BE884145R - Composes indoliques nouveaux - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention a pour objet des composés polycycliques comportant un groupement indolique et s'étend à l'application thérapeutique de ces composés à titre de principe actif de médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances cérébrovasculaires.

  
La présente invention porte plus particulièrement sur

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
sous forme de base ou de sel d'addition d'acide dans laquelle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
groupe méthoxy;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe

  
alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

  
carboalkoxy, hydroxyalkyl ou alkoxy alkyl comportant de 1 à 6 atomes de carbone;

  
et soit

  
 <EMI ID=6.1> 

  
carbone supplémentaire;

  
soit

  
 <EMI ID=7.1> 

  
d'hydrogène, ou des groupes alkoxy. 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
3a asymétrique. Toutes ces formes isomères relèvent de la présente invention.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de la vincamine dans lequel le cycle D et le groupe éthyle en position 20 sont absents. On peut aussi les

  
 <EMI ID=10.1> 

  
numérotation- de la formule de la vincamine représentée ci-dessous. 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
Le brevet belge 870.387 décrit des composés de formule

  
 <EMI ID=12.1> 

  
R5 et R6 forment ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire. On les appelle également chanodéséthylapovincamines.

  
Le brevet belge 857.816 décrit et revendique des

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ensemble un atome d'oxygène (hexahydrocanthinones-6).

  
Les composés de la présente invention sont obtenus avantageusement par condensation d'une tryptamine et d'un aldéhyde fonctionnalisé, suivi éventuellement par une modification chimique classique (déshydratation, réduction, halogénation, alkylation). 

  
Les composés I possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes et constituent par ailleurs des intermédiaires pour la synthèse de dérivés possédant également de telles propriétés.

  
Les composés I sont préparés notamment en condensant avec une tryptamine monosubstituée de formule II, dans

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
Dans la formule III,X et Y représentent chacun un atome d'oxygène ou de soufre; R7 et R7 représentent chacun un substituant alkyle de un à cinq atomes

  
de carbone, ou ensemble, une chaîne alkylidène de deux ou trois atomes de carbone, ou encore un

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
les conditions de la réaction de PICTET-SPENGLER, fournit

  
 <EMI ID=20.1> 

  
qui est soumise dans un deuxième temps à une hydrolyse acide conduisant à un composé V, lequel se cyclise spontanément dans les conditions utilisées pour donner une chanodéséthylvincamine qui est Éventuellement déshydratée et conduit ensuite aux dérivés de l'invention dans lesquels RS et R6 représentent une double liaison et R4 un groupe carbométhoxy. 

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  
Les synthons III, conformément au procédé du brevet belge 870.887, peuvent être préparés avec profit à partir de l'acide céto-2 glutarique VI qui est successivement transformé en diester VII, puis en dérivé VIII

  
 <EMI ID=22.1> 

  
que ci-dessus, puis en monoester IX, lequel est transformé en aldéhyde ester III par un procédé qui peut mettre en oeuvre une réduction au moyen de diborane en alcool-ester X, suivie d'une oxydation du groupement alcool par un réactif tel que le chlorochromate de pyridinium.

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=24.1> 

  
précisées, est condensée avec un composé de formule

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
méthyle ou éthyle et R&#65533; peut notamment désigner un atome d'halogène pour obtenir un ester d'acide N-2-
(indolyl-3-éthyl)-succinamique de formule 
 <EMI ID=27.1> 
 <EMI ID=28.1> 

  
demment.

  
Ensuite, l'ester de formule III est cyclisé pour obtenir un dérivé tricyclique de formule

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
données précédemment, puis ce dérivé est réduit en

  
 <EMI ID=31.1> 
-carboline éventuellement N-substituée de formule
 <EMI ID=32.1> 
  <EMI ID=33.1> 

  
donnée plus haut. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Ces canthinones XI sont ensuite réduites en canthinols
(I, RS=OH, R4=R6=H) puis éventuellement déshydratées

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
La réduction en canthinol est effectuée par un hydrure

  
 <EMI ID=39.1> 

  
tétrahydrofuranne ou le diglyme. Ces alcools peuvent être éventuellement isolés sous forme optiquement active .

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
1,5 naphtyridines fournissent les produits de déshydratation correspondants de formule XIII en

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
de méthylène et en présence d'une base telle la triéthylamine ou la pyridine':

  
 <EMI ID=44.1> 

  
tion en présence d'un catalyseur à base de métaux, les composés correspondants saturés en position 5 et 6 de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
2,1 g d'hydrure de lithium aluminium sont mis en

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Après addition, le milieu est agité pendant 30 minutes à la température ambiante et l'excès d'hydrure de lithium aluminium est détruit par addition de THF saturé d'eau. Apres filtration, le filtrat est éva-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
méthylène. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée jusqu'à cristallisation.

  
On obtient ainsi 4,2 g de cristaux (mélange de 4 iso-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Caractéristiques physiques :

  
Point de fusion : 150[deg.]C.

  
Spectre I.R. (KBr, cm-1) : absence de bande à 1700.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
217 (4,34); 227 (4,52); 246 (2,65); 275-282 (3,83);
290 (3,69).

  
Spectre de masse :

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=53.1> 
 

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1> 

  
traites comme décrit dans l'exemple 1 fournissent

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Point de fusion : 165[deg.]C.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
absence de bande vers 1700.

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Spectre de masse :

  
 <EMI ID=60.1> 

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 
 

Exemple 3 :

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
18,3 g de hydroxy-6 éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,3a 6H indolo 3,2,1-de 1,5 naphtyridine (0,0714 mole) sont mis en suspension dans 300 ml de benzène anhydre et

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
ajoutés goutte à goutte. Après une heure à 0[deg.]C, le mélange réactionnel est versé dans 5 litres d'eau.

  
La phase benzénique est décantée et la phase-aqueuse est extraite avec deux fois 300 ml de benzène.

  
Les phases benzéniques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et, après filtration, évaporées jusqu'à siccité. On obtient ainsi 15,3 g d'huile jaune qui cristallise.

  
Les cristaux sont dissous dans un minimum de THF anhydre et le chlorhydrate est précipité par addition d'éther saturé en HC1. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 11 g (0,034 mole) de chlorhydrate

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Spectre de masse (m/e) :

  

 <EMI ID=69.1> 
 

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
4,2 g de 3-éthyl 1,2,3,3a-tétrahydro 4H indolo 3,2,1de 1,5 naphtyridine (0,0176 mole) en solution dans 50 ml d'éthanol absolu sont hydrogénés en présence de 1 g
-de catalyseur à 10 1 de palladium sur charbon.

  
Après six heures, l'absorption est terminée.

  
Le milieu est alors filtré, évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est une huile jaune qui cristallise (4,2 g). Les cristaux sont dissous dans un minimum d'éthanol et le chlorhydrate précipite par addition d'éther saturé en HC1. Après recristallisation dans un mélange éthanol-éther, on obtient 4,5'g (0,0163 Noie)

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Point de fusion : 218-219[deg.]C (chlorhydrate)

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Spectre de masse (m/e) :

  

 <EMI ID=74.1> 
 

Exemple 5 :

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
OMe) (18 g, 50 mM) est dissoute dans 9C ml d'acétone.
90 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à la solution. On porte à reflux pendant 90 minutes

  
et on ajoute au milieu réactionnel, en une fois, trois

  
 <EMI ID=77.1> 

  
La phase aqueuse est extraite cinq fois avec de l'éther diéthylique. La phase organique est séchée par agitation sur MgS04 et évaporée à sec. On obtient ainsi
14,4 g de matières organiques contenant un mélange de deux isomères des c hanodéséthyl vincamines accompagnées

  
 <EMI ID=78.1> 

  
par chromatographie sur couche mince (CCM).

  
Les produits sont repris par un minimum d'acétone anhydre et les cristaux formés sont filtrés et lavés avec un minimum de solvant. Après séchage, on obtient 3,5 g de cristaux jaunâtres. Le produit ainsi obtenu peut être recristallisé dans le méthanol (une nuit au réfrigérateur). Après filtration et séchage à 100[deg.]C sous vide (100 mm Hg) on obtient 3 g de chanodéséthyl vincamine pure contenant les deux isomères détectables

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 
 

  
 <EMI ID=81.1> 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
Exemgle_6 :

  

 <EMI ID=83.1> 


  
3,3 g de chanodéséthyl apovincamine base (11 mM) sont dissous dans 83 ml de méthanol anhydre. On ajoute 1,87 g de KOH en pastilles (33 mM). On porte à reflux pendant 20 heures. Le méthanol est alors évaporé sous vide puis 20 ml d'eau sont additionnés. On continue

  
 <EMI ID=84.1> 

  
laisse revenir à température ambiante. Une solution

  
 <EMI ID=85.1> 

  
goutte jusqu'à atteindre le pH isoélectrique (6,2).

  
Le produit cristallise et on filtre et lave à l'acétone. Après séchage à 90[deg.]C sous vide pendant deux heures, on

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

Exemple 7 :

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
4 g de chanodéséthylapovincamine (I) dans 800 ml

  
 <EMI ID=90.1> 

  
200 ml d'eau, on ajoute cette dernière solution au milieu formique. On laisse agiter à température normale pendant 60 minutes. On ajoute alors 60 ml de NaHS04 puis évapore le maximum d'acétone sous pression réduite. On alcalinise par NH&#65533;OH et extrait le produit par le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau (deux fois) séchée sur MgS04 et évaporée à sec. On obtient ainsi 3,5 g d'un mélange de plusieurs isomères que l'on cristallise dans le méthanol.

  
Après filtration et séchage, on recueille 1 g de

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  

 <EMI ID=93.1> 
 

Exemple 8 :

  

 <EMI ID=94.1> 


  
7,0 g de chanodéséthyl apovincamine base sont dissous

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
agiter à température normale jusqu'à ce que la quan-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
réaction, le milieu réactionnel est filtré sur décalite et extrait après lavage avec de l'acide acétique dilué. Le filtrat est ajouté à de l'eau puis refroidi au bain de glace. On alcalinise par NH40H et extrait à nouveau plusieurs fois par le chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=100.1> 

  
sec.

  
Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans le

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Caractéristiques physiques :

  

 <EMI ID=103.1> 
 

Exemple 9 :

  

 <EMI ID=104.1> 


  
Dans un réacteur de 100 ni, on introduit 60 ml de THF

  
 <EMI ID=105.1> 

  
La désoxychanodéséthy'. vincamine est dissoute dans un minimum de THF anhydre et la solution ainsi formée

  
 <EMI ID=106.1> 

  
préalablement refroidie.

  
On porte ensuite à 40[deg.]C pendant 4 heures. L'analyse par CCM montre que la réaction est alors terminée.

  
La solution réductrice est alors traitée prudemment par de-l'eau tout en refroidissant au bain de glace. Les sels sont filtrés, le THF est évaporé sous vide et le résidu est repris au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous vide.

  
Après recristallisation dans le méthanol, on recueille ainsi 1,87 g de cristaux purs (rendement :

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 
 

Exemple 10 :

  

 <EMI ID=110.1> 


  
10.69 g de chanodéséthyl apovincamine sont dissous dans
500 ml de méthanolanhydre.

  
On y ajoute 10 ml d'acide sulfurique concentré et on porte à reflux pendant 8 jours la solution ainsi formée. 'On distille alors sous vide les 2/3 du méthanol puis

  
 <EMI ID=111.1> 

  
un volume égal de chlorure de méthylène.

  
Le ballon est refroidi et on ajoute sous agitation du NH40H jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin.

  
La solution est alors décantée et extraite encore trois fois au chlorure de méthylène.

  
Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau distillée, séchées sous vide puis évaporées.

  
On récupère ainsi 10,57 g de produit brut que l'on dissout dans une solution méthanolique saturée par du HC1 gazeux. Après cristallisation, on filtre et on recristallise deux fois dans le méthanol.

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  
 <EMI ID=116.1> 

  

 <EMI ID=117.1> 


  
On applique un mode opératoire identique à celui de

  
 <EMI ID=118.1> 

  

 <EMI ID=119.1> 


  
Exemple_12 :

  
 <EMI ID=120.1> 
 <EMI ID=121.1> 
 a) Chloro-5 tryptamine :

  
50 g de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine

  
 <EMI ID=122.1> 

  
acétal sont traités par 65.8 g de ZnCl2 en poudre dans un ballon de 1 litre.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
ment l'alcool formé durant la réaction et on maintient le chauffage jusqu'à la fin de la distillation. On obtient ainsi une masse fluide brun foncé. Après refroidissement, 58 ml d'acide acétique dans 96 ml d'eau sont ajoutés et la suspension est chauffée jusqu'à dissolution totaie. On ajoute alors 580 ml d'eau. 

  
La suspension ainsi formée est agitée et on y fait barboter de l'H&#65533;S gazeux. Les sels de Zn formés sont filtrés sur decalite. Le filtrat alors formé est ajouté goutte à goutte à une solution de 75 g de NaOH dans un minimum d'eau.

  
On filtre et on sèche le produit. On obtient ainsi
23,2 g de produit brut que l'on purifie par passage à travers deux fois le poids de silice et en éluant au benzène afin d'éliminer les produits moins polaires.

  
La tryptamine est ensuite éluée avec un mélange CH2C12/MeOH 50:50. On recueille ainsi 20 g de produit pur.

  
b) Nb-acétyl chloro-5-tryptamine :

  
20 g de la tryptamine (0,103 M) sont dissous dans
100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à cette solution goutte à goutta 7,57 ml d'anhydride acétique en refroidissant le milieu réactionnel au bain de glace. On laisse agiter 30 minutes à température ambiante puis on ajoute de l'eau.

  
La phase organique décantée est lavée par HC1 1N, de l'eau distillée, NaOH 1N et à nouveau de l'eau distillée. On sèche ensuite sur MgS04 et on évapore à sec. On obtient 19,6 g d'acétyle

  
 <EMI ID=124.1>  c) Nb-éthyle chloro-5-tryptamine :

  
Dans un ballon de deux litres refroidi au bain de glace et muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 380 ml de THF.anhydre.

  
On ajoute par fractions 7,83 g de LiAlH4. 

  
L'acétyl chlorotryptamine est dissoute dans un minimum de THF et est ajoutée goutte â goutte à la solution réductrice. On enlève le bain réfrigérant

  
 <EMI ID=125.1> 

  
pendant 20 heures. Après refroidissement, on détruit le réducteur par addition lente d'un mélange THF-eau. On filtre les sels, évapore le THF et

  
 <EMI ID=126.1> 

  
lavée à l'eau distillée, séchée sur MgS04, puis évaporée sous vide. On obtient ainsi 16,8 g de

  
 <EMI ID=127.1>  <EMI ID=128.1>  éthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 Bcarboline :

  
En appliquant un mode opératoire identique à celui

  
 <EMI ID=129.1> 

  
à partir de 7,7 g de chloro-5-tryptamine, 9,4 g de

  
 <EMI ID=130.1> 

  

 <EMI ID=131.1> 


  
 <EMI ID=132.1> 

  
En appliquant un mode opératoire identique à celui du brevet susmentionné, on obtient le dérivé chloré de la chanodéséthyl apovincamine avec un rendement de 
 <EMI ID=133.1> 
 
 <EMI ID=134.1> 
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
de 2,2 dimethoxy 4 formyl butyrate de méthyle sont mis en solution dans 8.75 cc d'acide acétique 98  et 80 cc de benzène sec. Le mélange réactionnel est reflué 14 heures sous argon.

  
Après avoir alcalinisé le milieu, on extrait au chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on les sèche sur Na2S04 et on évapore à sec. A partir du résidu ainsi obtenu, on recueille par recristallisation dans le méthanol 6,2 g de

  
 <EMI ID=138.1> 

  

 <EMI ID=139.1> 
 

  

 <EMI ID=140.1> 


  
4,5 g de la carboline cétal sont dissous dans 8 ce

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Alcalinisé à froid et extrait au chlorure de méthylène, le mélange brut contient principalement de la chanodéséthylapovincamine et de la chanodéséthylvincamine.

  
 <EMI ID=143.1> 

  

 <EMI ID=144.1> 


  
Après évaporât ion sous vide, ce mélange fournit par

  
 <EMI ID=145.1> 

  
fournissent par recristallisation un second jet du produit (0,9 g, soit 24t). Rendement global 2,1 g

  
 <EMI ID=146.1> 

  
recristallisé dans le méthanol anhydre. 

  
L'invention comprend également les applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. Les composas de formule (1) ont été

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Toxicité aiguë:

  
 <EMI ID=148.1> 

  
forme de chlorhydrate ou de méthanesulfonate par voie

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
graphiquement selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharnacol. Exp. Therap. 1946, 96, 9'Si).

  
Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris :

  
Des souris de même sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 2 2 g sont réparties en trois lots

  
 <EMI ID=152.1> 

  
traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester de l'invention. Un troisième lot comporte des animaux témoins.

  
Les composés étudiés sont administrés p.o. 30 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un

  
 <EMI ID=153.1> 

  
d'oxygène), ces conditions étant obtenues en 30 secondes). On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
50 (DESO) , la dose qui augmente de 50 1 le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus. 

  
L'indice vincaminique correspond au rapport de la

  
 <EMI ID=156.1> 

  
Le tableau suivant rassemble les doses létales et les indices vincaminiques observés pour divers composés de la présente invention.

  
On peut en conclure la supériorité de ces nouveaux dérivés comparativement à la vincamine.

  

 <EMI ID=157.1> 


  
En vue de leur application en thérapeutique, les composés de l'invention se présenteront sous forme de base ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 

  
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, on particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.

  
 <EMI ID=158.1> 

  
pour le traitement des affections cérébro-vasculaires ou cardiocirculatoires.

  
Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné

  
 <EMI ID=159.1> 

  
la substance active, à l'état de base cu salifiée, se

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
substance active selon l'affection.

  
En vue de leur application thérapeutique, les composés

  
 <EMI ID=163.1> 

  
tions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composa selon l'invention, éventuel lèsent en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants, etc... 

  
La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.

  
Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition, il convient d'utiliser des .acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.

Claims (5)

Revendications :

1) la chloro-10 chano-D déséthyl apovincamine

m) la chloro-10 chano-D déséthyl apovincamine

<EMI ID=174.1>

1. A titre de composés nouveaux, les composés indoliques

de formule générale (I), sous forme de base ou de sel d'addition d'acide organique ou minéral et sous forme d'isomère optique ou de mélange racémique, <EMI ID=164.1>

dans laquelle <EMI ID=165.1>

groupement méthoxy;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone;

R- représente un atome d'hydrogène ou un groupe

alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone;

<EMI ID=166.1>

carboalkoxy, hydroxyalkyl ou alkoxy alkyl comportant de 1 à 6 atomes de carbone;

et soit

<EMI ID=167.1>

carbone supplémentaire;

soit

<EMI ID=168.1>

d'hydrogène , des groupes hydroxy ou des groupes alkoxy.

2. Un composé de formule générale (I) selon la revendi

cation 1, caractérisé en ce que les significations

<EMI ID=169.1>

<EMI ID=170.1>

(3,2,1-de) 1,5 naphtyridine

d) l'éthyl-3 hexahydro 1,2,3,3a,4,5- 6H indolo (3,2,1-de) 1,5 naphtyridine e) la chano-D déséthyl vincamine f) l'acide chano-D déséthyl apovincaminique g) l'hydroxy-17 chano-D déséthyl vincamine

<EMI ID=173.1>

i) le désoxy-16 chano-D déséthyl vincaminol j) le carbométhoxy-16 méthoxy-16 chano-D éburnane k) le chano-D déséthyl apovincaminate d'éthyle

3. A titre de composés nouveaux selon les revendications 1 et 2 : <EMI ID=171.1>

indolo (3,2,1-de) 1,5-naphtyridine b) l'hydroxy-6 éthyl-3 hexahydro-1,2,3,3a,4,5 3H indolo (3,2,1-de) 1,5-naphtyridine

<EMI ID=172.1>

4. Médicaments pour le traitement des affections

résultant d'une insuffisance d'oxygénation cérébrale, caractérisés en qu'ils comprennent un des composés définis dans les revendications 1 à 3 soit sous forme de base, soit sous la forme de sel d'addition d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiqueme&#65533;t acceptables.

5. Médicaments suivant la revendication 6 sous la

forme de comprimés, de gélules ou de solutés injectables, dosés unitairement de 1 à 100 mg de produit actif à prendre en une ou plusieurs doses journalières.