FR2597869A1 - Nouveaux derives d'ergolene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES D'ERGOLENE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES NOUVEAUX DERIVES REPONDENT A LA FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN HALOGENE; R ET R SONT DEFINIS ET LE POINTILLE INDIQUE UNE DOUBLE LIAISON ENTRE LES POSITIONS 8-9 OU 9-10; CES COMPOSES AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION APPROPRIES ONT UNE ACTIVITE ANTIPSYCHOTIQUE ET ANTIHYPOXIQUE AVECDES EFFETS SECONDAIRES EXTRAPYRAMIDAUX NEGLIGEABLES; UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION EST EGALEMENT DECRIT.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'ergolène, des

compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation.

Plus particulièrement, l'invention concerne 5 de nouveaux dérivés d'ergolène 2-halogéné 8- et 1,8-substitué de formule: CH3 (I), R-N X dans laquelle: X représente un halogène, R représente un groupe alkyle en C1C4 et R" représente un groupe hydroxyle; ou R représente un groupe acyle ou acyle substitué, et R" représente un halogène ou un groupe -OR', dans lequel R' représente un groupe acyle ou acyle substitué; et

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le pointillé indique une double liaison entre les positions 8-9 ou 9-10,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

L'invention concerne également des composi5 tions pharmaceutiques contenant ces composés.

Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides, qui consiste à a) alkyler un dérivé 2-halogéné de l'ergolène de formule CH20H -CH3 HN dans laquelle X représente un halogène, pour obtenir un composé de formule (1) contenant un groupe alkyle en C -C4 comme R et un groupe hydroxyle comme R" ou b) i) diacyler le dérivé 2-halogéné d'ergolène de for15 mule (Il), dans laquelle X représente un halogène, avec un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation, ou ii) monoacyler un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule (II), dans laquelle X représente un halogène, avec un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique 20 convenant à l'acylation et, après isolement, transformer le dérivé monoacylé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle X représente un halogène, R représente un hydrogène et R" représente un groupe -OR' dans lequel R' est un groupe

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acyle ou acyle substitué, en un dérivé diacylé par nouvelle acylation avec un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation ou transformer ledit dérivé monoaclé de formule (I) en un composé de formule (I) contenant un groupe for5 myle comme R, pour obtenir des composés de formule (I) contenant un groupe acyle ou acyle substitué comme R et un groupe -OR' comme R", o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué; ou c) i) formyler et halogéner simultanément un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule (II) dans laquelle X représente un halogène, ou ii) halogéner un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule -(II) dans laquelle X représente un halogène et, après 15 isolement, formyler le composé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle X et R" représentent chacun un halogène et R représente un hydrogène, pour obtenir des composés de formule (I) contenant un groupe formyle comme R et un halogène comme R"; ou d) isoler le dérivé monoacylé obtenu en ii) dans le procédé b) ou le dérivé obtenu en ii) dans le procédé c) pour obtenir des composés de formule générale (I) contenant un hydrogène comme R et un halogène ou un groupe -OR' comme R", o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué, et, si on le désire, transformer les composés de formule (I) obtenus selon l'un quelconque des procédés ci-dessus en

leurs sels d'addition d'acides.

Les composés de formule (I) de l'invention sont nouveaux et ont des effets thérapeutiques utiles, en particulier ils possèdent un effet antipsychotique et antihypoxique. Donc, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides

comme ingrédients actifs ainsi que le procédé pour la préparation de ces compositions pharmaceutiques entrent éga35 lement dans le cadre de l'invention.

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Dans les formules définies ci-dessus: X en tant qu'halogène peut être le chlore. le brome ou l'iode; R en tant que groupe alkyle en C1-C4 peut représenter des groupes à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle. n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle; R en tant que groupe acyle peut être un acyle alipha tique tel qu'un groupe formyle, acétyle, propionyle, buty 10 ryle ou hexanoyle; ou un acyle aromatique tel qu'un grou benzoyle ou naphtoyle; ou un aralkylacyle tel que le gro phénylacétyle ou 3-phénylpropionyle; ou un groupe acyle hétérocyclique tel que le groupe picolyle, furoyle, nicotinoyle ou isonicotinoyle; R en tant que groupe acyle substitué peut représente un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique substitué su le cycle, tel qu'un groupe triméthoxybenzoyle, 4-chlorobe zoyle, 2-chlorobenzoyle ou pyroglutamyle; R" en tant qu'halogène peut être le chlore, le brome 20 ou l'iode; R" en tant que groupe -OR' peut contenir un groupe acyle ou acyle substitué comme R', R' pouvant être un des groupes acyles définis cidessus pour R. Les dérivés 2-halogénés de l'ergolène, c'e: 25 à-dire les 2-halogénolysergols (2-halogéno-8-hydroxyméthy méthyl-9-ergolènes) et les 2-halogénoélymoclavines (2-hal, géno-8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolènes) , utilisés commi matières de départ dans les procédés de l'invention, sont préparés par halogénation respectivement du lysergol ou di 30 l'élymoclavine, de préférence comme décrit ci-après dans les exemples 1 à 4 et 6 à 8; ou par isomérisation d'une 2-halogénoélymoclavine comme décrit dans l'exemple 5. Le

lysergol (8-hydroxyméthyl-6-méthyl-9-ergolène) et l'élymoclavine (8hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolène) sont des al 35 caloides connus d'origine naturelle.

pe upe r r n- st1-6 o e e

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L'effet antipsychotique et antihypoxique des composés de formule (I) a été établi selon les tests pharmacologiques décrits ci-après.

Les recherches ont été effectuées sur des rats Hann-Wistar (LATI = une firme hongroise appelée "Institute for Breeding Laboratory Animals") et des souris CFLP (LATI). Les composés à étudier ont été administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg de poids corporel

(désigné par l'abréviation ml/kg) aux rats et sous un volume 10 de 10 ml/kg aux souris, 60 minutes avant le début de l'expérience.

Les substances étaient mises en suspension dans une solution à 0,5 %O de Tween 80 puis diluées à la concentration désirée avec du soluté salé physiologique.

Les résultats sont exprimés en pourcentages ou sinon les DE50 avec les limites de confiance à 95 % calculées par analyse par la méthode des probits sont présentées (J. T. Litchfield et F. Wileoxon: J. Pharmacol. 96,

99 (1949)7.

Méthodes 1. Inhibition de la réponse d'évitement conditionné On utilise pour cet essai la méthode de D. Bovet et coll. (dans: Neuropsychopharmacology Vol. 2, page 142, éd. Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961). 25 On conditionne des rats mâles pesant 140 à 160 9 pendant 10 jours dans une boite à navette à six canaux automatisée. Chaque séance comporte 30 cycles; la durée de chaque cycle est de 15 secondes pour l'intervalle entre les signaux, 15 secondes pour le stimulus lumineux 30 et 10 secondes pourle stimulus lumineux et le choc plantaire (0,8 mA). On traite les animaux choisis (n = 6; choisis en fonction d'un taux de performance supérieur à % au dixième jour) avec une dose de 20 mg/kg des composés à étudier avant la onzième séance et on compare leurs per35 formances (c'est-à-dire la moyenne du nombre des réponses d'évitement conditionné) à la valeur obtenue pour chaque groupe le jour précédent qui sert de valeur témoin. Les DE

sont regroupées dans le tableau 1.

2. Etude de l'effet cataleptogène On utilise pour cet essai la méthode de G. Stile et H. Launer [Arzneim-Forsch. 21, 252 (1971)J. On traite des rats mâles pesant 90 à 110 g (n = 6) avec des doses différentes des composés à étudier puis on observe chaque heure pendant 5 heures le nombre des animaux présentant une catalepsie. On place les pattes su10 périeures des animaux sur une colonne de 7 cm de hauteur et on considère que les animaux sont cataleptiques lorsqu'ils

conservent cette posture particulière pendant 30 secondes.

3. Recherche de la toxicité en groupe de l'amphétamine On utilise pour cet essai la méthode de C. D. 15 Proctor et coil. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74

(1966)J.

On effectue l'examen sur des souris des deux sexes pesant 22 à 27 g (n = 5). A la soixantième minute après l'administration des composés à étudier à la dose de 30 mg/kg, on administre par voie intrapéritonéale de la damphétamine à la dose de 21 mg/kg aux animaux rapprochés (25 cm2/souris) et on enregistre le nombre des animaux

morts après 24 heures.

4. Etude de l'effet d'inversion de l'hypothermie à l'apo25 morphine On utilise pour cet essai la méthode de A. Barnett et col1. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242

(1972)]

On mesure la température rectale des rats 30 (n = 5) avec un thermomètre Ellab avant d'administrer les composés à.étudier à une dose de 10 mg/kg. On administre ensuite une dose intrapéritonéale de 5 mg/kg d'apomorphine et on enregistre toutes les heures pendant 3 heures la

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temmpérature des animaux. La différence de la variation de température exprimée en DC par rapport à la valeur obtenue

avec l'apomorphine seule figure dans le tableau 1.

5. Etude de l'anoxie asphyxique On utilise pour cet essai la méthode de

C. Caillard et coll. L Life Sci. 16. 1607 '1975)J.

On fait jeûner pendant 16 heures des souris (n = 5) des deux sexes, pesant 22 à 24 g puis on les traite avec une dose de 50 mg/kg des composés à étudier. Après 60 minutes, on place les animaux dans des flacons de verre hermétiques ayant un volume de 100 ml et on note le temps de survie. On considère que les animaux dont le temps de survie est supérieur à 30 "O au temps moyen de survie du

groupe témoin sont protégés. Les DE50 sont regroupées dans 15 le tableau 1.

Comme médicament de référence on utilise le 2-bromo-lysuride, une substance connue possédant un effet neuroleptique puissant (H. Watchel et coll.: Life Sci. 33,

2583).

Parmi les composés étudiés de l'invention les suivants se sont révélés les plus efficaces: A: l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl-9- ergolène: B: hydrogénosulfate de 8-acétoxyméthyl-2-chloro-l-formul6méthyl-9-ergolène; C: 2-chloro-8-chlorométhyl-1-formyl-6-méthyl-9ergolène; D: l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-bromo-6-méthyl-9-ergolène;

E: maléate de 2-chloro-l,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-9ergolène.

: 1.

Tableau!

Composé à étudier Inhibition de Catalepsie [oxicité en Hypothermie à Anoxie asper os la réponse DE50 mg/kg groupe de l'apomorphine phyxique d'évitement l'amphéta- oC DE50 mg/kg conditionné mine DE50 60 mn 120 mn DE50 mg/kg mg/kg

A 3,4 44,5 19,6 +1,3 +1,3 34,8

B 3,7 51,9 10 % +2,0 +2,4 20 %

C 12,9 0 % xx 0 % O +0,6 +1,2 50 %

D 4,6 42,4 0 % +0, 9 +1,7 50 %

F 24 % 0 xx 0 % +0,8 +1,8, 6 2-Bromolysuride 3,3 Co

x20 mg/kg p.o. XX60 mg/kq p. . M30 mg/kg p.o. 50 mg/kg p.o.

r> Ln %O %'% coa oO O

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Il ressort de façon évidente des résultats regroupés dans le tableau 1 que l'intensité et la qualité de l'effet antipsychotique peuvent être déduites de l'inhibition de la réponse d'évitement conditionné, tandis que l'effet indésirable prévisible peut être évalué à partir de la dose provoquant la catalepsie. En plus de l'action antipsychotique vraisemblablement puissante, l'effet secondaire extrapyramidal indésirable des composés de l'invention n'apparait que pour l'administration des doses environ 14 fois 10 supérieures aux doses antipsychotiques efficaces. Cela ressort du rapport entre la DE50 cataleptogène et la DE50

d'inhibition de la réponse d'évitement conditionné.

Les données du tableau I montrent que l'effet d'inhibition des amphétamines des composés de l'invention est pratiquement négligeable contrairement aux neuroleptiques

typiques qui sont caractérisés par un effet notable d'inhibition des amphétamines et des effets secondaires extrapyramidaux fréquents en pratique clinique.

L'effet notable d'antagonisme de l'apomor20 phine (correction de l'hypothermie) des composés est une

preuve de l'inhibition du système dopaminergique.

Dans le cas du composé E contenant un groupe méthyle dans la position 1, l'effet antihypoxique est remarquable comme le montrent les données du tableau 1.

Enfin, lorsqu'on compare les composés de l'invention au 2-bromolysuride selon le procédé de mesure

de la catalepsie spontanée, on voit que les doses cataleptogènes des composés de l'invention sont bien supérieures; on peut donc s'attendre à ce que leurs effets secondaires 30 indésirables soient moindres.

Les procédés de l'invention sont décrits en détail ci-après.

Selon le procédé a) de l'invention, on alkyle dans la position 1 du squelette ergolène respectivement un 35 lysergol 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogénée de formule (II) dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode. Cette alkylation peut être effectuée de façon

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connue en soi, par exemple selon la référence suivante de

la littérature: Helv. Chim. Acta 40, 1727 (1957).

Selon ce procédé, l'alkylation est effectuée dans l'ammoniac liquide par emploi d'iodure de méthyle et de potassium métallique à la température ordinaire. Sinon, l'alkylation peut être effectuée de façon couramment utilisée pour les dérivés d'ergolène (voir le brevet européen n 0 004 664), par mise en suspension d'un grand excès d'hydroxyde de potassium dans le diméthyl10 sulfoxyde anhydre puis addition du dérivé d'ergolène à alkyler et de l'agent d'alkylation. On peut utiliser comme agent d'alkylation un halogénure d'alkyle, de préférence

un iodure d'alkyle. La réaction est effectuée à la température ordinaire.

Pour traiter le mélange réactionnel on le

verse dans de l'eau et on filtre ou extrait le produit.

00.0 À Selon la variante i) du procédé b) de l'invention, on diacyle, en utilisant un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation, respectivement un lysergol 20 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogénée de formule (II).

La diacylation peut être effectuée par emploi d'un anhydride

d'acide, d'un halogénure d'acyle ou d'un cétène, de préférence d'un halogénure d'acyle.

Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide pour 25 la diacylation, la réaction est effectuée à une température supérieure à la température ordinaire, de préférence entre 400 C et le point d'ébullition du solvant. Comme solvant on peut utiliser un excès de l'anhydride d'acide ou un mélange

de l'anhydride d'acide et de l'acide correspondant. Comme 30 catalyseurs on peut utilisre des sels minéraux couramment utilisés pour l'acylation des dérivés de l'indole, de préférence le perchlorate de magnésium.

Lorsqu'or. utilise un halogénure d'acyle pour la diacylation, la réaction est effectuée dans un solvant À35 aprotique apolaire couramment utilisé pour l'acylation avec les halogénures d'acyle. Les solvants aprotiques apolaires appropriés sont par exemple les hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le dichlorométhane, et les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène ou le toluène. On utilise de préférence le dichlorométhane. On effectue cette réaction à une température entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence à la température ordinaire. Comme agent fixant les acides, on utilise une base comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la diéthylamine ou la triéthylamine, de préférence 10 l'hydroxyde de potassium. Des catalyseurs appropriés sont

les sels de tétraalkylammonium, de préférence l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium.

La diacylation utilisant un cétène est effectuée de façon connue, par exemple comme décrit dans 15 Helv. Chim. Acta 40, 1706 (1957).

Selon la variante ii) du procédé b) on monoacyle sur la position 8 respectivement un lysergol 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogénée de formule (II) en utilisant un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation et, après isolement, on transforme le dérivé monoacylé obtenu de formule (I), dans laquelle R représente un hydrogène, en un dérivé diacylé de formule (I), par acylation avec un dérivé d'acide carboxylique, ou

en un composé de formule (I) contenant un groupe formyle 25 comme R, par emploi d'un agent de formylation.

Lorsqu'on utilise un acide carboxylique, on effectue la monoacylation de façon connue dans un solvant aprotique apolaire ou dans un excès de l'acide utilisé, à une température comprise entre la température ordinaire et 30 le point d'ébullition du solvant, en présence d'un agent

chimique fixant l'eau, de préférence en présence de dicyclohexylcarbodiimide; ou par déplacement de l'équilibre chimique de façon connue, par exemple par distillation azéotrope.

Comme dérivé réactif d'acide carboxylique, on 35 peut utiliser pour la monoacylation un anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide

pour la monoacylation, on effectue la réaction à la tempéra-

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À:5 à la température ordinaire, sans catalyseur. dans un des solvants utilsés dans les réactions de diacSlation avec

un halogénure d'acyle.

On fait réagir un compose de formule (I; contenant un hydrogène comme R avec un agent de formylation pour le transformer en le composé correspondant de formule (I) contenant le groupe formyle comme R. Cette transformation peut être effectuée de façon connue, de préférence selon le procédé de formylation de Vilsmeier dans lequel on emploie un dérivé de formamide tel que le N-méthylformani5 lide ou le diméthylformamide et du phosgène ou de l'oxy: - T:::1E50 chlorure de phosphore, de préférence le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore. On peut utiliser comme solvant pour cette réaction un solvant aprotique polaire tel que le benzène ou le chlorobenzène ou de préférence un excès de - diméthylformamide. La tempéerature appropriée à la réaction

est de 600C à 80 C.

Selon la variante i) du procédé c) de l'invention, on formyle et halogène simultanément en une même étape respectivement le lysergol 2-halogéné ou l'élymocla";^ 25 vine 2-halogénée de départ de formule (II. Dans ce cas, le groupe hydroxyméthyle de la position 8 est transformé en un groupe chlorométhyle, tandis qu'un groupe formyle

est fixé à la position 1.

Cette réaction est effectuée avec un mélange 30 de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore dans un solvant aprotique dipolaire couramment utilisé pour la formylatrion, de préférence dans le diméthylformamide luimême à une eempérature entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence par chauffage : pendant plusieurs heures. v ts e6 nc

Selon la variante ii) du procédé c on halogène de façon connue, par exemple comme décrit dans Coll.

Czech. Chem. Comm. 39, 2819 (1969), respectivement le lysergol 2-halogéné ou l'élymoclavine 2-halogénée de départ 5 de formule (II). La matière de départ est dissoute dans un solvant aprotique, tel que l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne, et traitées avec un composé phosphoré halogéné, par exemple avec le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, à une tempéra10 ture comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé. Après achèvement de la réaction, le composé ainsi obtenu de formule (I), contenant de l'hydrogène comme R et un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode comme R", est isolé puis formylé sans puri15 fication. La formylation est effectuée comme décrit dans la

variante ii) du procédé c).

Les composés de formule (I) obtenus par emploi de l'un quelconque des procédés a), b), c) ou d) de l'invention peuvent être isolés par élimination par filtration du 20 catalyseur du mélange réactionnel, évaporation de la solution ainsi obtenue et mélange du résidu avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le benzène ou le toluène, alcalinisés si on le désire par addition d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, séparés, lavés à l'eau, séchés et évaporés. Si on le désire, le produit brut obtenu

comme résidu d'évaporation est purifié par recristallisation.

Si on le désire, les composés de formule (I) obtenus dans l'un quelconque des stades des procédés a), b), 30 c) ou d) de l'invention peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides. La formation d'un sel d'addition d'acide peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool aliphatique en C1-C6 ou dans un solvant aprotique dipolaire, par exemple dans l'éther ou l'acétone, de façon à ce que le composé de formule (I) soit dissous dans le solvant et l'acide approprié ou une solution de cet acide dans le même solvant est ajouté à la solution

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ci-dessus jusqu'à ce que le pH du mélange devienne modérément acide. Ensuite on sépare le sel d'addition d'acide précipité du mélange réactionnel de façon appropriée par

exemple par filtration.

Les ingrédients actifs de formule (I) peuvent être transformés en compositions pharmaceutiques, par mélange avec les agents supports et/ou auxiliaires solides ou liquides, inertes, non toxiques, habituels, couramment utilisés dans les compositions pour l'administration entérale 10 ou parentérale. Comme supports on peut employer par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et des huiles végé'tales, telles que l'huile d'arachide ou l'huile d'olive ou similaires. L'ingrédient actif peut être inclus à des compo15 sitions pharmaceutiques habituelles en particulier des formes solides, telles que des comprimés arrondis ou polygonaux, des dragées, des capsules, comme des capsules de gélatine, des pilules, des suppositoires ou similaires. La quantité

des matières solides peut varier dans des limites étendues 20 et de préférence on les utilise entre environ 25 mg et 1 g.

Les compositions peuvent facultativement contenir les additifs pharmaceutiques couramment utilisés, par exemple des agents conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants,

des agents émulsifiants ou similaires.

En particulier, dans le cas des compositions solides, les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par emploi des procédés courants comprenant par exemple un tamisage, un mélange, une granulation et un pressage des

composants (ingrédients). Les compositions peuvent être sou30 mises à des opérations complémentaires (comme une stérilisation) couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique.

Avec la composition pharmaceutique, on traite le patient à une dose nécessaire pour assurer l'effet désiré.

Cette dose dépend de plusieurs facteurs, tels que la gravité 35 de la maladie, le poids corporel du patient et la voie d'administration. Dans chaque cas, la dose doit être déterminée

par le médecin.

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En général, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent l'ingrédient actif de l'invention en une dose efficace de 0, 001 à 100 mg/kg de poids corporel. Cependant la quantité d'ingrédient actif peut bien sûr être supérieure ou inférieure aux limites fixées ci- dessus.

L'intention concerne également un procédé pour traiter des troubles psychiatriques. Ce procédé comprend l'administration d'une quantité thérapeutique efficace 10 d'un ingrédient actif de formule (I) au patient.

L'invention est illustrée de façon détaillée par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1

Préparation de la 2-chloroélymoclavine (2-chloro-8-hydroxy15 méthyl-6méthyl-8-ergolène) On met en suspension 10 g d'élymoclavine dans 1 500 ml de tétrahydrofuranne et on dissout à 60 C avec agitation. On sépare par filtration la matière insoluble, on refroidit la solution à la température ordinaire 20 et on ajoute une quantité équimoléculaire de solution d'hypochlorite de tert-butyle. Après 20 minutes d'agitation, on évapore le mélange réactionnel à sec sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de Kieselgel. Comme éluant on utilise un mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le produit du titre

avec un rendement de 7,9 g (70 %), p.f. 199 C.

H-RMN (CDC13 + DMSO-d6, 6 ppm): 2,45 (s, 3H; N-CH3); 3,95 <s, 2H; -CH20H) 6,24 (s, 1H; oléfinique)

6,89 (s, 3H; aromatique).

Exemple 2

Préparation de la 2-bromoélymoclavine (2-bromo-8-hydroxvméthyl-6-méthyl-8ergolène) On dissout 3 g d'élimoclavine anhydre dans 35 500 ml de dioxanne anhydre à 60 C et on ajoute goutte à goutte cette solution sous agitation constante 2,5 g de N-bromo-succinimide dissous dans le dioxanne. On agite le mélange à 600C pendant 30 minutes puis on alcalinise par addition de triéthylamine jusqu'à un pH de 8 et on étapore sous pression réduite. On isole le produit par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un mélange

8/2 de chloroforme et de méthanol comme éluant. On recristallise le produit ainsi obtenu dans l'acétone pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 2.4 g (60 %O, p.f. 10 216 C.

Exemple 3

Préparation de la 2-iodoélymoclavine (8-hydroxyméthyl-2iodo-6-méth.yl-8ergolène) On dissout 3 g d'élymoclavine anhydre dans 15 500 mI de dioxanne anhydre à 60 C et on ajoute goutte à goutte à cette solution sous agitation constante 3,0 g de N-iodosuccinimide dissous dans 90 mI de dioxanne absolu. On agite le mélange à 600C pendant 30 minutes, on alcalinise par addition de triéthylamine à un pH de 8 et on évapore sous 20 pression réduite. On isole le produit par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme éluant. On recristallise le produit ainsi obtenu pour obtenir le composé du titre

avec un rendement de 2,0 g (45 %).

Exemple 4

Préparation de 2-chlorolysergol (2-chloro-8-h'ydroxvméthyl-6méthyl-9ergolène) On sature une solution de 1 g de lysergol dans 40 ml de diméthylsulfoxyde anhydre avec du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre en maintenant la température du mélange en dessous de 30 C. On suit l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Après consommation complète de la matière de départ, on verse la solution de diméthylsulfoxyde contenant du chlorure d'hydrogène dans 35 200 ml d'eau glacée et on ajuste le pH à 7 par addition

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d'ammoniaque. On sépare le précipité par filtration, on sèche sous vide et au besoin on purifie par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme éluant pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1 g (60 %), p.f. 207 C. H-RMN (CDC13 + DMSO-d6, 6 ppm): 2,45 (s, 3H; N-CH3); 3,55 (d; 2H; CH20H); 6,25 (s, 1H; oléfinique);

6,97 (s, 3H: aromatique).

IR (KBr), cm 1: 3160 (indole-NH) 780 (halogène aromatique).

Exemple 5

Préparation du 2-chlorolysergol (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6méthyl-9ergolène) On met en suspension 1 g de 2-chloroélymo15 clavine et 10 g d'oxyde d'aluminium (activité Brockman I) dans 70 ml de toluène. On porte le mélange à ébullition à reflux pendant 15 minutes puis on refroidit à la température

ordinaire et on sépare par filtration l'oxyde d'aluminium.

On mélange trois fois le catalyseur séparé entre 40 et 50 C, 20 chaque fois avec 50 ml d'éthanol, et on sépare par filtration. On évapore sous vide les phases organiques combinées. Les caractéristiques

physiques du produit du

titre ainsi obtenu concordent complètement avec les carac25 téristiques de la substance obtenue dans l'exemple 4.

Exemple 6

Préparation du 2-bromolysergol (2-bromo-8-hydroxyméthyl-6méthyl-9ergolène) On introduit du bromure d'hydrogène gazeux 30 anhydre dans 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à la température ordinaire. On mesure la quantité du bromure d'hydrogène gazeux introduit par titrage avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On introduit le bromure d'hydrogène jusqu'à ce que la concentration du gaz atteigne 0,0003-0,0005

18 2597869

mole/ml. On dissout 1 g (0,003937 mole) de lysergol dans une quantité de ce mélange de bromure d'hydrogène et de diméthylsulfoxyde contenant 12 équivalents de bromure d'hydrogène. Après dissolution complète, on agite ce mélange à la température ordinaire pendant 20 minutes et on verse dans un volume quintuple d'eau glacée. On alcalinise ensuite la solution par addition d'ammoniaque jusqu'à un pH de 8,9, on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau, on sèche et on purifie sur une colonne de Kieselgel en utilisant un 10 mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 0,76 g (0,00228 mole,

58 %), p.f. 1930C.

I H-RMN (DMSO + CDC13, 3 ppm) 2,48 (s, 3H; N-CH3) 3,60 (d, 2H; CH2-OH) 6, 30 (s, 1H; oléfinique)

6,95 (s, 3H; aromatique).

IR (KBr), cm: 3160 (NH de l'indole); 780 (déf. aromatique).

Exemple 7

Préparation de la 2-bromoélymoclavine (2-bromo-8-hydroxyméthyl20 6-méthyl8-ergolène) A partir de 1 g d'élymoclavine, on reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 pour obtenir le

composé du titre avec un rendement de 0,7 g (55 %), p.f.

216 C.

Exemple 8

Préparation de la 2-chloroélymoclavine (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6-méthyl8-ergolène) On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 si ce n'est qu'au lieu de bromure d'hydrogène}30 on introduit du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre dans le diméthylsulfoxyde anhydre. A partir d'un gramme d'élymoclavine on obtient le composé du titre avec un rendement de

61 g (53,8 %), p.f. 199 C.

Exemple 9

Préparation du maléate de 2-chloro-l-méthyllysergol 'maléate de 2-chloro1,6-diméthvl-8-hydroxyméthyl-9-ergolène

On agite pendant 10 minutes une suspension 5 de 0,8 g d'hydroxyde de potassium en poudre fine dans 6 ml de diméthylsulfoxyde puis on ajoute 1 g de 2-chlorolysergol.

On agite le mélange réactionnel entre 15 et 20 C pendant 45 minutes puis on ajoute 0,25 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange entre 25 et 30 C pendant encore 45 minutes. 10 Ensuite on verse le mélange dans 150 ml d'eau glacée, on sépare le précipité par filtration, on lave trois fois avec chaque fois 10 ml d'eau et on sèche. On chromatographie le produit ainsi obtenu sur une colonne contenant une quantité 15 fois supérieure de Kieselgel en utilisant un mélange 8/2 15 de chloroforme et de méthanol comme éluant. On précipite le maléate de la base du titre dans l'éthanol par addition d'acide maléique et on l'obtient avec un rendement de 0,64 g

(0,0015 mole; 44 %), p.f. 205-209oC.

1H-RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 3,05 (s, 3H; N-CH3)

2 0 6,53

3,55 (s, 2H; CH20H) 3,72 3,72 (s, 3H; N-CH3 de 1'indole); 6,07 (s, 2H; oléfinique, acide maléique) 6,58 (s. 1H; oléfinique);

7,21 (m, 3H; indole).

IR (KBr), cm-1: 3550-3100 (OH) 2800-2600 (azote protoné);

1700-1530 (CO): 1582 (squelette aromatique); 783 (déf. aromatique).

Exemple 10

Préparation de 2-chloro-1-méthylélymoclavine (2-chloro-1,6diméthyl-8hydroxyméthyl-8-ergolène)

On méthyle 1 g de 2-chloroélymoclavine et on isole la base ainsi obtenue selon le procédé de l'exemple 9 pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 35 0,53 g (0,00175 mole; 50,4 %), p.f. 186-189 C.

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I H-RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,31 (s. 3H: N-CH3: 3,633 3.63,s. 3H: N-CH de l'indole): 3,98 s. 2H: CH20H:

6,29 s, 1H: oléfinique); 5 7,15 'm. 3H: aromatique).

-1

IR (KBr), cm: 2820 N-CH3 de l'indole): 1607 (squelette aromatique): 780 (déf. aromatique).

Exemple 11

Préparation du l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthvl-810 ergolène On ajoute sous agitation 4,8 g d'hydroxyde de potassium en poudre, 1,28 g de sulfate de tétrabutylammonium et 6,6 ml de chlorure d'acétyle à une solution contenant 1,6 g de 2-chloroélymoclavine dans 200 ml de dichloro15 méthane anhydre. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures. On sépare par filtration les matières insolubles du mélange réactionnel, on extrait deux fois la solution de dichlorométhane avec chaque fois 60 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche 20 sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore. On isole le composé du titre sur une colonne de Kieselgel en utilisant un mélange 7/3 de benzène et d'acétone comme éluant (le Rf du composé du titre est de 0,34. On recristallise le produit huileux obtenu par chromatographie sur 25 colonne dans l'éther éthylique pour obtenir le composé du

titre avec un rendement de 14 g (0,00376 mole; 67 %), p.f.

-107eC. 1H-RMN (CDC13, 6 ppm: 2,05 (s, 3H; O-CCH3), 2,45 (s, 3H; N-CH3); 2,71 (s, 3H; CCH3); 4,55 (s, 2H CH2: 2' 7,21 (m, 3H; aromatique: -1 IR) KBr), cm: 2780 (aliphatique voisin de N); 1726 -CO d'ester); 1690 (CO d'amide); 1257 (-C-O-C 35 d'ester); 1590-1573 (no\au aromatique):

780 (déf. aromatique,.

Exemple 12

Préparation du 1-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl9-ergolène Selon le mode opératoire décrit dans l'exem5 ple 11 on acyle 2,05 g de 2chlorolysergol, on isole et on recristallise le produit ainsi obtenu dans l'éther éthylique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1, 8 g

(0,00493 mole; 71 %O), p.f. 104-107 C.

H-RMN (CDC13, & ppm): 2,1 (s, 3H; O-CCH3; 10 2,55 (s. 3H; N-CH3): 2,71 (s, 3H CCH3) 4,05 (s, 2H: CH2)

6,41 (s, 1H; oléfinique); 7,11 (m, 3H; aromatique). 15 IR (KBr), cm: 2780 (aliphatique voisin de N); 1730 (-CO d'ester); 1690 (-CO d'amide); 1263 (C-O-C d'ester); 1600-1575 'noyau aromatique) 780 (déf. aromatique).

Exemple 13

Préparation du l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-bromo-6-méthyl-8ergolène On acyle 2,0 g de bromoélymoclavine puis on isole comme décrit dans l'exemple 11. On recristallise le produit ainsi obtenu dans l'éther éthylique pour obtenir 25 le composé du titre avec un rendement de 1,4 g (0,003365

mole; 56 %), p.f. 122-128 C.

H-RMN (CDC13, & ppm): 2,1 (s, 3H; O-CCH3); 2,55 (s, 3H; N-CH3) 2,30 (s, 3H; CCH3) 4,60 (s, 2H; CH2); 7,3 (m, 3H aromatique). IR (KBr); cm-1: 2780 (aliphatique voisin de N); 1726 (-CO

d'ester); 1690 (-CO d'amide); 1257 (-C-O-C d'ester); 1600-1570 (noyau aromatique).

22 2597869

Exemple 14

Préparation du l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-bromo-6-méthyl9-ergolène On acyle 2,0 g de 2-bromolysergol puis on isole comme décrit dans l'exemple 1. On recristallise le produit ainsi obtenu dans l'éther éthylique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1,6 g (0,003846

mole; 64 %).

I H-RMN (CDC13, & ppm): 2,15 (s, 3H; O-CCH3); 10 2,6 (s, 3H; N-CH3); 2,8 (s, 3H; CCH3); 4,1 (s, 2H; CH2);

6,51 (s, 1H; oléfinique); 7,2 (m, 3H; aromatique). 15 IR (KBr), cm1: 2780 (aliphatique voisin de N); 1730 (-CO d'ester); 1690 (-CO d'amide); 1260 (C-O-C d'ester); 1600-1570 (noyau aromatique).

Exemple 15

Préparation du sulfate de 8-acétoxyméthyl-2-chloro-l-formyl,20 6-méthyl-9ergolène On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à une solution de 2 g de 2chlorolysergol dans 15 ml d'acide acétique glacial. On agite la solution homogène à la température ordinaire pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée, on

alcalinise à un pH de 8 par addition d'ammoniaque puis on extrait trois fois avec chaque fois 40 ml de chloroforme.

On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de

sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression ré30 duite.

On dissout le résidu dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on ajoute une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore (3,4 ml) comme calculé à partir de la matière de départ. On agite la solution à 60 C pendant 35 10 heures. Après arrêt de la formylation, on refroidit le

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mélange réactionnel, on verse dans 250 ml d'eau glacée. on alcalinise à un pH de 7,5 par addition d'ammoniaque puis on

extrait trois fois chaque fois avec 20 ml de chloroforme.

On lave les phases organiques combinées avec 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhvdre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 10 ml de dichlorométhane et on chromatographie sur une colonne préparée à partir de 10 g de Kieselgel en utilisant le dichlorométhane comme éluant. On évapore l'éluat 10 sous pression réduite et on recristallise le produit ainsi

obtenu dans l'acétone pour obtenir la base libre correspondant au composé du titre avec un rendement de 1,43 g, p.f.

148-151 0C.

On dissout la base libre ainsi isolée dans 15 15 ml de méthyléthylcétone et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution d'acide sulfurique dans la méthyléthylcétone jusqu'à un pH de 6,5. Le sulfate commence immédiatement à précipiter. On sépare par filtration le sel séparé, on lave deux fois avec 10 ml de méth\léthylcétone et on sèche pour obtenir le sulfate avec un rendement de 1,56 g (0,004335 mole; 62 % par rapport au 2-chlorolysergol),

p.f. 144-1450C.

1H-RMN (D20, & ppm) 2,25 (s, 3H; O-CH3) 3,35 (s, 3H; \-CH 3, 2 5 4,6 (m, 2H; CH2) 6.5 (s, 1H oléfinique): 7,3 (m, 3H; aromatique);

8,9 (s, 1H; form\vle).

IR (KBr), cm-1:1730 '-CO d'ester); 1690 '-CO d'amide, 30 1260 (-C-O-C d'ester): 1600-1575 noyau aromatique,.

Exemple 16

Préparation du 2-chloro-8-chlorométhyl-l-formyl-6-méthy 1-9ergolène /

24 2597869

On ajoute 7 équivalents 3.4 ml d'oxchlorure de phosphore à une solution contenant 2-g de 2-chlorolysergol dans 30 ml de diméthylformamide anhydre puis on agite la solution à 600C pendant 10 heures. Après achève5 ment de la réaction, on verse le mélange dans 250 ml d'eau glacée, on alcalinise à un pH de 7.5 par addition d'ammoniaque et on extrait trois fois avec chaque fois 20 ml de chloroforme. On lave les phases organiques combinées avec 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans ml de dichlorométhane et on chromatographie sur une :

colonne préparée à partir de 10 g de Kieselgel en utilisant un mélange 95/5 de chloroforme et de méthanol comme éluant.

On évapore l'éluat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans la méthyléthylcétone pour obtenir le produit

du titre avec un rendement de 1,6 g (0,00479 mole; 69,2 %),.... -p.f. 159160 C.

H-RMN (CDC13, 6 ppm): 2,64 (s, 3H; N-CH3); 3,65 (m, 2H; CH2); 6,47 (s, 1H; oléfinique);

7,2-8,4 (m, 3H; aromatique); 9,52 (s, 1H; formule).

IR (KBr), cm -1 1680 (-CO d'amide); 1600-1575 (noyau aromatique,.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de l'ergolène 2-halogéné 8et 1,8-substitué de formule (I): ICH3 (I) R-N dans laquelle: X représente un halogène; R représente un groupe alkyle en C1-C4, et R' représente un groupe hydroxyle; ou R représente un groupe acyle ou acyle substitué et R" représente un halogène ou un groupe -OR', o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué; et 10 le pointillé indique une double liaison entre les positions 8-9 ou 9-10,

ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés.

2. 1-Acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl9-ergolène et ses sels d'addition d'acides.

3. 8-Acétoxyméthyl-2-chloro-l-formyl-6-méthyl9-ergolène et ses sels d'addition d'acides.

4. Composition pharmaceutique qui comprend comme ingrédient actif un dérivé d'ergolène 2-halo-

g éné 8- ou 1,8-substitué de formule (I) dans laquelle X, R et R" sont comme défini dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique.

5. Procédé pour la préparation des nouveaux dérivés 2-halogénés 8- ou 1,8substitués de formule (I): (I) CH3 R dans laquelle: X représente un halogène; R représente un groupe alkyle en C1-C4 et R" représente un groupe hydroxyle; ou R représente un groupe acyle ou acyle substitué et R" représente un halogène ou un groupe -OR', o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué; et le pointillé indique une double liaison entre les positions 8-9 ou 9-10, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés, qui consiste à: a) alkyler un dérivé 2-halogéné de l'ergolène de formule:

27 2597869

CH2OH

-CH3 'I)

HN X dans laquelle X représente un halogène, pour obtenir les composés de formule (I) o R est un groupe alkyle en C1-C4 et R" est un groupe hydroxyle ou b) i) diacyler un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule (II), dans laquelle X représente un halogène, avec un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation, ou ii) monoacyler un dérivé 2halogéné d'ergolène de formule (II) dans laquelle X représente un halogène, avec 10 un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation et, après isolement, transformer le dérivé monoacylé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle: X représente un halogène, R représente un hydrogène et R" représente un groupe -OR' dans lequel R' est un groupe acyle ou acyle substitué, en un dérivé diacylé par nouvelle acylation avec un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation ou transformer ledit dérivé monoacylé de formule (I) en un composé de formule (I) o R est un groupe ormyle, pour obtenir des composés de formule (I) o R est un groupe acyle ou acyle substitué et R" est un groupe -OR', o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué; ou

028 2597869

c) i) formyler et halogéner simultanément un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule CII) dans laquelle X représente un halogène, ou ii) halogéner un dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule (Il) dans laquelle X représente un halogène et, après isolement, formyler le composé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle X et R" représentent chacun un halogène et R représente un halogène, pour obtenir des composés de formule (I) o R est un groupe formyle et R" zqr un halogène; ou d) isoler le dérivé monoacylé obtenu en ii) dans le procédé b) ou le dérivé obtenu en ii) dans le procédé c) pour obtenir des composés de formule générale (I) o R est un hydrogène et R" est un halogène ou un groupe - OR' o R' représente un groupe acyle ou acyle substitué, et, si on le désire, transformer les composés de formule (I) obtenus selon l'un quelconque des procédés ci-dessus en

leurs sels d'addition d'acides.

À

6. Procédé selon le procédé a) de la reven20 dication 5 qui comprend l'alkylation avec un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure d'alkyle, dans le diméthylsulfoxyde comme solvant, en présence d'une base, de

préférence en présence d'hydroxyde de potassium.

7. Procédé selon le procédé b) i) de la 25 revendication 5 qui comprend l'emploi d'un anhydride d'acide, halogénure d'acyle ou un cétène, de préférence un halogénure d'acyle comme dérivé d'acide carboxylique convenant pour

l'acylation dans la réaction de diacylation.

8. Procédé selon le procédé b) ii) de la re30 vendication 5 qui comprend la réalisation de la monoacylation avec un acide carboxylique ou avec un anhydride d'acide, de préférence avec un anhydride d'acide comme dérivé d'acide

carboxylique convenant à l'acylation.

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9. Procédé selon le procédé b) ii) de la revendication 5 qui comprend l'acylation d'un dérivé monoacylé de formule I dans laquelle R représente un hydrogène, X représente.un halogène et R" représente un groupe -OR', avec un anhydride d'acide, un halogénure d'acyle ou un cétène, de préférence avec un halogénure d'acyle, ou la transformation dudit dérivé monoacylé de formule (I) en un composé dans lequel R est un formyle, avec un dérivé du formamide, de préférence avec le diméthylformamide, facultative10 ment dans un solvant aprotique apolaire, en présence d'un catalyseur de préférence en présence d'oxychlorure de phosphore.

10. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui comprend le mélange comme ingré15 dient actif d'un nouveau dérivé d'ergolène 2halogéné 8-substitué ou 1,8-substitué de formule (I) dans laquelle X, R et R" sont comme défini dans la revendication I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci préparé selon l'un quelconque des procédés a), b), 20 c) ou d) de la revendication 5, avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique,

et leur transformation en une composition pharmaceutique.