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UNouveaux dérivés d'ergolene, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur preparation".
DESCRIPTION
La präsente invention concerne de nouveaux dérivés d'ergaläne, des compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation.
Plus particulibrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'ergolène 2-halogéné 8- et t, 8-subs- titué de formule :
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dans laquelle :
X représente un halogène,
R représente un groupe alkyle en C1-C4 et
R" représente un groupe hydroxyle ; ou
R représente un groupe acyle ou acyle substitué, et
R" représente un halogène ou un groupe-OR', dans lequel
R' représente un groupe acyle ou acyle substitué ; et
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le pointillé indique une double liaison entre les positions B-9 ou 9-10, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides, qui consiste ä : a) alkyler un dérivé 2-halogéné de l'ergolène de formule :
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dans laquelle X représente un halogene, pour obtenir un composé de formule (1) contenant un groupe'*alkyle en C1-C4 comme R et un groupe hydroxyle comme R" ;
ou b) i) diacyler le dérivé 2-halogéné d'ergolène de formule (11), dans laquelle X représente un halogène. avec un dérivé d'acide carboxylique convenant ä l'acylation, ou ii) monoacyler un dérivé 2-halogéné d'ergolbne de formule (11), dans laquelle X représente un halogbne, avec un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique convenant à l'acylation et, après isolement, transformer le dérivé monoacyld ainsi obtenu de formule (1) dans laquelle :
X représente un halogene, R représente un hydrogène et R"represente un groupe -OR' dans lequel R' est un groupe
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acyle ou acyle substitue, en un dérivé diacyld par nouvelle acylation avec un dérivé d'acide carboxylique convenant ä l'acylation ou transformer ledit dérivé monoacylé de formule (I) en un compose de formule (1) contenant un groupe formyle comme R, pour obtenir des composés de formule (I) contenant un groupe acyle'ou acyle substitut comme R et un groupe-OR'comme R",
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où R'représente un groupe acyle ou acyle substitue ou c) i) formyler et halogene simultanement un derive 2-halogéné d'ergolène de formule (II) dans laquelle X reprd- sente un halogène, ou ii)
halogéner un dérivé 2-halogéné d'ergloène de formule (II) dans laquelle X représente un halogène et, après isolement, formyler le composé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle X et RIO représentent chacun un halogene et R représente un hydrogène, pour obtenir des composés de formule (I) contenant un groupe formyle comme R et un halogene comme R" ;
ou d) isoler le dérivé monoacylé obtenu en ii) dans le procédé b) ou le dérivé obtenu en ii) dans le procédé c) pour obtenir des composés de formule générale (I) contenant un hydrogene comme R et un halogène ou un groupe-OR'comme R", oü R f représente un groupe acyle ou acyle substitue, et, si on le désire, transformer les composés de formule (I) obtenus selon l'un quelconque des procédés ci-dessus en leurs sels d'addition d'acides.
Les composés de formule (I) de l'invention sont nouveaux et ont des effets thérapeutiques utiles, en particulier ils possbdent un effet antipsychotique et antihypoxique. Donc, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides comme ingrédients actifs ainsi que le procédé pour la prd- paration de ces compositions pharmaceutiques entrent egalement dans le cadre de l'invention.
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Dans les formules définies ci-dessus :
X en tant qu'halogbne peut etre le chlore, le brome ou l'iode ;
R en tant que groupe alkyle en Cl-C4 peut représenter des groupes à chaine droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ;
R en tant que groupe acyle peut être un acyle aliphatique tel qu'un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou hexanoyle ; ou un acyle aromatique tel qu'un groupe benzoyle ou naphtoyle ; ou un aralkylacyle tel que le groupe phenylacetyl ou 3-phénylpropionyle ; ou un groupe acyle hétérocyclique tel que le groupe picolyle, furoyle, nico-
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tinoyle ou isonicotinoyle ;
R en tant que groupe acyle substitue peut représenter un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique substitué sur le cycle, tel qu'un groupe triméthoxybenzoyle, 4-chlorobenzoyle, 2-chlorobenzoyle ou pyroglutamyle ;
R" en tant qu'halogène peut être le chlore, le brome ou l'iode ;
R"en tant que groupe-OR'peut contenir un groupe acyle ou acyle substitué comme R', R'pouvant être un des groupes acyles definis ci-dessus pour R.
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Les dérives 2-halogénés de l'ergolene, c'esta-dire les 2-halogénolysergols (2-halogéno-B-hydroxyméthyl-6mä'thyl-9-ergolänes) et les 2-halogenoelymoclavines (2-halogéno-8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolènes), utilisés comme matières de départ dans les procédés de l'invention, sont préparés par halogénation respectivement du lysergol ou de l'élymoclavine, de préférence comme décrit ci-après dans les exemples l ä 4 et 6 à 8 ; ou par isomérisation d'une
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2-halogenoél/moclavine comme decrit dans l'exemple 5. Le lysergol (8-hydroxyméthyl-6-méthyl-9-ergolène) et l'élymo- clavine (8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolene) sont des alcaloïdes connus d'origine naturelle.
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L'effet antipsychotique et antihypoxique des composés de formule (I) a été Stabil selon les tests phar- macologiques décrits ci-après.
Les recherches ont été effectuées sur des
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rats Hann-Wistar (LATI = une firme hongroise appelée "Ins- titute for Breeding Laboratory Animals") et des souris CFLP (LATI). Les composés ä étudier ont été administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg de poids corporel (désigné par l'abréviation ml/kg) aux rats et sous un volume de 10 ml/kg aux souris, 60 minutes avant le début de l'ex- périence.
Les substances étaient mises en suspension dans une solution ä 0, 5 % de Tween 80 puis diluées à la concentration désirée avec du soluté sale physiologique.
Les résultats sont exprimés en pourcentages ou sinon les DE, avec les limites de confiance à 95 % calculées par analyse par la méthode des probits sont présentées [J. I. Litchfield et F. Wi1coxon : J. Pharmacol. 96, 99 (1949)}.
Méthodes 1. Inhibition de la réponse d'évitement conditionné
On utilise pour cet essai la methode de
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D. Bovet et coll. (dans : Neuropsychopharmacology Vol. 2, page 142, éd. Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961).
On conditionne des rats mâles pesant 140 ä 160 g pendant 10 jours dans une boite ä navette ä six canaux automatisée. Chaque séance comporte 30 cycles ; la durée de chaque cycle est de 15 secondes pour l'intervalle entre les signaux, 15 secondes pour le stimulus lumineux et 10 secondes pourle stimulus lumineux et le choc plantaire (0, 8 mA).
On traite les animaux choisis (n = 6 ; choisis en fonction d'un taux de performance supérieur b 80 X au dixieme jour) avec une dose de 20 mg/kg des composés à étudier avant la onzième séance et on compare leurs per- formances (c'est-à-dire la moyenne du nombre des réponses d'évitement conditionné) ä la valeur obtenue pour chaque
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groupe le jour précédent qui sert de valeur temoin. Les DE,,. sont regroupees dans le tableau 1.
2. Etude de l'effet cataleptogène
On utilise pour cet essai la méthode de G.
Stile et H. Launer [Arzneim-Forsch. 21, 252 (1971) 7.
On traite des rats mâles pesant 90 à 110 g (n = 6) avec des doses différentes des composes à étudier puis on observe chaque heure pendant 5 heures le nombre des animaux présentant une catalepsie. On place les pattes supérieures des animaux sur une colonne de 7 cm de hauteur et on considère que les animaux sont cataleptiques lorsqu'ils conservent cette posture particuliere pendant 30 secondes.
3. Recherche de la toxicité en groupe de l'amphétamine
On utilise pour cet essai la methode de C. D.
Proctor et coll. [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74 (l966)}.
On effectue l'examen sur des souris des deux sexes pesant 22 ä 27 g (n = 5). A la soixantième minute après l'administration des composes ä étudier ä la dose de 30 mg/kg, on administre par voie intrapéritonéale de la d-amphétamine b la dose de 21 mg/kg aux animaux rapprochés (25 cm'/souris) et on enregistre le nombre des animaux morts apres 24 heures.
4. Etude de l'effet d'inversion de l'hypothermie ä l'apo- morphine
On utilise pour cet essai la méthode de A.
Barnett et coll. ZArch. Int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242 (1972) 7
On mesure la température rectale des rats (n = 5) avec un thermomètre Ellab avant d'administrer les composés à étudier à une dose de 10 mg/kg. On administre ensuite une dose intraperitoneale de 5 mg/kg d'apomorphine et on enregistre toutes les heures pendant 3 heures la
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temmperature des animaux. La différence de la variation de température exprimee en C par rapport b la valeur obtenue avec l'apomorphine seule figure dans le tableau 1.
5. Etude de l'anoxie asphyxique
On utilise pour cet essai la méthode de C. Caillard et coll. [Life Sci. 16, 1607 (1975)].
On fait jeüner pendant 16 heures des souris (n @ 5) des deux sexes, pesant 22 à 24 9 puis on les traite avec une dose de 50 mg/kg des composés ä étudier. Après 60 minutes, on place les animaux dans des flacons de verre hermétiques ayant un volume de 100 ml et on note le temps de survie. On considère que les animaux dont le temps de
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survie est superieur à 30 au temps moyen de survie du groupe temoin sont protegees. Les DEen sont regroupdes dans le tableau l.
Comme médicament de référence on utilise le 2-bromo-lysuride, une substance connue possédant un effet neuroleptique puissant (H. Watchel et coll. : Life Sei. 33, 2583).
Parmi les composes étudiés de l'invention les suivants se sont révélés les plus efficaces :
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A : l-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl-9-ergolène i B : hydrogénosulfate de 8-acetoxymethyl-2-chloro-l-Formul-6méthyl-9-ergolène ; C : 2-chloro-8-chlorométhyl-l-formyl-6-mthyl-9-ergolène ; 0 : l-acétyl-8-acétoxyméthyl-Z-bromo-6-méthyl-9-ergolène ;
E : maléate de 2-chloro-1,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-9- ergolène.
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Tableau 1
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<tb>
<tb> composé <SEP> à <SEP> étudier <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> Catalepsie <SEP> Toxicité <SEP> en <SEP> Hypothermie <SEP> à <SEP> Anoxie <SEP> asper <SEP> os <SEP> la <SEP> réponse <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> groupe <SEP> de <SEP> l'apomorphine <SEP> phyxique
<tb> d'évitement <SEP> l'amphéta- <SEP> C <SEP> DE30 <SEP> mg/kg
<tb> conditionné <SEP> mine <SEP> DE50 <SEP> 60 <SEP> mn <SEP> 120 <SEP> mn
<tb> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 3,4 <SEP> 44,5 <SEP> 19,6 <SEP> +1,3 <SEP> +1,3 <SEP> 34,8
<tb> B <SEP> 3,7 <SEP> 51,9 <SEP> 10 <SEP> %* <SEP> +2,0 <SEP> +2,4 <SEP> 20 <SEP> %**
<tb> C. <SEP> 12,9 <SEP> 0 <SEP> %** <SEP> 0 <SEP> %* <SEP> +0,6 <SEP> +1,2 <SEP> 50 <SEP> %**
<tb> D.
<SEP> 4,6 <SEP> 42,4 <SEP> 0 <SEP> %* <SEP> +0,9 <SEP> +1,7 <SEP> 50 <SEP> %**
<tb> E <SEP> 24 <SEP> %* <SEP> 0 <SEP> %** <SEP> 0 <SEP> %* <SEP> +0,8 <SEP> +1,8 <SEP> 8,6
<tb> 2-Bromolysuride <SEP> 3,3
<tb>
x20 mg/kg p. o.
**60 mg/kg p.o.
*30 mg/kg p. o.
**50 mg/kg p. o.
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11 ressort de façon évidente des résultants regroupes dans le tableau 1 que 1'intensité et la qualite de l'effet antipsychotique peuvent être déduites de l'inhibition de la réponse d'évitement conditionné, tandis que l'effet indesirable previsible peut être évalué a partir de la dose provoquant la catalepsie. En plus de l'action antipsychotique vraisemblablement puissante, l'effet secondaire extrapyramidal indésirable des composés de l'invention n'apparait que pour l'administration des doses environ 14 fois supérieures aux doses antipsychotiques efficaces. Cela
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ressort du rapport entre la DE50 cataleptogène et la DE50 d'inhibition de la réponse d'évitement conditionné.
Les données du tableau 1 montrent que l'effet d'inhibition des amphétamines des composés de l'invention est pratiquement negligeable contrairement aux neuroleptiques typiques qui sont caractérisés par un effet notable d'inhi- bition des amphetamines et des effets secondaires extrapyramidaux fréquents en pratique clinique.
L'effet notable d'antagonisme de l'apomor- phine (correction de l'hypothermie) des composés est une preuve de l'inhibition du système dopaminergique.
Dans le cas du composé E contenant un groupe méthyle dans la position 1, l'effet antihypoxique est remarquable comme le montrent les donndes du tableau 1.
Enfin, lorsqu'on compare les composés de l'invention au 2-bromolysuride selon le procédé de mesure de la catalepsie spontanée, on voit que les doses catalep- togènes des composés de l'invention sont bien supérieures ; on peut donc s'attendre ä ce que leurs effets secondaires indésirables soient moindres.
Les procédés de 1'invention sont decrits en détail ci-après.
Selon le procédé a) de l'invention, on alkyle dans la position 1 du squelette ergolene respectivement un lysergol 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogénée de formule (11) dans laquelle X représente le chlore, le brome ou l'iode. Cette alkylation peut etre effectuée de façon
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connue en soi, par exemple selon la référence suivante de la litterature : Helv. Chim. Acta 40, 1727 (1957).
Selon ce procédé, l'alkylation est effectuée dans l'ammoniac liquide par emploi d'iodure de méthyle et de potassium métallique à la température ordinaire.
Sinon, l'alkylation peut être effectuée de façon couramment utilisée pour les dérivés d'ergolène (voir le brevet européen nO 0 004 664), par mise en suspension d'un grand exces d'hydroxyde de potassium dans le diméthylsulfoxyde anhydre puis addition du dérivé d'ergolene ä alkyler et de l'agent d'alkylation. On peut utiliser comme agent d'alkylation un halogénure d'alkyle, de preference un iodure d'alkyle. La réaction est effectuée ä la temperature ordinaire.
Pour traiter le mélange réactionnel on le verse dans de l'eau et on filtre ou extrait le produit.
Selon la variante i) du procede b) de l'invention, on diacyle, en utilisant un dérivé d'acide carboxylique convenant ä l'acylation, respectivement un lysergol 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogdnée de formule (11).
La diacylation peut etre effectuée par emploi d'un anhydride d'acide, d'un halogénure d'acyle ou d'un cetene, de préférence d'un halogénure d'acyle.
Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide pour
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la diacylation, la réaction est effectuée à une température supérieure à la température ordinaire, de préférence entre 40 C et le point d'ébullition du solvant. Comme solvant on peut utiliser un excès de l'anhydride d'acide ou un mdlange de l'anhydride d'acide et de l'acide correspondant. Comme catalyseurs on peut utilisre des sels minéraux couramment utilisés pour l'acylation des derives de l'indole, de préférence le perchlorate de magnésium.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acyle pour la diacylation, la reaction est effectuée dans un solvant aprotique apolaire couramment utilise pour l'acylation avec les halogénures d'acyle. Les solvants aprotiques apolaires appropries sont par exemple les hydrocarbures chlores, tels
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que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou 1e dichloromethane, et les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène ou le toluene. On utilise de préférence le di- chloromethane. On effectue cette reaction ä une température entre la temperature ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilise, de préférence ä la température ordinaire.
Comme agent fixant les acides, on utilise une base comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la diéthylamine ou la triethylamine, de préférence l'hydroxyde de potassium. Des catalyseurs appropriés sont les sels de tetraalkylammonium, de préférence l'hydroqeno- sulfate de tetrabutylammonium.
La diacylation utilisant un cétone est effectuee de façon connue, par exemple comme decrit dans Helv. Chim. Acta 40, 1706 (1957).
Selon la variante ii) du procédé b) on mono-
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acyle sur la position B respectivement un lysergol 2-halogéné ou une élymoclavine 2-halogénée de formule (lui) en utilisant un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique convenant b l'acylation et, après isolement, on transforme le derive monboacylé obtenu de formule (1), dans laquelle R représente un hydrogène, en un dérivé diacyld de formule (1), par acylation avec un dérivé d'acide carboxylique, ou en un composé de formule (1) contenant un groupe formyle comme R, par emploi d'un agent de formylation.
Lorsqu'on utilise un acide carboxylique, on effectue la monoacylation de flacon connue dans un solvant aprotique apolaire ou dans un exces de l'acide utilisé, ä une température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant, en présence d'un agent chimique fixant l'eau, de préférence en présence de dicyclohexylcarbodiimide ; ou par déplacement de l'équilibre chimique de façon connue, par exemple par distillation azéotrope.
Comme dérivé réactif d'acide carboxylique, on peut utiliser pour la motioacylation un anhydride d'acide ou un halogenure d'acyle. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide pour la monoacylation, on effectue la reaction à la tempera-
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ture ordinaire sans catalyseur dans un des solvants utilisés pour la diacylation ci-dessus.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acyle pour la monoacylation, on effectue la réaction de facon semblable ä la temperature ordinaire, sans catalyseur, dans un des solvants utilises dans les réactions de diacylation avec
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un halogenure d'acyle.
On fait réagir un compose de formule (I) contenant un hydrogène comme R avec un agent de formylation pour le transformer en le composé correspondant de formule (1) contenant le groupe formyle comme R. Cette transformation peut être effectuée de façon connue, de préférence selon le procédé de formylation de Vilsmeier dans lequel on emploie un dérivé de formamide tel que le N-méthylformanilide ou le diméthylformamide et du phosgene ou de l'oxychlorure de phosphore, de préférence le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore. On peut utiliser comme solvant pour cette réaction un solvant aprotique polaire tel que le
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benzène ou le chlorobenzène ou de préférence un exces de dimethylformamide. La température appropriée ä la réaction est de 600C ä Bouc.
Selon la variante i) du procédé c) de l'invention, on formyle et halogène simultanément en une même étape respectivement le lysergol 2'halogene ou l'élymoclavine 2-halogénée de départ de formule (11). Dans ce cas, le groupe hydroxyméthyle de la position 8 est transformé en un groupe chloromethyle, tandis qu'un groupe formyle
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est fixé à la position 1.
Cette réaction est effectuee avec un mélange de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore dans un solvant aprotique dipolaire couramment utilisé pour la formylation, de préférence dans le difnethylformamide lui-même à une température entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé, de preference par chauffage pendant plusieurs heures.
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Selon la variante ii) du procédé c) on halo- 'gène de façon connue, par exemple comme décrit dans Coll.
Czech. Chem. Comm. 39, 2819 (1969), respectivement le lysergol 2-halogéné ou l'élymoclavine 2-halogénée de depart de formule (11). La matière de depart ei ; t dissoute dens un solvant aprotique, tel que l'acetonitril ou le tétrahydrofuranne, et traitées avec un composé phosphore halogéné, par exemple avec le pentachlorure de pliosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, à une température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé. Après achèvement de la reaction, le composé ainsi obtenu de formule (1), contenant de l'hydrogène comme R et un halogène tel que le chlore, le brome ou l'lode comme R", est isolé puis formylé sans purification. La formylation est effectuée comme décrit dans la variante ii) du procédé c).
Les composes de formule (1) obtenus par emploi de l'un quelconque des procédés a), b), c) ou d) de l'invention peuvent être isoles par elimination par filtration du catalyseur du melange reactionnel, évaporation de la solution ainsi obtenue et melange du résidu avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le benzène ou le tolubne, alcalinisés si on le désire par addition d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, séparés, laves ä l'eau, seches et évaporés. Si on le ddsire, le produit brut obtenu comme residu d'évaporation est prifié par recristallisation.
Si on le desire, les composes de formule (1) obtenus dans l'un quelconque des stades des procédés a), b), c) ou d) de l'invention peuvent etre transformés en leurs sels d'addition d'acides. La formation d'un sel d'addition d'acide peut etre effectuee dans un solvant inerte, par
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exemple dans un alcool aliphatique e. Cl-c6 ou dans un l 6. solvant aprotique dipolaire, par exemple dans l'ether ou l'acétone. de façon à ce que le composé de formule (1) soit dissous dans le solvant et l'acide approprié ou une solution de cet acide dans le même solvant est ajouté à 1a solution
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ci-dessus jusqu'ä ce que le pH du mélange devienne modéré- ment acide.
Ensuite on sépare le sel d'addition d'acide précipité du mélange reactionnel de façon appropride par exemple par filtration.
Les ingredients actifs de formule (1) peuvent etre transformés en compositions pharmaceutiques, par mé- lange avec les agents supports et/ou auxiliaires solides ou liquides, inertes, non toxiques, habituels, couramment uti- lisés dans les compositions pour l'administration entérale ou parentérale. Comme supports on peut employer par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnesium, l'acide stéarique et des huiles vege- tales, telles que l'huile d'arachide ou l'huile d'olive ou similaires.
L'ingrédient actif peut être inclus a des compositions pharmaceutiques habituelles en particulier des formes solides, telles que des comprimes arrondis ou polygonaux, des dragees, des capsules, comme des capsules de gelatine, des pilules, des suppositoires ou similaires. La quantité des matières solides peut varier dans des limites étendues et de préférence on les utilise entre environ 25 mg et 1 g.
Les compositions peuvent facultativement contenir les additifs pharmaceutiques couramment utilisés, par exemple des agents conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsifiants ou similaires.
En particulier, dans le cas des compositions solides, les compositions pharmaceutiques peuvent etre pré- pardes par emploi des procédés courants comprenant par exemple un tamisage, un melange, une granulation et un pressage des composants (ingrédients). Les compositions peuvent être soumises b des opérations complémentaires (comme une stérilisation) couramment utilisées dans l'indusLrie pharmaceutique.
Avec la composition pharmaceutique, on traite le patient h une dose nécessaire pour a : usurer l'effet désiré.
Cette dose dépend de plusieurs facteurs, tels que la gravite de la maladie, le poids corporel du patient et la voie d'administration. Dans chaque cas, la dose doit être déterminée par le médecin.
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En général, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent l'ingrédient actif de l'invention en une dose efficace de 0, 001 ä 100 mg/kg de poids corporel. Cependant la quantité d'ingrédient actif peut bien sûr être supérieure ou inferieure aux limites fixées ci-dessus.
L'invention concerne également un procédé pour traiter des troubles psychiatriques. Ce procédé comprend l'administration d'une quantite thrapeutique efficaee d'un ingrédient actif de formule (1) au patient.
L'invention est illustrée de façon détaillée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 Preparation de la 2-chloroélymoclavine (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolène)
On met en suspension 10 9 d'élymoclavine
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dans 1 500 ml de tétrahydrofuranne et on dissout ä 60 C avec agitation. On sépare par filtration la matiere insoluble, on refroidit la solution ä la température ordinaire et on ajoute une quantité équimoléculaire de solution d'hypochlorite de tert-butyle. Après 20 minutes d'agitation, on évapore le melange réactionnel ä sec sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de Kieselgel. Comme éluant on utilise un melange 8/2 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le produit du titre avec un rendement de 7, 9 g (70'..), p. f. 199 C.
IH-RMN (CDCl3 + DMSO-d6, # ppm) : 2,45 (s, 3H ; N-CH3); 3,95 (s, 2H ; -CH2OH); 6,24 (s, 1H ; oléfinique);
6, 89 (s, 3H ; aromatique).
Exemple 2 Préparation de la 2-bromoélymoclavine (2-bromo-8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolène)
On dissout 3 g d'élimoclavine anhydre dans 500 ml de dioxanne anhydre ä 600C et on ajoute goutte ä
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goutte cette solution sous agitation constante 2, 5 g de N-bromo-succinimide dissous dans le dioxanne. On agite le mélange b 60 C pendant 30 minutes puis on alcalinise par addition de triéthylamine jusqu'à un pH de 8 et on dvapore sous pression réduite. On isole le produit par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un melange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme éluant.
On recristallise le produit ainsi obtenu dans l'acétone pour obtenir le composé du titre avec un rendement de zog (60 %), p. f.
216 C.
Exemple 3 Preparation de la 2-iodoélymoclavine (8-hydroxymdthyl-2- iodo-6-méthyl-8-ergolène)
On dissout 3 g d'élymoclavine anhydre dans 500 ml de dioxanne anhydre ä 600C et on ajoute goutte te à goutte à cette solution sous agitation constante 3, 0 g de N-iodosuccinimide dissous dans 90 ml de dioxanne absolu. On agite le mélange à 600C pendant 30 minutes, on alcalinise par addition de triethylamine à un pH de 8 et on évapore sous pression réduite. On isole le produit par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme diluant. On recristallise le produit ainsi obtenu pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 2, 0 9 (45 %).
Exemple 4 Preparation de 2-chlorolysergol (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6- méthyl-9-ergolène)
On sature une solution de 1 9 de lysergol dans 40 ml de diméthylsulfoxyde anhydre avec du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre en maintenant la température du mélange en dessous de 30DC. On suit l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Apres consommation complete de la matière de départ, on verse la solution de diméthylsulfoxyde contenant du chlorure d'hydrogène dans 200 ml d'eau glacée et on ajuste le pH b 7 par addition
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d'ammoniaque.
On sépare le précipité par filtration, on sèche sous vide et au besoin on purifie par chromatographie sur une colonne de Kieselgel 60 en utilisant un mélange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme eluant pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1 g (60 K), p. f. 207 C.
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H-RMN (CDCl- DMSO-d, < S ppm) : 2. 5 (s, 3H i N-CH3) ; 3, 55 (d ; ZH ;-CH. uH) ; 6,25 (s, 1H; oléfinique);
6, 97 (s, 3H : aromatique).
IR (KBr), cm' : 3160 (indole-NH) j 780 (halogène aromatique).
Exemple 5 Préparation du 2-chlorolysergol (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6-
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méthyl-9-ergolène)
On met en suspension 1 9 de 2-chloroélymoclavine et 10 g d'oxyde d'aluminium (activity Brockman I) dans 70 ml de toluène. On porte le mélange ä ébullition ä reflux pendant 15 minutes puis on refroidit ä la température ordinaire et on separe par filtration l'oxyde d'aluminium.
On melange trois fois le catalyseur séparé entre 40 et 5D C, chaque fois avec 50 ml d'éthanol, et on sépare par filtration.
On évapore sous vide les phases organiques combinées. Les caractéristiques physiques du produit du titre ainsi obtenu concordent complètement avec les carac-
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teristiques de la substance obtenue dans l'exemple 4.
Exemple 6 Preparation du 2-bromo1ysergol (2-bromo-ô-hydroxyméthy1-6fnethyl-9-ergolene) On introduit du bromure d'hydrogbne gazeux anhydre dans 100 ml de diméthylsulfoxyde anhydre ä la tem- pérature ordinaire. On mesure la quantité du bromure d'hydrogène gazeux introduit par titrage avec une solution 0, 1 N d'hydroxyde de sodium. On introduit le bromure d'hydrogène jusqu'a ce que la concentration du gaz atteigne 0, 0003-0, 0005
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mole/ml. On dissout l g (0, 003931 mole) de lysergol dans une quantité de ce melange de bromure d'hydrogène et de diméthylsulfoxyde contenant 12 équivalents de bromure d'hydrogène. Après dissolution complète, on agite ce mélange à la température ordinaire pendant 20 minutes et on verse dans un volume quintuple d'eau glacée.
On alcalinise ensuite la solution par addition d'ammoniaque jusqu'à un pH de 8, 9, on
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separe le précipité par filtration, on lave a l'eau, on seche et on purifie sur une colonne de Kieselgel en utilisant un melange 8/2 de chloroforme et de methanol pour obtenir le
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composé du titre avec un rendement de 0, 76 g (0, 00228 mole, 58 K), p. f. 193 C.
H-RMN (DMSO + CDCl, S ppm) : 2, 48 (s, 3H ; N-CH) ; 3, 60 (d, 2H ; 2-OH) 6, 30 (s, 1H ; olefinique) : 6, 95 (s, 3H ; aromatique).
IR (K8r), cm' : 3160 (NH de l'indole) ; 780 (déf. aromatique).
Exemple 7 Preparation de la 2-bromoelymoclavine (2-bromo-8-hydroxymdthyl- 6-méthyl-8-ergolène)
A partir de 1 9 d'élymoclavine, on reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 0, 7 g (55 %), p. f.
216"C.
Exemple 8 Préparation de la 2-chloroélymoclavine (2-chloro-8-hydroxyméthyl-6-méthyl-8-ergolène)
On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 si ce n'est qu'au lieu de bromure d'hydrogène on introduit du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre dans le diméthylsulfoxyde anhydre. A partir d'un gramme d'élymo- clavine on obtient le composé du titre avec un rendement de 61 9 (53, 8 %), p. f. 199 C.
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Exemple 9 Préparation du maléate de 2-chloro-1-méthyllysergol (maleat de 2-chloro-1,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-9-ergolène)
On agite pendant 10 minutes une suspension de 0, 8 g d'hydroxyde de potassium en poudre fine dans 6 ml de diméthylsulfoxyde puis on ajoute 1 9 de 2-chlorolysergol.
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On agite le melange réactionnel entre 15 et 20 C pendant 45 minutes puis on ajoute 0, 25 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange entre 25 et 30 C pendant encore 45 minutes.
Ensuite on verse le mélange dans 150 ml d'eau glacée, on sépare le précipité par filtration, on lave trois fois avec chaque fois 10 ml d'eau et on sèche. On chromatographie le produit ainsi obtenu sur une colonne contenant une quantité 15 fois supérieure de Kieselgel en utilisant un melange 8/2 de chloroforme et de méthanol comme éluant. On précipite le maléate de la base du titre dans l'ethanol par addition d'acide maléique et on l'obtient avec un rendement de 0, 64 g
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(0, 0015 mole ; 44 %), p. f. 205-209 C.
H-RMN (DMSO-d6'ó ppm) : 3, D5 (s, 3H ; N-CH3) ; 3, 55 (s, 2H ; CH2OH) 3, 72 (s, 3H ; N-CH3 de l'indole) ;
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6, 07 (s, 2H ; oléfinique, acide maléfique) 6, 58 (s, IH ; oléfinique) ; 7, 21 (m, 3H ; indole).
IR (KBr), cm : 3550-3100 (OH) 2800-2600 (azote protone) ;
1700-1530 (CO) ; 1582 (squelette eromatique);
783 (déf. aromatique).
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Exemple 10 Préparation de 2-chloro-1-méthylélymoclavine (2-chloro-l, 6diméthyl-8-hydroxyméthyl-8-ergolène)
On méthyle 1 g de 2-chloroélymoclavine et on isole la base ainsi obtenue selon le procédé de l'exemple 9 pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 0, 53 g (0, 00175 mole ; 50,4 %), p.f. 186-189 C.
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1H-RMN (DMSO-d, & ppm) : 2, 31 (s, 3H N-CH 3) ; 3, 63 (s, 3H ; N-CH de l'indole) ; 3, 98 (s, 2H ; OH) ; 6, 29 (s, 1H ; oléfinique) i 7, 15 (m, 3H ; aromatique).
IR (KBr), cm-1 : 2820 N-CH3 de l'indole) ; 1607 (squelette aromatique) ; 780 (déf. aromatique).
Exemple 11 Préparation du 1-acéthyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl-8-
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ergo1ène On ajoute sous agitation 4, 8 9 d'hydroxyde de potassium en poudre, 1, 28 9 de sulFate de tétrabutylammonium et 6, 6 ml de chlorure d'acétyle à une solution conte- nant 1, 6 g de 2-chloroélymoclavine dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. On agite le melange ä la température ordinaire pendant 3 heures. On sépare par filtration les matières insolubles du mélange rdactionnel, on extrait deux fois la solution de dichlorométhane avec chaque fois 60 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore.
On isole le composé du titre sur une colonne de Kieselgel en utilisant un mélange 7/3 de benzène et d'acétone comme dluant (le Rf du composé du titre est de 0, 34). On recristallise le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne dans l'éther éthylique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 14 9 (0,00376 mole ; 67 %), p.f.
105-107 C.
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H-RMN (CDCI), 6 ppm) : 2, 05 (5, 3H O-CCH3 2, 45 (s, 3H ; N-CH-) ;
2, 71 (s, 3H ; CCH3) ; 4, 55 (s, 2H ; CH) ; 7, 21 (m, 3H ; aromatique) ; IR (KBr), cm' : 2780 (aliphatique voisin de N) ; 1726 (-CO d'ester) ; 1690 (CO d'amide) ; 1257 (-C-O-C d'ester) ; 1590-1573 (noyau aromatique)
780 (déf. aromatique).
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Exemple 12 Préparation du 1-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-chloro-6-méthyl- 9-ergolène
Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 11 on acyle 2, 05 g de 2-chlorolysergol, on isole et on recristallise le produit ainsi obtenu dans 1'éther éthylique
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pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1, 8 9 (0, 00493 mole ; 71'.), p. r. 104-107 C.
H-RMN (CDC1 & ppm):2,1(s,3H;0-CCH ; 2, 55 (s, 3H ; N-CH3) ; 3 2, 71 (s, 3H ; CCH) ; 4, D5 (s, 2W : CH) ; 6, 41 (s, 1H ; olefinique) 7, 11 (m, 3H aromatique).
IR (KBr), cm : 2760 (aliphatique voisin de N) ; 1730 (-CO d'ester) : 1690 (-CO d'amide) ; 1263 (-C-O-C d'ester) ; 1600-1575 (noyau aromatique):
780 (déf. aromatique).
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Exemple 13 Préparation du 1-acétyl-8-acétoxyméthyl-2-bromo-6-méthyl-8ergo1ène
On acyle 2,0 g de bromélymoclavine puis on isole comme décrit dans l'exemple 11. On recristallise le produit : ainsi obtenu dans l'ether éthylique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1, 4 g (0, 003365 mole ; 56 %), p.f. 122-128 C.
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H-RMN (CDC1,, 39 6 ppm). 2, 1 (s, 3H ; O-CCH3) 2,55 (s, 3H ; C-CH3) ; 2, 30 (s, 3H ; CCH3) ;
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4, 60 (s, 2H ; CW) ; 7, 3 (m, 3H : aromatique).
IR (KBr) ; cm' : 2780 (aliphatique voisin de N) ; 1726 (-CO d'ester) 1690 (-CO d'amide) ; 1257 (-C-O-C d'ester) ; 1600-1570 (noyau aromatique).
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Exemple 14 Préparation du 1-acéthyl-8-acétoxyméthyl-2-bromo-6-méthyl- 9-ergolène
On acyle 2, 0 g de 2-bromolysergol puis on isole comme décrit dans l'exemple 11. On recristallise le produit ainsi obtenu dans l'ether éthylique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 1, 6 gaz
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mole ; 64 Z).
1H-RMN (CDC13, 6 ppm) : 2, 15 (s, 3H ; O-CCH3) ; Z, 6 (s, 3H ; N-CH3) ;
2,8 (s, 3H ; CCH3) ; 4, 1 (s, 2H ; CH2) ; 6, 51 (s, 1H ; oléfinique) ; 7, 2 (m, 3H ; aromatique).
IR (KBr), cm' : 2780 (aliphatique voisin de N) ; 1730 (-CO d'ester) ; 1690 (-CO d'amide) ; 1260 (-C-O-C d'ester) ; 1600-1570 (noyau aromatique).
Exemple 15 Préparation du sulfate de 8-acétoxyméthyl-2-chloro-1-formyl- 6-méthyl-9-ergolène
On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à une
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solution de 2 g de 2-chlorolysergol dans 15 ml d'acide ace- tique glacial. On agite la solution homogène à la température ordinaire pendant 2 heures. Apres achèvement de la reaction, on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée, on alcalinise ä un pH de 8 par addition d'ammoniaque puis an extrait trois fois avec chaque fois 40 ml de chloroforme.
On seche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite.
On dissout le résidu dans 30 ml de dimethylformamide anhydre et on ajoute une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore (3, 4 ml) comme calculé partir de la matière de depart. On agite la solution à 600C pendant 10 heures. Après arrêt de la formylation, on refroidit le
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mélange réactionnel, on verse dans 250 ml d I eau glacée, on alcalinise à un pH de 7, 5 par addition d'ammoniaque puis on extrait trois fois chaque Fois avec 20 ml de chloroforme.
On lave les phases organiques combinées avec 20 ml d'eau, on seche sur sulfate de sodium anhydre, an filtre et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 10 ml de dichlorométhane et on chromatographie sur une colonne préparée ä partir de 10 g de Kieselgel en utilisant le dichlorométhane comme diluant. On évapore l'61uat sous pression réduite et on recristallise le produit ainsi obtenu dans l'acétone pour obtenir la base libre correspondant au composé du titre avec un rendement de 1, 43 9, p. f.
148-151 C.
On dissout la base libre ainsi isolée dans
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15 ml de méthylethylcétone et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution d'acide sulfurique dans la methylethyl- cétone jusqu'à un pH de 6, 5. Le sulfate commence immédiatement à précipiter. On sépare par filtration le sel séparé,
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on lave deux fois avec 10 ml de methylethylcétone et on sèche pour obtenir le sulfate avec un rendement de 1, 56 g (0, 004335 mole ; 62 S par rapport au 2-chlorolysergol), p.f. 144-145 C.
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1H-RMN (D. O, ppm) : 2, 25 (s, 3H ; O-CH,) ; 3, 35 (s, 3H ; N-CH3) ; 4, 6 (m, 2H ; CH2) ; 6,5 (s, 1H ; oléfinique) ; 7, 3 (m, 3H ; aromatique) ;
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8, 9 (s, 1H formyle).
IR (kr), cm'' : 1730 (-CO d'ester) j 1690 (-CO d'amide) 1260 (-C-O-C d'ester) ; 1600-1575 (noyau aromatique).
Exemple 16 Préparation du 2-chloro-8-chlorométhyl-1-formyl-6-méthyl-9- ergolène
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On ajoute 7 équivalents (3,4 ml) d'oxychlorure de phosphore à une solution contenant 2 g de 2-chloro- lysergol dans 30 ml de diméthylformamide anhydre puis on agite la solution ä 600C pendant 10 heures. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange dans 250 ml d'eau glacée, on alcalinise ä un pH de 7, 5 par addition d'ammoniaque et on extrait trois fois avec chaque fois 20 ml de chloroforme. On lave les phases organiques combinees avec 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite.
On dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane et on chromatographie sur une colonne préparée ä partir de 10 9 de Kieselgel en utilisant un mélange 95/5 de chloroforme et de méthanol comme diluant.
On évapore l'eluat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans la méthyléthuloétone pour obtenir le produit du titre avec un rendement de 1, 6 9 (0, 00479 mole ; 69,2 %), p.f. 159-160 C.
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1H-RMN (CDC1,, 6 ppm) : 2, 64 (s, 3H ; N-CH,) ; 3, 65 (m, 2H ; CH) ; 6, 47 (s, 1H ; olefinique) ; 7, 2-8, 4 (m, 3H ; aromatique) ; 9,52 (s, 1H ; formule).
IR (KBr), cm' : 1680 (-CO d'amide) ; 1600-1575 (noyau aromatique).