksy-osmdowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] 30 prazyna 30,3 g swiezo krystalizowanej (2R, 5S, lOaS 10bs)- -2-azydokarbonyloH2-etylo-5-izobutyilo-3,6-dwuketo- 10b-hydroksy-osmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pi¬ rolo [2,1-c] pirazyny rozpuszcza sie w 750 ml abso- 35 lutnego chloroformu, dodaje 32 ml alkoholu benzy¬ lowego i mozliwie szybko umieszcza w ogrzanej lazni olejowej. Natychmiast rozpoczyna sie wydzie¬ lanie azotu. Po 40-minutowym utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna oddestylo- 40 wuje sie rozpuszczalnik. Z pozostalosci usuwa sie nadmiar alkoholu benzylowego pczez destylacje w wysokiej prózni w temperaturze 80°C. Po krystali¬ zacji z octanu etylu otrzymuje sie produkt w po¬ staci drobnokrystalicznego proszku o temperaturze 45 rozkladu 20fl—214°C, stanowiacy czysta (2R, 5S^ lOaS, 10bS)-2^benzyloksykarbonyloamino-2-etylo-5- -izobutylo^O-dwuketo-ilOb-hydroksy-osmiowodoro- -8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyne, ca stwierdza sie metoda chromatografii cienkowarst¬ wowej. [a]20 =^2,8° (c=2, chlorek metylenu). g) chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2- -etylo-5-izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-osmio- wodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny- 55 Do. zawiesiny 30 g uprzednio aktywowanego wo¬ dorem katalizatora palladowego osadzonego na weg¬ lu (10% Pd) w 400 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu wkrapla sie roztwór 44,5 g (2R, 5S, lOaS,. 10bS)H2-"benzylOksykarbonyloamino-2-etylo-5-izobu- 60 tylo-Sje^wuketo-flOb^ydroksy-osniiowodoro-eH- -oksazolo [3,2-a] pirolo [2ylHc] pirazyny w 480 ml absolutnego czterowodorofuranu zawierajacego 120- milimoli rozpuszczonego gazowego ohlorowodoru.Mieszanine uwodornia sie w temperaturze pokojo- 65 wej pod normalnym cisnieniem. Reakcja ustaje po-I 72 567 18 wiony roztwór odbarwia sie przez wkropienie 4 ml bezwodnego etanolu i dodaje sie do niego 4,3 g 9,10-dwuwodoroergoptyny. Fluoryzujacy roztwór miesza sie w ciagu 15 minut w temperatura* —40°C, s a nastepnie wkrapla 5,4 g Jodku metylu w 5 ml ab¬ solutnego eteru. Po uplywie 30 minut amoniak od¬ parowuje sie, a pozostalosc wytrzasa kilkakrotnie z 2n roztworem weglanu sodowego i chlorkiem metylenu az do uzyskania negatywnego wyniku ii barwnej reakcji Kellera w warstwie organicznej.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z octanu etylu i — dwukrotnie — z mieszaniny octanu etylu 15 z chlorkiem metylenu oraz zatezeniu pod zmniej¬ szonymi cisnieniem uzyskuje sie czysta I-metyio- -9,10-dfwoiwodoroergoptyne o temperaturze topnie¬ nia 232—fi®4°C (z rozkladem), [ot]™ =—41° (c-lf pirydyna). 20 Stosowany w przykladach la i Via ester jedno- etylowy chlorku kwasu S—(+) -2-etylo-2-benzylo- ksymalonowego wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy: 17 uplywie 40 minut, pochlonieciu ulega okolo 2 litrów wodoru, katalizator odsacza sie, a przesacz odrzuca.Osad przemywa sie starannie kilkoma porcjami mieszaniny cfrlorek metylenuHmetanol dl :1). Otrzy¬ many roztwór zateza sie w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pienista zólta pozostalosc krystalizuje sie z dwumetoksyetanu, uzyskujac chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo- 5-izobutylo^3,6-dwuketo-dOb-hydroksy-osmiowodoro- 8H-okaazolo [3,2-a] pirolo D2,1hc] pirazyny, który po wysuszeniu w ciagu nocy w wysokiej prózni za¬ wiera okolo 0,25 mola krystalizacyjnego dwume¬ toksyetanu. Temperatura rozkladu produktu wynosi 181—182PC.Przyklad VII. 940-dwuwodoroergoptyna. 5,62 g ergoptyny rozpuszcza sie 50 ml mieszaniny chlorku metylenu z metanolem (1 :1) i uwodornia* w temperaturze pokojowej \ i pod normalnymi cis¬ nieniem, w obecnosci 2,5 g uprzednio aktywowane¬ go wodorem katalizatora palladowego osadzonego na tlenku glinowym, wprowadzonego w postaci za¬ wiesiny w 15 ml etanolu. Po uplywie okolo 2 godzin -reakcja ustaje; pochlonieciu ulega 220 ml wodoru.Katalizator odsacza sie i przemywa chlorkiem me¬ tylenu. Przesacz zateza sie, a spieniona pozostalosc przekrystalizowaije z mieszaniny odtanu etylu z ete¬ rem. Po 4-godzinnym suszeniu w wysokiej prózni, w temperaturze 100°C 9,10-dwuwodoroergoptyna charakteryzuje sie temperatura rozkladu 218—220°; {aj20 =+4,5° (c=0,75, mieszanina chlorek metyle¬ nu — metanol 1:1).Wlasciwosci chlorowodorku po krystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem: temperatura roz¬ kladu 225^226%:, [a]^° = +17,6aC (c=0,5, miesza¬ nina chlorek metylenu — metanol 1:1).Przyklad VIII. lnmetyloergoptyna.Do roztworu 1^16 g metalicznego sodu w 100 ml cieklego amoniaku wkrapla sie w ciagu 20 minut, mieszajac roztwór 4,6 ml absolutnego etanolu w 6 ml absolutnego eteru, przy czym poczatkowa gleboka niebieska barwa roztworu zanika. Dodaje sie nastepnie 5,62 g suchej ergoptyny, miesza w ciagu 15 minut w celu calkowitego jej rozpuszcze¬ nia i wkrapla w ciagu 5 minut, w temperaturze —40°C 7,10 g jodku metylu w 6 ml absolutnego ete¬ ru. Bo póltoragodzinnym mieszaniu w tej samej temperaturze klarowny roztwór ogrzewa sie ostroz¬ nie i odparowuje amoniak pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Zólta pozostalosc ekstrahuje sie cztero-' krotnie 100 nil chlorku metylenu i 100 ml stezonego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego. Po wysuszeniu polaczonych faz organicznych, oddesty¬ lowaniu rozpuszczalnika w temperaturze 50PC i kry¬ stalizacji pozostalosci z 50 ml metanolu otrzymuje sie czysta 1-metyloergoptyne o temperaturze roz¬ kladu 210—2SH°C (co stwierdza sie metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej , [a]™ =*—011° (c=0,5, chlorek metylenu).Przyklad IX. l-metylo-9,10-dwuwodoroergop- tyna.Do 100ml cieklego amoniafcu wprowadza sie os¬ troznie, przy dobrym chlodzeniu i intensywnym wmieszaniu,-0,9 g sodu. Otrzymany niebiesko zabar- a) Ester dwuetylowy kwasu 2-etylo-2-benzylo- ksymalonowego (sposób 1).Do kolby sulfonacyjnej zaopatrzonej w mieszad¬ lo, termometr, rurke z chlorkiem wapnia i wkrap- lacz wprowadza sie 200 ml dwumetyloacetamidu i 11,5 g zdyspergowanego wodorku sodowego, a na¬ stepnie wkrapla w temperaturze 20—30°C, chlodzac, 40,8 g estru dwuetyOowego kwasu 2-etyflDH2-bytiroe symalonowego. Po ustaniu wydzielania sie wodoru zawartosc koliby ogrzewa sie do temperatury 50*C i wprowadza sie chlorek benzylu. Calosc ogrzewa sie w wciagu 4 godzin w temperaturze 60— dodaje roztwór 0,46 g sodu w 26 ml absolutnego al¬ koholu i miesza w temperaturze 60°C w ciagu dal¬ szych 30 minut. Calosc ochladza sie nastepnie do temperatury pokojowej i zobojetnia lodowatym kwasem octowym. Po dodaniu 1 litra wody mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy przemywa sie woda oraz wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, suszy, po czym oddestylo- wuje eter. Pozostalosc destyluje sie na lazni w temperaturze 19(rX? w wysokiej prózni, uzyskujac czysty ester dwuetylowy kwasu 2-etykH2-benzy- loksymalonowego o temperaturze wrzenia 120— 14q°C 0,2mm Hg. b) Ester dwuetylowy kwasu 2-etykH2-benzyloksy- malonowego (sposób 2). 133 g estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksyma- lonowego i 9(2,5 g siarczanu dwuetylowego umiesz¬ cza sie w kolbie sulfonacyjnej zaopatrzonej w mie¬ szadlo, chlodnice zwrotna oraz termometr i wkrap¬ la w ciagu okolo 1,5 godziny roztwór etanolanu so¬ dowego sporzadzony z 15,0 g sodu i 300 ml etanolu, chlodzac przy tym calosc, aby utrzymac tempera¬ ture w granicach 35—45°C. Po dalszym 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 45°C i godzinnym w temperaturze 60^C zawartosc kolby schladza sie do temperatury pokojowej, zobojetnia lodowatym kwa¬ sem octowym i rozciencza 1,5 litra wody. Miesza¬ nine ekstrahuje sie nastepnie wielokrotnie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie wodnym roztworem ii 15 20 SB 80 35 40 45 50 05 60 .\l 19 wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowymi i odparowuje eter. Po¬ zostalosc destyluje sie pod cisnieniem wynoszacym okolo 0,1 mm Hg na lazni olejowej ogrzanej do temperatury okolo 200°C, otrzymujac czysty ester dwuetylowy kwasu 2^etylo-2Hbenzyloksymalonowe- go o temperaturze wrzenia 120—140°C/0,1 mm Hg. c) Racemiiczny ester jednoetylowy kwasu 2-etylo- -2^benzyloksymalonowego 805 g (2,06 mola) surowego estru dwuetylowego kwasu 2-etylo-2-benzyloksymalonowego rozpuszcza sie w 1730 ml absolutnego etanolu, schladza do temperatury 10*C i wkrapla w ciagu pól godziny, mieszajac roztwór 118 g (2,11 mola) wodorotlenku potasowego w 1150 ml absolutnego etanolu utrzy¬ mujac temperature 10-^li5°C. Mieszamiine utrzymuje «e nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje sie etanol na lazni w temperaturze 50°C. Do pozostalosci dodaje sie 500 g lodu, 500 ml nasyconego wodnego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i 300 ml wody. Alkaliczny wodny roztwór oczyszcza sie przez trzykrotna ek¬ strakcje za pomoca 1 litra toluenu. Otrzymany roz¬ twór wodny soli sodowej póletstm zakwasza sie lo¬ dowato zimnym rozcienczonym roztworem kwasu fosforowego (pH 2,5-^3), po czym trzykrotnie ek¬ strahuje 1,5 litra benzenu. Roztwór benzenowy prze- myiTMiir dwukrotnie 0,5 litra wody i suszy nad 560 g siarczanu sodowego, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik w temperaturze 50—60°C. Pozosta¬ losc w postaci lepkiej zólto zabarwionej oleistej cieczy stanowi pólester o wspólczynniku zalamania swiatla n 20 »H,49eó.D d) ester jednoetylowy kwasu (+) -2-etyIo-2-ben- zyloksymalonowego 532 g (2,13 mola) surowego racemicznego estru jednoetylowego kwasu etylo^benzyloksymalonowe- go i 630 g (2,13 mola) cynchonidyny rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci octanu etylu i rozciencza, chlodzac, 700 ml heptanu, przy czym nastepuje po¬ wolna krystalizacja. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu doby w temperaturze 5°C. Powstaje gesta za¬ wiesina soli cynchonidowej estru jednoetylowego kwasu (—^)-etyloHbenzyloksymalonowego.- Po pier¬ wszej krystalizacji z octanu etylu uzyskuje sie czy¬ sty, optycznie czynny ester jednoetylowy kwasu (_)_etylojbenzyloksymalonowego w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 147— 148^C, [a]20 =^66°C, (c=i, etanol).Pierwszy lug pokrystalizacyjny zawierajacy sól cynchonidowa estru jednoetyilowego kwasu (+)-ety- lo-benzyloksymalonowego rozdziela sie za pomoca eteru i 10% wodnego roztworu kwasu fosforowego na warstwe zawierajaca cynchonidyne i warstwe zawierajaca ester jednoetylowy kwasu (+)-etylo- -benzyloksytmalonowego. Po wysuszeniu ekstraktu eterowego nad siarczanem sodowym i odparowaniu eteru uzyskuje sie ester jednoetylowy kwasu (+)-2-etylo-2-benzylóksymalonowego w postaci bru¬ natnej oleistej cieczy, której [a]^° =+2,3°C (c=4, etanol), nJJ =1,4905. e) ester jednoetylowy chlorku kwasu S-h(+)-2- ^tylo-24enzyloksymalonowego 2 567 20 Do 187 g estru jednoetylowego kwasu (+)-2-etylo- -2-benzyloksymalonowego w 200 ml absolutnego- chlorku metylenu dodaje sie 55,5 g absolutnego dwumetyloformamidu i schladza calosc do temper s ratury 10°C. Do uzyskanego roztworu wkrapla sie w temperaturze 10°C w ciagu godziny, 55,5 ml swie¬ zo destylowanego chlorku tionylu i utrzymuje mie¬ szanine w ciagu 2 dni w temperaturze 20°C. Z za- , wiesiny poreakcyjnej oddestylowuje sie. skladniki io lotne pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym pompka wodna, poczatkowo w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie na lazni olejowej w tempera¬ turze 100°C. W ten sposób usuwa sie dwumetylo- formaimid i niewielkie ilosci innych substancji 15 o nieznanym skladzie. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, odbierajac ester jednoetylowy chlorku kwasu S—(+)-2^etylo-2^benzyloksymalono- wego w postaci praktycznie bezbarwnej cieczy oleistej wrzacej w temperaturze 85—9O°C/O,801 tor„ 20 n^° =1,500, [a]^° = + 19° (c=2, benzen). PL PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe w 1. Sposób wytwarzania nowych peptydowych al¬ kaloidów sporyszu o wzorze ogólnym 1, w którym xy oznacza grupe —CH*—OH lub —CH=(1 R, \ \ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R^ ^ oznacza grupe izopropylowa lub izobutylowa oraz ich soli addycyjnych z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami, znamienny tym, ze sole zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 6, w którym R« ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktyw- m nymi, zawierajacymi grupy funkcyjne pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 7, w którym Rj i iTy maja podane wyzej znaczende, w srodowisku obo¬ jetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników i w obecnosci zasa- 40 dowego srodka kondensujacego albo w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym x y / oznacza grupe o wzorze -^OH*—OH, a Ri i R* maja znaczenie wyzej podane, przedstawionych 45 wzorem ogólnym 2, w którym Rt i B* maja wyzej podane znaczenie, uwodornia sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i B* maja wyzej podane znaczenie, aflibo w praypakiku wytwarzania zwiaz¬ ków, o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik metylowy, a x y i ^ maja znaczenie wyzej podane, przedstawionych wzorem ogólnym 4, w którym x y i R2 maja wyzej podane znaczenie, metyihije sie zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym 55 '—"—'. _, x y i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci mocnej zasady i w srodowiskiu obojetnego w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników i tak wytworzone zwiazki o wzo- ^ rze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole- addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.

2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tyni, ze jako reaktywne, zawierajace grupy funkcyjne po- 65 chodne kwasów o wzorze ogólnym 7, w którym R* f72 567 21 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a x y / / oznacza @ru|pe —CH^CH lufo —GH=C, stosuje sie chlorowodorki chlorków kwasowych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne, zawierajace grupy funkcyjne po¬ chodne kwasów o wzorze ogólnym 7, w którymi Rj oznacza atom wodorlu luib grupe metylowa, a x y / / oznacza grupe CK2—CH. lufo —CH=C, stosuje sie. mieszane bezwodniki z kwasem siarkowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje kondensacji prowadzi sie w tempera¬ turze okolo —15 do 0°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako zasadowe srodki kondensujaoe stosuje sie trzeciorzedowe zasady organiczne.

6. Sposób wedlug zastnz. 5, znamienny tym, ze jako • trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje sie pirydyne.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie weglany metali alkalicznych.

8. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie katalitycznie lufo za po¬ moca metali^dkalicznylch w cieklym amoniaku.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 8, znamienny tym, ze proces katalitycznego uwodorniania prowadzi sie w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika lufo miesizaniiny rozpuszczalników.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, 8 i 9, znamienny tym, ze stosuje sie katalizator palladowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadizony na 5 tlenku glinowym.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 i 8—11, znamienny tym, ze proces katalitycznego uwodorniania pro¬ wadzi sie w temperatujnze pokojowej i pod normal- nyim cisnieniem. 10

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w procesie metyOowamia zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5 jako mocne zasady stosuje sie alkoholany metali alkalicznych.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 w procesie metylowania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5 jako mocne zasady stosuje sie amidki metali alkalicznych.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, 13 i 14, znamienny tym, ze jako obojetny w warankach reakcji roz- 20 puszczainik stosuje sie ciekly amoniak.

16. Sposób wedlug zastrz. 1 i 13—15, znamienny tym, ze jako srodek metytlujacy stosuje sie jodek metylu.

17. Sposób wedlug zastrz. 1 i 14—16, znamienny 25 tym, ze na 1 mol zwiazku poddawanego reakcji metylowania stosuje sie okolo 1—8 moli amidfcu metalu alkalicznego i podobny nadmiar jodku me¬ tylu.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, 13, 15 i 16, znamien- 30 ny tym, ze na 1 mol zwiazku poddawanego reakcji metyilowania stosuje sie okolo 5 moli alkoholanu metalu alkalicznego i podobny nadmiar jodku me¬ tylu. N-ChU C2HS WZÓR 1 Ri-N WZÓR 2KI. 12p,ll/01 72567 MKP C07d 43/20- C-NH 0=1 N b J=0 C2H£ N-CH3 fy-N WZÓR 3 WZÓR 5 C-NH -p-pv o='—n yj=o H3C-N Y^ ^N-CH3 WZÓR 4 R..-N WZÓR 6 WZÓR 7 HN^O H3C CH, c\ o \ / H5C2-0-C C 0 0 R2 WZÓR 8 WZÓR 9 i2H59Hj^n WZÓR 10 WZÓR 11 Zaklady Topograficzne Lódz zam. 713/74 — 120 egz. Cena 10 zl PL PL