CH624409A5 - - Google Patents
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- CH624409A5 CH624409A5 CH653477A CH653477A CH624409A5 CH 624409 A5 CH624409 A5 CH 624409A5 CH 653477 A CH653477 A CH 653477A CH 653477 A CH653477 A CH 653477A CH 624409 A5 CH624409 A5 CH 624409A5
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Description
La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la thiénopyridine.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés répondant aux formules générales suivantes :
( Formules en tête de la colonne suivante )
dans lesquelles :
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical tolyle, alcoyle inférieur, aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau aroma-
(III)
40 par chauffage en milieu acide.
De préférence, cette réaction de cyclisation est effectuée dans l'acide polyphosphorique ou dans l'acide sulfurique à 50% à des températures comprises entre 50 et 100° C.
Dans les formules ci-dessus, les groupes alcoyle et alcoxy infé-« rieurs contiennent de 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés III et IV, utilisés à titre d'intermédiaire peuvent être préparés par des procédés classiques. On peut obtenir, par exemple, les composés III par l'une des méthodes suivantes :
a) réaction d'une phényl-éthanolamine de formule (V) dans 50 laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, soit avec le thiénaldéhyde-2, suivie d'une hydrogénation, soit avec un halogénométhyl-2 thiophène, pour obtenir le composé de formule (Illa) qui est alors condensé avec un halogénure R!X dans lequel R1 a les mêmes significations que précédemment et X est 55 un atome d'halogène (chlore, brome ou iode), si on désire que Ri soit autre qu'un atome d'hydrogène.
Le schéma réactionnel défini sous a) est le suivant:
( Voir tête de la page suivante )
60
b) réaction d'une amine primaire R1 — NH2 dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus soit avec le thiénaldéhyde-2 suivie d'une hydrogénation, soit avec un halogénométhyl-2 thiophène, le composé obtenu étant alors condensé soit avec une oe-halogénocé-
65 tone de formule VI dans laquelle R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, puis hydrogéné, soit avec un oxyde de styrène de formule VII dans laquelle R3 a la signification donnée ci-des-sus, suivant le schéma réactionnel ci-après :
624 409
CHO
Ai
H-N-CH-CH-
is I
H OH
(V)
ch2ci
III
a
NCH0
Ah
s/
NaBH
4
h2ci
\
^7
R-
0/V.Ç-CHRt'X
Ö
VI _
R-
(VII)
JJaBH
III (R2=H)
(III)
Les mêmes méthodes appliquées au thiénaldéhyde-3 ou au bromométhyl-3 thiophène conduisent aux composés IV correspondants. Les intermédiaires V et VI sont des produits commerciaux ou bien décrits dans la littérature.
Les composés (I) et (II) pour lesquels R1 est différent de l'hydrogène peuvent aussi être obtenus par condensation des composés de formules (I) et (II) correspondantes dans lesquelles
R1 est de l'hydrogène, avec un halogénure RIX. La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel que l'éthanol ou le diméthyl-formamide, en présence d'une base telle que le carbonate de 65 potassium. Lorsque X est le chlore ou le brome, on peut avantageusement ajouter une quantité catalytique d'un iodure minéral tel que l'iodure de potassium.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention.
624 409
4
Exemple 1 :
Mëthyl-5 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 1)
a) Préparation de l'aminoalcoolIII (R1 =R3=H, R2= CHj) On agite à température ambiante, pendant 5 h, un mélange de
11,9 g (0,106 mol) de thiénaldéhyde-2, 20 g (0,106 mol) de chlorhydrate de noréphédrine, 10,7 g (0,106 mol) de triéthylamine dans 250 cm3 d'éthanol sec. On ajoute, par portions, 4,5 g (0,115 mol) de borohydrure de sodium et abandonne une nuit à température ambiante. L'excès de borohydrure de sodium est détruit par addition d'acétone et le mélange est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium, filtrés sur lit de silice et évaporés à sec. L'huile résiduelle constituée par l'aminoalcool III (R1 = R3 = H, R2=CH3) cristallise au repos (F=50° C, 21,9 g, rdt: 82%). Son chlorhydrate est recristallisé dans l'isopropanol F=184°C.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
On chauffe à 60° C pendant 1 h, sous atmosphère d'azote, un mélange agité mécaniquement, de 23 g (0,093 mol) de l'aminoalcool précédent dans 100 g d'acide polyphosphorique commercial. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace, rendu basique avec de l'ammoniaque concentrée et extrait au chlorure de méthylène.
Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium, filtrés sur lit de silice et évaporés à sec.
L'huile résiduelle est transformée en hémifumarate que l'on recristallise dans un mélange méthanol/eau.
(F=202°C, 13,4 g, rdt: 39%).
Chlorhydrate: F=236°C (isopropanol/éther).
Exemple 2:
Méthyl-6phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 2)
a) Préparation de l'aminoalcool IV (R1=R3 = H, R2 = CH3) Elle est réalisée à partir de thiénaldéhyde-3 et de noréphédrine selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie a). Chlorhydrate: F = 204°C (éthanol), rdt: 57%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie b).
Base: F = 78°C (hexane), rdt: 66%.
Exemple 3:
Phênyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 3)
a) Préparation de l'aminoalcool III (R1 = R2 = R3=H)
Elle est réalisée à partir de thiénaldéhyde-2 et d'amino-2 phényl-1 éthanol selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie a). Base: F=74°C (cyclohexane), rdt: 66%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie b).
Méthane sulfonate: F=200°C (éthanol/isopropanol), rdt: 57%. Exemple 4:
Phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 4)
a) Préparation de l'aminoalcool IV (R! = R2 = R3=H)
Elle est réalisée à partir de thiénaldéhyde-3 et d'amino-2 phényl-1 éthanol selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie a).
Base: F=90°C (cyclohexane), rdt: 84%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (partie b).
Méthane sulfonate: F=230°C, rdt: 51%.
5
Exemple 5:
Méthyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 5)
a) Préparation de l'aminoalcool III (R1- CHj, R2 = R3~H) On effectue la N-méthylation de l'aminoalcool III (R1 = R2=R3=H) décrit à l'exemple 3, par réaction de Leuckart (chauffage en présence de formol et d'acide formique).
Maléate: F=94°C (éthanol), rdt: 93%.
15 b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 1 (partie b).
Chlorhydrate: F = 214°C (éther isopropylique/éthanol), rdt: 53%. 20 Exemple 6:
Méthyl-5 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 6)
a) Préparation de l'aminoalcool IV (R' = CHj, R~ = R3 = H) 25 On effectue la N-méthylation de l'aminoalcool IV
(R1 = R2 = R3 = H) décrit à l'exemple 4, par réaction de Leuckart (chauffage en présence de formol et d'acide formique).
Base: F=68°C (cyclohexane), rdt: 84%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
30
Elle est réalisée selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 1 (partie b).
Fumarate: F —195°C (eau), rdt: 41%.
Exemple 7:
35 o-chlorobenzyl-6p-méthoxyphényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 7)
a) Préparation de l'aminoalcool III (R' = o-ClC(,H4CH2 ; R2=H; R3 -p-OCH^)
40 Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau (Dean-Stark) surmonté d'un réfrigérant, on chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 29 g (0,26 mol) de thiénaldéhyde-2 et 36,8 g (0,26 mol) d'o-chlorobenzylamine dans 300 cm3 de benzène. La solution est évaporée à sec et le résidu est dissous dans 250 cm3 d'éthanol. On 45 ajoute, par portions, 10,1 g (0,26 mol) de borohydrure de sodium et on abandonne le mélange réactionnel une nuit à température ambiante. L'excès d'agent réducteur est détruit par addition d'acétone et le mélange est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique N et extrait à l'éther. La phase aqueuse 50 est rendue basique avec de la soude 2N et extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, filtrés sur lit de silice et évaporés à sec. On récupère ainsi 49 g (rdt: 80%) de N-(thiényl-2) méthyl o-chlorobenzylamine (oxalate: F=220°C) sous forme d'huile que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
55 On chauffe à reflux pendant 15 h un mélange de 16,5 g (0,069 mol) de l'amine précédente et 7,85 g (0,0345 mol) d'oc-bromo p-méthoxyacétophénone dans 120 cm3 de benzène sec. Après refroidissement, on filtre le précipité constitué par le brom-hydrate de l'amine de départ et évapore à sec le filtrat. Le résidu 60 est dissous dans l'éther, filtré sur lit de silice et évaporé à sec. A une solution de l'huile résiduelle obtenue (10 g, 75%) dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute, par portions, 1,3 g (0,0345 mol) de borohydrure de sodium et on abandonne le mélange réactionnel une nuit à température ambiante. L'excès d'agent réducteur est 65 détruit par addition d'acétone et la solution est évaporée à sec. Le résidu est repris par de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, filtrés sur lit de silice et évaporés à sec. On récupère ainsi sous forme d'huile 7,2 g (rdt:
5
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54%) de l'aminoalcool III attendu. Rendement global des trois opérations: 32%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 1 (partie b): le produit obtenu est isolé sous forme de fumarate : F = 110° C (isopropanol/éthanol), rdt : 72%. Chlorhydrate: F = 120°C.
Exemple 8:
o-cyanobenzyl-6phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 8)
On chauffe à 70° C pendant 2 h un mélange de 6 g (0,028 mol) de phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3), 5,9 g (0,03 mol) de bromure d'o-cyanobenzyle et 5,8 g (0,042 mol) de carbonate de potassium solide dans 100 cm3 de diméthylforma-mide. Après refroidissement, le précipité est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, filtrés sur lit de silice et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane: F= 124°C, rdt: 67%.
Exemple 9:
o-chlorobenzyl-6p-chlorophényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N" 9)
a) Préparation de l'aminoalcool III (R1 = o-CIC^H4CH2,
R2 = H, Rß =p-Cl)
Elle est obtenue par condensation de la N-(thiényl-2)méthyl o-chlorobenzylamine avec Foc-bromo p-chloroacétophénone et réduction de l'aminocétone résultante par le borohydrure de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 7 (partie a). Chlorhydrate: F= 178°C (isopropanol), rdt: 74%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 1 (partie b).
Chlorhydrate: F = 180°C (éthanol/isopropanol), rdt: 49%. Exemple 10:
o-chlorobenzyl-6p-tolyl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 10)
a) Préparation de l'aminoalcool III (R1 = 0-CIC6H4CH2, R2 = H, R3=p-CH3)
Elle est obtenue par condensation de la N-(thiényl-2) méthyl o-chlorobenzylamine avec de l'a-bromo p-méthylacétophénone et réduction de l'aminocétone résultante par le borohydrure de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 7 (partie a).
Base: F = 68°C (cyclohexane), rdt: 64%.
b) Cyclisation de l'aminoalcool
Elle est réalisée selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 1 (partie b).
Exemple 11 :
o-chlorobenzyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 11)
On condense le chlorure d'o-chlorobenzyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé de l'exemple 8.
Fumarate: F = 180°C (isopropanol), rdt: 66%.
Exemple 12:
Benzyl-6phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 12)
On condense le chlorure de benzyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 185°C (isopropanol), rdt: 52%.
Exemple 13:
o-fluorobenzyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 13)
On condense le chlorure d'o-fluorobenzyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 168°C, rdt: 24%.
Exemple 14:
Phényl-4 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 14)
On condense le chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 140°C (isopropanol/éthanol), rdt: 34%.
Exemple 15:
o-méthoxycarbonylbenzyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 15)
On condense le bromométhyl-2 benzoate de méthyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Base: F = 90°C (hexane/cyclohexane), rdt: 68%.
Exemple 16:
o-carboxybenzyl-6phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 16)
Ce dérivé est obtenu par hydrolyse basique du composé décrit à l'exemple précédent.
Chlorhydrate: F=204°C (éthanol/isopropanol), rdt: 79%. Exemple 17:
p-nitrobenzyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (5,3-c) pyridine (dérivé N° 17)
On condense le chlorure de p-nitrobenzyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 168°C, rdt: 61%.
Exemple 18:
Phényl-4p-tolyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 18)
On condense le chlorure de p-tolyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 196°C (acétonitrile/éther éthylique), rdt: 58%. Exemple 19:
o-chlorobenzyl-5 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 19)
On condense le chlorure d'o-chlorobenzyle avec la phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F = 164°C (isopropanol/éther éthylique), rdt: 31%. Exemple 20:
Phénéthyl-5phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 20)
On condense le bromure de phénéthyle avec la phényl-7 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Fumarate: F=208°C (méthanol/éthanol), rdt: 82%.
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Exemple 21 :
Butyl-5phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 21)
On condense le bromure de butyle avec la phényl-7 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Fumarate: F= 196"C (méthanol), rdt: 57%.
Exemple 22:
Méthyl-6p-nitrobenzyl-5phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 22)
On condense le chlorure de p-nitrobenzyle avec la méthyl-6 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 2) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Base: F= 150°C, rdt: 66%.
Exemple 23:
o-chlorobenzyl-5 méthyl-6 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 23)
On condense le chlorure d'o-chlorobenzyle avec la méthyl-6 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 2) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Base: F= 102°C, rdt: 58%.
Exemple 24:
Benzyl-5phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 24)
On condense le chlorure de benzyle avec la phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Fumarate: F = 200°C, rdt: 34%.
Exemple 25 :
Phénéthyl-6 phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (dérivé N° 25)
On condense le bromure de phénéthyle avec la phényl-4 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (2,3-c) pyridine (exemple 3), selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Base: F= 110°C, rdt: 59%.
Exemple 26:
o-cyanophényl-5phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 26)
On condense le bromure d'o-cyanobenzyle avec la phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 160°C, rdt: 71%.
Exemple 27 :
p-méthoxybenzyl-5 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 27)
On condense le chlorure de p-méthoxybenzyle avec la phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Chlorhydrate: F= 176°C, rdt: 75%.
Exemple 28:
o-méthoxycarbonylbenzyl-5 phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (dérivé N° 28)
On condense le bromométhyl-2 benzoate de méthyle avec la phényl-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (exemple 4) selon le procédé décrit à l'exemple 8.
Base: F= 114°C, rdt: 65%.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques, qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés préparés par le procédé de l'invention, notamment inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire.
5 I. Etude toxicologique
Les composés préparés par le procédé de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DLso/24 h/kg d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à io 700 mg pour tous les dérivés.
Pour la voie intraveineuse, les DL50 déterminées chez la souris ont été, à titre d'exemples, de 63 mg pour le dérivé 1, de 69 mg pour le dérivé 3 et de 61 mg pour le dérivé 5.
En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, 15 sub-chronique et retardée, chez diverses espèces animales, n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimen-20 tation.
30
40
45
II. Etude pharmacologique
1° Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire
Chez des rats de souche Wistar, on effectue un prélèvement sanguin dans la veine jugulaire. A partir de ce sang citraté et après centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600000 ± 20 plaquettes par mm3, qui servira dans toutes les mesures d'agrégation.
a) Mesure de l'agrégation plaquettaire à l'A.D.P.
On place 0,4 ml de plasma dans un tube siliconé pourvu d'une barre aimantée elle-même siliconée. Le tube est introduit dans un agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10 |j.M d'A.D.P. (Adénosine-Di Phosphate).
L'agrégation des plaquettes provoque alors une augmentation de la transmission lumineuse suivie d'une diminution consécutive à la phase de désagrégation.
La variation maximale de densité optique ainsi déterminée caractérise l'intensité de l'agrégation.
b) Mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène
La solution d'A.D.P. est remplacée par une solution de colla-gène (extrait de tendons bovins).
c) Résultats
Différents lots de 20 rats sont utilisés, chaque lot recevant un dérivé à tester par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus au cours de ces 2 essais sont rapportés dans le tableau I suivant qui indique le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenu, par rapport au témoin, 3 h après le traitement par le médicament de l'invention, dans le test à l'A.D.P. et au collagène.
> Tableau I
Traitement
Pourcentage d'inhibition
A.D.PL
Collagène
Dérivé N° 1 Dérivé N° 2 Dérivé N° 3 65 Dérivé N° 4 Dérivé N° 5 Dérivé N° 6 Dérivé N° 7
64,9
62.4 64,1 64,0
63.6
61.7
61.5
96,2
92.7
95.6 95,0
93.8 90,4
90.7
Tableau I (suite)
7
Tableau II (suite)
624 409
Traitement Pourcentage d'inhibition
A.D.P.
Collagène
Dérivé N° 8
63,2
92,5
Dérivé N° 9
64,3
93,8
Dérivé N° 10
65,0
96,0
Dérivé N° 11
62,8
91,2
Dérivé N° 12
63,7
93,3
Dérivé N° 13
64,3
94,8
Dérivé N° 14
64,1
93,9
Dérivé N° 15
61,7
92,3
Dérivé N° 16
63,2
94,1
Dérivé N° 17
63,9
95,0
Dérivé N° 18
62,5
93,5
Dérivé N° 19
62,3
93,7
Dérivé N° 20
63,6
94,2
Dérivé N° 21
62,2
94,0
Dérivé N° 22
63,4
94,6
Dérivé N° 23
64,8
94,5
Dérivé N° 24
62,6
93,0
Dérivé N° 25
64,1
93,8
Dérivé N° 26
60,9
90,2
Dérivé N° 27
63,0
92,4
Dérivé N° 28
62,3
92,2
2° Action anti-inflammatoire a) Méthode de l'œdème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1% est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg du dérivé à tester respectivement 1 h avant, en même temps que l'injection de l'agent phologène, puis 1 h et 2Vï h après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de ROCH aux temps 0,1 h, 2 h, 3 h et 5 h après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire, par comparaison avec le lot témoin.
Les résultats sont consignés dans le tableau II suivant:
Tableau II
Dérivé N° Pourcentage d'activité anti-inflammatoire lre heure 2e heure 3e heure 5e heure
1
37
43
45
47
2
42
48
51
54
3
41
46
50
51
4
38
44
49
53
5
37
45
50
51
6
45
52
56
58
7
44
50
54
59
8
42
49
53
56
9
44
52
55
57
10
38
45
48
52
11
39
45
49
55
12
47
53
57
60
13
46
51
55
57
14
37
44
49
54
15
39
47
50
54
16
39
45
50
52
17
42
50
54
58
18
40
48
53
" 56
Dérivé N° • Pourcentage d'activité anti-inflammatoire lre heure 2' heure 3e heure 5e heure
19
47
53
54
56
20
43
48
52
55
21
38
44
46
49
22
41
49
53
56
23
39
44
48
52
24
41
47
50
53
25
47
52
56
60
26
44
49
52
56
27
38
45
49
52
28
41
47
51
53
b) Méthode de l'œdème généralisé à l'ovalbumine
Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbu-mine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester 1 h avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité œdémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction œdémateuse par rapport au témoin, en fonction du temps.
Les pourcentages d'activité anti-inflammatoire obtenus à la 2e h et 3e h après l'injection d'ovalbumine sont consignés dans le tableau III suivant:
Tableau III
Dérivé N° Pourcentage d'activité
anti-inflammatoire
2e heure
3e heure
1
47
54
2
42
50
3
52
59
4
54
62
5
44
51
6
47
55
7
52
59
8
46
54
9
48
56
10
53
60
11
51
58
12
47
55
13
43
50
14
43
52
15
54
62
16
49
56
17
43
51
18
47
56
19
49
57
20
53
61
21
51
57
22
50
57
23
47
54
24
42
47
25
44
51
26
48
54
27
51
56
28
45
52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 409
8
Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxicité et les intéressantes propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire des dérivés préparés par le procédé de l'invention qui les rendent .très utiles en médecine humaine et vétérinaire.
Les dérivés préparés par le procédé de l'invention peuvent être présentés pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Ils peuvent aussi être présentés pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 1 g de principe actif selon l'âge du patient et l'affection traitée.
Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la bonne tolérance des dérivés préparés par le procédé de l'invention ainsi que leurs activités inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire.
5
Ces dérivés peuvent ainsi être administrés avec profit, à titre préventif ou curatif, dans le traitement des maladies provoquant une modification pathologique de l'agrégation plaquettaire, telle que les maladies thrombo-emboliques.
10
Ils peuvent aussi être administrés dans le traitement de tous les états inflammatoires, quelle que soit leur étiologie: rhumatismes inflammatoires chroniques, rhumatismes dégénératifs, affections ab-articulaires, affections inflammatoires de la sphère oto-rhinola-
15 ryngologique, en traumatologie et en chirurgie post-opératoire.
R
Claims (3)
- 624 409REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés pyridiniques répondant aux formules I et II suivantes :(I)dans lesquelles:R1 représente un atome d'hydrogène, un radical tolyle, alcoyle inférieur, aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur outrifluorométhyle;R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, etR3 représente un atome d'hydrogène ou au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur et alcoxy inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule III ou IV respectivement:par chauffage en milieu acide.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu acide est constitué par de l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique à 50%.
- 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation de composés de formule I ou II dans lesquelles R1 est autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I ou II dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène avec un halogénure R'X dans lequel X représente l'halogène et R1 représente les radicaux indiqués à la revendication 1.(I)tique par au moins un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle;20 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, etR3 représente un atome d'hydrogène ou au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur et alcoxy inférieur, ainsi que leurs sels d'addition 25 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule III ou IV respectivement:
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