PL102917B1 - Sposob wytwarzania nowych tieno-/2,3-c/i/3,2-c/-pirydyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych tieno-/2,3-c/i/3,2-c/-pirydyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL102917B1 PL102917B1 PL1977199562A PL19956277A PL102917B1 PL 102917 B1 PL102917 B1 PL 102917B1 PL 1977199562 A PL1977199562 A PL 1977199562A PL 19956277 A PL19956277 A PL 19956277A PL 102917 B1 PL102917 B1 PL 102917B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- pyridine
- thieno
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych pochodnych tienopirydyny o ogólnych
wzorach 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodo¬
ru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik aryloalkilo-
wy ewentualnie podstawiony w pierscieniu aro¬
matycznym co najmniej jednym atomem chlorow¬
ca lub grupa hydroksylowa, nitrowa, aminowa,
cyjanowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, niz¬
sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub
grupa trójfluorometylowa, R2 oznacza atom wodo¬
ru lub nizszy rodnik alkilowy, R8 oznacza atom
wodoru lub co najmniej jeden z podstawników
takich jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa,
nizsza grupa alkilowa i nizsza grupa alkoksylowa,
który to sposób charakteryzuje sie tym, ze sie
odpowiednie zwiazki o wzorze 3 lub 4, w których
R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, cykli-
zuje przez ogrzewanie w kwasnym srodowisku.
Reakcje cyklizacji przeprowadza sie w srodo¬
wisku kwasu polifosforowego lub 50^/t-go kwasu
siarkowejgo w temperaturze '50° do lOO^C.
W podanych wyzej wzorach nizsze grupy alki¬
lowe i alkoksylowe zawieraja 1 do 6 atomów
wegla.
Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wy¬
twarzania soli zlozonych z kwasami mineralnymi
lub Organicznymi oraz czwartorzedowych pochod¬
nych amoniowych zwiazków o wzorze 1 lub 2.
Stosowane jako produkty przejsciowe zwiazki o
wzorach 9 i 4 wytwarza sie klasycznymi sposoba-
23
mi. Tak na przyklad zwiazek o wzorze 3 mozna
otrzymac jedna z nastepujacych metod:
a/ Przez reakcje fenyloetanoloaminy o wzorze 5,
w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie,
badz z tienoaldehydem-2 i nastepne uwodornienie,
badz z halogenometylo-2-tiofenem, otrzymuje sie
zwiazek o wzorze 3a, który to zwiazek kondensuje
sie nastepnie z chlorowcopochodna o wzorze R1X,
w którym R1 ma wyzej podane znaczenie zas X
oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w przypad¬
ku jesli R1 ma miec inne znaczenie niz atom wo¬
doru. Przebieg tej reakcji przedstawiono na sche¬
macie 1.
b/ Przez reakcje pierwszorzedowej aminy o wzo-
rze R1-NH2, w którym R1 ma wyzej podane zna¬
czenie, badz z tienoaldehydem-2 i nastepne uwo¬
dornienie, badz z halogenometylo-2-tiofenem otrzy¬
muje sie zwiazek, który kondensuje sie badz z
a-halogenoketonem o wzorze 6, w którym R* i R1
maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie uwa-
darnia, badz z tlenkiem styrenu o wzorze 9, w
którym R8 ma wyzej podane znaczenie. Przebieg
tej reakcji przedstawiono na schemacie 2.
Odpowiednie zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie
tymi samymi metodami stosujac tienoaldehyd-3
lub bromometylo-3-tiofen. Produkty przejsciowe o
wzorach 5 i 6 sa wytwarzane przemyslowo lub sa
dobrze opisane w literaturze.
Zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R1 ma inne
znaczenie niz atom wodoru mozna równiez otrzy-
102 917102 917
mac przez kondensacje zwiazków o wzorach 112,
w których R1 oznacza atom wodoru, z chlorowco¬
pochodna o wzorze. R*X. Reakcje te przeprowadza
sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w
etanolu lub dwumet^loformamidzie w obecnosci
zasady, na przyklad weglanu potasowego. W przy¬
padki!, gdy X oznaczaj atom chloru lub bromu za¬
leca sie dodac w ilosci katalitycznej jodku nieor¬
ganicznego, na przyklad jodku potasowego.
Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.
Przyklad I. Metylo^5-fenylo-4-tetrahydro-
-4,5^,7-tieno-^2,3^c/-pirydyna i/pochodna nr 1/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/R*=R»=H, R*=-CH*/.
11,9 g /»0,lO6 mola/ tienoaldehydu-2, 20 g /0,106
mola/ chlorowodorku nor-efedryny, 10,7 g /0,106
mola/ trójetyloamiriy miesza sie w 250 cm* bez¬
wodnego etanolu w ciagu 5 godzin w temperatu¬
rze pokojowej. Nastepnie dodaje sie porcjami 4,5 g
/0,115 mola/ borowodorku sodowego i pozostawia
przez noc w temperaturze pokojowej. Nadmiar bo¬
rowodorku sodowego rozklada sie przez dodatek
acetonu po czym mieszanine odparowuje sie do
sucha. Pozostalosc zadaje sie woda i ekstrahuje
chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne odwad¬
nia sie nad siarczanem sodowym, przesacza przez
krzemionke i odparowuje do sucha. Pozostaly olej
zlozony z aminoalkoholu o wzorze 3 /R1=R8=H,
R2=CH8/ krystalizuje po pewnym czasie. Tempe¬
ratura topnienia 50°C, wydajnosc 21,9 g to jest
82%. Chlorowodorek aminoalkoholu przekrystali-
zowuje sie z izopropanolu. Temperatura topnienia
184°C.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
23 g /0,O93 mola/ otrzymanego wyzej aminoalko¬
holu w 100 g handlowego kwasu polifosforowego
miesza sie i ogrzewa w temperaturze ©0°C w cia¬
gu 1 godziny w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu
mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, alkali-
zuje stezonym amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem
metylenu. Ekstrakty organiczne odwadnia sie nad
siarczanem sodowym, przesacza przez zloze krze¬
mionkowe i odparowuje do sucha. Pozostaly olej
przetwarza sie na hemifumaran, który przekrysta-
lizowuje sie z mieszaniny metanolu z woda. Tem¬
peratura topnienia 202°C, wydajnosc 13,4 g czyli
39(%. Temperatura topnienia chlorowodorku 236°C
/izopropanol-eter/.
Przyklad II. Metylo-6-fenylo-7-tetrahydro-
-4,5,6,7-tieno-A>2-c/-pirydyna /pochodna nr 2/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 4
/R^R^H, RP^CHa/.
Reakcje prowadzi sie przy uzyciu tienoaldehy-
du-3 i nor-efedryny w sposób opisany w czesci a/
przykladu I. Temperatura topnienia chlorowodor¬
ku 204°C /etanol/, wydajnosc 5171%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w czesci
ty przykladu I. Temperatura topnienia wolnej za¬
sady: 7fiflC /heksan/, wydajnosc 06%.
Przyklad III. Fenylo-4-tetrahydro-4,5,6,7-
-tieno-/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr 3)/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/R1=R*=RI=H/.
40
45
50
55
Reakcje prowadzi sie przy uzyciu tienoaldehy¬
du-2 i amino-2-fenylo-l-etanolu w sposób opisany
w czesci a/ przykladu I. Temperatura topnienia
wolnej zasady: 74°C /cykloheksan/, wydajnosc:
66%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w czesci
b/ przykladu I. Temperatura topnienia metanosul-
fonianu: 200°C /etanol-izopropanol/, wydajnosc:
97)%.
Przyklad IV. Fenylo-7-tetrahydro-4,5,6,7-
-tieno-i/3,2-c/-pirydyna /t>ochodna nr 4/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o «, wzorze 4
/R1=R2=R8=H/.
Reakcje prowadzi sie przy uzyciu tienoaldehy-
du-3 i amino-2-fenylo-l-etanolu • w sposób opisany
w czesci a/ przykladu I. Temperatura topnienia
wolnej zasady: ^0oC /cykloheksan/, wydajnosc 84%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w czesci
b/ przykladu I. Temperatura topnienia metanosul-
fonianu: 230°C, wydajnosc: 51%.
Przyklad V. Metylo-6-fenylo-4-tetrahydro-
-4,5,6,7-tieno/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr 5/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/R1=CH3, R*=RS=H/.
Przeprowadza sie N-metylowanie aminoalkoholu
o wzorze 3 /R1=R2=R8=H/ opisanego w przykla¬
dzie III przez reakcje Lenekarta /ogrzewanie w
obecnosci formaliny i kwasu mrówkowego/. Tem¬
peratura topnienia maleinianu: 94°C /etanol/, wy¬
dajnosc: 93%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje przeprowadza sie w warunkach opisa¬
nych w czesci b/ przykladu I. Temperatura top¬
nienia chlorowodorku: 214°C /eter izopropylowy-
-etanol/, wydajnosc: 53%.
Przyklad VI. Metylo-5-fenylo-7 -tetrahydro-
-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna Zpochodna nr 6/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 4
/R1=CH3, R»=R*=H/.
Przeprowadza sie N-metylowanie aminoalkoholu o
wzorze 4 /R1=R2=R8=H/ opisanego w przykladzie
IV przez reakcje Leuckarta /ogrzewanie w obec¬
nosci formaliny i kwasu mrówkowego/. Tempera¬
tura topnienia wolnej zasady: 68°C /cykloheksan/,
wydajnosc: 84%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje przeprowadza sie w warunkach opisa¬
nych w czesci b/ przykladu I. Temperatura top¬
nienia fumaranu: 195°C /wodaZ, wydajnosc: 41%.
Przyklad VII. O-chlorobenzylo-6-p-metoksyfe-
nylo-4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2;3-c/-pirydyna /po¬
chodna nr 7/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/R^o-Cl-OH^H* R*=H, R*=p-OCH3/.
W kolbie wyposazonej w oddzielacz wody /Dean-
-Stark/ zamocowany na chlodnicy ogrzewa sie w
ciagu 3* godzin pod chlodnica zwrotna mieszanine
29* g /0,26 molaZ tienoaldehydu-2 i 36,8 g /0^6 mo¬
la/ o-chlorobenzyloaminy w 3i00 cm8 benzenu. Roz¬
twór odparowuje sie do sucha a pozostalosc roz¬
puszcza w 250 cm8 etanolu. Nastepnie dodaje sie
porcjami 10,1 g /0$6 mola/ borowodorku sodowe¬
go i pozostawia mieszanine reakcyjna przez noc102 917
w temperaturze pokojowej. Nadmiar srodka re¬
dukujacego rozklada sie przez dodatek acetonu po
czym odparowuje mieszanine do sucha. Pozostalosc
zadaje sie IN kwasem chlorowodorowym i ekstra¬
huje eterem. Faze wodna alkalizuje sie W roz¬
tworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem.
Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, przesacza
przez zloze krzemionkowe i odparowuje do sucha.
Otrzymuje sie 49' g /wydajnosc 80%/ N-/tienylo-2/-
-metylo-o-chlorobenzyloaminy /temperatura topnie¬
nia'szczawianu: 220°C/ w postaci oleju, który sto¬
suje sie bezposrednio w nastepnym etapie.
Mieszanine 1'6,5 g /0,OG9 mola/ powyzszej aminy
i 7,85 g /0,0345 mola/ a-bromo-p-metoksyacetofeno-
nu w 120 cm8 bezwodnego benzenu ogrzewa sie w
ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬
dzeniu odsacza sie, wytracony osad bromowodorku
wyjsciowej aminy zas przesacz odparowuje do su¬
cha. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, przesacza
przez zloze krzemionkowe i odparowuje do su¬
cha. Do roztworu otrzymanej oleistej pozostalosci
/10 g, 75%/ w 100 cm8 etanolu dodaje sie porcja¬
mi 1,3 g /0,0345 mola/ borowodorku sodowego i
pozostawia mieszanine reakcyjna przez noc w tem¬
peraturze pokojowej. Nadmiar srodka redukuja¬
cego rozklada sie przez dodatek acetonu zas roz¬
twór odparowuje do sucha. Pozostalosc zadaje sie
woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty
organiczne przemywa sie woda, przesacza przez
zloze krzemionkowe i odparowuje do sucha. Otrzy¬
muje sie 7,2 g /wydajnosc 54°/o/ spodziewanego
aminoalkoholu o wzorze 3 w postaci oleju. Laczna
wydajnosc tych grzech operacji wynosi 32%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje prowadzi sie w warunkach opisanych
w czesci b/ przykladu I. Otrzymany produkt wy¬
odrebnia sie w postaci fumaranu o temperaturze
topnienia 110°C /izopropanol-etanol/. Wydajnosc:
72%. Temperatura topnienia chlorowodorku: 120°C.
Przyklad VIII. o-cyjanobenzylo-6-fenylo-4-
-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /pochodna
nr 8/.
Mieszanine 6 g /0,<028 mola/ fenylo-4-tetrahydro-
-4,'5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyny otrzymanej w przy¬
kladzie III, 5,9 g /0,03 mola/ bromku o-cyjanoben-
zylu i 5,8 g /0,040 mola/ stalego weglanu potaso¬
wego w 100 cm8 dwumetyloformamidu ogrzewa sie
w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C. Po ochlo¬
dzeniu wytracony osad odsacza sie a przesacz od¬
parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬
losc zadaje sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrak¬
ty organiczne przemywa sie woda, odwadnia nad
siarczanem sodowym, przesacza przez zloze krze¬
mionkowe i odparowuje do sucha. Pozostalosc
przekrystalizowuje sie z cykloheksanu. Tempera¬
tura topnienia: 124°C, wydajnosc: 67%.
Przyklad IX. o-chlorobenzylo-i6-p-chlorofeny-
lo-4-tetrahydro-4,5,6,7-tienon/2*3-c/-pirydyna /po¬
chodna nr 97.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/Ri=O^Cl^C6H4-CHt, R*=H, R*=p
Zwiazek teri wytwarza sie przez kondensacje N-
-/tienylo-2/-metylo-o-chlorobenzyloaminy z a-bro-
mo-p-chloroacetofenonem i redukcje otrzymanego
6
aminoacetonu borowodorkiem sodowym w sposób
opisany w czesci a/ przykladu VII. Temperatura
topnienia chlorowodorku: 178^0 /izopropanol/, wy¬
dajnosc: 74%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje przeprowadza sie w warunkach opisa¬
nych w czesci b/ przykladu I. Temperatura top¬
nienia chlorowodorku: 180°C /etanol-izopropanol/,
wydajnosc: 49%.
Przyklad X. o-chlorobenzylo-6-p-tolilo-4-te-
trahydro^,5,'6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr
/.
a/ Wytwarzanie aminoalkoholu o wzorze 3
/Ri=0-Cl-C6H4-CH2, R2=H, R8=p-CH3/.
Zwiazek ten otrzymuje sie przez kondensacje
N-/tienylo-2/-metylo-o-chlorobenzyloaminy z a-bro-
mo-p-metyloacetofenonem i redukcje otrzymanego
aminoacetonu borowodorkiem sodowym w sposób
opisany w czesci a/ przykladu Vii. Temperatura
topnienia wolnej zasady: 68°C /cykloheksan/, wy¬
dajnosc: 64%.
b/ Cyklizacja aminoalkoholu.
Reakcje przeprowadza sie w warunkach opisa-
\ nych.w czesci b/ przykladu I.
Przyklad XI. o-chlorobenzylo-6-fenylo-4-te-
trahydro-i^ej-tieno-^^-cZ-pirydyna /pochodna nr
11/.
Kondensuje sie chlorek o-chlorobenzylu z fenylo-
-4-tetrahydro-4,5j6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /z przy-
kladu III/ w sposób opisany w przykladzie VIII.
Temperatura topnienia fumaranu: 180°C /izopropa¬
nol/, wydajnosc: 66%.
Przyklad XII. Benzylo-6-fenylo-4-tetrahydro-
-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr 12/.
Kondensuje sie chlorek benzylu z fenylo-4-tetra-
hydro-4,5,6,7-tieno-/2,3rC/-pirydyna /z przykladu
III/ w sposób opisany w przykladzie VIII. Tempe¬
ratura topnienia chlorowodorku: 185^C /izopropa¬
nol/, wydajnosc: 52%.
40 Przyklad' XIII. o-fluorobenzylo^-fenylo^l-
-tetrahydro-4,5,'6,7-tieno^/2,3-c/-pirydyna /pochodna
nr 13/.
Kondensuje sie chlorek o-fluorobenzylu z fenylo-
-4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /z przy-
45 kladu III/ w sposób opisany w przykladzie VIII.
Temperatura topnienia chlorowodorku: 168°C, wy¬
dajnosc: 24%.
Przyklad XIV. Fenylo-4-/trójmetoksy-3,4,5-
-benzylo/-6-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna
/pochodna nr 14/.
Kondensuje sie chlorek trójmetoksy-3,4,5-benzy-
lu z fenylo-4-tetrahydro-4^,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydy-
na /z przykladu III/ w sposób opisany w przykla¬
dzie VIII. Temperatura topnienia chlorowodorku:
140°C /izopropanol-etanol/, wydajnosc: 34%,
^Przyklad XV. o-metoksykarbonylobenzyló^e-
-fenylo-4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna
/pochodna nr 15/,
|0 Kondensuje sie bromometylo-2-benzoesan metylu
z fenylo^4-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna
/z przykladu III/ w sposób opisany w przykladzie
VIII. Temperatura topnienia wolnej zasady: 90°C
/heksan-cykloheksan/, wydajnosc: 68%.
B Przyklad XVI. o-karboksybenzylo-tf-fenylo-102 917
^-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/2,3«c/-pirydyna /pochod¬
na nr 1«/.
Pochodna te otrzymuje sie przez hydrolize za¬
sadowa zwiazku opisanego w poprzednim przykla¬
dzie. Temperatura topnienia chlorowodorku: 204°C
/etanol-izopropanoty wydajnosc: W/t.
J P r z y k l a d XVII. p-nitix>bejizylo-6-fenylo-4-
-tetrabydro^,«,6,7-tieno-/2;&-c/-pirydyna /pochodna
nr 17/.
Kondensuje sie chlorek p-nitrobenzylu z fenylo-
-4-tetrahydro-4,5<6,7-tieno-/2l3-c/-piBydyaia /z przy¬
kladu III/ w sposób opisany w przykladzie VIII.
Temperatura topnienia chlorowodorku; 1G8°C, wy¬
dajnosc: 61%.
Przyklad XVIII. Fenylo-4-p-tolilo-6-tetrahy-
dro-4,5,6,7-tieno*/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr 18/.
Kondensuje sie chlorek p-tolilu z fenylo-4-tetra-
hydro-4,«,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /z przykladu
III/ w sposób opisany w przykladzie VIII. Tempe¬
ratura topnienia chlorowodorku: lfll60C, wydajnosc:
WVt.
Przyklad XIX. o-chlorobenzylo-5-fenylo-7-
-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /pochodna
nr li9/.
Kondensuje sie chlorek o-chlarobenzylu z fenylo-
-7-tetrahydro-4&6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /z przy¬
kladu IV/ w sposób opisany w przykladzie VIII.
Temperatura topnienia chlorowodorku: 164^ /izo-
propanol-eter etylowy/, wydajnosc: 31%,
Przyklad XX. Penetylo-5-fenylo-7-tetrahy-
dro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /pochodna nr 20/.
Kondensuje sie bromek fenetylu z fenylo-7-te-
trahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /z przykladu
IV/ w sposób opisany w przykladzie VIII. Tempe¬
ratura topnienia fumaranu: 208°C /metanol-etanol/,
wydajnosc: 8&/o.
Przyklad XXI. Butylo^S-fenylo-tf-tetrahydro-
-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /pochodna nr 21/.
Kondensuje sie bromek butylu z fenylo-7-tetra-
hydro-4,5,6,7-tieno-/Sl2-c/-pirydyna /z przykladu
IV/ w sposób opisany w przykladzie VIII. Tempe¬
ratura topnienia fumaranu: 196°C /metanol/, wy¬
dajnosc: SWt.
Przyklad XXII. Metylo-6-p-nitrobenzylo-5-
-fenylo-7-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3^-c/-pirydyna
/pochodna nr 22/.
Kondensuje sie chlorek p-nitrobenzylu z metylo-
-6-ienylo-7-tetrahyd«>^^»7-tiej^o-/ia^-c/-pirydyna
/z przykladu 11/ w sposób opisany w przykladzie
VIII. Temperatura topnienia wolnej zasady: 1S0°C, bo
wydajnosc: &h.
Przyklad XXIII, o^bloxobenzylOH5-metylo-6-
-leiiyk)^7-tetrahydro^A^-tt«n^/3»2^/-pu-ydyna
/pochodna nr S3|/.
Kondensuje tle chlorek o-chlorobenzylu z mety- w
lo^-ien^k>'7-teti^ydro-4,5,6l7-tiejao-/3l2-c/-pirydy-
na /z przykladu H/ w sposób opisany w przykla¬
dzie VIII. Temperatura topnienia wolnej zasady:
103°C, wydajnosc: S^/f.
(Przyklad XXIV. Benzylo-5-ifenyle-7-tetrahy- fi
dro-4,5A7-tieno-/3^-c/-pirydyna pochodna nr 34/*
Kondensuje sie chlorek benzylu z fenylo-7-tetra-
hydro-4,5,6,7-tieno-/3.2-c/-piry
w sposób opisany w przykladzie VIII. Tempe¬
ratura topnienia fumaranu: 200°C, wydajnosc: 34#/t. s§
8
45
Przyklad XXV. Fenetylo-6-fenylo-4-tetrahy-
dro-4,5,6,7-tieno-/2,3-c/-pirydyna /pochodna nr 25/.
Kondensuje sie bromek fenetylu z fenylo-4-tetra-
hydro-4,5,6,7-tieno*/2,3-c/-pirydyna /z przykladu
III/ w sposób opasany w przykladzie VIII. Tem¬
peratura topnienia wolnej zasady: riO°C, wydaj¬
nosc: 50»/o.
P r z y k l a d XXVI. o-cyjanofenylo-5-fenylo-7-
-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /pochod¬
na nr 26/.
Kondensuje sie bromek o-cyjanobenzylu z feny-
lo-7-tetrahydro-4,3v6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /z przy¬
kladu IV/ w sposób opisany w przykladzie VIII.
Temperatura topnienia chlorowodorku: 1€0°C, wy¬
dajnosc: 7lVt.
Przyklad XXVII, p-metoksybenzylo-5-feriylo-
-7-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-c/-pirydyna /pochod¬
na nr 27/.
Kondensuje sie chlorek p-metoksybenzylu z fe-
nylo-7-tetrahydro^l,5,6,7-tieno-/3^-o/-piryclyna /z
przykladu IV/ w sposób opisany w przykladzie
VIII. Temperatura topnienia chlorowodorku: 176°C,
wydajnosc: 7M/t.
Przyklad XXVIII, o-metoksykarbonylobenzy-
lo-5-fenyk>-7-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3^-c/-pirydy-
na /pochodna nr 28/.
Kondensuje sie bromometylo-2-benzoesan metylu
z fenylo-7-tetrahydro-4,5,6,7-tieno-/3,2-o/-pirydyna
/z przykladu IV/ w sposób opisany w przykladzie
VIII. Temperatura topnienia wolnej zasady: 114°C,
wydajnosc: 65M.
Podane nizej wyniki badan toksykologicznych i
farmakologicznych, wykazuja interesujace rodzaje
dzialania pochodnych wytwarzanych sposobem we¬
dlug wynalazku a w szczególnosci dzialanie zapo¬
biegajace agregacji plytek krwi oraz dzialanie
przeciwzapalne.
I — Badania toksykologiczne.
Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬
ku odznaczaja sie doskonala tolerancja i mala tok¬
sycznoscia. Tak na przyklad wskaznik DLm/124 go¬
dziny/kg dla zwierzat oznaczany na myszach me¬
toda Millera i Taintera przy podawaniu doustnym
wynosi ponad 70Q mg dla wszystkich pochodnych.
Przy aplikacji dozylnej wskaznik DLM oznacza¬
ny na myszach wynosi przykladowo 63 mg dla
pochodnej nr 1, 69 mg dla pochodnej nr 3 i 61 mg
dla pochodnej nr 5.
Ponadto badania toksycznosci ostrej, chronicz¬
nej, subchronicznej i opóznionej przeprowadzone
na róznych gatunkach zwierzat nie wykazaly zad¬
nych odczynów miejscowych^ ani ogólnych, zadnych
zaburzen w regulacji normalnie przebiegajacych
procesów biologicznych, jak tez zadnych anomalii
w obrazach mikroskopowych i makroskopowych
u zwierzat sekcjonowanych i poddanych ogledzi¬
nom po zakonczeniu ektperymentów.
U — Badania farmakologiczne.
1/ Dzialanie zapobiegajace agregacji plytek krwi.
Od szczurów raty Wistar pobiera 'sie krew z
zyly szyjnej. Po zadaniu tej krwi kwasem cytry¬
nowym i po odwirowaniu otrzymuje sie surowice
zawierajaca 600W ±»W) plytek na 1' mm*, któ¬
ra iluzy do wizsytkich pomiarów agregacji.9
a/ Pomiar agregacji plytek krwi pod wplywem
dwufosforanu adenozyny.
Do silikonowanej probówki z umieszczonym w
niej równiez silikonowanym namagnesowanym pre¬
cikiem wprowadza sie 0,4 ml surowicy. Probówke
umieszcza sie w agregometrze sprzezonym z .apa¬
ratem rejestrujacym zmiany gestosci optycznej.
Skoro tylko przepuszczalnosc swiatla osiagnie sta¬
la wartosc, wprowadza sie do probówki 0,5 ml
roztwonl^awierajacego 10 (JiM dwufosforanu ade¬
nozyny /A.D.P./.
Agregacja plytek powoduje zwiekszenie prze¬
puszczalnosci swiatla a nastepnie jej zmniejszenie
w fazie pózniejszej dezagregacji.
Tak oznaczana maksymalna zmiana gestosci op¬
tycznej okresla intensywnosc agregacji.
b/ Pomiar agregacji plytek pod* wplywem kolla-
genu.
Roztwór A.D.P. zastepuje sie roztworem kolia-
genu /wyciag ze sciegien wolowych/.
c/ Wyniki.
Do badan bierze sie kilka grup szczurów licza¬
cych po 20 osobników, po czym kazdej grupie %
aplikuje sie doustnie badany zwiazek w dawce po
100 mg/kg. Otrzymane wyniki powyzszych 2 prób
zestawiono w tablicy 1, w której podano oznaczo¬
ne procentowe dzialanie zapobiegajace agregacji
plytek w stosunku do grupy kontrolnej po uply¬
wie 3 godzin po zaaplikowaniu leku wedlug wy¬
nalazku w próbie adenozyno-fosforowej i kolage¬
nowej.
Tablica I
Srodek leczniczy
1
Pochodna nr 1
I Pochodna nr 2
Pochodna nr 3
I Pochodna nr 4
J Pochodna nr 5
Pochodna nr 6
j Pochodna nr 7
Pochodna nr 8
Pochodna nr 9
Pochodna nr 10
Pochodna nr 11
Pochodna nr 12
f Pochodna nr L3
Pochodna nr 14
Pochodna nr 15
Pochodna nr 16
Pochodna nr 17
Pochodna nr 16
Pochodna nr 19
Pochodna nr 20
Pochodna nr 21
Pochodna nr 22'
Pochodna nr 23
Procentowe dzialanie 1
i zapobiegajace agregacji
A.DP.,
Wt
2
64,9
62,4
64,1
64,0
63,6
61,7
61fi
63,2
64,3
65,0
62,8
63,7
64,3
64,1
61,7
63<2
63,9
62,5
62,3
63,6
62*2
63,4
64,8
Kollagen,
1 r/§ '
3
' 9(6,2
[ 92/7
95,6
95,0
93,0
90,4
901,7
92,5
913,3
96,0
91,2
03,3
Mfi
9A9
92,3
94,1.
95,0
9A5
93,7
94,2
94,0
94,6
94,5
917
tablica 1 c.d.
1 1
Pochodna nr 24
Pochodna nr 25
Pochodna nr 26
Pochodna nr 2f7
Pochodna nr 28
2
62,6
64,1
60,9
63,0
60,3
1 3
1 913,0
93,6
90,2
&>4
92*2
io 2/ Dzialanie przeciwzapalne.
a/ Metoda obrzeku miejscowego wywolanego ko-
ragenina.
W miesien zginajacy sródstopia tylnej, prawej
lapki szczura wstrzykuje sie 0,1 ml roztworu ka-
rageniny w momencie 0. Zwierzeta z grupy bada¬
nej otrzymuja natomiast doustnie po 100 mg/kg
badanej pochodnej odpowiednio po 1 godzinie, w
tym samym czasie co zastrzyk srodka wywoluja¬
cego obrzek, wreszcie 1 godzine i 2 godziny po
tym. Pomiary wielkosci obrzeku wykonywane mi¬
krometrem typu ROCH w czasie 0,1 godzina, 2 go¬
dziny, 3 godziny i 5 godzin po zaaplikowaniu ka-
rageniny pozwalaja okreslic w funkcji czasu pro¬
centowe dzialanie przeciwzapalne w stosunku do
grupy kontrolnej.
Wyniki ujeto w tablicy II.
Tablica II
Pochodna
nr
1
2
3
4
,
6
7
8 •
9
11
12
13
14
16
W
W
21
22
2a
24
26
1 2f7
28
Procentowe dzialanie
przeciwzapalne
1 godz.
37
42
41
38
37
45
44
42
44
38
39
47
46
37
39
39
42
40
47
43
38
41
39
41
47
44
38
41
2 godz.
43
48
46
44
45
52
5C
49
52
45
45
53
51
44
47
45
50
46
53
48
44
4f
44
47
52
49
45
47
3 godz.
45
61
50
49
50
56
54
53
55
48
49
57
55
49
50
50
64
63
64
52
48
53
48
50
66
52
49
51
—x—!
godz.
47
54
51
53
51
58
69
66
57
52
55
60
57
54
54
52
58
56
56
»
48
58
52
53
60
56
62
53
b/ Metoda obrzeku ogólnego wywolanego bial-
w kiem z jaj.102 917
11 12
Szczurowi dokonuje sie jednoczesnego dootrzew-
niowego zastrzyku 1 ml bialka z jaj i 0,5 ml
l°/o-go roztworu wodnego blekitu Evansa. Nato¬
miast zwierzetom z grupy badanej podaje sie do¬
ustnie po 100 mg/kg zwiazku badanego w 1 go¬
dzine przed i w tym samym czasie co bialko. Wiel¬
kosc w ten sposób wywolanego obrzeku ocenia sie
liczbowo od 1 do 5 w zaleznosci od postepu syn¬
dromu zapalnego. Nastepnie oblicza sie w funkcji
czasu srednie natezenie stanu obrzekowego i pro¬
centowe zmniejszenie obrzeku w stosunku do gru¬
py kontrolnej.
Procentowe dzialanie przeciwzapalne uzyskane w
2 godziny i 3 godziny po zastrzyku bialka ujeto
w tablicy III.
Tablica lil¬
io
Pochodna
nr
1
2
3
4
6
7
8
9
lll
12
13|
14
)
16
17
1# 1 119
'
21'
22
23
24
26
27
1 W
Procentowe dzialanie
przeciwzapalne
po 2 godzinach
47
42'
52'
¦54'
44
47
52
46
48
53
51
47
43
413
54
40
43
47
40
53'
51
50
47
4J2
44'
48
51
45.
po 3 godzinach
54
50
50
62
¦51
55
'59
54
56
60
5J8
®
50
52
62
56
51
56
57
61
57 -
57
54
47
51
54
56
52
40
45
50
Wyniki tych badan wykazuja mala toksycznosc
i interesujace wlasnosci zmniejszania agregacji
plytek krwi i przeciwdzialania stanom zapalnym,
pochodnych wytworzonych sposobem wedlug wy¬
nalazku, które dzieki temu moga byc przydatne ja¬
ko leki w medycynie i weterynarii.
Pochodne wytworzone sposobem wedlug wyna¬
lazku mozna spreparowac w postaci leków do apli¬
kacji doustnej jak pastylki zwykle i drazetowane,
kapsulki, krople i syropy, do aplikacji doodbytni¬
czej, jak czopki oraz do aplikacji pozajelitowej ja¬
ko roztwory do zastrzyków.
Kazda dawka jednostkowa zawiera Korzystnie
od 0,025 do 0,500 g srodka czynnego, natomiast
dawki dzienne moga wynosic od 0,025 do 1,00 g
srodka czynnego w zaleznosci od wieku pacjenta
i rodzaju leczonego schorzenia.
Przedstawione wyzej wyniki badan toksykolo¬
gicznych i farmakologicznych wykazaly dobra to¬
lerancje pochodnych wytworzonych sposobem we¬
dlug wynalazku jak tez ich dzialanie zapobiegaja¬
ce agregacji plytek krwi i dzialanie przeciwza¬
palne.
Pochodne te moga wiec byc aplikowane z ko¬
rzyscia w charakterze srodków zapobiegawczych
i leczniczych w leczeniu chorób powodujacych pa¬
tologiczne zmiany aglomeracji plytek krwi, jak
choroby zakrzepowo-zatorowe.
Moga byc one równiez aplikowane w -leczeniu
wszelkich stanów zapalnych o nastepujacej etio¬
logii: chroniczne zapalenia reumatyczne, reuma¬
tyzm zwyrodnieniowy, dolegliwosci stawowe, sta¬
ny zapalne uszu, nosa i gardla, stany urazowe i
pooperacyjne.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirydyny o wzorach l1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, aryloalkilo- wy ewentualnie podstawiony w pierscieniu aro¬ matycznym co najmniej jednym atomem chlorow¬ ca lub grupa hydroksylowa, nitrowa, aminowa, cy- janowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, niz¬ sza alkilowa, nizsza alkoksylowa lub trójfluoro- metylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy zas R8 oznacza atom wodoru lub co najmniej jeden z podstawników takich jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alki¬ lowa lub nizsza grupa alkoksylowa, oraz sposób wytwarzania ich soli zlozonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwia¬ zek o wzorze 3 lub 4 przez ogrzewanie w kwas¬ nym srodowisku.
2. Sposób wedlug zastrz. lr znamienny tym, ze srodowisko kwasne stanowi kwas polifosforowy lub 50*/o-wy kwas siarkowy.102 917 O l ^ WZdR 1 c ,/ R1 S^^\r2 WZdR . H2N-CH-CH-(CX R2 OH WZdR 5 O- -R3 ho^R WZdR 3 R3 J@^{j — CHR2X WZdR 6 UUxBi WZÓR 7 ^ h WZdR 8 OhCH2- CH: WZdR 9102 917 n X R3 H0-V/R2 R3/ H2N-CH-CH-/0) R2 OH n N NaBHi 3 zwiazek OI o wzorze 3 S1 XR X ¦cCCh wzdr 3a (Rn = H SCHEMAT 1 kS-^CH0 R1NH2 * UUkpi \kS-^CH2Ci v > ¦NaBH4 3^>crCHR2x [i fi H R3A^ II -> I ? 0 T R2 R3^S7 NaBH/ zwiazek o wzorze 3 (R2= H) zwiazek o wzorze 3 SCHEMAT 2 Bltk 638/79 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7621440A FR2358150A1 (fr) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL199562A1 PL199562A1 (pl) | 1978-04-24 |
PL102917B1 true PL102917B1 (pl) | 1979-05-31 |
Family
ID=9175680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977199562A PL102917B1 (pl) | 1976-07-13 | 1977-07-12 | Sposob wytwarzania nowych tieno-/2,3-c/i/3,2-c/-pirydyn |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4104390A (pl) |
JP (1) | JPS6019757B2 (pl) |
AR (1) | AR220897A1 (pl) |
AT (1) | AT357160B (pl) |
AU (1) | AU511878B2 (pl) |
BE (1) | BE856732A (pl) |
CA (1) | CA1106378A (pl) |
CH (1) | CH624409A5 (pl) |
DD (1) | DD131559A5 (pl) |
DE (1) | DE2730832A1 (pl) |
DK (1) | DK315477A (pl) |
ES (1) | ES460034A1 (pl) |
FI (1) | FI772172A (pl) |
FR (1) | FR2358150A1 (pl) |
GB (1) | GB1578542A (pl) |
GR (1) | GR63653B (pl) |
HU (1) | HU173504B (pl) |
IE (1) | IE45149B1 (pl) |
IL (1) | IL52370A (pl) |
LU (1) | LU77439A1 (pl) |
MX (1) | MX4547E (pl) |
NL (1) | NL7706987A (pl) |
NO (1) | NO772473L (pl) |
NZ (1) | NZ184605A (pl) |
PH (1) | PH13101A (pl) |
PL (1) | PL102917B1 (pl) |
PT (1) | PT66769B (pl) |
RO (1) | RO72103A (pl) |
SE (1) | SE432766B (pl) |
SU (1) | SU668605A3 (pl) |
YU (1) | YU40673B (pl) |
ZA (1) | ZA773808B (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2423494A1 (fr) * | 1977-06-02 | 1979-11-16 | Parcor | Benzo (b) thieno pyridines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
US4282227A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-04 | Smithkline Corporation | Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines |
EP0045238B1 (en) * | 1980-07-29 | 1986-10-01 | Sanofi S.A. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds |
US4321266A (en) * | 1980-10-06 | 1982-03-23 | Sanofi | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-C] pyridine |
DD210278A5 (de) * | 1982-03-05 | 1984-06-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine |
IL71661A0 (en) * | 1983-04-27 | 1984-07-31 | Boehringer Ingelheim Kg | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
US4876261A (en) * | 1987-03-27 | 1989-10-24 | Akihiro Tanaka | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them |
KR100692934B1 (ko) * | 2000-12-25 | 2007-03-12 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 |
US9137912B1 (en) * | 2013-02-05 | 2015-09-15 | Htc Corporation | Casing of electronic device and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3632592A (en) * | 1969-02-03 | 1972-01-04 | Yoshitomi Pharmaceutical | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines |
-
1976
- 1976-07-13 FR FR7621440A patent/FR2358150A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-27 LU LU77439A patent/LU77439A1/xx unknown
- 1977-05-27 CH CH653477A patent/CH624409A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 YU YU1456/77A patent/YU40673B/xx unknown
- 1977-06-21 US US05/808,694 patent/US4104390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-21 IE IE1263/77A patent/IE45149B1/en unknown
- 1977-06-22 IL IL52370A patent/IL52370A/xx unknown
- 1977-06-23 NL NL7706987A patent/NL7706987A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-23 ES ES460034A patent/ES460034A1/es not_active Expired
- 1977-06-24 ZA ZA00773808A patent/ZA773808B/xx unknown
- 1977-06-30 CA CA281,824A patent/CA1106378A/en not_active Expired
- 1977-07-02 RO RO7790903A patent/RO72103A/ro unknown
- 1977-07-06 PT PT66769A patent/PT66769B/pt unknown
- 1977-07-07 AT AT487977A patent/AT357160B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-07 AR AR268365A patent/AR220897A1/es active
- 1977-07-08 DE DE19772730832 patent/DE2730832A1/de not_active Withdrawn
- 1977-07-08 GR GR53920A patent/GR63653B/el unknown
- 1977-07-08 NZ NZ184605A patent/NZ184605A/xx unknown
- 1977-07-11 MX MX775886U patent/MX4547E/es unknown
- 1977-07-11 DD DD7700199989A patent/DD131559A5/xx unknown
- 1977-07-11 SE SE7708029A patent/SE432766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 PL PL1977199562A patent/PL102917B1/pl unknown
- 1977-07-12 DK DK315477A patent/DK315477A/da unknown
- 1977-07-12 FI FI772172A patent/FI772172A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-07-12 PH PH19985A patent/PH13101A/en unknown
- 1977-07-12 BE BE179275A patent/BE856732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 NO NO772473A patent/NO772473L/no unknown
- 1977-07-12 GB GB29233/77A patent/GB1578542A/en not_active Expired
- 1977-07-13 HU HU77PA1291A patent/HU173504B/hu unknown
- 1977-07-13 JP JP52083994A patent/JPS6019757B2/ja not_active Expired
- 1977-07-13 AU AU26993/77A patent/AU511878B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 SU SU772501203A patent/SU668605A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4075340A (en) | Thieno [2,3-C] pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
PL102917B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych tieno-/2,3-c/i/3,2-c/-pirydyn | |
AU651353B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
US4578390A (en) | Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents | |
HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
US5236940A (en) | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation | |
Russo et al. | Synthesis of new thienopyrimidobenzothiazoles and thienopyrimidobenzoxazoles with analgesic and antiinflammatory properties | |
NZ207410A (en) | Pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
CA1122599A (en) | Dibenzo pin-2-yl-acetic acid derivatives and a process for producing the same | |
CA1127165A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
US4159377A (en) | Selected thieno[2,3-d]pyrimidines | |
FR2645153A1 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation | |
PL117756B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 7-and 8-r-dibenzo/b,f/-thiepine,f/-tiepina | |
US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
AU1261799A (en) | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory effect | |
US4866061A (en) | Aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives | |
US4833136A (en) | Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines | |
JPS6156169A (ja) | ベンゾ〔h〕シンノリン誘導体 | |
CA1132585A (en) | Phenylaminothiophenacetic acids, processes for their preparation and medicaments containing them | |
FI75560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. | |
PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
GB1587128A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
CS216205B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole | |
US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
JP2969911B2 (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 |