Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,5,10,10a-czterowodorotia- zolo[2,4-b]izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym jeden z podstawników X±" lub X2'" oznacza atom wodoru zas drugi oznacza grupe aminowa, w postaci /R/ lub /S/ lub ich mieszaniny, w sta¬ nie wolnej zasady lub soli.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze redukuje sie odpowiednia pochodna ni¬ trowa. Korzystnie redukcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, na przyklad w kwasie sol¬ nym, w obecnosci metalu, na przyklad cyny, w temperaturze 10—40°C.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z podstawników Xi" lub X^" oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe nitro mozna otrzy¬ mac przez cyklizacje 1,2,3,4-czterowodoroizochino- liny o wzorze ogólnym 2, w którym jeden z pod¬ stawników X/ lub X2' oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe nitro.Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj przez og¬ rzewanie w srodowisku kwasnym. Szczególnie ko¬ rzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze 65—100°C w wodnym roztworze kwasu nieorga¬ nicznego, na przyklad w kwasie solnym. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogól¬ nym 2 mozna otrzymac dzialaniem 3-izotiocyjania- nopirydyny o wzorze ogólnym 3 na 3-hydroksy- metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze 10 15 20 25 30 ogólnym 4, w którym Xt' i Xj' sa okreslone po¬ wyzej.Reakcje przeprowadza sie na ogól w rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak alkohol, np. eta¬ nol, w temperaturze pomiedzy 15 a 70°C. 3-izo- tiocyjanian pirydyny mozna wytworzyc metoda opi¬ sana przez J. C. Jochimsa, Chem. Ber. 101, 1746 /l968/. 3-hydroksymetylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolme o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac przez re¬ dukcje 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny o wzorze ogólnym 5, w którym X/ i Xj' sa Okreslone po¬ wyzej a R oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla lub jednej z jej soli. Redukcje przeprowadza sie korzystnie za po¬ moca borowodorku metalu alkalicznego, np. boro¬ wodorku sodu, w rozpuszczalniku organicznym lub w srodowisku wodno-organicznym, np. W miesza¬ ninie etanolu i wody w temperaturze pomiedzy 10°C i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna. 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 5, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, mozna otrzymac przez estryfikacje 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogólnym 5, w którym R oznacza atom wodoru, wedlug zna¬ nych metod przeksztalcenia kwasu w ester bez naruszania reszty czasteczki.Zwiazki o wzorze ogólnym 5 w którym X/ lijl Xj' oznaczaja grupe nitrowa mozna otrzymac przez 108 047nitrowanie odpowiadajacych im zwiazków o wzo¬ rze 5, w którym X/ i X^ oznaczaja atom wodoru.W analogiczny sposób mozna przeprowadzic ni¬ trowanie produktów odpowiadajacych zwiazkom o wzorach 2 lub 4, w których kazdy z symboli Xt' S i X/ oznacza atom wodoru. Nitrowanie przepro¬ wadza sie przewaznie za pomoca mieszaniny kwasu azotowego i siarkowego w temperaturze okolo —20PC albo za pomoca mieszaniny azotanu sodowego i kwasu trójfluorooctowego w tempera- u turze okolo 20°C a nastepnie ewentualnie rozdzie¬ la sie otrzymane izomery., J,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze ogól¬ nym 5, ,w- którym R, Xt' i X,' oznaczaja atom wodoru, mozna otrzymac wychodzac z fenyloala- 15 niny metoda A. Picteta i Th. Spenglera, Chem.Ber. 44 2030 /1911/.Jesli stosuje sie fenyloalanine w postaci L to otrzymany zwiazek o wzorze ogcttnym 1 ma po¬ stac /S/. Jesli stbsuje si^ fenylólalahine w postaci' 20 D to otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ma postac /R/. Jesli stosuje sie fenyloalanine w po¬ staci D, L to otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 ma postac; /R, S/. zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac 25 dzialaniem 3-aminopirydyny na sól o wzorze ogól¬ nym 6. w którym Xt" i X2" maja znaczenie po¬ dane powyzej dla podstawników X/ i X2' a R2 oznacza atom chloru lub grupe alkiiotio, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomy* w^&la albo M grupe benzylotio, zas A^toznacza anion. -*.¦/*"¦'"' Rj moze tez oznaczac atom chloru a AjO jon chlorkowy albo tez Rj oznacza grupe alkiiotio /korzystnie grupe metylotio/ lub grupe benzylotio a AtQ oznacza anion taki jak np. jon jodkowy, 35 siarczanowy, czterofluoroboranowy lub fluoro sul- fonianowy.Jesli R! oznacza atom chloru a A±Q oznacza jon chlorkowy to reakcje przeprowadza sie w roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad w aceto- 40 nitrylu, w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego, na przyklad trójetyloaminy i w tempe¬ raturze okolo 20°C. jesli Rx oznacza grupe alkiiotio lub benzylotio a A|© oznacza jon jodkowy, siarczanowy, cztero- 45 fluoroboranowy lub fluorosulfonianowy to reakcje przeprowadza* sie w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, np. w pirydynie w temperaturze okolo 20°C.Sól o wzorze ogólnym 6, w którym R2 ozna- w cza atom chloru i AxO oznacza jon chlorkowy, mozna otrzymac dzialaniem srodka chlorujacego takiego jak fosgen, pieciotlenek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, na l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolo|[3,4-b]izochinolinotion-3 o wzorze o- 55 gólnym 7, w którym X/' i X2" sa okreslone po¬ wyzej.Reakcje przeprowadza sie na ogóll w rozpusz¬ czalniku organicznym lub mieszaninie rozpusz¬ czalników organicznych, np. w mieszaninie toluenu eo i czterowodorofuranu w temperaturze pomiedzy 0 i 70°C.Sól o wzorze ogólnym 6, w którym R± oznacza grupe alkiiotio lub benzylotio a Ax0 oznacza jon jodkowy, siarczanowy, czterofluoroboranowy lub 65 fluorosulfonianowy, mozna otrzymac dzialajac ; na zwiazek o wzorze ogólnym 7 reaktywnym estrem o wzorze ogólnym R/—Alt w którym Bi' oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub benzylowy a Aj oznacza reszte reaktywnego estru taka jak atom jodu, grupe alkoksysulfonyloksylowa albo dziala¬ jac na zwiazek o wzorze ogólnym 7 czterofluoro- boranem trójetyloksoniowym lub fluorosulfomanem metylu. -: '•-' Reakcje przeprowadza sie na ogól 1w tempera¬ turze okolo 20°C bez lub w obecnosci organicz¬ nego rozpuszczalnika takiego jak chlorek mety¬ lenu. Pochodna tiazoloizochinoliny o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Xt" i X2" sa okreslone powyzejr mozna otrzymac dzialaniem dwusiarczku wegla w srodowisku zasadowym ria l,2,3$-«czterowodoroizo- chipnoline o wzorze ogólnym "8/"'w. którym X/r i X2" sa okreslone powyzej, zas E, Oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksysulfonyloksylowa.Reakcje pfzeprowadzafsTe nsT ogól w obecnosci sodu lub potasu w temperaturze okolo 20°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 mozna otrzymac dzialaniem kwasu 'nieorganicznego' *ha zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Xi' i X*' sa okres¬ lone kazdy z osobna jako Xi" i X2".Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym. 8, w którym E oznacza grupe hydroksysulfonylo¬ ksylowa to reakcje przeprowadza sie na ogól dzia¬ laniem kwasu siarkowego w srodowisku wodnym w temperaturze okolo 100°C albo w rozpuszczal¬ niku organicznym^ np. w dwumetyloformamidzie,, w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu w temperaturze okolo 20°C.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 8, w którym E oznacza atom bromu to re¬ akcje przeprowadza sie przewaznie dzialaniem 48°/o wodnego roztworu kwasu bromowodorowego- w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna a nastepnie produkt wy¬ odrebnia sie w postaci bromowodorku.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 8, w którym E oznacza atom chloru to re- » akcje przeprowadza sie przewaznie dzialaniem, chlorku tienylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform nasycony chlorowodorem..Reakcje przeprowadza sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna a. nastepnie wyodrebnia sie otrzymany produkt w po¬ staci chlorowodorku. Zwiazki o wzorach ogólnych 7 lub 8 mozna otrzymac takze przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 7 lub 8, w którym kazdy z podstawników Xj" i Xg" oznacza atom wodoru..Nitrowanie przeprowadza sie na ogól w takich, samych warunkach jak nitrowanie zwiazków a wzorach 2, 4 lub 5.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia substraty sto¬ sowane do wytwarzania pochodnych o wzorze ogól¬ nym 9, w którym Xt oznacza atom chlorowca lub grupe dwumetyloaminowa lub cyjanowa a X*. oznacza atom wodoru, lub XA oznacza atom wo¬ doru a X2 oznacza atom fluoru.Jesli chce sie otrzymac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 9, w którym Xt oznacza atom chloru to re¬ akcje przeprowadza sie na ogól przez rozklad za108 047 6 pomoca chlorku miedziawego w temperaturze po¬ miedzy 20 i 70°C soli dwuazoniowej, wytworzonej in situ w srodowisku wodnym dzialaniem azo¬ tynu sodu na odpowiadajaca amine o wzorze ogól¬ nym l w obecnosci kwasu /np. kwasu solnego/ w temperaturze pomiedzy —5 i +5°C.Jesli chce sie otrzymac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 9, w którym Xt lub Xj oznaczaja atom flu¬ oru, to reakcje przeprowadza sie przewaznie przez rozlozenie dwuazoniowej soli odpowiadajacej ami¬ ny o wzorze ogólnym 1, za pomoca kwasu szescio* fluorofosforowego w temperaturze okolo —10°C.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym Xt oznacza grupe cyjanowa to re¬ akcje przeprowadza sie przewaznie przez rozlo¬ zenie dwuazoniowej soli odpowiadajacej aminy o wzorze ogólnym 1, za pomoca cyjanku potasu i siarczanu miedzL Reakcje przeprowadza sie korzystnie w srodo¬ wisku wodno-organicznym, np. w mieszaninie wo¬ dy i toluenu, w temperaturze pomiedzy 0 a 50°C.Jesli trzeba otrzymac zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym Xx oznacza grupe dwumetyloamino- wa to reakcje przeprowadza sie dzialajac formal¬ dehydem w obecnosci srodka redukujacego. Ko¬ rzystnie stosuje sie cyjanoborowodorek sodu w obecnosci kwasu, np. kwasu octowego w tempe¬ raturze okolo 20°C i w srodowisku wodno-orga- nicznym jak np. w mieszaninie wody i acetonitry- lu.Zwiazki o wzorze ogólnym 9 i ich sole maja znakomite wlasciwosci farmakologiczne. Sa to szczególnie ciekawe srodki znieczulajace i prze¬ ciwgoraczkowe. Wykazuja one malo zaznaczone dzialanie przeciwzapalne.Dzialanie znieczulajace objawia sie u szczura przy dawkach 2—50 mg/kg droga doustna, tech¬ nika L. O. Randalla i J. J. Selitto, Arch. Int.Pharmacodyn., 111, 409 /1957/, zmodyfikowanej przez K. F. Swingle i wspólpracowników, Prec.Sec. Exp. Biol. Med., 137 536 /1971/. Wiekszosc zwiazków okazala sie takze aktywna u myszy przy dawkach 20—200 mg/kg doustnie, technika E. Sieg- munda, Prec. Sec. Exp. Biol. Med„ 95 729 /1957/.Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczu¬ ra przy dawkach 5—50 mg/kg droga doustna, technika J. J. Loux i wspólpracowników., Texicol.Appl. Pharmacel ..., 22, 074 /197i2y.Dzialanie przeciwzapalne objawia sie u szczura dla wiekszosci zwiazków przy dawkach 5—50 mg/kg droga doustna technika K. F. Benitza i L. M.Halla, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 /1963/.Poza tym zwiazki o wzorze ogólnym 9 sa malo toksyczne. Ich 5(f/% dawka smiertelna /DL^/ za¬ warta jest pomiedzy 300 mg/kg i dawka przekra¬ czajaca 3000 mg/kg.Ponizsze przyklady przedstawiaja jak wynala¬ zek mozna praktycznie stosowac.Przyklad I. Do roztworu 3,3 g 7-nitro-3-/3- -pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4- -bJizochinoliny-/S/ w 100 ml 6n kwasu solnego dodano 6,5 g sproszkowanej cyny i mieszano w ciagu 15 godzin w temperaturze 20°C. Po rozcien¬ czeniu za- pomoca 200 ml wody i zalkalizowaniu dodaniem 65 ml lOn roztworu wodorotlenku so¬ dowego ekstrahowano trzykrotnie porcjami \*j 15fJ ml chlorku metylenu. Wyciagi organiczne pola¬ czono, przemyto za pomoca 200 ml wody, osuszo¬ no nad siarczanem magnezu, przesaczono i zate- 5 zono do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z 90 ml acetonitrylu. Po osuszeniu w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hgy otrzymano 2,2 g 7-amino-3-/3-pirydyloimino/-l,5, 10,10a-czteroworotiazolo(3,4-b]/izochinoliny-^S/ top- io niejacej w temperaturze 191°G. ] 20 -245 ± 3° /c = 2, chloroform/. 15 -7-nitro-3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodo- rotiazólo/l[3,4-]izochinoline-//lS/ mozna bylo wytwo¬ rzyc wedlug jednej z dwóch nastepujacych me¬ tod: a/ Roztwór 0,344 g 3-hydroksymetylo-7-nitro-N- *° -/3»pirydylo/-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbo- tioamidu-2-/S/ w 4 ml 6n kwasu solnego ogrzewa¬ no w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wlano do 100 ml wody destylowanej i zalkalizowano do pH 12 do- 25 daniem 4n roztworu wodorotlenku sodu. Ekstra¬ howano 3-krotnie porcjami po 50 ml chlorku me¬ tylenu; osuszono wyciagi nad weglanem potasu i zatezono je do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Otrzy- 30 mano 0,200 g 7-initro-3T/3-pirydyloimina/-l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo[3,4-b]izochinoliny-/S/ w posta¬ ci zóltych krysztalków, majacych te same cechy charakterystyczne co produkt opisany w warian¬ cie b/. 3-hydroksymetylo-7-nitro-N-/3-pirydylo/- 35 -1,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbotioamid-2-/S/ otrzymano nastepujaco: Do zawiesiny 0,416 g 3- -hydroksymetylo-7-nitro-l,2,3,4-czterowodoroizochi- noliny-/S/ w 10 ml absolutnego etanolu dodano 0,272 g 3-izotiocyjanianopirydyny. Po uplywie 3 10 minut mieszanina stala sie jednorodna a nastepnie utworzyl sie jasno-zólty osad. Mieszano w ciagu jednej godziny w temperaturze 20°C a nastepnie osad oddzielono przez odsaczenie. Po osuszeniu otrzymano 0,575 g krysztalów, topniejacyeh w tem- 45 peraturze 175°C. 20 [a] = + 132,6 ±2° M /c = 0,5', metanolu/ 3-hydroksymetylo-7-nitro-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoline-/S/ wytworzono nastepujaco: Roztwór 8,4 g borowodorku sodu w 56 ml eta* nolu i 56 ml wody destylowanej dodano miesza* u jac, w temperaturze okolo 20°C do zawiesiny 14 g 3-etoksykartjonylo-7-nitro-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny-/S/ w 56 ml etanolu i 56 ml wody des¬ tylowanej. Po jednogodzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze okolo 20°C mieszanina stala sie jedno- m rodna a nastepnie po 30 minutach zaczynal sie wytracac osad. Pozostawiono ja w temperaturze okolo 20°C na przeciag jednej godziny a nastep¬ nie oddestylowano etanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem /30 mm Hg/. Pozostalosc traktowano 250 w ml wody destylowanej i ekstrahowano 3-krotnie7 108 047 8 porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wyciagi organiczne oszuszono nad weglanem potasu prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C.Otrzymano cialo stale koloru pomaranczowego, 5 które przekrystalizowano z 100 ml acetonitrylu.Po osuszeniu otrzymano 5 g jasno-zóltych krysz¬ talów, topniejacych w temperaturze 184°C. 29 10 [a] =-73,4 ±1,5° D /c^0,5; 0,1 N HCI/ 3-etoksykarbonylo-7-nitro-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoline-/S/ otrzymano nastepujaco: 15 50 g chlorowodorku 3-etoksykarbonylo-l,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny dodano, mieszajac, ma¬ lymi porcjami w temperaturze —20°C do 325 ml stezonego kwasu siarkowego /d — 1,83/. Po 10 mi¬ nutach otrzymano przezroczysty roztwór. Miesza- 20 nine ochlodzono do temperatury —30°C a nastep¬ nie w ciagu 15 minut dodano 10 ml stezonego kwasu azotowego /d = 1,49/. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze —40°C w ciagu 30 mi¬ nut a potem wylano na 1 kg lodu i zalkalizowa- 25 no dodaniem 1000 ml lugu sodowego /d = 1,33/, utrzymujac temperature 15 a 20°C. Nastepnie eks¬ trahowano 3-krotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Wyciagi organiczne polaczono, osuszo¬ no nad weglanem potasu, przesaczono i odparo- 30 wano pod zmniejszonym cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Otrzymano 34 g rózowej substancji stalej, która przekrystalizowano z 300 ml eteru izopropylowego. Uzyskano w ten sposób 17,5 g jasno-rózowych krysztalów topniejacych w 35 temperaturze 94—95°C 20 [Ot] = -107 ±2° D /c = 0,5; chloroform/ 40 Chlorowodorek 3-etoksykarbonylo-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinoliny mozna wytworzyc sposobem opisanym przez S. Yamade i wspólpracowników, Chem. Pharm. Buli. 15, 490 /1976/. b/ Do roztworu 11 g 3-aminopirydyny w 400 ml pirydyny dodano 23 g jodku 3-metylotio-7-nitro- -1,5,10,10a-czterQwodorotiazol[3,4-b}izochinoliniowe- go-/S/. Po 6 godzinach w temperaturze okolo 20°C zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg/. Pozostalosc rozpuszczono w miesza¬ ninie zlozonej z 1500 ml chlorku metylenu i 500 ml wody. Faze organiczna zdekantowano, prze¬ myto 3-krotnie porcjami po 200 ml wody, osu¬ szono nad siarczanem magnezu, przesaczono i za¬ tezono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekry- 5 stalizowano z mieszaniny acetonitrylu i etanolu /objetosciowo 1 : 1/. Uzyskano w ten sposób 16,2 g 7-nitrQ-3V3-pirydyloimirio/-l,5,10,10a-czterowodoro- tiazololo{3,4-b]izochinoliny-/S/ w postaci zóltych krysztalów, topniejacych w temperaturze 234°C. ° 20 [aj .= -311 ±3° D /c = 2, chloroform/ tt Jodek 3-metylotio-7-nitro-l,5,10,10a-ezterowodoro- tiazold[3,4-b]izochmoliniowy-/S/ otrzymano w spo¬ sób nastepujacy: 16 g 7-nitro-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4- -b]izochinolinotionu-3-/!S/ rozpuszczono w 800 ml jodku metylu. Po 15 godzinach w temperaturze okolo 20°C utworzyly sie krysztaly, które odsa¬ czono, przemyto 2-krotnie porcjami po 30 ml eteru i osuszono w temperaturze 20°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem /l mm Hg/. Otrzymano 23,3 g jodku 3-metylotio-7-nitro-l,5,10,10a-czterowodoro- tiazolo[3,4-b]izochinoliniowego-/S/. 7-, 8- i 9-nitro-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo.[3,4- -b]izochinolinotiony-3-/S/ wytworzono nastepujacy¬ mi sposobami: Do roztworu 122 g 3-hydroksysulfonyloksyme- tylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny-/S/ w 1000 ml kwasu trójfluorooctowego dodano 85 g drobno sproszkowanego bezwodnego azotanu sodowego.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 5 dni w temperaturze okolo 20°C po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem /25 mm Hg a po¬ tem 1 mm Hg/. Pozostalosc przemyto trzykrotnie porcjami po 200 ml eteru. Otrzymana jasno-zólta substancje stala rozdrobniono a nastepnie oszu¬ szono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym, cisnieniem /l mm Hg/. Nastepnie rozpuszczono ja w 5000 ml 0,3n roztworu wodorotlenku sodu i mieszajac dodano do otrzymanego roztworu 35 ml dwusiarczku wegla a potem kontynuowano mie¬ szanie w temperaturze okolo 20°C przez 17 godzin.Srodowisko zobojetniono dodaniem 4n kwasu sol¬ nego. Utworzony osad odsaczono, przemyto obficie woda a potem etanolem, osuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem /0,1 mm Hg/ i rozpuszczono- w 3200 ml wrzacego toluenu. Osad odsaczono na Celite a przesacza schladzano do temperatury oko¬ lo 10°C. Uzyskane krysztaly odsaczono, przemyto za pomoca 100 ml etanolu, osuszono w tempera¬ turze 80°C pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/ i przekrystalizowano z 1000 ml mieszaniny acetonitrylu i etanolu /objetosciowo 1 : !/. Otrzy¬ mano 45 g 7-nitro-l,5,10,10a-czterowodorotiozólo[3,4- -b]izochinolinotionu-3-/S/ topniejacego w tempe¬ raturze 182°C. [*] = -458 ±5° r /c = 2, chloroform/ Przesacz taluenowy zatezono do sucha a pozo¬ stalosc rozpuszczono w 600 ml wrzacego acetoni¬ trylu. Osad odsaczono na Celite a nastepnie prze¬ sacz chlodzono. Uzyskane krysztaly odsaczono i. suszono pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/ w temperaturze 60°C. Otrzymano 29 g mie^ szaniny 8-nitro i 9-nitro-l,5,10,10a-czterowodorotia- zolo[3,4-b]izochinolinotionów-3-/S/. Dwa te produk¬ ty rozdzielano za pomoca chromatografii na 2,4 kg zelu krzemionkowego, zawartego w kolumnie o srednicy 7 cm, eluujac mieszanina chlorku me¬ tylenu i cykloheksanu /objetosciowo 4: 1/ oraz. zbierajac frakcje elauatu po 100 ml. Frakcje od 6 do 15 polaczono i odparowano do sucha. Pozosta¬ losc przekrystalizowano z 150 ml anizolu a na-9 stepnie z 150 acetonitrylu. Po osuszeniu w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/ otrzymano 6,2 g 9-nitro-l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolol[3,4-b]izochinolinotionu-3-/S/, topnie¬ jacego w temperaturze 203°C. 20 [a] =-654 ±7° ¦¦ P . /c = 1, chloroform/ Frakcje od 17 do 26 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /30 rhm Hg/. Pozostalosc przekrystalizowano z 170 ml ami- zolu a nastepnie z 170 ml acetonitrylu. Po osu¬ szeniu w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/ otrzymano 3,9 g 8-nitro- -l,5,10,10a-czterowodorotiazola[3,4-b]izochinolinotio- nu-3-/S/, topniejacego w temperaturze 220°C. 21 [a] = -338 ± 3° D /c = 0,5; chloroform/ Produkty sporzadzone sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc wykorzystane w sposób podany w nastepujacych przykladach: Przyklad II. W temperaturze 0°C, do roz¬ tworu 13 g 7-amino-3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a- -czterówodorotiazola[3,4-b]izochinoliny-/S/ w 25 ml 4 n kwasu solnego dodano wolno roztwór 3,1 g azotynu sodowego w 10 ml wody destylowanej.Mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C a nastepnie otrzymany roztwór dodano do za¬ wiesiny 6 g chlorku miesziawego w 25 ml ste¬ zonego kwasu solnego /d = 1,18/. Pozostawiono aby temperatura wzrosla do 20°C a nastepnie ogrze¬ wano 30 minut w temperaturze 70°C. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 20°C dodano 200 ml wody destylowanej, 250 ml chlorku metylenu a nastep¬ nie 100 ml In roztworu wodorotlenku sodowego.Po przesaczeniu faze organiczna odzyskano przez dekantacje, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem /20 mm Hg/.Otrzymana pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ ficznie na 200 g zelu krzemionkowego, zawartego w kolumnie o srednicy 3 cm, eluujac za pomoca 5000 ml chlorku metylenu z l rajac frakcje po 1 litrze.Frakcje od 2 do 4 polaczono a nastepnie zate¬ zono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekrysta¬ lizowano z mieszaniny 70 ml izopropanolu i 100 ml heptanu. Otrzymano 5,5 g 7-chloro-3-/3-pirydylo- imino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazold[3,4-b]izochino- liny-/S/, topniejacej w temperaturze 125°C. 20 [a] = -273 ± 3° D ,/c = 1,1; chloroform/ Przyklad III. Do ochlodzonego do tempera¬ tury 5°C roztworu 11,8 g 7-amino-3-/3-pirydylo- imnio/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4-b]izochino- liny-/S/ w 8 ml wody destylowanej dodano 12 ml stezonego kwasu solnego /d = 1,18/. Nastepnie mie¬ szano i ochladzano do temperatury — 5°C a po¬ tem wolno wlano roztwór 3,35 g azotynu sodo- 8 647 19 wego w 8 ml wody destylowanej, utrzymujac tem¬ perature pomiedzy —3°C i —5°C. Mieszanie kon¬ tynuowano przez 10 minut a nastepnie ochladzano do temperatury — 10°C i energicznie mieszajac do- 5 dano 15,4 g 75% kwasu szesciofluorofosforowego.Mieszano dalej w ciagu 45 minut w temperatu¬ rze —10°C i wtedy utworzyl sie brunatny osad.Faze wodna usunieto przez dekantacje a brunat¬ ny osad przemyto 5-krotnie porcjami po 30 ml I§ mieszaniny eteru etylowego i metanolu /objetos¬ ciowo 8 : 2/ oraz osuszono w temperaturze . 2Q°G pod zmniejszonym cisnieniem /0,1 mm Hg/.. Te substancje stala dodano malymi porcjami fio 150 ml wrzacego, bezwodnego ksylenu. Po zakoncze- 15 niu dodawania utrzymywano dalej we wrzeniu w ciagu 20 minut a potem ochlodzono do tempera¬ tury 20°C i energicznie mieszajac dodano 100 ml ZVq wodnego roztworu weglanu sodowego.. Faze organiczna /ksylen/ oddzielono od fazy wodnej tQ przez dekantacje a utworzona w czasie reakcji brunatna smole rozpuszczono za .pomoca 110 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu /obje¬ tosciowo 90: 10/. Roztwór ten w chlorku mety¬ lenu przemyto dwukrotnie 80 ml 0,1 n roztworu K wodorotlenku sodowego a nastepnie dwukrotnie 50 ml w7ody destylowanej i polaczono go z powyz¬ szym roztworem ksylenowym. Nastepnie osuszono go nad siarczanem magnezu, przesaczono i odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem ^ /30 mm Hg/ w temperaturze 70°C. Otrzymana po¬ zostalosc oczyszczono za pomoca chromatografii na 120 g zelu krzemionkowego ,zawartego w kolum¬ nie o srednicy 2,5 cm, eluujac za pomoca 2500 ml chlorku metylenu z 2 35 cje po 250 ml. Frakcje 5 do 8 polaczono i zate¬ zono do sucha. Otrzymana pozostalosc krystali¬ zowano z eteru etylowego. Uzyskano 5,1 g 7-fluoró- -3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazo- lo[3,4-b]izochinoliny-/S/, topniejacej w temperatu- w rze 99°C. 20. [a] = -227 ± 3° D /c = 1, metanol/ 45 Przyklad IV. Do roztworu 11,4 ig 7-amino-3-/3- -pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4- -b]izochinoliny-/S/ w 30 ml 30% wodnego roz¬ tworu aldehydu mrówkowego i 150 ml acetonitry¬ lu mieszajac dodano w temperaturze 20°C malymi 5f porcjami na przemian 7,5 g cyjanoborowodorku sodu i 7,5 g kwasu octowego. Mieszano 2 godziny w temperaturze 20°C i zalkalizowano dodaniem 12 ml lOn roztworu wodorotlenku sodowego a nastep¬ nie zatezono do objetosci okolo 50 ml pod zmniej- H szonym cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Nastepnie dodano 250 ml chlorku metylenu, przemyto 5-krotnie porcjami po 100 ml wody desty¬ lowanej, osuszono nad siarczanem magnezu, prze¬ saczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym m cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C.Otrzymany produkt brunatny olej rozpuszczono w 250 ml 4n kwasu solnego i ogrzewano w ciagu 6 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie roztwór ochlodzono do temperatury 4°C, fs zalkalizowano lOn roztworem wodorotlenku soduu 108 047 12 i ekstrahowano 3-krotnie porcjami po 100 ml chlo¬ roformu. Wyciagi chloroformowe polaczono, prze¬ myto 5-krotnie porcjami po 100 ml wody, oszuszo- no nad siarczanem magnezu, przesaczono i zate- zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 40°C. Pozostalosc oczysz¬ czono chromatograficznie na 200 g zelu krzemion¬ kowego, zawartego w kolumnie o srednicy 3 cm, eluujac za pomoca 500 ml chórku metylenu a po¬ tem 1 litrem chlorku metylenu z l«/o metanolu.Frakcje odpowiadajace temu ostatniemu eluan- towi polaczono i zatezono do sucha. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowaoio z acetonitrylu.Otrzymano 1,6 g 7-dwumetyloamino-3-/3-pirydylo- imino/l,5,10,10a-czterowodorotiazoloi[3,4-b]izochino- liny-^5/ topniejacej w temperaturze 138°C. so [a] = -279 ± 3° D /c = 1, metanol/ Przyklad V. Do roztworu 15,2 g pieciowod¬ nego siarczanu miedzi w 30 ml wody destylowa¬ nej dodano w temperaturze 0°C kolejno: roztwór 16,3 g cyjanu potasu w 30 ml wody destylowanej, potem 33,6 g wodoroweglanu sodowego, 150 ml to¬ luenu i wciaz utrzymujac temperature 0°C, roz¬ twór otrzymany ze zmieszania w temperaturze 0°C, 14,8 g 7-amino-3-/3-pirydyloimino/-l,5,10,10a- -czterowodorotiazolo[3,4-b]izochinoliny-/S/, 15 ml wody destylowanej, 20 ml stezonego kwasu sol¬ nego /d = 1,18/ i 3,9 g azotynu sodowego w 20 ml wody destylowanej. Po zakonczeniu dodawania mieszanine utrzymywano jeszcze mieszajac w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 0°C a nastepnie do¬ prowadzono temperature do 20°C i ogrzewano w ciagu 30 minut na lazni wodnej w temperaturze 50°C. Ochlodzono do temperatury 20°C, przesaczo¬ no i przemyto osad 3-krotnie porcjami po 100 ml goracego toluenu. Faze toluenowa odzyskano przez dekantacje, przemyto 2 razy za pomoca 200 ml normalnego roztworu wodorotlenku sodowego a potem 100 ml wody destylowanej, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do 5 sucha pod zmniejszonym cisnieniem /30 mm Hg/ w temperaturze 70°C. Otrzymana pozostalosc o- czyszczono chromatograficznie na 180 g zelu krze¬ mionkowego, zawartego w kolumnie o srednicy 3 cm, eluujac za pomoca 7500 ml chlorku mety¬ lenu z 0,6°/o metanolu i zbierajac frakcje po 250 ml. Frakcje 11 do 30 polaczono, po czym zatezo¬ no do sucha. Otrzymana pozostalosc krystalizo¬ wano i: etanolu. Otrzymano 4,8 g 7-cyjano-3-/3- -pirydyloimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolo[3,4- -b]izochinoliny-/S/, topniejacej w temperaturze 172°C. 20 [a] =-300 ±3° D /c = 1, chloroform/ Przyklad VI. Postepujac kolejno tak jak opi¬ sano w przykladach I i III ale wychodzac z 8- -nitro-1,5,10,1 Oa-czterowodorotiazolo[3,4-b]izochino- linotionu-3-/R,S/ sporzadzono 8-fluoro-3-/3-pirydy- loimino/-l,5,10,10a-czterowodorotiazolQ[3,4-b]izochi- noline-/R,S/ o temperaturze topnienia 139°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnej l,5,10,10a-cztero- wodorotiazolot[3,4-b]izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z podstawników Xt'" lub X^" oznacza grupe aminowa podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, w postaci /R/ lub /S/ lub ich mie¬ szaniny, w stanie wolnej zasady lub soli, zna¬ mienny tym, ze przeprowadza sie redukcje po¬ chodnej nitrowej w srodowisku kwasnym w obec¬ nosci metalu takiego jak cyna, w temperaturze 10—40°C. 15 2* 25 3*108 047 X" wzór 1 S3G&G SOGSSl-Ci wzór Z X wzór 3 Xc^ K\ (HOH NH wzór mr f wzór S xtHX^S-RuA,e wzór 6 XpJl.N-J=S wzór \/ft Xrv CH.-E IH wzór 8 X, X ,XG5=N4f HZor ,V 5 PL