Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1, 5, 10, lOa-czterowodorotiazolo [3, 4-b] izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rod¬ nik heterocykliczny o jednym atomie azotu, taki jak 3-pi- rydylowy, 4-pirydylowy lub 5-izochinolilowy i jesli A oznacza rodnik 3-pirydylowy to XL oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe cyjanowa zas symbol X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, a X3 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, co najmniej dwa z symboli X13 X2 i X3 oznaczaja atomy wodoru lub tez symbole Xt i X2 tworza wspólnie grupe metylenodwuoksylowa, a X3 oznacza atom wodoru i jesli A oznacza rodnik 4-pirydylowy lub 5-izo¬ chinolilowy to kazdy z symboli X13 X2 i X3 oznacza atom wodoru; ewentualnie w postaci ich soli.Wynalazek dotyczy wytwarzania postaci (R) i (S) zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak równiez ich mieszaniny.Wedlug wynalazku nowe produkty o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac dzialaniem aminy o wzorze ogólnym: HaN-A, w którym A ma znaczenie podane uprzednio, na sól o wzorze ogólnym 2, w którym X'13 X'2 i X'3 maja zna¬ czenie podane powyzej dla podstawników X13 X2 i X3, R± oznacza atom chloru lub grupe alkilotio, której czesc alki¬ lowa zawiera 1—4 atomy wegla albo grupe benzylotio a A© ± oznacza anion.Ri moze tez oznaczac atom chloru a A0 i jon chlorokowy albo tez K± oznacza grupe alkilotio (korzystnie grupe metylotio) lub grupe benzylotio a A©j oznacza anion taki jak np. jon jodkowy, siarczanowy, czterofluoroboranowy lub fluoro sulfonianowy. 20 30 Jesli Rx oznacza atom chloru a A©t oznacza jon chlorkowy to reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w acetonitrylu, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, na przyklad trójetyloaminy i w tempera¬ turze okolo 20 °C.Jesli Ri oznacza grupe alkilotio lub benzylotio, a A± oznacza jon jodkowy, siarczanowy, czterofluoroboranowy lub fluorosulfonianowy to reakcje przeprowadza sie w za¬ sadowym rozpuszczalniku organicznym, np. w pirydynie w temperaturze okolo 20 °C.Sól o wzorze ogólnym 2, w którym Rx oznacza atom chloru i A©! oznacza jon chlorkowy, mozna otrzymac dzia¬ laniem srodka chlorujacego takiego jak fosgen, piecio- chlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, na 1, 5, 10, lOa-czterowodorotiazolo [3, 4-B] izochinolinotion-3 o wzorze ogólnym 3, w którym X'13 X'2 i X'3 maja znaczenie podane powyzej.Reakcje przeprowadza sie na ogól w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicz¬ nych, np. w mieszaninie toluenu i czterowodorofuranu w temperaturze pomiedzy 0 i 70 °C.Sól o wzorze ogólnym 2, w którym RL oznacza grupe alkilotio lub benzylotio a A©! oznacza jon jodkowy, siarcza¬ nowy, czterofluoroboranowy lub fluorosulfonianowy, mozna otrzymac dzialajac na zwiazek o wzorze ogólnym 3, reakty¬ wnym estrem o wzorze ogólnym: R\—Al5 w którym Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub benzy¬ lowy a A± oznacza reszte reaktywnego estru taka jak atom jodu lub grupe alkoksysulfonyloksylowa albo dzialajac na 108 413#8113 3 zwiazek o wzorze ogólnym 3 czterofluoroboranem trójetylo- ksoniowym lub fluorosulfonianem metylu.Reakcje przeprowadza sie' na ogól w temperaturze ókofó 20 °C bez lub w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu. Pochodna tiazoloizochinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym X'13 X'2 i X'3 sa okreslone jak powyzej (z wyjatkiem X\ oznaczajacego grupe cyjano- wa), mozna otrzymac dzialaniem dwusiarczku wegla w srodowisku zasadowym na 1,2,3,4-czterowodoroizo- chinoline o wzorze ogólnym 4, w którym X'!, X'2 i X'3 sa okreslone jak powyzej a £ oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksysulfonyloksylowa. Reakcje przeprowadza sie na ogól w obecnosci sodu lub potasu w temperaturze \ Zwiazki o wzorze ojgólnym 4, mozna otrzymac dziala¬ niem kwasu nieorganicznego na zwiazek o wzorze ogólnym 5, wktórym. Kji^J^;i X'3,kazdy zosobna maznaczenie takie jak Xla X24X3;Jesl| trzeba otrzymac zwiazek o wzorze .ogólnym\ w^ którym E oznacza grupe hydroksysulfony¬ loksylowa to reakcje przeprowadza sie przewaznie dziala¬ niem kwasu siarkowego w srodowisku wodnym w tempera¬ turze okolo 100°C albo w rozpuszczalniku organicznym, np. w dwumetyloformamidzie, w obecnosci dwucyklo- heksylokarbodwuimjdu w temperaturze okolo 20 °C.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym E oznacza atom bromu, to reakcje przeprowadza **ie~ na'-ogól dzialaniem 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna a nastepnie produkt wyodrebnia sie w postaci bromowbdorku.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym E oznacza atom chloru, to reakcje przeprowadza sie przewaznie dzialaniem chlorku tionylu w rozpuszczal¬ niku organicznym takim jak chloroform nasycony chloro¬ wodorem. Reakqe przeprowadza sie w temperaturze, wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a naste¬ pnie wyodrebnia sie otrzymany produkt w postaci chloro¬ wodorku. Zwiazki o wzorach ogólnych 3 lub 4, w których symbol X'3 oznacza grupe nitrowa, mozna takze otrzymac przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 3 lub 4, w którym X'3 oznacza atom wodoru.Nitrowanie przeprowadza sie na ogól za pomoca kwasu azotowego w kwasie siarkowym w temperaturze okolo —20 °C albo fluoroboranem nitroniowym w acetonitrylu w temperaturze okolo 20°C lub azotanem sodu w kwasie trójfluorooctowym w temperaturze okolo 20 DC i nastepnie ewentualnie rozdziela sie otrzymane izomery.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X\ oznacza grupe cyjanoWa a X'2 i X'3 sa okreslone jak powyzej, mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym X'x oznacza grupe nitrowa, kazda metoda pozwalajaca prze¬ ksztalcic grupe nitrowa w grupe cyjanowa za posrednictwem odpowiedniej pochodnej aminowej.Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X\ oznacza grupe nitrowa, mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym X± oznacza atom wodoru, wedlug metody opisanej uprzednio dla otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym X'3 oznacza grupe nitrowa. 3-hydroksymetyJo -1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzo¬ rze ogólnym 5, mozna otrzymac przez redukcje 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny lub jednej z jej soli o wzorze ogólnym 6, w którym X\, X'2 i X'3 sa okreslone jak powyzej, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Jesli R oznacza atom wodoru to redukcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca wodorku litowo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 glinowego w czterowodorofuranie i w temperaturze po¬ miedzy 20 a 70°C.JeSlfR oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 atomy wegla to redukcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca borowodorku metalu alkalicznego, np. borowodorku sodu* w rozpuszczalniku organicznym lub w srodowisku wodno- -organicznym, np. w mieszaninie etanolu i wody, w tem¬ peraturze pomiedzy 10°C i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X'3 oznacza grupe nitrowa to wtedykorzystnie jest stosowac ester (R = alkil), którego redukcje przeprowadza sie w warunkach oszczedzajacych grupe nitrowa. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 6 w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomy wegla, mozna otrzymac przez estryfikacje 1,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza atom wodoru, Wedlug znanych metod prze¬ ksztalcania kwasu w ester bez naruszania reszty czasteczki. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 6, w którym R oznacza atom wodoru, X\ i X'2 sa okreslone jak powyzej, a X'3 oznacza atom wodoru, mozna otrzymac wychodzac z fenyloalaniny o wzorze ogólnym 7, w którym X'i3 X'2 i X'3 sa okreslone jak powyzej, i metoda A. Picteta i Th. Spenglera, Chem. Ber. 44 2030 (1911).Jesli stosuje sie fenyloalanine o wzorze ogólnym 7, w postaci L to otrzymamy zwiazek o wzorze ogólnym -1 ma postac (S). Jesli stosuje sie fenyloalanine o wzorze ogólnym 7 w postaci D to otrzymamy zwiazek o wzorze ogólnym 1 ma postac (R). Jesli stosuje sie fenyloalanine o wzorze ogólnym 7 w postaci D, L to otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ma postac (R, S).Zwiazki o wzorach ogólnych 5 lub 6, w których symbol X'3 oznacza grupe nitrowa mozna otrzymac przez nitro¬ wanie zwiazku o wzorze ogólnym 5 lub 6, w którym wymie¬ niony symbol oznacza atom wodoru. Nitrowanie przepro¬ wadza sie na ogól za pomoca mieszaniny kwasu azotowego i siarkowego w temperaturze okolo—20 °C albo za pomoca mieszaniny azotanu sodowego i kwasu trójfluorooctowego w temperaturze okolo 20°C a nastepnie ewentualnie roz¬ dziela sie otrzymane izomery.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przeksztalcic w sole addycyjne z kwa¬ sami. Sole addycyjne mozna otrzymac dzialaniem zwiazku na kwasy w odpowiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpusz¬ czalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, ketony, etery lub rozpuszczalniki chlorowane. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu i zostaje oddzielona przez odsaczenie lub dekantacje. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 i/lub ich sole mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chro¬ matografia.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku i ich sole maja znakomite wlasciwosci farmakologiczne.Sa to szczególnie ciekawe srodki znieczulajace i przeciw¬ goraczkowe. Wykazuja one malo zaznaczone dzialanie przeciwzapalne. Dzialanie znieczulajace objawia sie u szczu¬ ra przy dawkach 2—50 mg/kg podawanych droga doustna, technika L.O. Randalla i J.J.J. Solitte, Arch. Int. Pharma- cedyn., 111,409 (1957), zmodyfikowana przez K.F. Swingle i wspólpracowników, Prec. Sac. Exp. Biel. Med., 137 536 (1971). Wiekszosc zwiazków okazala sie takze aktywna u myszy przy dawkach 20—200 mg/kg podawanych do¬ ustnie, technika E. Siegmunda, Proc. Soc. Exp. Biel. Med., 95 729 (1957).108 413 5 : Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczura przy dawkach 5—50 rrg/kg podawanych droga doustna;, technika JJ. Leux i wspólpracowników, Texicel. Appl.Pharmacel., 22 674 (1972).Dzialanie przeciwzapalne objawia sie u szczura dla wiekszosci zwiazków przy dawkach 5—50 mg/kg podawa¬ nych droga doustna, technika K.F. Behitza i L.M. Halla, Arch. Int. Pharmacedyn., 144 185 (1963). Poza tym zwiazki wedlug wynalazku sa malo toksyczne. Ich 50% dawka smiertelna (DL50) zawarta jest pomiedzy 300 mg/kg i dawka przekraczajaca 3000 mg/kg. Do stosowania w lecz¬ nictwie nowe zwiazki sporzadza sie w postaci zasady badz tez w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych to znaczy nietoksycznych w dawkach uzywanych.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik 3-pirydylowy, 4-pirydylowy lub 5-izochinolilowy, a X13 X2 i X3 oznaczaja atom wodoru w swych postaciach (R) i (S) oraz ich mieszaniny.Przyklady przedstawiaja jak wynalazek mozna praktycznie stosowac.Przyklad I. Do zawiesiny 1,3 g chlorku 3-chloro- -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochirioliniowego- (S) w 15 nil aceLonitiylu, mieszajac, dodano powoli zawiesine 0,5 g 3-aminopirydyny w 10 ml acetonitrylu a nastepnie wkroplono 2,9 ml trójetyloamiriy w 5 ml acetonitrylu.Zaobserwowano lekkie ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, czesciowe rozpuszczenie zawiesiny a nastepnie utworzenie sie osadu. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 20°C a nastepnie odparowano mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg) w temperaturze 50 °C. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie skladajacej sie z 25 ml wody i 50 ml chlorku metylenu. Zdekantowana faze organiczna ekstrahowano dwukrotnie 30 ml 1 n kwasu solnego. Wyciagi wodne polaczono a nastepnie zalkalizowa- no dodaniem 10 n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dwukrotnie za pomoca 30 ml chlorku metylenu. Faze organiczna przemyto woda a potem osu- szonp nad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i zatezeniu' do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg) otrzymano 0,5 g 3-(3-pirydyloimino)l,5-10, lOa-cztero- wodorotiazolo [3,4-b] izochinoliny-(S), która po przekrys- talizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru izopropylowego (objetosciowo 1:3) ma temperature topnienia 111 °C.[G] 20 = _260±7° (C=2; etanol) Chlorek 3-chloro-l, 5, 10, lOa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinowy-(S) wytworzono nastepujaco: Do roztworu 2,2 g l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotionu-3-(S) w 25 ml czterowodorofuranu wkroplono chroniac przed wilgocia i mieszajac, w tempera¬ turze okolo 20 °C, 20 ml toluenowego roztworu fosgenu o stezeniu 2 mole/litr. Po 15 minutach mieszanina ulegla zmetnieniu. Mieszano w ciagu 5 godzin, a nastepnie ogrze¬ wano w temperaturze 50 °C w ciagu jednej godziny. Roz¬ puszczalniki odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg) w temperaturze 60°C. Otrzymano w ten sposób 2,6 g chlorku 3-chloro-1,5,10,1Oa-czterowodoro- tiazolo [3,4-b] izochinoliniowego-(S) w postaci bardzo hygroskopijnego, krystalicznego bialego proszku. l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotion-3-(S) wytwo¬ rzono nastepujace: Do roztworu 100 g 3-hydroksysulfonyloksymetylo- -l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-(S) w 4000 ml 0,25 n roztworu wodorotlenku sodowego wkroplono w tempera¬ turze 20 °C przy silnym mieszaniu 40 g dwusiarczku wegla.Reakcja byla egzotermiczna. Wytracilo sie cialo stale a potem mieszanina reakcyjna zgestniala. Mieszanie kon¬ tynuowano w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna zobo¬ jetniono dodaniem 4 h kwasu solnego. Utworzone krysztaly 5 odsaczono, przemyto obficie woda a nastepnie przekrystali- zowano z 3000 ml etanolu. Otrzymano W ten sposób 77 g 1,5,10, lOa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotionu -3-(S) w postaci drobnych bialych igiel o temperaturze topnienia 150 °C. 10 [c]-2° = —377±4° (C-l; chloroform) 3-hydroksysulfonyloksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoIine-(S) wytworzono nastepujaco: Roztwór 41 g 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoro- izochinoliny-(S) w mieszaninie z 13 ml kwasu siarkowego 15 (d = 1,83) i 70 ml wody ogrzewano w temperaturze 110°C.Oddestylowano okolo 50 ml wody a nastepnie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg), w tempera¬ turze 100 °C. Brazowa, oleista pozostalosc traktowano mieszanina 13 ml kwaSu siarkowego (d = 1,83) i 70 ml 20 wody. Oddestylowano ponownie 50 ml wody a nastepnie zatezono mieszanine tak jak opisano uprzednio i zakonczono zatezanie w temperaturze 100 °C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (1 mm Hg).Wykrystalizowana po ochlodzeniu pozostalosc przekrysta- 25 lizowano z mieszaniny 140 ml etanolu i 60 ml wody. Krysz¬ taly pojawiajace sie po 15 godzinach chlodzenia w tempera¬ turze okolo 5°G oddzielono przez saczenie i przemyto 20 ml mieszaniny etanolu i wody (objetosciowo 3:1) a nastepnie dwukrotnie 25 ml etanolu. Po osuszeniu w tem^ 30 peraturze 60 °C pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg) otrzymano 48 g 3-hydroksysulfonyloksymetylo-1,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny-(S) w postaci bialych kryszta¬ lów.[G] 20 = _ 55 ± 1 ° (c = 1, dwumetylosulfotlenek) 3-hydroksymetylo -1,2,3,4-czterowodoroizochinoline- (S) mozna sporzadzic sposobem wedlug S. Yamadai T.Kunieda Chem. Pharm. Buli., 15, 490 (1967).Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, 40 ale wychodzac z 7,8 g chlorku 3-chloro-l,5,10,10a-cztero- wodoioriazolo [3,4-b] izochinoliniowego-(S) i z 3 g 4-ami- nopirydyny, otrzymano 2,5 g 3-(4-pirydyloimino)-l,5,10, lOa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoliriy- (S), topnie¬ jacej w temperaturze 110°—115°C, która po przekrystali- 4 zowaniu z miesiaainy toluenu i eteru izopropylowego ma temperature topnienia 130 °C. [a] 20 = _ 258 ± 3° (c = 1, etanol) Przyklad III. Do roztworu 15 g 3-aminopirydyny w 1 litrze pirydyny dodano malymi porcjami 36,3 g jodku 50 3-metylotio-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochi¬ noliniowego- (S). Zawiesina przechodzila stopniowo w roz¬ twór. Po 24 godzinach w temperaturze okolo 20°C zatezono go do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg).Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 250 ml chlorku 55 metylenu, 200 ml 2 n wodorotlenku sodowego a nastepnie 200 ml wody. Faze organiczna zdekantowano, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg) w temperaturze 40 °C a nastepnie przekrystalizowano z 150 ml acetonitrylu 60 Otrzymano 22,4 g 3-(3-pirydyloimino)-l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolo [3,4-b] izochinoliny-(S) w postaci bialych krysztalów topniejacych w temperaturze 111 °C. [a] ™ = — 258 ±3° (c = 3, etanol) Jodek 3-metylotio -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] 65 izochinoliniowy-(S) wytworzono nastepujaco: 38 g 1,5,10, 35108 413 7 lOa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotionu-3-(S) rozpuszczono w 509 ml jodku metylu. Po uplywie 15 godzin w temperaturze okolo 20°C pojawily sie krysztaly które oddzielono przez saczenie, przemyto dwukrotnie 50 ml eteru a nastepnie osuszono w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg). Otrzymano 61,5 g jodku 3-metylotio -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoliniowego- (S) topniejacego w temperaturze 140 °C— —150°C z rozkladem.Przyklad IV. Do roztworu 7,5 g 4-aminopirydyny w 300 ml pirydyny dodano malymi porcjami 14,5 g jodku 3-metylotio -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izo¬ chinoliniowego-(S). Zawiesina przechodzila stopniowo w roztwór. Po uplywie 24 godzin w temperaturze okolo 20°C zatezono go do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg). Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 250 ml chlorku metylenu i 200 ml wody. Faze organiczna zdekantowano, osuszono nad siarczanem magnezu, przesa¬ czono i zatezono do objetosci okolo 100 ml pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Roztwór ten wlano do kolumny zawiera¬ jacej 300 g zelu krzemionkowego (srednica kolumny: 3 cm) a potem eluowano roztworem chlorku metylenu z 1% metanolu, zbierajac frakcje eluatu po 500 ml. Po odparo¬ waniu do sucha i frakcji 2 i 3 otrzymuio 2,0 g l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotionu-3-(S). Fra¬ kcje od 6 do 9 polaczono i odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 5,1 g 3-(4-pirydyloimino)-l, 5,10,10a-czterowodoro- tiazolo [3,4-b] izochinoliny-(S) w postaci bialych kryszta¬ lów, które po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluenu i eteru izopropylowego (objetosciowo 1:3) mialy tempera¬ ture topnienia 130°C. [a] 20 = _259 ± 3° (c = 1, etanol) Przyklad V. Do roztworu 3 g 3-aminopirydyny w 100 ml pirydyny dodano 6 g jodku 3-metylotio-9-nitro-l, 5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoliniowego- -(S). Po 6 godzinach w temperaturze okolo 20 °C zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg).Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie zlozonej z 300 ml chlorku metylenu i 200 ml wody. Faze organiczna zdekan- towano, przemyto trzykrotnie porcjami po 200 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z 40 ml acetonitrylu. Uzyskano w ten sposób 3,9 g 9-nitro- -3- (3-pirydyloimino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3, 4-b] izochinoliny-(S) w postaci bialych krysztalów, to¬ pniejacych w temperaturze 144 °C. [a] 20 = _ 540 ± 5° (c = 2, chloroform) Jodek 3-m2tylotio-9-nitro -l,5,10,10a-czterowodorotia- zolo [3,4-b] izochinoliniowy-(S) otrzymano nastepujaco: 40 g 9-nitro-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izo¬ chinolinotionu-3-(S) rozpuszczono w 100 ml jodku metylu.Po uplywie 48 godzin w temperaturze okolo 20°C pojawily sie krysztaly, które odsaczono, przemyto dwukrotnie 30 ml eteru i osuszono w temperaturze 20°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (1 mm Hg). Otrzymano 6,0 g jodku 3-metylotio-9-nitro -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoliniowego-(S). 7-, 8- i 9-nitro-l,5,10,10a-cztero- wodorotiazplo [3,4-b] izochinolinotiony-3-(S) wytworzono nastepujacym sposobem: Do roztworu 122 g 3-hydroksysulfonyloksymetylo-1,2,3, 4-czterowodoroizochinoliny-(S) w 1000 ml kwasu trój- fluorooctowego dodano 85 g drobno sproszkowanego bezwodnego azotanu sodowego. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 5 dni w temperaturze okolo 20 °C a potem 8 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (25 mm Hg a potem 1 mm Hg). Pozostalosc przemyto trzykrotnie porcjami po 200 ml eteru. Otrzymana jasno-zólta substan¬ cje stala rozdrobniono a nastepnie osuszono w tempera- 5 turze 40 °C pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg).Nastepnie rozpuszczono ja w 5000 ml 0,3 n roztworu wodorotlenku sodu i mieszajac dodano do otrzymanego roztworu 35 ml dwusiarczku wegla a potem kontynuowano mieszanie w temperaturze okolo 20°C w ciagu 17 godzin. io Srodowisko zobojetniono dodaniem 4 n kwasu solnego.Utworzony osad odsaczono, przemyto obficie woda na¬ stepnie etanolem, osuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,1 mm Hg) i rozpuszczono w 3200 ml wrzacego toluenu. Osad odsaczono na Cclite a przesacz ochlodzono 15 do temperatury okolo 10 °C. Uzyskane krysztaly odsaczono, przemyto za pomoca 100 ml etanolu, osuszono w tempera¬ turze 80 °C pod zmniejszonym cisnieniem (0,1 mm Hg) i przekrystalizowano z 1000 ml mieszaniny acetonitrylu i etanolu (objetosciowo 1:1). Otrzymano 45 g 7-nitro- 20 -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinotionu- -3-(S) topniejacego w temperaturze 182 °C. [a] 20 = _458 ± 50 (c = 2j chloroform) Przesacz toluenowy zatezono do sucha a pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wrzacego acetonitrylu. Osad odsa- 25 czono na Cclite a nastepnie przesacz ochlodzono. Uzyskane krysztaly odsaczono i osuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,1 mm Hg) w temperaturze 60°C. Otrzymano 29 g mieszaniny 8-nitro- i 9-nitro-l,5,10,10a-czterowodo- rotiazolo [3,4-b] izochinolinotionów-3-(S). Dwa te pro- 30 dukty rozdzielono za pomoca chromatografii na 2,4 kg zelu krzemionkowego, zawartego w kolumnie o srednicy 7 cm, eluujac mieszanina chlorku metylenu i cykloheksanu (objetosciowo 4:1) oraz zbierajac frakcje po 1000 ml eluatu. Frakcje od 6 do 15 polaczono i odparowano do sucha. 35 Pozostalosc przekrystalizowano z 150 mlanizolu a nastepnie z 150 acetonitrylu. Po osuszeniu w temperaturze 60 °C pod zmniejszonym cisnieniem (0,1 mm Hg) otrzymano 6,2 g -nitro-l,5,10,10a-czterowpdorotiazolo [3,4-b] izochinolino- tienu-3-(S), topniejacego w temperaturze 203 °C. 40 [«] d = — 654 ± 7° (c = 1, chloroform) Frakcje od 17 do 26 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg). Pozostalosc prze¬ krystalizowano z 170 ml anizolu a nastepnie z 170 ml acetonitrylu. Po osuszeniu w temperaturze 60 °C pod 45 zmniejszonym cisnieniem (0,1 mm Hg) otrzymano 3,9 g 8-nitro -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochino¬ linotionu-3-(S) topniejacego w temperaturze 220°C. [a] 20 = —338 ± 3° (c = 0,5, chloroform) 50 Przyklad VI. Do roztworu 18,2 g jodku 3-metylo¬ tio- 1,5,10,1Oa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinolinio¬ wego-(S) w 500 ml pirydyny dodano 10,8 g 5-aminoizochi- noliny. Po 5 godzinach w temperaturze okolo 20 °C nasta¬ pilo calkowite rozpuszczenie. Reakcje kontynuowano w cia- 55 gu 10 godzin. Roztwór zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (25 mm Hg) w temperaturze 60 °C. Po¬ zostalosc rozpuszczono w mieszaninie zlozonej z 250 ml normalnego roztworu wodorotlenku sodu i 250 ml chlorku metylenu. Faze organiczna zdekantowano, przemyto dwu- 50 krotnie porcjami po 100 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono, a nastepnie zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (50 mm Hg) w temperaturze 40 °C. Do otrzymanej pozostalosci dodano 150 ml izopro- panolu, doprowadzono do wrzenia i przesaczono na goraco, 65 Po ochlodzeniu do temperatury 5°C odsaczono utworzone108 413 10 krysztaly i przemyto trzykrotnie porcjami po 10 ml izo- propanolu. Po osuszeniu w temperaturze 60°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (0,1 mm Hg) otrzymano 13,0 g 3-(5- -izochinolilo-imino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazole [3,4- -b] izochinoliny-(S) w postaci bialych krysztalów topnie- 5 jacych w temperaturze 164 °C. [a] 20 = _ 198 ± 2,5° (c = 2, chloroform) Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie VI ale wychodzac z 32,6 g jodku 3-metylotio-1,5,10,1Oa-czte- rowodorotiazole [3,4-b] izochinoliniowego-(S) i z 21,6 g 5-aminoizochinoliny otrzymano 27,4 g 3-(5-izochinolilo- imino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochino¬ liny-(R) topniejacej w temperaturze 164°C po przekrysta- lizowaniu z acetonitrylu. [a] 20 = + 199 ± 2,5° (c = 2, chloroform) 10 15 Jodek 3-metylotio -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3, 4-b] izochinoliniowy-(R) wytworzono nastepujaco: 30,0 g l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochino- linotienu-3-(R) rozpuszczono w mieszaninie 13 ml jodku metylu i 150 ml chlorku metylenu. Po 20 godzinach w tem¬ peraturze okolo 20°C odsaczono utworzone krysztaly, przemyto dwukrotnie za pomoca 50 ml eteru a nastepnie osuszono w temperaturze 20 °C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (20 mm Hg). Otrzymana 38,5 g jodku 3-metylotio- -l,5,10,10a,-czterowodorotiazolo [3,4^b] izochinoliniowego- -(R) tapnieja^o w temperaturze 140—150°C z roz1siladem. l,5,10,10a-czterowodorotiazole [3,4-b] izochinolinotion- -3- (R) otrzymano nastepujaco: Do roztworu 33,9 g 3-hydroksysulfonyloksymetylo- -l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-(R) w 1000 ml 0,6 n roztworu wodorotlenku sodowego wkroplono przy silnym mieszaniu 14 g dwusiarczku wegla. Po uplywie jednej godziny w temperaturze okolo 20°C utworzyl sie osad.Mieszanie kontynuowano przez 15 godzin, po czym mie- szanine zobojetniono dodaniem 4 n kwasu solnego. Utwo¬ rzone krysztaly odsaczono, przemyto woda a nastepnie etanolem. Otrzymano 30,0 g l,5,10,10a-czterowodorotia- zolo [3,4-b] izochinolinotionu-3- (R) w postaci bialych krysz¬ talów topniejacych w temperaturze 150°C, 3-hydroksysul- 4Q fonyloksymetylo -l,2,3,4-czterowodoroizochinoline-(R) wy¬ tworzono nastepujaco: Roztwór 22,8 g 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-izochinoliny- -(R) w mieszaninie 7,9 ml kwasu siarkowego (d=l,83) i 50 ml wody zatezono w temperaturze 100°C pod zmniej- 4g szonym cisnieniem (20 mm Hg) w ciagu jednej godziny a nastepnie w temperaturze 160°C w ciagu drugiej godziny.Pozostalosc przekrystalizowano po ochlodzeniu. Otrzymano 33,9 g 3-hydroksysulfonyloksymetylo-1,2,3,4-czterowodoro- izochinoliny-(R) w postaci bialej krystalicznej substancji, topniejacej w temperaturze 318 °C. 3-hydroksymetylo -1,2,3,4-czterowodoroizochinoline- (R) wytworzono wychodzac z D-fenyloalaniny metoda S. 50 Yamadyi T. Kuniedy, Chem. Pharm. Buli., 15, 490 (1967), opisanej w odniesieniu do L-fenyloalaniny.Pr zy kla d VIII. Postepujac analogicznie, z od¬ powiednich substratów otrzymano 3-(3-pirydyloamino)- -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoline-(R) o temperaturze topnienia 112°C. [a] 20 = + 260 ± 3° (c = 2, etanol) Przyklad IX. Postepujac analogicznie, wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano 3- (3-pirydyloimino)- 60 -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoline-(R, S) o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad X. Postepujac analogicznie, z odpowied¬ nich substratów otrzymano 8-fluoro-3- (3-pirydyloimino)-l, 5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoline-(R,S) o temperaturze topnienia 139 °C.Przyklad XI. Postepujac analogicznie, z odpowied¬ nich substratów otrzymano 7,8-metylenodwuoksy-3-(3-pi- rydyloimino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izo¬ chinoline- (R, S) w postaci jasnozóltych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia 201 °C.Przyklad XII. Postepujac analogicznie, z od¬ powiednich substratów otrzymano 7-chloro-3-(3-pirydylo- imino) -1,5,10,lOa-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoli¬ ne-(S) o temperaturze topnienia 125°C. [a] 20 = ^273 ± 3° (c = 1,1, chloroform) Przyklad XIII. Postepujac analogicznie, wycho¬ dzac z odpowiednich substratów otrzymano 7-fluoro-3-(3- -pirydyloimino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoline-(S) o temperaturze topnienia 99°C. [a] 20 = _ 227 ± 3° (c = 1, metanol) Przyklad XIV. Postepujac analogicznie, wycho¬ dzac z odpowiednich substratów otrzymano 7-cyjano-3-(3- -pirydyloimino) -l,5,10,10a-czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoline-(S) o temperaturze topnienia 172°C. [a] 20 = — 300 ± 3° (c = 1, chloroform) Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnej l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolo [3,4-b] izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik 3-pirydylowy lub 4-pirydylowy i gdy A oznacza rodnik pirydylowy-3, Xx oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe cyjano, X2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a X3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe nitrowa, co najmniej dwa z symboli X i, A. 2 i A. 3 ozna¬ czaja atom wodoru lub Xx i X2 tworza razem rodnik metyle- nodwuoksy a X3 oznacza atom Wodoru, zas gdy A oznacza rodnik pirydylowy-4 kazdy z podstawników oznacza atom wodoru, w postaciach (R) i (S) i ich mieszanin, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzorze ogólnym H2N-A, w któ¬ rym A ma znaczenie podane powyzej z sola o wzorze ogólnym 2, w którym X', X'2 iX'3maja znaczenie podane powyzej dla Xl3 X2iX3; Rx oznacza atom chlorku, rodnik alkilotio, który w czesci alkilowej zawiera 1—4 atomów wegla lub benzylotio zas A©x oznacza anion, i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo [3,4-b] izochinoliny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe 5-izochinolilowa a Xx, X2 i X3 oznaczaja atomy wodoru, w postaciach (R) i (S) i ich mieszaninach, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 5-aminoizochino- line z sola o wzorze ogólnym 2, w którym Rt oznacza atom chloru, grupe alkilotio, która w czesci alkilowej zawiera 1-4 atomów wegla lub grupe benzylotio, A0X oznacza anion, zas X.\, X'2 i X'3 oznaczaja atomy wodoru, po czym ewentu¬ alnie przeksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyj¬ na z kwasem.108 413 wzorl Mzor 3 *f X-^V~R, A@ h/zor r 2 CH-E s-\\ wzór 4 CH20H XtAA Hzor ,V $" COOR wzor wzór !r 7 LZG Z-d 3, z. 815/1400/80, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL