NO772473L - Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridinerInfo
- Publication number
- NO772473L NO772473L NO772473A NO772473A NO772473L NO 772473 L NO772473 L NO 772473L NO 772473 A NO772473 A NO 772473A NO 772473 A NO772473 A NO 772473A NO 772473 L NO772473 L NO 772473L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thieno
- pyridine
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2S[C]=CC2=C1 PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClNCC1=CC=CC=C1 ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N bromobenzyl cyanide Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=C1 XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYLZNGYIZKMRJI-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)OCBr GYLZNGYIZKMRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPHFCAEZWKFDG-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-phenylethanol Chemical compound NC(O)CC1=CC=CC=C1 DVPHFCAEZWKFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100116570 Caenorhabditis elegans cup-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100116572 Drosophila melanogaster Der-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBOAQFUHCAEAE-UHFFFAOYSA-N [chloro(fluoro)methyl]benzene Chemical compound FC(Cl)C1=CC=CC=C1 DFBOAQFUHCAEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1 HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye thieno-pyridinderivater.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av følgende generelle formler-:
hvori
R betegner et hydrogenatom, lavere alkyl, aralkyl som eventuelt er substituert i den aromatiske del med minst ett halogenatom eller en hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, lavere alkyl,■lavere alkoxy eller trifluormethylgruppe,
R 2 betegner et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal,
R 3 betegner et hydrogenatom eller minst én substituent valgt fra et halogenatom, en hydroxygruppe, en lavere alkylgruppe og en lavere alkoxygruppe, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at forbindelser av formel (III) eller (IV)
12 3
hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, cycliseres ved oppvarmning i surt miljø.
Denne cycliseringsreaks jon utføres' i polyf osf or syre eller i 50 %'s svovelsyre ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
I de ovenfor angitte formler de lavere alkyl- og alkoxy-grupper 1 -'6 carbonatomer.
Oppfinnelsen angår likeledes fremstilling av. addisjons-saltene med uorganiske eller organiske syrer og kvartære ammonium-derivater av formel (I) eller (II) .
Forbindelsene av formel III- og IV som anvendes som ut-gangsmaterialer kan fremstilles efter kjente metoder. Eksempelvis kan forbindelser av formel III erholdes ved en av følgende metoder: a) omsetning av et .fényl-ethanolamin.av formel (V) i hvilken R2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, enten med thienaldehyd-2, efterfulgt av hydrogenering, eller med et halogenomethyl-2-thiofen, under dannelse av forbindelsen av formel (III ) som der-1 1 a
efter kondenseres med et halogenid R X i. hvilken R har den tidligere angitte betydning, og X er et halogenatom (klor, brom eller jod), hvis man,ønsker at R<1>skal være annet enn et hydrogenatom.
. Reaksjonen kan:illustreres 'som følger:
b) omsetning av et primært amin R - NH0hvori R"*" har de tidligere angitte betydninger, enten med thienaldehyd-2, efterfulgt
av en hydrogenering, eller méd et halogenmethyl-2-thiofen, hvorefter den erholdte, forbindelse kondenseres enten med et a-halogenoceton av formel VI hvori R 2 og R 3 har de tidligere angitte betydninger, og derefter hydrogenering, eller med et styrenoxyd av formel VII hvori R 3 har den tidligere angitte betydning.
Reaksjonen kan illustreres som følger:
De samme metoder anvendt på thienaldehyd-3 eller på brom-methyl-3-thiofen leder til tilsvarende forbindelser av formel IV. Mellomproduktene V og VI er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller beskrevet i litteraturen.
Forbindelsene av formel (I) og (II) hvor R"*" er forskjel-lig' fra hydrogen, kan også erholdes ved kondensasjon av forbindelsene av formel (I) og (II) , hvori R"<*>" er lik hydrogen, med et halogenid R1X. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel slik som ethanol eller dimethylformamid, i nærvær av en base-slik som kaliumcarbonat. Når X er klor eller brom, kan man med fordel tilsette- en katalytisk mengde av et mineraljodid slik som kalium-jodid.
De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 - Methyl-5 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c)
pyridin (derivat nr. 1)
13 2
a) Fremstilling av aminpalkohol III (R =R =H, R -CH^)
En blanding av 11,9 g (0,106 mol) thienaldehyd-2, 20 g
(0,106 mol) norefedrinhydroklorid, 10,7 g (0,106 mol) triethylamin i 250 cm 3 tørr ethanol omrøres ved omgivende temperatur i 5 timer. Porsjonsvis tilsettes 4,5 g (0,115 mol) natriumborhydrid,og blandingen får stå over natten ved omgivende temperatur. Overskudd av natriumborhydrid ødelegges ved tilsetning av aceton, og blandingen fordampes til tørrhet. Residuet taes opp i vann og ekstra-heres med methylenklorid. De organiske' ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres over siliciumskikt og fordampes ,til tørrhet. Restoljen bestående av aminoalkohol av formel III (R 1 - R 3 = H,
R^ = CH^) krystalliseres ved henstand [sm.p. = 50°C, utbytte = 21,9 g, (82 %)]. Hydrokloridet omkrystalliseres fra isopropanol med sm.p. 184°C.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
En blanding av 23 g (0,093 mol).av den ovenfor, erholdte
aminialkohol i 100 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 60°C i lø-pet av 1 time under nitrogenatmosfære og under omrøring. Efter avkjøling blé reaksjonsblandingen heldt over på is, gjort basisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid.
De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert på siliciumskikt og fordampet til tørrhet. Restoljen
ble overført til hemifumaratet som ble omkrystallisert fra en blanding av methanol og vann. [sm.p. 202°C, utbytte 13,4 g (39%),
hydrokloridet smeltet ved 236°C (isopropanol-ether)].
Eksempel 2 Methyl-6-fenyl-7.tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c)
pyridin (derivat nr. 2)
13 2 a) Fremstilling av aminoalkohol IV (R =R =H, 'R = CH^).
Reaksjonen utføres ut fra thienaldehyd-3 og norefedrin
som beskrevet i eksempel 1 (del a).
Hydroklorid: sm.p. 204°C (ethanol), utbytte = 57 %.
b) Cyclisering_ av aminoalkoholen
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 (del b). Base:
Sm.p. 78°C (hexan); utbytte = 66 %.
Eksempel 3 Fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin
(derivat nr. 3)
12 3
a) Fremstilling av aminoalkohol III (R =R =R =H)
Reaksjonen ,utføres ut fra thienaldehyd-2 og amino-2 fenyl-1 ethanol som beskrevet i eksempel 1 (del a)..
Base: Sm.p. 74°C (cyclohexan); utbytte = 66 %.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne utføres på samme måte som beskrevet i eksempel 1
(del b).
Methansulfonat: Sm.p. 200°C (ethanol-isopropanol)|
utbytte = 57 %.
Eksempel 4 Fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin
(derivat nr. 4)
12 3
a) Fremstilling av aminoalkohol IV-(R =R =R =H)
Reaksjonen utføres ut fra thienaldehyd-3 og amino-2
fenyl-1 ethanol som beskrevet i eksempel 1 (del a).
Base: Sm.p. 90°C (cyclohexan); utbytte = 84 %.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne utføres på samme måte som beskrevet i eksempel 1
(del b).
Methansulfonat: Sm.p. 230°C; utbytte = 51 %.
Eksempel 5 Methyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c)
pyridin (derivat nr. 5)
a) Fremstilling av aminoalkohol III ]R 1 =CH3 , R 2 =R<3>=H)
12
N-methylering av aminoalkoholen av formel III (R = R = R 3 = H) beskrevet i eksempel 3, ble utført ved Leuckart reaksjon (oppvarmning i nærvær av formalin og maursyre).
Maleat: Sm.p. 94°C (ethanol); utbytte ' = 93%.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne ble utført under de betingelser som er beskrevet i
eksempel 1 (del b).
Hydroklorid: Sm.p. 214°C (isopropylether-ethanol);
utbytte = 53 %.
Eksempel 6 Methyl-5 f enyl-7 'tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (3,2-c)
pyridin (derivat nr. 6)
a) Fremstilling av aminoalkoyol IV (R 1 =CH3, R 2=H)
N-methylering av aminoalkoholen av formel IV (R 1 = R 2 =
R 3 = H) beskrevet i • eksempel 4 ble utført ved Leuckart reaksjon (oppvarmning i nærvær av formalin og maursyre).
Base: Sm.p. 68°C (cyclohexan);.utbytte = 84 %.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne ble utført under de betingelser som er beskrevet
i eksempel 1 . (del b) .
Fumarat: Sm.p. 195°C (vann); utbytte -.41 %.
Eksempel 7 o. klorbenzyl-6 p.methoxyfenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 7)
aj Fremstilling av' aminoalkohol III (R<1>=o.Cl-C,H.-CH0;
R = H; R = p.OCH3)
I en kolbe utstyrt'med en'vannavskiller (Déan-Stark). og kjøler ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer en blanding av 29 g (0,26 mol) thienaldehyd-2 og 36,8 g (0,26 mol) o.klorbenzylamin i 300 cm 3 benzen. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, og residuet oppløst i 250 cm 3 ethanol. Porsjonsvis ble tilsatt 10,1 g (0,26 mol) natriumborhydrid, og blandingen fikk stå over natten ved omgivende temperatur. Overskudd av reduk- -sjonsmiddel ble ødelagt ved tilsetning av aceton, og blandingen bie fordampet til tørrhet.. Residuet ble tatt opp med N saltsyre og ekstrahert med ether. Den vandige fase ble gjort basisk med 2N natriumhydroxyd og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, filtrert på silicaskikt og fordampet til tørrhet.. Der ble således erholdt 49 g (utbytte 80 %) av N-(thienyl-2) methyl o.klorbenzylamin (oxalat: Sm.p. 220°C) i form av en olje som ble anvendt direkte i det efterfølgende trinn.
En blanding av 16,5 g (0,069 mol) av det foregående amin og 7,85 g (0,0345 mol) ct-brom p.methoxyacetpfenpn i 120 cm<3>tørr benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Efter avkjøling ble bunnfallet, som bestod av hydrobromidet av aminet filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i ether, filtrert over siliciumskikt og fordampet til tørrhet. Til en oppløsning av den erholdte réstolje (10 g, 75 %) i 100 cm 3 ethanol ble porsjonsvis tilsatt 1,3 g (0,0345 mol) natriumborhydrid, og blandingen fikk stå over natten ved omgivende temperatur. Overskudd av reduksjonsmidlet ble ødelagt ved tilsetning av aceton, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble. vasket med vann, filtrert over siliciumskikt og fordampet til tørrhet..Der ble således erholdt i form av en olje 7,2 g (54 %) av aminoalkohol av formel III. Det tota-v le utbytte ved de tre operasjoner er lik 32 %.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne ble utført under de betingelser som er beskrevet .
i eksempel 1 (del b): Det erholdte produkt ble isolert i form av fumarat: Sm.p. 110°C (isopropanol-ethanol); utbytte 72 %.
Hydroklorid: Sm.p. '120°C.
Eksempel 8 o . cy,anobenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr.. 8)
En blanding av 6 g (0,028 mol) fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3), 5,9 g (0,03 mol) cyanobenzylbromid og 5,8 g (0,042 mol) fast kaliumcarbonat i 100 cm dimethylformamid ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Efter av-kjøling ble bunnfallet filtrert fra, og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med ether. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tør- ket over natriumsulfat, filtrert på silicaskikt og fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra cyclohexan, sm.p. 124°C;
utbytte 67 %.
Eksempel 9 o.klorbenzyl-6 p.klorfenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7
thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 9)
a) Fremstilling av aminoalkohol III (R"*"=o .Cl-C,H .-CH~ , R - H, R = p. Cl)
Denne erholdes ved kondensasjon- av N-(thienyl-2)methyl o.klorbenzylamin med a-brom p.kloracetofenon og reduksjon av den resulterende aminoceton med natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 7 (del a): Hydroklorid: Sm.p. 178°C (isopropanol); utbytte 74 %) .
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne utføres under de'betingelser som er beskrevet i
eksempel 1 (del b), hydroklorid: Sm.p. 180°C (ethanol-isopropanol);
utbytte 49 %.
Eksempel 10 o.klorbenzyl-6 p.tolyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno
(2,3-c) pyridin (derivat nr. 10)
a) Fremstilling av aminoalkohol III (R"^=o .Cl-C,H.-CH2; R = H; R = p.CH3
Denne erholdes ved kondensasjon av N-(thienyl-2)methyl o.klorbenzylamin med a-brom p.methylacetofenon og reduksjon av det resulterende aminoceton med natriumborhydrid ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 (del a). Base: Sm.p. 68°C (cyclohexan); utbytte 64 %.
b) Cyclisering av aminoalkoholen
Denne utføres under de betingelser som er beskrevet i
eksempel 1 (del b).
Eksempel 11 .o.klorbenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thien (2,3-c) pyridin (derivat nr. 11)
Man kondenserer o.klorbenzylklorid med fenyl-4 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8. Fumarat: Sm.p. 180°C (isopropanol).; utbytte 66 %.
Eksempel 12 Benzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c)
pyridin (derivat nr. 12)
Man kondenserer-benzylkloridet med fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 .thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er- beskrevet i eksempel 8. Hydroklorid: Sm.p. 185°C
(isopropanol); utbytte 52 %.
Eksempel 13 o . f luorobenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4 , 5 ,'6 , 7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 13)
Man kondenserer o.fluorbenzylklorid med fenyl-4 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8. Hydroklorid: Sm.p. 168°C; utbytte 24 %.
Eksempel 14 Fenyl-4 (trimethoxy-3,4,5 benzyl)-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 14)
Man kondenserer trimethoxy-3,4,5 benzylklorid med fenyl-4-tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8. Hydroklorid: Sm.p. 140°C (isopropanol-ethanol); utbytte .34 %.
Eksempel 15 o.methoxycarbonylbenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 15).
Man kondenserer brommethyl-2 methylbenzoat med fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel' 8. Base: Sm.p. 90°C (hexan-cyclohexan) ; utbytte 68 %..
Eksempel 16 o.carboxybenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 16).
Dette derivat erholdes ved basisk hydrolyse av den forbindelse som er beskrevet i det foregående eksempel. Hydroklorid:
Sm.p. 204°C (ethanol-isopropanol); utbytte 79 %.
Eksempel 17 p.nitrobenzyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 17) .
Man kondenserer p-nitrobenzylkloridet med fenyl-4 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8.
Hydroklorid: Sm.p. 168°C; utbytte 61 %.
Eksempel 18 Fenyl-4 p.tolyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (derivat nr. 18)
Man kondenserer p.tolylkloridet med fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3.) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8.
Hydroklorid: Sm.p. 196°C (acetonitril-ethylether);
utbytte. 58 % .
Eksempel 19- o.klorbenzyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 19).
Man kondenserer o.klorbenzylkloridet med fenyl-7 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 4) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8.
Hydroklorid: Sm.p. 164°C (isopropanol-ethylether); utbytte 31 %.
Eksempel 20 Fenethyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 20).
Man kondenserer fenethylbromidet med fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 4) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8.
Fumarat: Sm.p. 208°C (methanol-ethanol); utbytte 82 %.
Eksempel 21 Butyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c)
pyridin (derivat nr. 21).
Man kondenserer butylbromidet med fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 4) efter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8.
Fumarat: Sm.p. 196°C (methanol);.utbytte 57 %.
Eksempel 22 Methyl-6.p.nitrobenzyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-^c) pyridin (derivat nr. 22).
Man kondenserer p.nitrobenzylkloridet med methyl-6 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 2) efter fremgangsmåten■beskrevet i eksempel 8.
Base: Sm.p. 150°C; utbytte 66 %.
Eksempel 23 o.klorbenzyl-5 methyl-6 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 23).
Man kondenserer o.klorbenzylkloridet med methyl-6 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-(eksempel 2) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8. Base: Sm.p. 102°C; utbytte 58 %..
Eksempel 24 Benzyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c)
pyridin (derivat nr. 24)
Man kondenserer-benzylkloridet med fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 4) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Fumarat: Sm.p. 200°C; utbytte 34 %.
Eksempel 25 Fenethyl-6 fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin•(derivat nr. 25)
Man kondenserer fenethylbromidet med fenyl-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) pyridin (eksempel 3) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Base: Sm.p. 110°C; utbytte 59 %.
Eksempel 26 o.cyanofenyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 26)
Man kondenserer o.cyanobenzylbromidet med fenyl-7 tetrahydro-4 , 5 , 6 , 7 thieno (3,2-c.) pyridin (eksempel 4) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Hydroklorid: Sm.p. 160°C; utbytte 71 %.
Eksempel 27 p-methoxybenzyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 27)
Man kondenserer p-methoxybenzylkloridet med fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel 4) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Hydroklorid: Sm.p. 176°C; utbytte 75 %.
Eksempel 28 o.methoxycarbonylbenzyl-5 fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (derivat nr. 28)
Man kondenserer brommethyl-2 methylbenzoatet med fenyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin (eksempel'4) efter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Base: Sm.p. 114°C; utbytte 65 %.
Resultatene av toksikologiske og farmakologiske under-søkelser er angitt i det følgende, som viser de interessante ak-tiviteter til derivatene fremstillet ved.fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, særlig inhibering av blodplateaggregering og anti-inflammatorisk aktivitet.
I - TOKSIKOLOGISK UNDERSØKELSE
Forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utviser en glimrende toleranse og en svak toksisitet.
Således ble DL5Q/24 h/kg dyr bestemt på mus ifølge Miller og Taihter-metoden, ved oral administrering funnet å være over 700 mg for alle derivater.
Ved intravenøs administrering ble DL^^ bestemt på mus funnet å være 63 mg for derivat nr. 1, 69 mg for derivat nr. 3 og 61 mg for derivat nr. 5.
I tillegg har forsøk utført over akutt-, kronisk-, sub-, kronisk- og forsinket, toksisitet på forskjellige dyrearter - ikke fastslått noen lokal eller generell reaksjon, ingen forstyrrelser i biologiske kontrollprøver som ble tatt regelmessig, ingen ure-gelmessighet ved mikro- og makroskopisk undersøkelse på avlivede dyr og ved autopsi ble funnet.
II - FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
1) Inhiberende virkning på blodplateaggregering
På rotter av Wistar-stammen ble der foretatt en blod-tapping fra halsvenen. Ut fra citratholdig blod ble-der efter sentrifugering gjenvunnet et plasma inneholdende 600.000+ 20.000 blodplater pr. mm 3 som ble anvendt ved alle aggregeringsmålinger.
a) Måling av blodplateaggregering fremkaldt av A. P. P.
0,4 ml plasma anbringes i et siliconrør forsynt med en
magnetisk stav av samme silicon. Røret innføres i et aggreger-ingsmeter koblet til et apparat som tillater registering av den optiske tetthet. Når lysoverføringen har antatt en stabil verdi, innføres i røret 0,5 ml av en oppløsning inneholdende 10 yUM A.D.P. (Adenosine-Di Phosphate).
Blodplateaggregeringen fremkaller en økning av lysover-føringen, efterfulgt av en sammenhengende minskning av desaggre-' ,geringsfasen. Variasjonen av den maksimale optiske tetthet som således bestemmes, karakteriserer aggregeringsintensiteten.
b) Måling av blodplateaggregering fremkaldt av collagen A.D.P.-oppløsningen erstattes med en collagenoppløsning
(ekstrahert fra kvegsener).
c) ." Resultater
Forskjellige grupper på 20 rotter anvendes, og hver
gruppe mottar et derivat som skal testes ved oral administrering i en dose på 100 mg/kg. De erholdte resultater ved de to forsøk er angitt i den efterfølgende tabell I som angir den erholdte prosentvise'inhibering av blodplateaggregeringen, i forhold til blindprøve, ved A.D.P.- og collagentest.
r
2) Anti- inflammatorisk aktivitet
a) Ødem fremkaldt av carragenin
En 1 %'s oppløsning av carragenin (0,1 ml) innsprøytes
i høyre bakfots mellomfots-bøyemuskel på rotter ved tid 0. Dyre-ne i den behandlede gruppe mottar i tillegg, ved oral administrering 100 mg/kg av derivatet som skal testes, henholdsvis 1 time før, samtidig med injeksjonen, derefter 1 time og 2 1/2 time efter injeksjonen.' Målingene utføres med et ROCH-mikrometer ved tidene 0, 1 time, 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carragenin-administreringen, hvilket muliggjør bestemmelse, av den prosentvise anti-infoammatoriske aktivitet', som funksjon av tiden, sam-menlignet med blindprøve.
Resultatene er oppført i tabell 2.
b) Ødem henført til ovalbumin
En samtidig intraperitonal injeksjon- av 1 ml ovalbumin
og 0,5 ml av en .1 %'s vandig Evans oppløsning foretas på rotter. Peroralt administreres til den behandlede gruppe dyr 100 mg/kg
av det derivat som skal testes, 1 time før og samtidig med ovalbumin. Intensiteten av det således fremkaldte fenomen observeres og graderes med tall fra 1 til 5 efter forløpet av det inflammatoriske syndrom. Man bestemmer således den midlere ødemintensi-tet og den prosentvise minskning avødemreaks.jonen i forhold til blindprøven, som funksjon av tiden.
Den prosentvise anti-inflammatoriske aktivitet erholdt 2 og 3 timer efter ovalbumininjeksjonen er oppført i tabell III.
Resultatene av undersøkelsene viser den svake toksisitet og de interessante egenskaper med hensyn til inhibering av blodplateaggregering og anti-inflammatorisk aktivitet som utvises av derivatene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hvilket gjør dem meget anvendbare, for behandling av mennesker og dyr.
Derivatene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan presenteres for oral administrering i form av tabletter, dragéer, kapsler, dråper og siruper. De kan også presenteres for rektal administrering i form av stikkpiller, og for pa-renteral administrering i form av injiserbare oppløsniger.
Hver enhetsdose inneholder fortrinnsvis 0,025 - 0,500 g aktiv bestanddel, og de daglige doser kan variere fra 0,025 til 1,00 g aktiv bestanddel alt efter pasientens alder og sykdommens tilstand..
I det efterfølgende angis eksempler på farmasøytiske formuleringer av derivatene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eks. 29;,' Tabletter
Derivat nr. 1: 0,075 g
Eksipient: maisstivelse, alginsyre, gulorange ,lakk S, magnesiumstearat.
Eks.. 30: Dragerte tabletter
Derivat nr.. 4: 0,100 g Eksipient: talkum,, polyvinylpyrrolidon, hydroxy-ethylcellulose, gummi arabicum, sukker, titanoxyd, glucose, hvit voks, carnauba-voks, lactose, tartrazingult.
Eks. 31: Kapsler
Derivat nr. 7: 0,100 g
Eksipient: talkum, maisstivelse, saccharose.
Eks. 32: Injiserbare ampuller
Derivat nr. 8: 0,080 g Eksipient: isotonisk oppløsningsmiddel 2 ml.
Eks. 33: Stikkpiller:
Derivat nr. 10: 0,075 g
Eksipient: halvsyntetiske triglycerider.
De toksikologiske og farmakologiske undersøkelser som er angitt, fastslår den gode toleranse til derivatene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, såvel som deres inhiberende aktivitet overfor blodplateaggregering og anti-inflammatorisk aktivitet.
Derivatene kan således administreres med fordel profy-laktisk eller behandlende, ved behandling av sykdommer som fremkaller en patologisk modifikasjon i blodplateaggregeringen, slik som trombo-emboliske sykdommer.
De kan også -administreres for behandling av alle inflammatoriske tilstander, slik som: kronisk inflammatorisk reumatisme, degenerativ reumatisme, ab-artikulære tilstander, inflammatoriske tilstander innen det oto-rhino-laryngoliske område, ved traumatologi og postoperativ kirurgi.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridinderivater av generelle formler I og II:
hvori R"*" betegner et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, aralkyl, eventuelt substituert på den aromatiske del med minst ett halogenatom eller en hydroxy , nitro , amino , cyano , carboxy , alkoxycarbonyl , lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethylgruppe; R 2betegner et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal og R 3 betegner et hydrogenatom, eller i det minste en substituént valgt fra et halogenatom, en hydroxygruppe, lavere alkyl og lavere alkoxy, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske farmasøytisk akseptable syrer,karakterisertved at en forbindelse av formel III eller IV 1 2 '3
hvori R , R dg R har de ovenfor angitte betydninger, cycliseres ved oppvarmning i et surt miljø.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det sure'miljø utgjøres av polyfosforsyre eller 50 %'s svovelsyre.;3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av for- , mel III eller IV ifølge krav 1,karakterisert vedat et fenylethanolamin av formel V: ;hvori R 2 og R 3 har de tidligere angitte betydninger, omsettes med thienaldehyd-2 eller -3, den erholdte forbindelse hydrogeneres,
og at det resulterende produkt eventuelt kondenseres med et halo-genidR<1>X hvori R<1>har den tidligere angitte betydning, og X er et halogenatom.;4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel III eller IV ifølge krav 1,karakterisert vedat et f enylethanolamin av 'formel V ;hvori R 2 og R 3 har de tidligere angitte betydninger, omsettes med et halogenmethyl-2 eller -3 thiofen, hvorefter eventuelt det erholdte produkt kondenseres med et halogenid av formel R^X hvori R har deri tidligere angitte betydning, og X er et halogenatom.;5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel III eller IV ifølge krav 1,karakterisert vedat et a-halogenoceton av formel 2 3
hvori R og R har de tidligere angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formelen ;hvori R"*" har den tidligere angitte betydning, og X er et halogenatom, hvorefter det erholdte produkt hydrogeneres.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av for- 2 13 mel III eller IV, hvori R er et hydrogenatom, og R og R har de tidligere angitte betydninger, ifølge krav 1,karakterisert vedat en forbindelse av formelen
hvori R 3 har den tidligere angitte betydning,, omsettes med en forbindelse av formelen
hvori R har den tidligere angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7621440A FR2358150A1 (fr) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772473L true NO772473L (no) | 1978-01-16 |
Family
ID=9175680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772473A NO772473L (no) | 1976-07-13 | 1977-07-12 | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4104390A (no) |
| JP (1) | JPS6019757B2 (no) |
| AR (1) | AR220897A1 (no) |
| AT (1) | AT357160B (no) |
| AU (1) | AU511878B2 (no) |
| BE (1) | BE856732A (no) |
| CA (1) | CA1106378A (no) |
| CH (1) | CH624409A5 (no) |
| DD (1) | DD131559A5 (no) |
| DE (1) | DE2730832A1 (no) |
| DK (1) | DK315477A (no) |
| ES (1) | ES460034A1 (no) |
| FI (1) | FI772172A (no) |
| FR (1) | FR2358150A1 (no) |
| GB (1) | GB1578542A (no) |
| GR (1) | GR63653B (no) |
| HU (1) | HU173504B (no) |
| IE (1) | IE45149B1 (no) |
| IL (1) | IL52370A (no) |
| LU (1) | LU77439A1 (no) |
| MX (1) | MX4547E (no) |
| NL (1) | NL7706987A (no) |
| NO (1) | NO772473L (no) |
| NZ (1) | NZ184605A (no) |
| PH (1) | PH13101A (no) |
| PL (1) | PL102917B1 (no) |
| PT (1) | PT66769B (no) |
| RO (1) | RO72103A (no) |
| SE (1) | SE432766B (no) |
| SU (1) | SU668605A3 (no) |
| YU (1) | YU40673B (no) |
| ZA (1) | ZA773808B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2423494A1 (fr) * | 1977-06-02 | 1979-11-16 | Parcor | Benzo (b) thieno pyridines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
| US4282227A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-04 | Smithkline Corporation | Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines |
| ATE22530T1 (de) * | 1980-07-29 | 1986-10-15 | Sanofi Sa | Durch saeure stabilisierte mischungen von thienopyridinderivaten und verfahren zum verhindern der zersetzung solcher verbindungen. |
| US4321266A (en) * | 1980-10-06 | 1982-03-23 | Sanofi | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-C] pyridine |
| DD210278A5 (de) * | 1982-03-05 | 1984-06-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine |
| IL71661A0 (en) * | 1983-04-27 | 1984-07-31 | Boehringer Ingelheim Kg | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US4876261A (en) * | 1987-03-27 | 1989-10-24 | Akihiro Tanaka | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them |
| ATE407675T1 (de) * | 2000-12-25 | 2008-09-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Aspirin enthaltende medizinische zusammensetzungen |
| US9137912B1 (en) * | 2013-02-05 | 2015-09-15 | Htc Corporation | Casing of electronic device and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632592A (en) * | 1969-02-03 | 1972-01-04 | Yoshitomi Pharmaceutical | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines |
-
1976
- 1976-07-13 FR FR7621440A patent/FR2358150A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-27 LU LU77439A patent/LU77439A1/xx unknown
- 1977-05-27 CH CH653477A patent/CH624409A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 YU YU1456/77A patent/YU40673B/xx unknown
- 1977-06-21 US US05/808,694 patent/US4104390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-21 IE IE1263/77A patent/IE45149B1/en unknown
- 1977-06-22 IL IL52370A patent/IL52370A/xx unknown
- 1977-06-23 NL NL7706987A patent/NL7706987A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-23 ES ES460034A patent/ES460034A1/es not_active Expired
- 1977-06-24 ZA ZA00773808A patent/ZA773808B/xx unknown
- 1977-06-30 CA CA281,824A patent/CA1106378A/en not_active Expired
- 1977-07-02 RO RO7790903A patent/RO72103A/ro unknown
- 1977-07-06 PT PT66769A patent/PT66769B/pt unknown
- 1977-07-07 AR AR268365A patent/AR220897A1/es active
- 1977-07-07 AT AT487977A patent/AT357160B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 NZ NZ184605A patent/NZ184605A/xx unknown
- 1977-07-08 GR GR53920A patent/GR63653B/el unknown
- 1977-07-08 DE DE19772730832 patent/DE2730832A1/de not_active Withdrawn
- 1977-07-11 DD DD7700199989A patent/DD131559A5/xx unknown
- 1977-07-11 SE SE7708029A patent/SE432766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 MX MX775886U patent/MX4547E/es unknown
- 1977-07-12 BE BE179275A patent/BE856732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 PL PL1977199562A patent/PL102917B1/pl unknown
- 1977-07-12 DK DK315477A patent/DK315477A/da unknown
- 1977-07-12 NO NO772473A patent/NO772473L/no unknown
- 1977-07-12 GB GB29233/77A patent/GB1578542A/en not_active Expired
- 1977-07-12 FI FI772172A patent/FI772172A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-07-12 PH PH19985A patent/PH13101A/en unknown
- 1977-07-13 HU HU77PA1291A patent/HU173504B/hu unknown
- 1977-07-13 SU SU772501203A patent/SU668605A3/ru active
- 1977-07-13 AU AU26993/77A patent/AU511878B2/en not_active Expired
- 1977-07-13 JP JP52083994A patent/JPS6019757B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4863922A (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use | |
| US4075340A (en) | Thieno [2,3-C] pyridine derivatives and therapeutic composition containing same | |
| US4797413A (en) | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US7309789B2 (en) | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof | |
| NO884835L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-furo-og-tieno (2,3.-c)pyridiner. | |
| NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| US7138529B2 (en) | Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists | |
| NO171269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter | |
| NO180336B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter | |
| US4097482A (en) | 5-O-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno 3,2-c!pyridine maleate | |
| CA2317053A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0367071B2 (no) | ||
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| US20060111385A1 (en) | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| NO176357B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-dÅ- azepiner | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| US4820848A (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US5068244A (en) | Benzocyclohexanes and analgesic compositions thereof | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| US4824968A (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| CA1075688A (en) | Iminodibenzyl derivatives | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity |