Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,5,10,10a-czterowodorotia- zolo(3,4-b]izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym A oznacza rodnik heterocykliczny o jednym atomie azotu taki jak 3-pirydylowy lub 5-izo¬ chinolilowy i jesli A oznacza rodnik 3-pirydylo¬ wy to Xj oznacza atom wodoru lub chlorowca zas X2 oznacza atom wodoru lub fluoru a X3 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, co naj¬ mniej dwa z symboli Xlf Xj i X^ oznaczaja ato¬ my wodoru lub tez Xt i Xj tworza wspólnie gru¬ pe metylenodwuoksylowa a X3 oznacza atom wo¬ doru a jesli A oznacza rodnik 5-izochinolilowy to kazdy z symboli Xl5 X2 i X8 oznacza atom wo¬ doru, ewentualnie w postaci ich soli.Wynalazek dotyczy wytwarzania postaci [RJ i /S/ zwiazków o wzorze ogólnym 1 jak równiez ich mieszaniny.Wedlug wynalazku nowe produkty o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac przez cyklizacje 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny o wzorze ogólnym 2, w którym A jest okreslone jak powyzej a Xi', X2' i X/ maja znaczenie jak wyzej okreslone pod¬ stawniki X1} X2 i X3.Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj przez ogrze¬ wanie w srodowisku kwasnym. Szczególnie ko¬ rzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze 65—100°C w wodnym roztworze kwasu nieorga¬ nicznego, na przyklad w kwasie solnym. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym lt II w 2 mozna otrzymac dzialaniem izotiocyjanianu o wzorze ogólnym: S = C = N — A, w którym A ma znaczenie podanej powyzej, na 3-hydroksymetylo- -1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze. ogólnym 3, w którym Xx\ X2' i X3' maja znaczenie podane uprzednio.Reakcje przeprowadza sie na ogól w rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak alkohol np. eta¬ nol i w temperaturze pomiedzy 15 i 70°C. Izotio- cyjanian o wzorze ogólnym S = C = N — A, w którym A oznacza rodnik 3-pirydylowy, mozna wytworzyc metoda opisana przez J. C. Jechimsa, Chem. Ber. 101, 1746 /1968/.Izotiocyjanian o wzorze ogólnym S = C = N — A, którym A oznacza rodnik 5-izochinolilowy, mozna otrzymac przez kondensacje dwusiarczku wegla z 5-aminoizochinolina z nastepujaca po tym addycja dwucykloheksylokarbodwuimidu. Konden¬ sacje przeprowadza sie przewaznie w obecnosci zasady takiej jak trzeciorzedowa amina, na przy¬ klad trójetyloamina. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak pirydyna i w temperaturze pomiedzy —10 i 25°C. 3-hydroksymetylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac przez re¬ dukcje 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny o wzorze ogólnym 4, w którym X/, X2' i X8 sa okreslone jak powyzej, a R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub jednej z jej soli. Jesli R oznacza atom wodoru to redukcje 108 034108 034 przegpewafliz** ftA, korzystnie za pomoca wodorku litowd^ftl|)W6i^ Jv czterowodorofuranie i w tem¬ peraturze pomiedzy 20 a 70°C. Jesli R oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomy, wegla to redukcje przeprowadza sie korzystnie za po¬ moca borowodorku metalu alkalicznego, np. boro¬ wodorku sodu, w rozpuszczalniku organicznym lub w srodowisku wodno-organicznym np. w miesza¬ ninie etanolu i wody w temperaturze pomiedzy 10°C i w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna. Jesli trzeba otrzy¬ mac zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X3' oznacza, £njpe nitrowa to wtedy korzystnie jest stosowac ester /R = alkil/ którego redukcje prze¬ prowadza sie w warunkach oszczedzajacych grupe nitrowa. '•¦-•',•¦ 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R oznacza rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomy wjeigla, mcfzfra otrzymac przez estryfikauje t^iS^-czterowadoróizochinoiiny-tr^wzo- rze ogólnym 4, w którym R oznacza atom wo¬ doru, wedlug znanych metod przeksztalcania kwa¬ su w ester bez naruszania reszty czasteczki. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R oznacza atom wodoru, X/ i Xg' sa okreslone jak powyzej X8' oznacza atom wodoru, mozna otrzymac wychodzac z fenyloala- niny o wzorze ogólnym 5, w którym X/, X2' i X8' maja znaczenie podane powyzej, metoda A. Pic- teta i Th. Spenglera, Chem. Ber. 44 2030 /1911/.Jesli stosujg sie fenyloalanine o wzorze ogól¬ nym 5 w postaci l* to otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ma postac /S/. Jesli stosuje sie fenyloala¬ nine o wzorze ogólnym 5 w postaci D to otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ma postac /R/. Jesli stosuje sie fenyloalanine o Wzorze ogól¬ nym 5 w postaci D, L to otrzymany zwiazek o wzorze Ogólnym 1 ma postac /R, S/. Zwiazki o wzorach ogólnych 2, 3 lub 4, w których sym¬ bol X3' oznacza grupe nitrowa mozna otrzymac przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, 3 lub 4, w którym wymieniony symbol oznacza atom wodoru. Nitrowanie przeprowadza sie na ogól za pomoca mieszaniny kwasu azotowego i siarkowego w temperaturze okolo — 20°C albo za pomoca mieszaniny azotanu sodowego i kwasu trójfluorooctowego w temperaturze okolo 20°C a nastepnie ewentualnie rozdziela sie otrzymane izo¬ mery.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przeksztalcic w so¬ le addycyjne z kwasami. Sole addycyjne mozna otrzymac dzialaniem zwiazku na kwasy w odpo¬ wiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, ke¬ tony, etery lub rozpuszczalniki chlorowane. Utwo¬ rzona sól wytraca sie po ewentualnym natezeniu rozwtoru i zostaje oddzielona przez odsaczenie lub dekantacje. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i/lub ? ich sole mozna ewentualnie oczyscic metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chroma¬ tografia. Nowe zwiazki otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku i ich sole maja znakomite wlas¬ ciwosci farmakologiczne. Sa to szczególnie inte¬ resujace srodki znieczulajace i przeciwgoraczko- II 25 we. Wykazuja one malo zaznaczone dzialanie prze¬ ciwzapalne. Dzialanie znieczulajace objawia aia fu. szczura przy dawkach 2—50 mg/kg podawanych droga doustna technika L. O. Rancfella i J,« J. So- litte, Aren. Jnt. Pharmacodyn., 111 409 /1957/, zmodyfikowana' przez K. F. Swiagle i wspólpra¬ cowników. Prac. Soc. Exp. Biol Ned., 137 536 /1971/. Wiekszosc zwiazków okazala sie takze ak¬ tywna u myszy przy dawkach 2$W20Q tdgjfkg do¬ ustnie w technice E. Siegmunda, Próp. 'Soc. Exp.Biol. Ned., 95 729 /1957/. m V Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczu¬ ra przy dawkach 5—50 mg/kg podawanych droga doustna technika J. J. Leux i wspólpracowni¬ ków, Texicol. Appl. PharmaceU; kzr 674 /1972/.Dzialanie przeciwzapalne objawia ~sie m?s|czqra dla wiekszosci zwiazków przy dawkach 5—50 l^ij/kg podawanych droga doustna technika K. .J\ Benitza i L. M. HaUa, Aren. Int. Pharmacodyn^, 144, 185 -/l963/: • Poza* tym zwiazki wedlug wynalazku sa malo toksyczne. Ich 50*/o-owa dawka smiertelna /DL50/ zawarta jest pomiedzy 300 mg/kg i dawka przekraczajaca 3900 mg/kg. Dostosowania w lecz¬ nictwie zwiazki te przygotowuje sie badz w po¬ staci zasady badz tez w postaci soli farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych to znaczy nietoksycznych, ""w dawkach uzywanych. - **..--. ......Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 /w którym A oznacza rodnik 3-pirydylo- wy, lub 5-izochinolilowy a Xlf X2 i X, oznaczaja atom wodoru/; ;w swych postaciach /R/ i /S/ oraz. ich mieszaniny.Ponizsze przyklady, nie ograniczajac zakresu wy¬ nalazku, przedstawiaja jak wynalazek mozna prak¬ tycznie stosowac.Przyklad.'I. 13,5 g 3-hydroksymetylo-N-/3- -pirydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotio- amidu-2-/S/ ogrzewano z 300 ml 6n kwasu sol¬ nego w temperaturze 100°C i w ciagu 40 minut.Po ochlodzeniu otrzymany roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem /25 min Hg/ do 1/5 ob¬ jetosci. Zalkalizowano go dodaniem 200 ml lOn roztworu wodorotlenku sodowego a nastepnie eks¬ trahowano trzykrotnie porcjami po 150 ml chlor¬ ku metylenu. Wyciagi organiczne polaczono a na¬ stepnie suszono nad siarczanem magnezu. Po prze¬ saczeniu i zatezeniu przesaczu do sucha pod umniej¬ szonym cisnieniem 25 mm Hg/ otrzymano 11 g zóltego oleju, który krystalizowal po dodaniu 150 ml eteru izopropylowego. Biale krysztalki odsa¬ czono i przemytu trzykrotnie porcjami po 10 mL eteru izopropylowego a nastepnie osuszono w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /l mm Hg/. Otrzymano w ten sposób 9,8 g 3r/3-pi~ rydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiozolo(3,4- -b]izochinoliny-/S/ topniejacej w temperaturze lllqC. 20 [a] = -258 ± 3° fC = 2, etanol/ 3-hydroksymetylo-N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinolinokarbotioamid-2-/S/ wytworzono nastepujaco:108 034 Do roztworu 8,15 g 3-hydroksymetylo-l,2,3,4- -czterowodoroziochinoliny-/S/ w 150 ml etanolu dodano 6,8 g 3-izotiocyjanianopirydyny a nastepnie po uplywie 3 godzin w temperaturze okolo 20°C roztwór ten ochladzano do temperatury 0°C. Pow- 5 stale krysztaly koloru bialego odsaczono a nastep¬ nie przekrystalizowano z 200 ml propanolu. Po od¬ saczeniu krysztaly przemyto dwukrotnie porcjami po 10 ml propanolu a nastepnie suszono w tempe¬ raturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /l mm i» Hg/. Otrzymano 12,1 g 3-hydroksymetylo-N-/3-pi- rydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioami- du-2-/S/, topniejacego w temperaturze 192°C. 10 1 ¦ D [a] =+55±i° /C = 1, dwumetyloformamid/ 20 [a] =+260 ±3° /C = 2, etanol/ 15 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ne-/S/ mozna wytworzyc wedlug metody S. Ya- 20 mady i T. Kuniedy, Chem. Pharm. Buli, 15, 490 /1967/, 3-izotiocyjanianopirydyne mozna wytworzyc wedlug metody opisanej przez J. C. Jechimsa, Chem. Ber. 101, 1746 /1968/.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I 25 ale wychodzac z 12 g 3-hydroksymetylo-N-/3-pi- rydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotio- amidu-2-/R/ w 150 ml 6n kwasu solnego otrzy¬ mano 6,8 g 3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowo- dorotiazolol[3,4-b]izochinoliny-/R/, topniejacej w 30 temperaturze 112°C. 35 3-hydroksymetylo-N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterowo- doroizochinolinokarbotioamid-2-/R/ o temperaturze topnienia 196°C i 40 29 [a] =-55±i° D /C = 2, dwumetyloformamid/ mozna wytworzyc z 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czte- 45 rowodoroizochinoliny-/R/ przeprowadzajac reakcje w warunkach opisanych w przykladzie I. 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ne-/R/ o temperaturze topnienia 116°C i {a]D*° = .= +94 ± 1° [C = 2, etanol/ mozna wytworzyc z 50 D-fenyloalaniny wedlug metody opisanej przez S. Yamade i T. Kuniede Chem. Pharm. Buli,, 15, 490 /1967/ dla L-fenyloalaniny.Przyklad III. Postepujac jak w przykla¬ dzie I ale wychodzac z 115 g 3-hydroksymetylo-N- 55 -/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbo- tioamidu-2-/RS/ w 1,4 litra 6n kwasu solnego otrzymano 76 g 3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a-czte- rowodorotiazolo{3,4-b]izochinoliny-/R,S/, topnieja¬ cej w temperaturze 110°C. 3-hydroksymetylo-N-/3- ao -pirydylo-/l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotio- amid-2-/R,S/ o temperaturze topnienia {natych¬ miast] 180°C mozna wytworzyc wychodzac z 3- -hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny- -/Il,S/ i przeprowadzajac reakcje w warunkach 65 opisanych w przykladzie I dla otrzymywania 3- -hydroksymetylo-N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterowodo- roizochinolinokarbotioamidu-2-/S/. 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoli- ne-/R,S/ mozna wytworzyc wedlug metody . E.Schippera i wspólpracowników, J. Med. Pharm.Chem. 4, 79 /1961/, wychodzac z DL-fenyloalaniny.Pr zy k l a d IV. 19 g 6-fluoro-3-hydroksymetylo- -N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokar- botioamidu-2-/R,S/ i 240 ml 6n kwasu solnego ogrzewano w temperaturze 65°C w ciagu jednej godziny a nastepnie mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono do temperatury 0°C i zalkalizowano do¬ dawaniem lOn roztworu wodorotlenku sodowego.Nastepnie ekstrahowano trzykrotnie za pomoca ogólem 450 ml chlorku etylenu. Faze organiczna suszono nad siarczanem sodu, przesaczono i za- tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu. O- trzymano w ten sposób 14- g 8-fluoro-3-/3-pirydy- loimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4-b]izochi- noliny-/RyS/ topniejacej sie w temperaturze 139°C. 6^fluoro-3-hydroksymetylOrN-/3-pirydylo/-l,2,3,4- -czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2-/R,S/ spo¬ rzadzono nastepujaca metoda: Do roztworu 20 g 6-fluoro-3-hydroksymetylo- -l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-/R,S/ w 250 ml etanolu dodano w ciagu 5 minut w temperaturze okolo 15°C i 15 g 3-izotiocyjanianopirydyny. Tem¬ peratura wzrastala stopniowo az do 25°C a na¬ stepnie tworzyl sie bialy osad. Nastepnie miesza¬ no w ciagu 20 godzin w, temperaturze 20°Q i od¬ dzielono osad przez odsaczenie.Po przemyciu za pomoca 40 ml eteru etylowego i osuszeniu, otrzymano 34 g 6-fluoro-3-hydroksy- metylo-N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochino- linokarbotioamidu-2-/R,S/ w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 190°C. 6-fluoro-3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoro- izochinoline-/R,S/ sporzadzono nastepujaco: Do roztworu 79 g chlorowodorku 3-etoksykarbo- nylo-6-fluoro-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-/R,S/ w 280 ml wody i 280 ml etanolu dodano 46 g roztworu borowodorku sodowego w 280 ml wody i 280 ml etanolu, utrzymujac temperature okolo 15°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 20 godzin w temperaturze okolo 20°C i za- tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Pozostalosc roz¬ puszczono w 500 ml wody i ekstrahowano trzy¬ krotnie za pomoca ogólem 500 ml chlorku mety¬ lenu. Po odsaczeniu lekkiego osadu wyciagi orga¬ niczne osuszono nad siarczanem sodowym, przesa¬ czono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z acetonitrylu o- trzymano 27 g 6-fluoro-3-hydroksymetylo-1,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny-/R,S/ w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 121°C. Chlp- rowodorek 2-etoksykarbonylo-6-fluoro-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoliny-yRjjS/ mozna wytworzyc me¬ toda opisana w japonskim zgloszeniu patentowym nr 73 07115.Przyklad V. 33,6 g 6,7-metylenodwuoksy-3-108 034 8 -hydroksymetyio-N-/3-pirydylo/-l,2,3,4-czterawodo- roizochinolinokarbotioarnidu-2-/R,S/ i 336 ml 6n kwasu solnego ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 90 minut. Mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono do temperatury 0aC, zalkalizowano przez dodanie weglanu potasu i ekstrahowano piecio¬ krotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Po odsaczeniu zóltego osadu polaczono wyciagi orga¬ niczne; osuszono nad bezwodnym weglanem po¬ tasu a nastepnie zatezono do sucha pod zmniej- szónyril cisnieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°G. Otrzymano 11,45 g krysztalów o tempera¬ turze topnienia 191°C. Po dwukrotnym przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny acetonitrylu i dwume- tylofOrmamidu /Objetosciowo 7 : 1/, wyodrebniono 4,5 g 7,8-metylenodwuoksy-3-/3-pirydyloimino/- -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo(3,4-b]izochinoliny- -/R,S/ w postaci Jasno-zóltych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 301°C. ' 6,7-metylenodwuoksy-3-hydroksymetyld-N-/3-pi- rydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotio- amid-2-/R,S/ mozna wytworzyc nastepujaco: Do roztworu 20,7 g 6,7-metylenodwuoksy-3-hy- drok?3rmetyio1lJ2,3,4-czterowodoroizochinoliny-/R,S/ w 400- ml etanolu dodano w ciagu kilku minut w temperaturze 27°C 15 g 3-izotiocyjanianopiry- dyny. Temperatura wzrastala az do 37°C a nastep¬ nie szybko tworzyl?-sie bialy osad. Po 20 godzi¬ nach mieszania w temperaturze okolo 20°C osad oddzielono przez odsaczenie* Otrzymano 34 g 6,7- .-metylenodwUoksy-3-hydroksymetylo-N-/3-pirydy- lo/-l,2,3,4-cztferbwodoroizochinolinokarbotioamidu- -2-/'R,S/ w postaci jasno-zóltych krysztalków o temperaturze topnienia 212°C. 6,7^metylenodwuoksy-3^hydroksymetylo-l,2,3,4- -czterowottoróizochinolirie-/R,S/ sporzadzono naste¬ pujaco: Do roztworu 71,5 g borowodorku sodowego w 550 ml etanolu i 550 ml wody dodano roztwór 115 g chlorowodorku 6,7-metyleno-dwuoksy-2-eto- ksykarbonylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-/R,S/ w 55G mT wody i 550 ml etanolu przy czym tem¬ perature utrzymywano w zakresie 10?C—20°C.Mfeszano w ciagu 30 minut w temperaturze okolo 2&°C a nastepnie ogrzewano we wrzeniu- pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjtta- zatezono do sucha podN zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/ a pozostalosc zadano 1000 ml wody i 600 ml chlorku metylenu. Osad odsa¬ czono i osuszono. Pd zdekantowaniu przesaczu fa¬ ze1 wodna ekstrahowano trzykrotnie za pomoca ogólem 600 ml chlorku metylenu. Wyciagi organicz¬ ne polaczono i osuszono nad weglanem potasu a nastepnie zatezono dB sucha pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°C uzys¬ kujac 5 g produktu o temperaturze topnienia 144°C. Po'przekrystalizowaniu tegoz Ciala stalego oraz Odsaczonego osadu z octanu etylu otrzymano 49#u g 6,7-metylenowduoksy-3-hydroksymetylo- M,z4,3-,4-czterowodOroizóchinoliny-/R,S/ w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 144PC. <2nl^owodorek 6,7-metyIenodwuoksy-3-etoksykar- bohyio-l,2,3,4^2terowodoroizochinoliny-/R,S/ mozna wytworzyc sposobem wedlug H. Kate i wspólpra¬ cowników, Chem. Pharm. Buli., 21 2043 /1973/ Przyklad VI. Roztwór 1,3 g 3-hydroksyme- tylo-N-/5-izochinolilo/-l,2,3,4^czterowodoroizochino- linokarbotioamidu-2-/S/ w 20 ml 6n kwasu sol¬ nego ogrzewano w temperaturze 100°C w; ciagu i jednej godziny. Po ochlodzeniu roztwór zatezono do 1/3 objetosci pod zmniejszonym cisnieniem /40 mm Hg/w temperatuorze 60PC i zalkalizowano do¬ daniem 5 min lOn roztworu wodorotlenku sodo¬ wego a nastepnie ekstrahowano trzykrotnie za po¬ lo moca 25 ml chlorku metylenu. Wyciagi organicz¬ ne polaczono a nastepnie osuszono nad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i zatezeniu przesaczu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/ w temperaturze 40°C otrzymano 0,8 g 3-/5-izochi- iS noliloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4-b]izo- chinoliny-/S/ w postaci krysztalów koloru jasno- -piaskowego o temperaturze topnienia 164°C. 20 [a] = -197 ± 2,5° - /C f= 2, chloroform/ 3-hydroksymetylo-N-/5-izochinolilo/-1,2,3,4-cztero- wodoroizochinolinokarbotioamid-2-/S/ otrzymano nastepujaco: 0 .,P 15 i Do roztworu 0,82 g 3-hydroksyrnetylo-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoliny-/S/ w 10 ml etanolu dodano 0,S3 g 5-izotiocyjanianoizochinoliny; Po 15 godzi¬ nach w temperaturze okolo 20°C utworzone krysz¬ taly odsasczono, przemyto etanolem i osuszono w M temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/. Otrzymano 1,3 g 3-hydroksymetylo- -N-/5-izochinolilo/-l,2,3,4,-czterowodoroizochinolino- karbotioamidu-2/S/ o temperaturze topnienia 190°C. 5-izotiocyjanatoizochinoline otrzymano nastepu¬ ja J3co: Do roztworu 10,1 g trójetyloaminy i 40 ml dwu¬ siarczku wegla w 20 ml pirydyny mieszajac wkrop- lono w temperaturze okolo — 10°C roztwór 14,4r g 5-aminoizochinoliny w 40 ml pirydyny. Po uply- 4t wie jednej godziny w tej temperaturze wkroplono roztwór 20,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimi- du w 20 ml pirydyny. Mieszanie kontynuowano w ciagu 3 godzin w temperaturze wzrastajacej od —10°C do 20°C a nastepnie w ciagu 20 godzin. 49 w' temperaturze okolo 20°Ci Utworzony N,N'-dwu~ cykloheksylotiomocznik oddzielono przez saczenie i przemyto 50 ml chlorku metylenu. Przesacz od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /20 mm Hg/ W temperaturze* 40°G. Pozostale cialo 5f stale zadano 100 ml chlorku metylenu a nowy osad odsaczono i przemyto za pomoca 30 ml chlor¬ ku metylenu. Przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /20 mm Hg/ w tempera¬ turze 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml 55 wrzacego acetonitrylu. Po ochlodzeniu utworzone- krysztaly odsaczono a nastepnie sprzadzono z nich zawiesine w 180 ml eteru izopropylowego. Po 301 minutach mieszania w* temperaturze okolo 20°C ' osad oddzielono przez odsaczenie. Przesacz odpa- 80 rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /20 mm Hg/ w temperaturze 50°C. Pozostalosc byla krystalicznym cialem stalym koloru pias¬ kowego o wadze 5,9 g i stanowiacym 5-izotiocy- janianoizochinoline o temperaturze topnienia 99°C 85 po przekrystalizowaniu z 40 ml acetonitrylu i o*mm temperaturze topnienia 102°C po sublimacji w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem^1 1 mm Hg.Przyklad VII. Postepujac w sposób analo¬ giczny, wychodzac z odpowiedniego substratu o- § trzymano 9-nitro-3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo[3,4-b]izochinoline-/S/ w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 144°C. [a] = -540 ±5° 20 ] D [a] 273 ±3° /C — 1,1 chloroform/ Przyklad X. Postepujac w sposób analogicz¬ ny, wychodzac z odpowiedniego substratu, otrzy- lt /C = 2, chloroform/ Przyklad VIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny, wychodzac z odpowiedniego substratu o- w trzymano 3-/5-izochinoliloimino/-l,5,10,1Oa-cztero- wodoiotiozolof3,4-b]izocl}inoline-/R/ o temperatu¬ rze topnienia 164°C, pó~ rekrystalizacji z acetpni- trylu. 2. [a] =+199 ±2,5° D /C = 2, chloroform/ Przyklad IX. Postepujac w sposób analogicz- ny, wychodzac z odpowiedniego substratu, otrzy¬ mano 7-chloro-3-/3-piryd3ZTdiriiino/l,5,10,l0a-cztero- wodorotiazolo[3,4-bJizochinoline-/S/ o temperaturze topnienia 125°C. V lt mano 7-fluoro-3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolo^[3,4-b]izochinoline-/S/ o temperatu¬ rze topnienia 99°C. [a] = -227 ± 3° /C = 1, metanol/ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 1,5,10,1Oa- -czterowodorotiazolo[3,4-b]izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik 3-pirydy- lowy, Xj oznacza atom wodoru lub chlorowca, X, oznacza atom wodoru lub fluoru, a X, oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, co najmniej dwa z symboli Xlf X, lub Xi oznaczaja atom wodoru lU-b^SCj, X2 tworza razem rodnik metylenodwuoksy- lowy a X3 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze cyklizuje sie przez ogrzewanie w srodowisku kwasnym 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym A ma znaczenie podane uprzednio a Xt', Xt' i X§' maja znaczenie podane dla Xlf X2 i X, powyzej, po czym otrzymany pro¬ dukt ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. 2; -'Sposób wytwarzania nowej pochodnej 1,5,10, 10a-c2terowodorotiazolq[3,4-b]izochinoliny o wzo¬ rze 6 w postaci /R/ i /S/ lub ich mieszanin, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, ze cyklizuje sie w srodowisku kwasnym 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzo¬ rze 2, w którym A oznacza grupe* izochinolilowa-5, po czym otrzymany produkt ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sol addycyjna z kwasem.108 034 ** .Xj/yys ^JJ^J.N-A Wzór / f x;-ULn-cs-nh-a Wzór 2 x2-r]frCH20H x;-WH Wzór 3 Y? Wzór 4 xr Wzór 5 Wzór S Bltk 800/80 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL