CH622795A5

CH622795A5 -

Info

Publication number: CH622795A5
Application number: CH450777A
Authority: CH
Inventors: Gabor Istvan Koletar; Henry Najer; Jean-Pierre Gaston Lefevre; Regis Dupont; Don Pierre Rene Luc Giudicelli; Claude Constant Henri Morel
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1981-04-30
Also published as: US4190657A; YU94877A; IE44989L; DK143703B; DK143703C; LU77100A1; JPS52125198A; PT66428B; DD129791A5; DE2716190A1; SE7704172L; MX5340E; JPS5823877B2; PT66428A; FI63404B; PL197373A1; FI63404C; AR214519A1; IL51853A0; MTP811B

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation 55 de nouveaux dérivés de la tétrahydro-l,2,3,3a-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine répondant à la formule générale I, considérés sous leurs diverses formes stéréo-isomères possibles, et de leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

(I)

Ro

H2-CH2

NH,

65

H00C.

HOOC

ACH2)

HOOC — CH,

CH„

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HCl / C2 H5 OH >

R„

Schéma A,

R, = COR_ o 7

R,

R ^ H / HCl

m2- ?2 R8 °<\,

NH R1 +

I 2 /H

R - OOC o

N—R,

R

A,JL

CH. / XOORj Rg OOC CH2

c-^ O R = alcoxy en C.^ ^ R -,

Modification du cycle de base:

Schéna général

1 - R,

Schéma B

Rr

6 3

Procédés détaillés (variantes)

H° /[H]

R9 CHO

. >

hydrogénation

6 catalytique ou chimique

N — CH^ R9

Schéma C

Rn COOH/Na BH, 9 4

Schéma D

Schéma E

Rl X

No2 C03

->

CH2 : CH.R'

->

R,

M—CH,

N R,

R/

-Cil2-Cil

Schéma F R

2 x J

N

10

0 il

C - X

R„

Schéma G R

Modification de substituants ou du degré de saturation

Schéma H

Ri

N - R

H - R,

1 R_ Mg x 3

■>

PO Cl.

>

Pyridine

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6

Schéma I

R

N - R

1 M

2

Schéma J

R„

6

Hydrogénation catalytique dans du tétrahydrofuranne réduction *

N—R,

R,

•N- (CH_ ) -CO CE-2 n 3

Jt- (CH^-CH OH-CH3

\ R,

La réduction est effectuée de préférence au sein d'un alcool de faible masse moléculaire, à l'aide de borohydrure alcalin, à la température ambiante.

Les deux diastéréo-isomères sont séparés par Chromatographie.

Schéma K

R

1 JL COOH

HC1

COOH

L'hydrolyse de l'ester et la transformation du chlorhydrate de l'acide en acide libre non salifié sont réalisés selon des méthodes classiques.

Schéma L

COOH

nh3 ou amine

C0C1

>. Arnide correspondant

Le chlorure d'acide est obtenu, de préférence, à l'aide de chlorure de thionyle et la transformation en amide est réalisée de façon classique.

Dans les schémas qui précèdent, Ri, R2, Rö et R7 possèdent les significations déjà mentionnées, R3 représente un radical méthyle ou éthyle, R' représente un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycar-bonyle ou cyano et n représente le nombre 1 ou 2, R8 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical éthyle, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un radical phényle ou un radical halogénophényle, Rl0 représente un radical méthyle, cyclopropyle ou phényle et X représente un atome d'halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode.

Les exemples ci-après illustreront la réalisation de l'invention et donneront les détails des méthodes présentées dans les schémas A à L.

La méthode du schéma Ai (lre méthode de cyclisation) a été 6i) réalisée sensiblement de la manière décrite par Taborsky et Me Isaacs («J. Med. Chem.», 1964, 7,135) pour des composés voisins. Elle ne sera pas rappelée ici.

Les spectres IR et RMN ainsi que les analyses confirment la structure des composés.

65

Exemple 1 :

Hexahydro-l,2,3,3a,4,5-méthyl-3-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e~\-[2 ,5^-naphtyridinecarboxylate de méthyle-4 et son méthane-

7

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sulfonate [Méthode A2J

[R, = CH3, R2=H, R3+R4=O, R5=H, R6 = COOCI3]

Isomères eis et trans

On ajoute à une solution de 48 g (0,23 mol) de Nb-méthyl-tryptamine dans 21 de benzène 60 g (0,30 mol) d'a-formylsuccinate diéthylique préparé selon Payot et Grob («Helv. Chim: Acta», 1954,37,1269) ou Tocanne et Asselineau («Bull. Soc. Chim. Fr.», 1965, 3346).

La solution obtenue est vigoureusement agitée pendant 1 h, puis on la porte à la température du reflux pendant 4 h, en éliminant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. Après refroidissement, on ajoute à la solution 11 d'acide chlorhydrique 3N, on agite le mélange très vivement pendant 'A h et on l'alcalinise ensuite à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque. On sépare les phases organique et aqueuse et on extrait cette dernière, plusieurs fois, avec de l'acétate d'éthyle.

Après réunion des phases organiques, on les lave plusieurs fois avec de l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g, soit un rendement de 65-70%, d'une huile qui se solidifie par grattage. Le composé est un mélange de deux isomères eis et trans, comme l'ont montré la Chromatographie sur couche mince et le spectre de RMN. Il s'agit du diester intermédiaire, dérivé du tétrahydro-1,2,3,4-méthyl-3-pyrido-[3,4-b]-indole

CH

CH - COOC

I

C.HO - C - C H0 2 5 11 2

O

Le composé est utilisé brut pour l'étape suivante. On a cependant purifié un échantillon pour l'analyse, par recristallisation dans l'éther de pétrole. Il fond à 92° C.

Dans un appareil à réaction sous pression on introduit une solution de 6 g (0,016 mol) du diester brut précédent dans 125 ml de méthanol. On sature cette solution à 0° avec de l'acide chlorhydrique gazeux et on chauffe ensuite pendant 20 h dans un autoclave à 120°C.

Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'ammoniaque et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on Chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant du chlorure de méthylène renfermant 10 à 15% d'acétone.

Le composé qui est élué d'abord est l'isomère 3a,4-H,H-cis. On l'obtient avec un rendement de 48 à 50%. Il fond à 205° C.

Le composé qui est élué en second est l'isomère 3a,4-H,H-trans. On l'obtient avec un rendement de 20 à 25%. Il fond à 163°C.

On ajoute goutte à goutte un équivalent d'acide méthane-sulfonique en solution dans l'acétate d'éthyle à une solution de la base isomère eis dans le même solvant.

Après 30 mn d'agitation, on essore le précipité qu'on recristallise dans l'éthanol. F.>270°C. On l'obtient avec un rendement de 75 à 85%.

On obtient de la même manière le méthanesulfonate de la base isomère trans qui fond à 257-258° C.

Exemple 2 :

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l -rf,e]-[i ,5]-naphtyridinecarboxylate de méthyle-4 (Méthode A2) [Äj —R2=H, R3 et R4 = O, RS=H, R6 = COOCHi\ isomères eis et trans

1. 0ndissoutàchaud23g(0,14mol)detryptaminedans 100ml de méthanol anhydre, on refroidit, puis on ajoute goutte à goutte, en agitant une solution de 30 g (0,15 mol) d'a-formylsuccinate diéthylique dans 50 ml de méthanol anhydre. On maintient l'agitation pendant 1 h après la fin de l'addition, on refroidit la solution à 0e C, et on ajoute tout en maintenant le mélange à 0°C, 75 ml d'acide sulfu-rique concentré (d = 1,84).

On termine la réaction en chauffant la masse réactionnelle pendant 1 h à 100° C. On refroidit, on verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 d'eau glacée, on filtre pour éliminer un précipité floconneux rosâtre, on neutralise le filtrat par 150 ml d'ammoniaque à 28%, de telle sorte que la température interne du mélange ne dépasse pas 10 à 15° C. On extrait le précipité formé par du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques réunis par de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre, on évapore le solvant, et on Chromatographie le résidu gommeux (poids: 39 g, rende-ment=98%) sur 2 kg de silice Merck 0,063-0,2, avec le mélange chlorure de méthylène/acétone 7:3.

On recueille 14 g (rendement=37%) d'un premier produit qui fond à 166°C, puis en éluant par de l'acétone, 14,6 g (rendement =38%) d'un deuxième produit qui fond à 195° C.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire montrent que les deux composés sont des isomères géométriques: l'isomère qui fond à 166° C ayant la structure trans, alors que l'isomère qui fond à 195° C est de structure eis.

Ce sont les isomères eis et trans de l'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinecarboxylate de méthyle-4.

Exemple 3:

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-méthyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[J ,5~\-naphtyridinone-6 et son méthanesulfonate (Méthode B) [.R, = CH3, R2=H, R3+R4 = O, R5=R6=fl]

Dans un ballon de 50 ml on met sous agitation 2,26 g (0,010 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridi-none-6 (obtenue selon le schéma Ai), 3 g (0,059 mol) d'acide for-mique à 98% et 2,5 g (0,024 mol) d'aldéhyde formique à 30%.

La solution obtenue est portée au reflux, puis abandonnée 16 h à la température du laboratoire. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 250 ml d'eau et on le lave par deux fois avec chaque fois 100 ml de benzène. On alcalinise alors la phase aqueuse par du carbonate de sodium, ce qui provoque une cristallisation.

On recristallise dans le minimum d'éther isopropylique et on recueille 1,2 g de l'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-méthyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 qui fond à 95°C. Le rendement est de 50% et la structure a été confirmée par les spectres IR et RMN.

Pour préparer le méthanesulfonate on suspend 5 g (0,0208 mol) du composé précédent dans 50 ml de méthanol et on ajoute 2,110 g d'acide méthanesulfonique (soit un excès de 10%). On agite pendant 15 mn la solution obtenue et on lui ajoute goutte à goutte 500 ml d'éther éthylique anhydre, ce qui provoque une abondante cristallisation. Après 1 h d'agitation, on essore les cristaux de méthane sulfonate que l'on recristallise dans le minimum d'isopropanol et on recueille 6,3 g du méthanesulfonate d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-méthyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 qui fond à 188°C. Le rendement est de 85%.

Exemple 4 :

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-cyclopropy lméthyl-3-6H-indolo-\3,2,l-d,e~]-\l,5~\-naphtyridinone-6 (Méthode C)

(R, =CH2-<I, R2=H, R3+R4=O, Rs=R6=H]

Dans un ballon à 3 tubulures de 11, muni d'un agitateur, on intro5

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8

duit une solution de 33,8 ml (0,430 mol) d'acide cyclopropane-carboxylique dans 500 ml de benzène et on lui ajoute par petites fractions, de façon à ce que la température ne dépasse jamais 25° C, 5 g (0,130 mol) de borohydrure de sodium. Cette addition demande environ 4 h. On abandonne ensuite au repos pendant une nuit à température ambiante.

Le lendemain, on ajoute à la solution ci-dessus, en une seule fois, 5,5 g (0,0243 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-6H-indolo-[3,2,l,-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 et l'on chauffe pendant 5 h à la température du reflux.

Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'eau et du carbonate de sodium jusqu'à pH alcalin. On sépare la phase benzénique, on extrait la phase aqueuse 2 fois, avec chaque fois 100 ml de benzène et on réunit les extraits à la phase primitive. On lave cette solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité. Le résidu est une huile qui cristallise par addition d'éther isopropylique. On recristallise deux fois dans la quantité minimale de cet éther et on recueille 3,2 g d'hexa-hydro-l,2,3,3a,4,5-cyclopropylméthyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 qui fond à 126° C.

Exemple 5:

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-(cyano-2-éthyl)-3-6H-indolo-

[3,2,l-d,e~\-[l,5~\-naphtyridinone-6 (Méthodes D et E)

[R1 = -CH2-CH2-C=N,R2=H,R3+R4=0,R5=R6=H]

1) Méthode D

Dans un ballon de 250 ml, on place sous agitation 5 g (22 mmol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridino-ne-6 en solution dans 100 ml de méthyléthylcétone avec 4,7 g (44 mmol) de carbonate de sodium et l'on porte au reflux pendant 1 h. Puis on ajoute à cette suspension 8 g (60 mmol) de bromopropio-nitrile et 5 g (30 mmol) d'iodure de potassium et l'on maintient le reflux pendant encore 48 h. On refroidit le milieu réactionnel, filtre les sels minéraux, amène le filtrat à sec et obtient un résidu qui, après passage sur une colonne de 140 g de silicagel Merck 7734 dans le mélange de solvants benzène 7/EtOH 3, fournit 4,3 g d'un composé qui fond à 155°C environ.

Après 2 recristallisations à chaud et à froid, on isole 2,7 g (rdt: 44%) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-(cyano-2-éthyl)-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 fondant à 156-157°C.

2) Méthode E

Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur, on introduit, sous atmosphère d'azote, 4,52 g (0,020 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6en suspension dans 30ml d'éthanol anhydre et 3 ml d'acrylonitrile.

Puis on maintient pendant 24 h à la température du reflux. Au refroidissement, on observe une cristallisation. On essore le précipité et on le recristallise dans la quantité minimale d'éthanolanhydre. On recueille 3,4 g d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-(cyano-2-éthyl)-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6. Ce composé a les mêmes caractéristiques que celui obtenu par la méthode D.

Exemple 6:

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-benzoyl-3-6H-indolo-\3,2,l-d,e~\\l,S\-

naphtyridinone-6 ( Méthode F)

[Ri=C6H5CO, R2=H, R3+R4=O, Rs=R6=H]

On introduit dans un ballon de 250 ml une solution de 4 g (0,017 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 2 ml de pyridine et 4 ml de chlorure de benzoyle et l'on agite le mélange pendant 16 h à 20° C.

On essore alors le chlorhydrate de pyridine formé au cours de la réaction, puis on lave le filtrat à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On sèche alors le filtrat sur sulfate de sodium, on filtre et on l'évaporé à siccité. Les cristaux obtenus sont repris par l'éther de pétrole, puis recristallisés dans la quantité minimale de méthanol. On recueille 4,8 g (rendement: 82%) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-benzoyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 fondant à 171-172° C.

Exemple 7:

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-diméthyl-3,6-hydroxy-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e~]-[l,5']-naphtyridine (Méthode G)

[R)=CH3, R2=H, R3=CH3, R4=OH, Rs=R6=H~] On prépare de façon habituelle de l'iodure de méthylmagnésium à partir de 5 g de tournures de magnésium, 75 ml d'éther éthylique anhydre et 11 ml (25 g ou 0,420 mol) d'iodure de méthyle.

A la solution obtenue, refroidie à0°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 5°C, 5 g (0,028 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-méthyl-3-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinone-6 en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Quand l'introduction est terminée, on agite encore le milieu réactionnel pendant l'A h à 0°C; puis on détruit l'excès de magnésium par addition lente d'eau glacée. et on verse enfin le mélange dans 1000 ml d'eau saturée en chlorure d'ammonium, ce qui provoque une cristallisation. On recristallise le composé dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et on recueille 2,5 g (rendement: 47%) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-di-méthyl-3,6-hydroxy-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine qui fond à 194° C.

Exemple 8:

Tétrahydro-l,2,3,3a-diméthyl-3,6-4H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine (Méthode H)

[Ri = CH3, R2=H,R3 = CH3,R4,R4etRs =liaison supplémentaire, R6=H~\

On agite jusqu'à obtention de solution, dans un ballon de 250 ml, 4 g (0,0156 mol) d'hexahydro-l,2,3,3a,4,5-diméthyl-3,6-hydroxy-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine, 60 ml de benzène anhydre et 60 ml de pyridine et on ajoute 4 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on bouche le ballon avec une garde à chlorure de calcium. On poursuit l'agitation pendant 2 h à 25° C et on verse ensuite le précipité obtenu sur 1500 ml d'eau.

On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse 2 fois avec chaque fois 200 ml de benzène, on réunit les solutions organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore finalement jusqu'à siccité. On obtient ainsi une résine que l'on traite d'abord par de l'éther de pétrole ; puis on la recristallise dans la quantité minimale d'éther isopropylique et on recueille 1,2 g (rendement: 32%) de tétrahydro-l,2,3,3a-diméthyl-3,6-4H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine fondant à 89° C.

Exemple 9:

N-cyclopropylhexahydro-l,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l-d,é\-[l,5~\-naphtyridinecarboxamide-4 (Méthode L) [Rt=R2 =ff ; R3, et R4=0; R5 =H; R6=CONH - <|] A 3 g d'acide hexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinecarboxylique-4 (isomère eis préparé selon le schéma K), en suspension dans 100 ml de dichloroéthane, on ajoute 0,011 mol de pyridine anhydre (soit 0,9 ml). On plonge le ballon réactionnel dans un bain de glace. Au bout de quelques instants, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle (0,011 mol), on retire le ballon du bain de glace et on agite 2 lA h à la température ordinaire (avec une garde au chlorure de calcium).

On ajoute ensuite 0,33 mol de cyclopropylamine (environ 2 ml) et agite de nouveau pendant VA h. Finalement, après addition d'une solution de 100 ml de NH4.OHO.5N, on agite, décante, extrait 3 fois la solution aqueuse avec, chaque fois, 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les solutions organiques et on les lave avec de l'eau, les sèche sur sulfate de sodium et les évapore après filtration.

On recueille 800 mg de N-cyclopropylhexahydro-l,2,3,3a,4,5-oxo-6-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinecarboxymide-4 qui fond à 230° C.

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Exemple 10:

Hexahydro-1,2,3,3a,4,5-oxo-6-fluoro-l 0-6H-indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridinecarboxylate-4 de méthyle (Méthode A2)

[R, =H; R2 — IO-F: R3 et R4 = 0; RS=H; R6 = COOCH3-2 stéréo-isomères]

On libère la fluoro-5-tryptamine par agitation, dans une ampoule à décanter, d'une suspension de 9,1 g (0,042 mol) de chlorhydrate de fluoro-5-tryptamine dans de l'eau et de l'éther en présence d'ammoniaque diluée. On sépare les phases, lave la phase éthérée à l'eau, puis sèche sur Na2S04- On évapore l'éther sous vide. On élimine les traces d'eau par entraînement au benzène sous vide. L'huile résultante est mise en solution dans 150 cm3 d'éther anhydre. On introduit 10 g de tamis moléculaire 4A (Merck) puis on ajoute 9 g (0,044 mol) d'a-formylsuccinate de diéthyle. Le mélange réactionnel est maintenu une nuit sous agitation à la température ambiante. Le tamis est éliminé par filtration. Dans le filtrat, on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux qui provoque une précipitation gommeuse marron clair et qui concrétise lentement en cristaux blancs. On laisse agiter 30 mn après la fin du barbotage, puis on élimine l'éther par succion. Le précipité est mis en suspension dans 50 cm3 de méthanol anhydre et sous agitation on ajoute 25 cm3 de H2SO4 concentré. On chauffe le mélange à 100° C pendant 1 h. On 5 refroidit par immersion dans un bain d'eau glacée, puis on verse sur de la glace pilée. On ajuste à pH alcalin par addition de la quantité nécessaire d'ammoniaque. On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur Na2S04, puis évapore sous vide. On obtient un résidu solide de 9,1 g (rendement: 70%).

10 Celui-ci est chromatographié sur 600 g de gel de silice 60 Merck 0,063 - 0,2 mm dans un mélange chlorure de méthylène/acétone 7/3.

Le produit le moins polaire, composé A, représente 3,6 g (rendement: 27%).

Le produit le plus polaire, composé B, représente 2,8 g (rende-15 ment: 21%).

Les composés A et B sont recristallisés séparément dans le minimum d'acétate d'éthyle. A fournit 2,8 g (rendement: 22%) du composé attendu, F: 172° C. U correspond à l'isomère H3a-H4 trans. B fournit 1,9 g (rendement: 15%), F: 214°C. U correspond à 20 l'isomère H3a-H4 eis.

Tableau 1

R

m. s. = méthanesulfonate

Com- Ri posé

N°

R2

R3 R4 R5 RÔ

Mé- Base ou sel Caractères thode F. (° C)

1

(ex. 1)

ch3

h

O

h

COOCH3

A2

m.s. eis m.s. trans

>270 257-258

2

(ex. 3)

ch3

h

O

h h

B

base m.s.

95 188

3

c2h5

h

O

h h

B

base

114

4

(ex. 4)

V 1

N

X O

h

O

h h

c base

126

5

c6h5ch2

h

O

h h

D

base m.s.

' 174 227-230

6

(ex. 5)

ch2ch2cn h

O

h h

DE

base

156

7

(ex. 6)

c6h5co h

o h

h

F

base

171-172

8

(ex. 7)

CH3

h ch3

oh h h

G

base

194

9

(ex. 8)

ch3

h ch3

liaison h

h base

89

10

ch3

h ch3

h h h

i base

110

11

h ch3 (10)

o h

h

Ai base

170-172

12

n-C3h7

h

o h

h

B

base

111-113

13

i-C3h7

h

o h

h

D

base

161

14

CH3CO

h

o h

h

F

base

174

15

|>-CO

h

o h

h

F

base

134

16

F

h

o h

h

D

base

160

622 795

10

Tableau 1 (suite)

Composé N°

ri r 2

r3

r*

rs re

Méthode

Base ou sel

Caractère F- (°C)

17

_ch2-<3-f h

o

h h

d base

165

18

_ch2-<3-c,

h

o

h h

d base

148

19

-ch2-ch2-cooch3

h

o

h h

E

base

122-125

m.s.

213-215

20

ch3

ch3 (10)

o

h h

B

base

108-109

21

c2h5

h ch3

oh h

h

G

base

193,-194

22

n-C3h7

h ch3

oh h

h

G

base

210

23

ch3

h c2h5

oh h

h

G

base

190

24

-ch2-<j h

ch3

oh h

h g

175

25

-ch2-c6h5

h ch3

oh h

h

G

base

175-177

26

c2h5

h ch3

Liaison h

h base

89

27

1

s to i

A

h ch3

Liaison h

h base

74

28

c2h5

h ch3

h h

h i

base

106

m.s.

215

29

-ch2-^

h

h h

i

30

ch3

h

o

h

-cooc2h5

a2

base

162

m.s.

250

(3a,4—h,

h-eis)

base

(3a,4—h,

116

h—trans)

31

ch3

h

o

h

— coo—n—c3h7

a2

base

150

m.s.

252

(3a,4—h,

H—eis)

32

ch3

H

o

H

—coo—n—C4.H9

a2

base

135

(3a,4-H,

H-cis)

33

ch2ch2coch3

h o

H

E

base

100

34

ch2cooc2h5

h o

H

d m.s.

203

35

ch2ch2chohch3

H

o

H

j base

144

isomère A

115

base

isomère B

36

H

o

H

COOH

k base

>250

37

H

o

H

CONH—<|

L

base

230

(ex. 9)

38

ch3

CH3O (10)

o

H

B

m.s.

245-246

39

H

o

H

COOCH3

a2

base

195

(ex. 2)

(3a,4-H,

H-cis)

m.s.

261

(3a,4-H,

H-trans)

40

H

o

H

-cooc2h5

a2

m.s.

243

(3a,4-H,

H-cis)

m.s.

268

(3a,4-H, H-trans)

N°

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

11

Tableau 1 (suite)

622 795

Ri R2 R3 R4 R5 Rô Mé- Base ou sel Caractères thode F. (° C)

c2h5

h o

H

-cooch3

d m.s.

(3a,4-H, H-cis)

223

c2h5

H

o

H

-COOQjHS

d m.s.

(3a,4-H, H-cis)

231

ch2-<|

H

o

h

-cooch3

d m.s.

(3a,4-H, H-cis)

220

ch3

H

o

h cooh k

base

(3a,4-H,

H-cis)

280

ch3

H

o

h

-conh2

l base

(3a,4-H,

H-cis)

>280

ch3

H

o

H

-conhch3

l base

(3a,4-H,

H-cis)

182

ch3

H

o

H

-con(ch3)2

l base

(3a,4-H,

H-cis)

251

ch3

h o

H

— conh—<|

l base

(3a,4-H,

H-cis)

170

-ch2ch2coch3

H

o

H

-coocha e

m.s.

(3a,4-H,

H-cis)

m.s.

(3a,4-H, H-trans)

173 160

oh

1

base (3a,4-H,

231

—ch2—ch2 —ch—ch3

H

o h

-cooch3

J

H-cis) isomère A

base (3a,4-H, H-cis) isomère B

base

(3a,4-H,

H-trans)

198 198

ch2-ch2cooch3

H

o

H

cooch3

d base

191

H

cl (10)

o

H

ai base

161-163

ch3

Cl (10)

o

H

B

base

118-119

H

F (10)

o

H

ai base

123-125

ch3

F (10)

o

H

B

base

146-147

-ch2-ch2coch3

Cl (10)

o

H

e base

135-136

-ch2-ch2coch3

F (10)

o

H

e base

124-125

H

cl (10)

o

H

-cooch3

a2

base

161-162

(3a,4-H-

trans)

base 209

(3a,4-H-cis)

622 795

12

Tableau 1 (suite)

Composé N°

Ri r2

Rs

R4 R5

Re

Méthode

Base ou sel

Caractères F. (°C)

59

H

F (10)

o

H

-cooch3

a2

base

172

(ex. 10)

(3a,4-H-

trans)

base

214

(3a,4-H-cis)

60

ch3

F (10)

o

H

-COOCH3

B

base

189

(3a,4-H-

trans)

base

237

(3a,4-H-cis)

61

ch3

Cl (10)

o

H

-COOCH3

B

base

215

(3a,4-H-

trans)

base

270

(3a,4-H-cis)

62

ch2coch3

H

O

H

D

base

135-136

63

ch2chohch3

H

o

H

J

base

164,5-165,5

(isomère a)

base

142-143

(isomère B)

64

ch2-ch2-coch3

-CH3 (10)

o

H

D

base

120-121

65

H

-Cl (11)

o

H

a!

base

145-146

66

ch3

-Cl (9)

o

H

B

base

168-169

67

ch2-ch2-coch3

-F (10)

o

H

D

base

140-142

68

ch2-ch2-coch3

-Cl (10)

o

H

D

base

113-114

69

ch3

— CH3 (9)

o

H

h

B

base

145-151 (d)

70

C2HS

-cl (10)

o

H

D

base

124-125

71

ch2-c6h5

H

-ch3

Liaison

H

base

64-67

72

H

-Cl (9)

o

H

ai base

195-196

73

H

-CH3 (8)

o

H

ai base

76-78

Les composés décrits ci-dessus ont fait l'objet d'une étude phar-macologique.

1. Toxicité

La dose létale 50 (DL 50) des composés est déterminée chez des souris de souche CD 1 par méthode graphique.

Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 pour un nombre représentatif de composés.

2. Anoxie hypobare

Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène).

Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 mn avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement.

3. Action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium

Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la so durée du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé.

Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200+20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p. sont placés sous respiration artificielle à l'aide 55 d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire: 50/mn :volume respiratoire :14 cc). L'œsophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac.

Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocorticographique sur un 60 polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/s. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2%). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,5° C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de 4-hydroxybutyrate de Na 65 est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue.

Des doses de 10 et 30 mg/kg des composés à étudier sont administrées par voie intrapéritonéale 3 mn après l'administration du 4-hydroxybutyrate de sodium.

13

622 795

L'évaluation des tracés s'effectue par période de 15 mn durant 75 mn après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du sommeil est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du sommeil GHB.

L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test U de Mann-Whitney.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 3.

Tableau 2

Composé Toxicité aiguë Anoxie hypobare

DL 50 (mg/kg) voie i.p.

voie i.p.

2 (base)

85

6

2 (m.s.)

52

4,5

9

78

6,5

3

58

9

10

50

6,5

21

75

7

26

67

10

22

105

8

28 (m.s.)

40

4,5

30 (m.s.)

110

9

1 (m.s. eis)

170

4

33

170

8

35 (base isomère A)

150

9

38

65

8

52

165

9,5

53

150

8

62

190

10

Tableau 3

Composé Toxicité Activité Durée totale Ecart en %

(mg/kg) Nombre Dose (mn, s) par rapport i-v. i.p. d'animaux (mg/kg) aux témoins i.p.

Témoin

15

-

54,12+2,07

-

11

105

155

6

30

34,08 ±1,21

-37

19 m.s.

103

680

6

30

38,59 ±1,20

-28

1 trans m.s.

47

185

3

40

32,01 ±2,59

-41

49 m.s. eis

-

600

6

30

38,51 ±3,12

-28

6

10

35,22 ±2,26

-35

52

110

165

6

30

32,35 ±5,02

-40

6

10

37,34±3,35

-31

54

-

100

6

30

28,28 ±4,28

-47

6

10

40,01 ±5,00

-26

56

-

575

6

30

30,39 ±3,01

-43

6

10

43,07± 3,26

-20

51

-

760

6

30

37,51 ±2,12

-30

63 isomère A

75

125

6

30

34,52 + 2,14

-36

58 isomère eis

-

190

6

30

36,08 ±2,47

-33

58 isomère trans

-

170

6

30

31,12±2,18

-42

60 isomère eis

-

725

6

10

34,22 ±2,47

-37

65

-

54

6

10

34,51 ±1,42

-36

69

-

88

6

10

29,46 ±1,27

-45

L'étude pharmacologique des composés montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium.

Les composés, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en géria-

60 trie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des trauma-tismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.

Ils peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur 65 administration, en particulier par voie orale ou parentérale.

Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale.

La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg.

r

Claims

622 795

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphtyridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule:

-R

dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, cyclopropylméthyle, benzyle ou halogéno-benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthyle ou le radical méthoxy et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupe alcoxy comporte de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés pour lesquels:

Ri=H, R2=CH30 en 10 et R6 = H, ou R1=H,R2=HetR6=H;

ainsi que les stéréo-isomères des composés pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle, et les sels des composés avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on condense une tryptamine correspondante, de formule:

.CH -CH -NHR

R,

2

H

avec un dérivé carbonylé de diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide a-oxo glutarique et les diesters d'alkyle en Ci-C4 de l'acide a-formyl succinique, puis on effectue une cyclisation avec élimination d'eau ou d'alcool aliphatique en C1-C4.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de fluor, le radical méthyle ou le radical méthoxy et R6 représente un atome d'hydrogène, le radical méthoxycarbo-nyle ou le radical éthoxycarbonyle, à l'exception des composés pour lesquels:

Ri =H, R2 = CH30 en 10 et R6 = H ou

Ri=H, R2 = H et RS = H.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on traite les composés obtenus de formule I, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, par un aldéhyde de formule R9—CHO, dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, un radical cyclopropyle, un radical phényle ou un radical halogénophényle, dans des conditions réductrices et isole le composé ainsi formé, de formule:
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on traite les composés obtenus de formule I, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, par un acide de formule R9 — COOH,

dans laquelle R9 a la signification mentionnée ci-dessus, en présence de borohydrure de sodium et isole le composé ainsi formé, de formule III ci-dessus.
5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on traite les composés obtenus de formule I, dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène, par un halogénure de formule Ri—X, dans laquelle Ri a la signification mentionnée ci-dessus, à l'exception de l'atome d'hydrogène, et X représente un atome d'halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode, en présence d'un agent alcalin et isole le composé substitué en position 3 ainsi formé.
6. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphtyridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule:

-CH_CH -R

dans laquelle R2 et R6 ont les significations mentionnées à la revendication 1 et R' représente un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou cyano, ainsi que les stéréo-isomères des composés pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle, et les sels desdits composés avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, puis on traite lesdits composés par un composé de formule CH2=CHR', dans laquelle R' a la signification mentionnée ci-dessus, et isole le composé ainsi formé.
7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphtyridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répon dant à la formule:

•N-CO-R

dans laquelle R2 et R6 ont les significations mentionnées à la revendication 1 et Rio représente un radical méthyle, cyclopropyle ou phényle, ainsi que les stéréo-isomères des composés pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle, et les sels desdits composés avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, puis on traite lesdits composés par un composé de formule Ri o—COX dans laquelle Ri o a la signification mentionnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode, et isole le composé ainsi formé.
8. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphtyridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule:

-R

HO

dans laquelle Ri, R2 et Rö ont les significations mentionnées à la revendication 1 et R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

622 795

que les stéréo-isomères des composés pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle, et les sels desdits composés avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I, puis on traite lesdits composés par un réactif organomagnésien de formule R3MgX, dans laquelle R3 a la signification mentionnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, notamment de chlore, de brome ou d'iode, et isole le composé ainsi formé.
9. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphtyridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule:

COOH

dans laquelle Rj et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 1, ainsi que les stéréo-isomères et les sels desdits composés avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I dans laquelle R6 représente un groupe alcoxycarbonyle en C2-C5, puis on hydrolyse lesdits composés et isole l'acide carboxylique ainsi formé.
10. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de naphty-ridine sous la forme de racémates ou d'isomères optiques, répondant à la formule:

Dans cette formule, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, cyclopropylméthyle, benzyle ou halogéno-benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, 5 le radical méthyle ou le radical méthoxy et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupe alcoxy comporte de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception des composés pour lesquels :

Ri = H, R2=CH3O en 10 et Rô=H, ou 10 Ri = H, R2 = H et R6 = H.

Les composés exclus de la portée de l'invention sont déjà connus; ils ont été décrits précédemment.

Les composés de formule I et leurs sels sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire. Tous les composés 15 définis ci-dessus peuvent donner naissance à deux isomères optiques d et 1 (l'atome de carbone 3a est en effet asymétrique). Dans les exemples ci-après, on obtient les racémates des composés.

De plus les composés I pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle présentent une isomérie cis/trans par rapport à la liai-20 son 3a, 4. Les deux isomères eis et trans peuvent être séparés par Chromatographie sur colonne.

Un groupe de composés particulièrement intéressants est constitué par ceux pour lesquels Ri est un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène, un 25 atome d'halogène, de préférence de chlore ou de fluor, le radical méthyle ou le radical méthoxy, R6 représente un atome d'hydrogène, le radical méthoxycarbonyle ou le radical éthoxycarbonyle, à l'exception des composés pour lesquels:

Ri=H, R2=CH30 en 10etR6=H, ou 30 Ri=H, R2=H et R6 = H.

On prépare les composés de formule I à partir de la tryptamine ou de l'un de ses dérivés. Selon l'invention, on condense la tryptamine ou l'un de ses dérivés de formule:

35

dans laquelle Ri, R2 et R6 ont les significations mentionnées à la revendication 1 et R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ainsi que les stéréo-isomères des composés pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle, et les sels desdits composés avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I, puis on traite lesdits composés par un réactif organomagnésien de formule R3MgX, dans laquelle R3 a la signification mentionnée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, notamment de chlore, de brome ou d'iode, et on soumet les composés ainsi formés, répondant à la formule donnée à la revendication 8, à une déshydratation par action d'oxychlorure de phosphore dans la pyridine.

■CH2"NHR1

dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus avec des dérivés carbonylés de diacide choisis parmi l'acide glutarique portant en position oc une fonction cétone et les diesters d'alkyle en C1-C4 de l'acide succinique portant en position oc une fonction 45 aldéhyde, puis on effectue une cyclisation formant le noyau indolo-[3,2,l-d,e]-[l,5]-naphtyridine, avec élimination d'eau ou d'alcool aliphatique en C1-C4.

Les schémas réactionnels ci-dessous montrent les procédés d'obtention des composés de formule I.

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Cyclisation

Schéma Ai, Rt=H