Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Method of ergolen derivatives production

Classifications

C07D471/04 Ortho-condensed systems
View 3 more classifications

Landscapes

Show more

CS268534B2

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Tibor Dr Keve
Gabor Dr Ing Megyeri
Bela Dr Stefko
Lajos Ing Kovacs
Anna Kassai
Bela Kiss
Istvan Dr Laszlovszky
Erzsebet Dr Ing Lapis
Eva Dr Palosi
Dora Dr Groo
Laszlo Dr Szporny

Worldwide applications
1986 HU 1987 FI US PT CN EG CH NL IL KR BE DK IT SU SE JP AU GR ZA PL DE DD ES FR AT NO CS LU IN GB

Application CS872920A events

Description

Vynález ergolenových se týká způsobu výroby nových derivátů obecného
2-halogenovaných 8- a 1 ,8-substituovaných vzorce I
(I) kde atom halogenu, c 1 - 4 pylovou neb o skupinu obecného vzorce -OR j^acylovou skupinu a substituovanou C^^acylovou skupinu, , kde R'znamená C^^acylovou nebo substituovaznamená znamená znamená nou C čárkovaná čára znamená dvojnou vazbu v poloze 8,9 nebo 9,Ю, a také adičních solí těchto sloučenin s kyselinami. '
Způsob spočívá v tom, že se diacyluje 2-halogenový ergolenový derivát obecného vzorce II
(II) kde
X znamená atom halogenu, acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující anhydrid kyseliny, acylhalogenid nebo keten, v rozmezí teploty místnosti a teploty varu použitého apolárního aprotického rozpouštědla, nebo se monoacyluje 2-halogenovaný ergolenový derivát obecného vzorce II, kde X znamená atom halogenu, acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující karboxylovou kyselinu nebo anhydrid kyseliny, při teplotě v rozmezí teploty místnosti a teploty varu použitého apolárního aprotického rozpouštědla. Po izolaci se takto získaný monoacylový derivát obecného vzorce I, kde X znamená atom halogenu, R znamená atom vodíku a R znamená skupinu obecného vzorce -OR*, kde R'znamená C^^acylovou nebo substituovanou C^^acylovou skupinu, převede na diacylový derivát další acylací činidlem vybraným ze skupiny zahrnující anhydrid kyseliny, acylhalogenid, keten nebo derivát formamidu. Získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na jejich adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a vykazují cenné therapeutické účinky, zvláště mají antipsychotický a antihypoxický účinek. Farmaceutické prostředky, které jako účinná složky obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami a také postup přípravy těchto farmaceutických prostředků Jsou rovněž v rozsahu vynálezu.
Ve shora uvedeném vzorci:
X znamená atom halogenu a jako takový může znamenat atom chloru, bromu nebo jodu,
R Jako acylová skupina může znamenat alifatickou acylovou skupinu, jako je f omylová,
CS 268 534 B2 acetylová, propionylová, butyrylová nebo hexanoylová skupina, aromatickou acylovou skupinu, Jako Je například, benzoylová nebo naftoylová skupina, aralkylacylovou skupinu, jako je například fenyl асе tylová nebo 3-fenylpropionylová skupina, nebo heterocyklickou acylovou skupinu, Jako je například pikolylová, furoylová, nikotinoylová nebo isonikotinoylová skupina,
R jako substituovaná acylová skupina může znamenat v kruhu substituovanou aromatickou nebo heterocyklickou acylovou skupinu, Jako je například trimethoxybenzoylová, 4-chlorbenzoylová, 2-chlorbenzoylová nebo pyroglutamylová skupina,
R“ jako skupina obecného vzorce -OR*může znamenat Jako R‘acylovou nebo substituovanou acylovou skupinu, přičemž R* může znamenat jednu ze shora uvedených acylových skupin uvedených jako R.
2-Halogenované ergolenové deriváty, tj. 2-halogenlysergoly (2-halogen-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergoleny) a 2-halogenelymoklaviny (2-halogen-8-hydroxymethyl-6-methyl8-ergoleny), které se používají jako výchozí materiály v postupech podle vynálezu, seipřipravují halogenací lysergolu nebo elymoklavinu, s výhodou tak, jak je to popsáno dále v příkladech 1 až 4 a 6 až 8; nebo se připravují isomerisací 2-halogen-elymoklavinu, jak je to popsáno v příkladu 5. Lysergol (8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolen) a elymoklavin (8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolen) jsou známé alkaloidy přírodního původu.
Farmakologickými testy, jak je zde dále popsáno, byl prokázán antipsychotický a antihypoxický účinek sloučenin obecného vzorce I. Výzkumy se provádějí na krysách Hann-Wistar (LAT I znamená maďarskou firmu “Institute for Breeding Laboratory Animals) a myších CFLP (LAT I). Sloučeniny, které se testují, se podávají orálně v množství 5 ml/kg tělesné hmotnosti (zkráceně ml/kg) u krys a 10 ml/kg u myší šedesát minut před počátkem pokusu* Látky se suspendují v roztoku Tweenu 80 (5%) a pak se zředí fysiologickým solným roztokem na žádanou koncentraci. Výsledky Jsou vyjádřeny Jako procenta nebo Jako hodnoty ΕΒ^θ spolu s 95% pravděpodobnostními limity analytickým výpočtem podle J. T. Litschfielda a ?. Wilcoxona: J. Pharmacol. 96, 99 0949).
Pro test CAR inhibice (inhibice podmíněných reflexů způsobujících bolest) byl použit způsob podle D. Boveta a spol. [v Neuropsychopharmacology, díl 2, strana 142, Elsevier Publishing House, Amsterdam (1961)]. Krysí samci o hmotnosti 140 až 160 g se ponechají 10 dnů v automatickém Šestikanálovém boxu (VKI). Každá sekce sestává ze 30 cyklů, časy byly následující: 15 sekund intersignální doba, 15 sekund světelný podnět, 10 sekund světelný podnět a Šok na tlapku (0,8 mA). Vybraným zvířatům (n = 6, vybrána na základě více než 80% odpovědi desátý den) se podá 20 mg/kg testované sloučeniny před jedenáctou sekcí a Jejich odpověd (tJ· střední počet CAR) se srovná s hodnotou získanou pro každou skupinu předcházející den, což se bere jako kontrolní hodnota. Hodnoty ED^Q jsou souhrnně uvedeny v Tabulce 1 ♦
Pro testování kataleptogenního účinku byl použit způsob podle G. Stileho a H. Launera [Arzneim.-Forsch. 2£, 252 (1971)] . Krysím samcům o hmotnosti 90 až 110 gramů (n = 6) se podávají různé dávky testovaných sloučenin. Potom se pozoruje počet zvířat, která vykazují katalepsii každou hodinu po dobu 5 hodin. Horní údy zvířat se umístí na kolonu vysokou 7 cm. Zvířata se považují za kataleptická, jestliže neopraví tuto zvláštní polohu během 30 sekund.
Pro test amfetaminové skupinové toxicity byl použit způsob podle C. D. Proctora a spol. [Arch. Int. Pharaacodyn. Ther. £63, 74 (1966)]. Výzkum se provádí na myších obojího sexu o hmotnosti 22 až 27 gramů (n = 5). V šedesáté minutě po podání testované sloučeniny v dávce 30 mg/kg se zvířatům uzavřeným těsně spolu (25 cm2/myš) intraperitoneálně podá dávka 21 mg/kg d-amfetaminu. Po 24 hodinách se zaznamená procento uhynulých zvířat.
Pro testování na účinek apomorfinové hypothennie byl použit způsob podle A. Bametta a spol.: Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. £98, 242 (1972). Teploměrem Ellab se stanoví rektální teplota krys (n = 5)· Pak se podá testovaná sloučenina v dávce 10 mg/kg. Potom se intraperitoneálně podá apomorfin v dávce 5 nig/kg. Po dobu tří hodin se každou hodinu
CS 268 534 B2 zaznamenává teplota zvířete· V tabulce 1 jsou uvedeny rozdíly teplotní změny (ve °C) vztažené к hodnotám, které se získávají pouze s apomorfinem.
Pro testování asfyxiální anoxie byl použit způsob podle C. Caillarda a spol.: Life Sci. 1607 (1975). Myši (n » 5) obojího sexu o hmotnosti 22 až 24 gramů se nechají hladovět 16 hodin, načež se Jim podá testovaná sloučenina v dávce 50 mg/kg. Po 60 minutách se zvířata umístí do těsně uzavřených skleněných lahví o objemu 100 ml a zaznamenává se čas přežití. Jako chráněná byla považována zvířata, jejichž doba přežití byla o 30 % delší než průměrná doba přežití kontrolní skupiny. Hodnoty ΕΡ^θ jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1 · Jako referenční léčivo byl použit 2-bromlysurid, známá látka, která má silnjf neuroleptický účinek [h. Watchel a spol.: Life Sci. 33. 2583].
Z testovaných sloučenin jsou nejúčinnější následující sloučeniny: A: 1-acetyl-8-acetoxymethyl-2-chlor-6-methyl-9-ergolent B: hydrogensulřát 8-acetoxymethy 1-2-chlor-1-formy 1-6-me thy 1-9-ergolenu, C: 2-chlor-8-chlormethyl-l-formyl-6-Bietliyl-9-ergolenl D: 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolen a Б: maleát 2-chlor-J xymethyl-9-ergolenu.
Tabulka 1
testovaná sloučenina p. o. inhibice CAR ED50 (mg/kg) katalepsie ED50 (mg/kg) amfetaminová skupinová toxicita EDcn (mg/kg) 50 apomorfinová hypothermie min. asfyxiální anoxie ED50 (mg/kg)
60 120
A 3,4 46,5 19,6 *1,3 + ’,3 34,8
В 3,7 51,9 10 +2,0 *2,4 20 %**
C 12,9 0 0 %* +0,6 *1,2 50 %xx
D 4,6 42,4 0 +0,9 *1,7 50
E 24 %+ 0 %++ 0 «* ♦0,8 *1,8 8,6
2-bromlysurid 3,3 + 20 mg/kg p.o.
++ 60 mg/kg p.o.
X 30 mg/kg p.o.
xt 50 mg/kg p.o.
Z výsledků uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že síla a kvalita antipsychotického účinku může být odvozena od CAR inhibice, přičemž očekávaný nežádoucí účinek lze posoudit z dávky, která způsobuje katalepsii. Vedle domněle silného antipsychotického působení se objevuje nežádoucí extrapyramidální vedlejší účinek sloučenin podle vynálezu pouze při podávání dávek, které jsou asi čtrnáctkrát vyšší než efektivní antipsychotické dávky. To lze vidět z poměru mezi kataleptogenní Εϋ^θ a CAR inhibující ΕΏ^θ.
Z dat v tabulce 1 lze vidět, že amfetamin inhibující účinek sloučenin podle vynálezu je prakticky zanedbatelný v protikladu к typickým neuroleptikům, která jsou charakterisována významným účinkem inhibujícím amfetamin a extrapyramidálními vedlejšími účinky často se vyskytujícími v klinické praxi.
Významný apomorfin-antagonisující účinek (reverse hypothermie) těchto sloučenin prokazuje inhibici dopaminergického systému.
V případě sloučeniny E, která v poloze 1 obsahuje methylovou skupinu, se prominentním stává antihypoxický účinek, jak lze vidět z dat v tabulce 1.
A konečně, jestliže se sloučeniny podle vynálezu srovnávají s 2-bromlysuridem na základě metod měřících spontánní katalepsii, je vidět, že kataleptogenní dávky sloučenin podle vynálezu jsou mnohem vyšší. Lze tedy očekávat, že jejich nežádoucí vedlejší efekt bude nižší.
CS 268 534 B2
Způsoby podle vynálezu jsou zde dále podrobně popsány.
Podle vynálezu se 2-halogenovaný lysergol nebo 2-halogenovaný elymoklavin obecného vzorce II diacyluje takovým derivátem karboxylové kyseliny, který je pro acylaci vhodný. Diacylace se provádí anhydridem kyseliny, halogenidem kyseliny nebo ketenem, s výhodou halogenidem kyseliny. .
Jestliže se pro diacylaci použije anhydrid kyseliny octové, pak se reakce provádí za teploty vyšší než je teplota místnosti, s výhodou od teploty 40 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Jako rozpouštědlo se může použít nadbytek anhydridu kyseliny nebo směs anhydridu kyseliny s odpovídající kyselinou. Jako katalyzátory se mohou používat anorganické soli, které se obvykle používají pro acylaci indolových derivátů, s výhodou chlori8tan hořečnatý.
Jestliže se pro diacylaci použije halogenid kyseliny, pak se reakce provádí v apolárním aprotickém rozpouštědle, které se obvykle používá pro acylaci acylhalogenidy.
' Vhodnými apolámími aprotickými rozpouštědly Jsou např. chlorované uhlovodíky, Jako je například chloroform, tetrachlormethan nebo dichlormethan, aromatické uhlovodíky, Jako je například benzen nebo toluen. S výhodou se používá dichlormethan. Tato teakce se provádí za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou za teploty místnosti.
Jako činidlo, které váže kyselinu, , se používá báze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, diethylamin nebo triethylamin, s výhodou hydroxid draselný. Vhodnými katalyzátory Jsou tetraalkylamoniové soli, s výhodou tetrabutylemonium-hydrogensulfát.
Diacylace β použitím ketenů se provádí známým způsobem, např. podle toho, Jak Je to popsáno v Helv. Chim. Acta 40, 1706 (1957)·
Podle vynálezu ae 2-halogenovaný lysergol nebo 2-halogenovaný elymoklavin obecného vzorce II monoacyluje v poloze 8 karboxylovou kyselinou nebo derivátem karboxylové kyseliny, která Je pro acylaci vhodná. Po isolaci se takto získaný monoacylderivát obecného vzorce I, v němž -R znamená atom vodíku, převádí na diасу1-derivát obecného vzorce II derivátem karboxylové kyseliny nebo na sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje formylovou akupinu Jako skupinu R, fornylačním činidlem.
Jestliže se používá karboxylové kyselina, pak ae monoacylace provádí známým způsobem v aptiárním aprotickém rozpouštědle nebo v nadbytku použité kyseliny při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu příslušného rozpouštědla za přítomnosti činidla, které chemicky váže vodu, s výhodou dicyklohexylkarbodidimidu. Nebo se známým způsobem posunuje chemická rovnováha, například azeotropickou destilací.
Jako reaktivní derivát karboxylové kyseliny se pro monoacylaci může použít anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny. Jestliže se pro monoacylaci použije anhydrid kyseliny, pak se reakce provádí za teploty místnosti bez Jakéhokoliv katalyzátoru v Jednom z rozpouštědel, která se používají pro shora uvedené diacylace. Jestliže se pro monoacylaci používá halogenid kyseliny, pak se reakce provádí prostě za teploty místnosti bez jakéhokoliv katalyzátoru v jednom z rozpouštědel, která se používají pro shora uvedený typ diacylace acylhalogenidem.
Sloučenina obecného vzorce I, která Jako skupinu R obsahuje atom vodíku, se nechá reagovat s formylačním Činidlem, čímž se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená formylovou skupinu. Tato transformace ae může provádět známým způsobem, s výhodou Vilsmeierovou reakcí, podle níž se při formylaci používá formamidový derivát, Jako je například N-methyl-formanilid nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a fosgen nebo oxychlorid fosforečný, s výhodou dimethylformamid a oxychlorid fosforečný. Jako rozpouštědlo se v této reakci může použít apolární aprotické rozpouštědlo, Jako Je například benzen nebo chloroform, nebo s výhodou nadbytek dimethylformamidu. Vhodnou teplotou pro tuto reakci Je teplota v rozmezí od 60 do 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, které se získají podle tohoto vynálezu, se mohou isolo
CS 268 534 B2 vat tak, že se katalyzátor odfiltruje z reakční směsi, takto získaný roztok se odpaří a odparek ae promíchá s organickým rozpouštědlem, která není mísitelné s vodou, např. s dlchlormethanem, chloroformem, dichlorethanem, benzenem nebo toluenem. Směs se salkalizuje (jestliže je to žádoucí) přidáním 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, organické vrstvy se oddělí, promyjou vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Jestliže Je to žádoucí, pak se surový produkt (získaný odpařením) vyčistí rekrystalizací.
Jestliže je to Žádoucí, sloučeniny obecného vzorce.I, získané podlo vynálezu, ae mohou převést na Jejich adiční soli s kyselinami. Tvorba adičních solí s kyselinami se provádí v inertní® rozpouštědle, například v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle, např. v etheru nebo v acetonu, a to tak, že se sloučenina obecného vzorce I rozpustí v rozpouštědle а к tomuto roztoku se přidává příslušná kyselina nebo roztok této kyseliny ve stejném rozpouštědle, dokud pH směsi není mírně kyselé. Potom se vysrážená adiční sůl s kyselinou isoluje z reakční směsi vhodným způsobem, například filtrací.
Účinná složky obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceutické prostředky smícháním s obvyklými netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými činidly, která se obvykle používají v prostředcích pro enterální nebo parenterální podávání. Jako nosiče se mohou používat například voda, želatina, laktosa, škrob, pektin, stearan hcřečnatý, kyselina stearová a rostlinné oleje, jako je například sojový olej, olivový olej a pod. Účinné složky se mohou'formulovat do obvyklých farmaceutických prostředků, zvláště do pevných prostředků, jako jsou například tablety, dražé, tobolky, například želatinové tobolky, pilulky, čípky nebo podobné. Množství pevných materiálů se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou se používají v množství od asi 25 и? do jednoho gramu. Prostředky mohou popřípadě obsahovat obvykle používaná farmaceutická aditiva (přísady), například ochranná činidla, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgační činidla nebo podobné materiály.
Zvláště v případě pevných prostředků se farmaceutické prostředky mohou připravovat obvyklými způsoby, které zahrnují prosévání, míchání, granulování a lisování složek (příměsí). Prostředky mohou být podrobeny dalším operacím (například sterilizaci), které se obvykle používají ve farmaceutickém průmyslu.
Farmaceutický prostředek se používá tak, že pacient se léčí dávkou potřebnou pro zajištění žádoucího učinku. Tato dávka závisí na několika faktorech, jako je stupeň onemocnění, tělesná hmotnost pacienta a způsob podávání. Dávku, která má být v tom kterém případě použita, stanoví lékař.
Obecně lze říci, že farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinnou složku podle vynálezu v efektivní dávce od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Množství účinné složky ovšem může být nad nebo pod shora uvedenými limity.
Vynález se týká také způsobu léčení psychiatrických onemocnění. Tento způsob zahrnuje podávání therapeuticky efektivního množství účinné složky obecného vzorce I pacientovi.
Vynález je podrobně ilustrován pomocí následujících neomezujících příkladů.
Příklad 1
Příprava 2-chlorelymoklavinu (2-chlor-8-hydroxymethyl-6-methy1-8-ergolenu) g elymoklavinu se suspenduje ve 1500 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 60 °C do rozpuštění. Nerozpuštěná část se odfiltruje, roztok se ochladí na teplotu místnosti а к roztoku se přidá terc.butyl-chloraan (ekvimolární množství). Reakční směs se míchá 20 minut, potom se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (Kieselgel). Eluce směsí chloroformu a methanolem v poměru 8:2. Získá se 7,9 g (70 %) titulního produktu, teplota tání 199 °C. NMR spektrum (CDCl^ spolu s DMSO-dg, ppm, <T):2,45(singlet, 3H, N-CH^, ,3,95 (singlet, 2H, -CH2OH), 6,24 (singlet, IH, olefinický proton), 6,89 (singlet, 3H, aromatické protony).
CS 260 534 B2
Příklad 2
Příprava 2-brom-elymoklavinu (2-brom-8-hydroxymethyl-6-Bethyl-8-ergolenu)
V 500 ml bezvodého dioxanu se při 60 °C rozpustí 3 К bezvodého elymoklavinu. К roztoku se za konstantního míchání přikape 2,5 g N-bromsukcinimidu rozpuštěného v dioxanu. Směs se. míchá 30 minut při teplotě 60 °C, potom se zalkalizuje přidáním triethylaminu až na hodnotu pH 8 a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Produkt se isoluje chromatografii na koloně (Kieselgel 60), eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 8 : 2. Takto získaný produkt se rekrystaluje z acetonu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 2,4 g (60 «), t.t. 216 °C.
Příklad 3
Příprava 2-jodelymoklavinu (8-hydroxymethyl-2-jod-6-methyl-8-ergolenu)
Při teplotě 60 °C se v bezvodém dioxanu rozpustí 3 g bezvodého elymoklavinu (v 500 ml). К tomuto roztoku se za nepřetržitého míchání přidá po kapkách 3,0 g N-jodsukcinimidu v 90 ml absolutního dioxanu. Směs se míchá 30 minut při 60 °C, potom ae zalkalizuje přidáním triethylaminu na pH 8 a za sníženého tlaku se odpaří. Produkt se isoluje chromatografií na koloně (Kieselgel 60), eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 8 : 2. Takto získaný produkt rekrystalizací poskytne titulní sloučeninu ve výtěžku 2,0 g (45 %).
Příklad 4
Příprava 2-chlorlysergolu (2-chlor-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolenu)
Roztok 1 g lyšergolu ve 40 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se nasytí plynným suchým chlorovodíkem, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po úplném spotřebování výchozí látky se dimethylsulfocidový roztok obsahující chlorovodík vlije do 200 ml ledové vody. pH se upraví přidáním vodného amoniaku na 7· Sraženina se odfiltruje, vysuší ve vakuu a, jestliže je to potřeba, vyčistí se chromatografii na koloně (Kieselgel 60), eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 8 : 2. Elucí se získá titulní sloučenina ve výtěžku 1 g (60 %), teplota tání 207 °C. 1H NMR spektrum (CDCl^ + DMSO-d6> ppm, У): 2,45 (singlet, 3H, N-CH^), 3,55 (dublet, 2H, -CH^OH), 6,25 (singlet, 1H, elefinický proton), 6,97 (singlet, 3H, aromatické protony). IČ spektrum (KBr, cm“1): 31 60 (indol-NH), 780 (aromatický halogen).
Příklad 5
Příprava 2-chlorlysergolu (2-chlor-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolenu)
Jeden gram 2-chlorelyaoklavinu a 10 g oxidu hlinitého (Brockman, aktivita I) se suspendují v 70 »1 toluenu. Směs ae vaří 15 minut pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a oxid hlinitý se odfiltruje. Oddělený katalyzátor se smíchá při 40 až 50 °C třikrát s 50 ml methanolu a pokaždé se odfiltruje. Spojená organická fáze se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Fyzikální vlastnosti takto získaného titulního produktu jsou v úplné shodě s vlastnostmi sloučeniny získané podle příkladu 4.
Příklad 6 .
Příprava 2-bromlysergolu (2-brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-9-ergolenu)
Do 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se za pokojové teploty zavádí plynný suchý bromovodík. Množství zavedeného btomovodíku se měří titraci roztokem 0,iN hydroxidu sodného. Bromovodík se zavádí tak dlouho, dokud koncentrace plynu nedosáhne 0,0003 až 0,0005 molu na mililitr. Jeden gram (0,003937 molu) lysergolu se rozpustí v příslušném množství tohoto dimethylsulfoxid-bromovodikového roztoku tak, aby roztok obsahoval 12 ekvivalentů bromovodíku. Po úplném rozpuštění se směs míchá za teploty místnosti dvacet minut, vlije do pětinásobného (objemově) množství ledové vody a pH roztoku se přidáním vodného amoniaku upraví na 8,9. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší a vyčistí na koloně Kieselgelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 8 : 2. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,76 g (0,00228 molu, 58 %), teplota tání: 193 °C. UV spektrum (methanol): гь’юах = 3'0 nm. 'h NHR spektrum (DMSO + CECl-j ppm, £)·. 2,48 (singlet, 3H, 3,60 (dublet,
CS 268 534 B2
2H, СН2-ОН), 6,30 (singlet, 1Н, olefinický proton), 6,95 (singlet, ЗН, aromatické protony). IČ spektrum (KBr, cm1): 3160 (indol-NH), 780 (aromatický halogen).
Příklad 7
Příprava 2-brom-elymoklavinu (2-brom-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolenu)
Jestliže ae vychází z 1 g elymoklavinu a postupuje-li se podle postupu, který je uveden v příMadu 6, získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,7 g (55 %), teplota tání 216 °C.
Příklad 8
Příprava 2-chlorelymoklavinu (2-chlor-8-hydroxymethyl-6-methyl-8-ergolénu)
Postupuje se podle příkladu 6 až na to, že se míeto bromovodíku zavádí do bezvodého dimethylsulfoxidu plynný suchý chlorovodík. Jestliže se vychází z 1 g elymoklavinu, pak se získá 0,61 g titulní sloučeniny (výtěžek 53,8 %), ceplota tání: 199 °C.
Příklad 9
Příprava 1 -acetyl-8-acetoxymethyl-2-chlor-6-methyl-8-ergolenu
К roztoku, který obsahuje 1,6 g 2-chlorelymoklavinu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu, se za míchání přidá 4,8 g práškovaného hydroxidu draselného, 1 ,28 g tetrabutylamonium sul fátu a 6,6 ml acetylchloridu. Směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Nerozpuštěné Části se odfiltrují z reakční směsi, dichlonaethanový roztok se extrahuje dvakrát 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Titulní sloučenina se isoluje z kolony (Kieselgel) elucí směsí benzenu s acetonem v poměru 7 : 3 (Rf titulní sloučeniny je 0,34). Olejovitý produkt získaný chromatografií na koloně se rekrystaluje z ethyletheru. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,4 g (0,00376 molu, 67 %), t.t. 105 107 °C. 1H NMR spektrum (CDCl^, ppa.J): 2,05 (singlet, 3H, OCCH-j), 2,45 (singlet, 3H, K-CH-j), 2,71 (singlet, 3H, CCH-j), 4,55 (singlet, 2H, CHg), 7,21 (multiplet, 3H, aromatické protony). IČ spektrum (KBr, cm~1) : 2780 (alifatika vedle N), 1726 (ester-CO), 1690 (CO amidu kyseliny), 1257 (esterová vazba —С—O—C), 1590 až 1573 (aromatická jádra), 780 (aromatický halogen).
Příklad 10.
Příprava 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-chlor-6-methyl-9~ergolenu
2,05 g 2-chlorlysergolu se postupem podle příkladu 9 acyluje a isoluje, čímž se získá produkt, který se rekrystaluje z ethyletheru. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1 ,8 g (0,00493 molu, 71 , teplota tání: 104 až 107 °C. 1H NMR spektrum (CDCl^, ppm,
í): 2,1 (singlet, ЗН, О-ССНр, 2,55 (singlet, 3H, N-CH3), 2,71 (singlet, ЗН, CCH3), 4,05 (singlet, 2H, CH2), 6,41 (singlet, 1H, olefinický proton), 7,11 (multiplet, 3H, aromatický proton). IČ spektrum (KBr, cm1): 2780 (alifatika vedle N), 1730 (esterový-CO);
1690 (CO acetamidu), 1263 (esterové seskupení -C-O-C), 1 600 až 1575 (aromatické jádro), 780 (aromatický halogen).
Příklad 11
Příprava 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-8-ergolenu
2,0 g 2-bromelymoklavinu se acyluje a produkt se isoluje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 9. Takto získaný produkt se rekrystaluje z ethyletheru. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,4 g (0,003365 molu, 56%), teplota tání: 122 až 128 °C. 1H NMR spektrum (CDC13, ppm, cT): 2,1 (singlet, 3H, O-CCH3), 2,55 (Široký signál, 3H, N-CH3), 2,30 (singlet, 3H, CCH3), 4,60 (singlet, 2H, CH2), 7,3 (multiplet, 3H, aromatické protony). IČ spektrum (KBr, cm1): 2780 (alifatika vedle N), 1726 (esterový CO), 1690 (CO acetamidu), 1257 (esterové seskupení -C-O-C), 1600 až 1570 (aromatické jádro).
Příklad 12
Příprava 1-acetyl-8-acetyloxymethyl-2-brom-6-methyl-9-ergolenu
CS 2б8 534 B2
Postupem podle příkladu 9 se acetyluje 2,0 g 2-bromlysergolu. Produkt se isoluje stejným způsobem. Takto získaný produkt se rekrystaluje z ethyl etheru. Získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 1,6 g (0,003846 molu, 64 %)· 1H NMR spektrum (CDClp ppm, J): 2,15 (singlet, 3H, O-CCH^), 2,6 (singlet, 3H, N-CH^), 2,8 (singlet, 3H, CCH^), 4,1 (singlet, 2H, CH2), 6,51 (singlet, 1H, olefinický proton), 7»2 (muítiplet, 3H, aromatický proton). IĎ spektrum (KBr, cm*1): 2780 (alifatika vedle N), 1730 (esterový CO), 1690 (CO acetamidu), 1260 (esterové seskupení -C-O-C), 1600 až 1570 (aromatické jádro).
Příklad 13
Příprava sulfátu 8-acetyloxynethyl-2-chlor-1-formyl-6-methyl-9-ergolenu
К roztoku 2 g 2-chlorlysergolu v 15 ml ledové kyseliny octové se přidá 5 ml aeetanhydridu. Homogenní roztok se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Po ukončení reakce se směs vlije do 200 ml ledové vody, zalkalizuje se přidáním vodného amoniaku na pH 8 a pak se extrahuje třikrát 40 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 30 ml bezvodného dimethylformamidu. Přidá se ekvivalentní množství (počítání na výchozí sloučeninu) (3,4 ml) oxychloridu fosforečného. Roztok se míchá 10 hodin při teplotě 60 °C. Po skončené formylaci se reakční směs ochladí, vlije se do 250 ml ledové vody, zalkalizuje se přidáním vodného amoniaku na pH 7,5 a extrahuje se třikrát po 20 ml chloroformu. Spojená organická fáze se promyje 20 ml vody, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a chromatografuje se na 10 g silikagelu, eluce dichlormethanem. Eluát se za sníženého tlaku odpaří. Takto získaný produkt se rekrystaluje z acetonu.
Získá se volná báze odpovídající titulnímu produktu ve výtěžku 1,43 g, teplotá tání: 148 až 151 °C.
Takto získaná volná báze se rozpustí v 15 nl methylethylketonu. К tomuto roztoku se za míchání přikapává roztok kyseliny sírové v methylethylketonu do pH 6,5· Okamžitě se začne srážet sůl síranu. Vysrážená sůl se odfiltruje, promyje dvakrát 10 ml methylethylketonu a vysuší. Získá se sůl síranu ve výtěžku 1,56 g (0,004345 molu, 62 % vzhledem ke
2-chlorlysergolu), t.t. 144 až 145 °C. NMR spektrum (B^O, ppm, cT): 2,25 (singlet, 3H, O-CH3), 3,35 (singlet, 3H, N-CH^), 4,6 (muítiplet, 2H, CH2) , 6,5 (singlet, 1H, olefinický proton), 7,3 (muítiplet, 3H, aromatický proton), 8,9 (singlet, 1H, foraylový proton). IČ spektrum (KBr, cm“1): 1730 (esterový CO), 1690 (CO acidamidu), 1260 (esterové seskupení -C-O-C), 1600 až 1575 (aromatické jádro).

Claims (4)
Hide Dependent

1. Způsob výroby nových 2-halogenovaných 8- а I,8-substituovaných ergolenových derivátů obecného vzorce I (I)
kde X R R** znamená atom halogenu, znamená ^acylovou nebo substituovanou acylovou skupinu a znamená skupinu obecného vzorce -OR*, kde R'znamená acylovou nebo substituovanou Cj-^acylovou skupinu a .
čárkovaná čára znamená dvojnou vazbu v poloze'8,9 nebo 9,10, a také adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se diacyluje 2-halogenový ergolenový derivát obecného vzorce II kde
X znanená atom halogenu, acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující anhydrid kyseliny, acylhalogenid nebo keten, v rozmezí teploty místnosti a teploty varu použitého apolárního aprotického rozpouštědla, nebo se monoacyluje 2-halogenovaný ergolenový derivát obecného vzorce II, kde X znamená aton halogenu, acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující karboxylovou kyselinu nebo anhydrid kyseliny, při teplotě v rozmezí teploty místnosti a teploty varu použitého apolárního aprotického rozpouštědla, po izolaci se takto získaný monoacylový derivát obecného vzorce I, kde X znamená atom halogenu, R znamená atom vodíku a R** znamená skupinu obecného vzorce -OR*, kde R* znamená ^acylovou nebo substituovanou acylovou skupinu, převede na diacylový derivát další acylací činidlem vybraným ze skupiny zahrnující anhydrid kyseliny, acylhalogenid, keten nebo derivát fóraamidu, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I, převedou na jejich adiční soli s kyselinami·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acylhalogenidem diacyluje derivát obecného vzorce II, kde X znamená atom halogenu·
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se anhydridem kyseliny monoacyluje derivát obecného vzorce II, kde X znamená atom halogenu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acyluje monoacylderivát obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, X znamená atom halogenu a R** znamená skupinu obecného vzorce -OR*, acylhalogenidem nebo dimethylformamidem, popřípadě v apolárním aprotickém rozpouštědle, za přítomnosti oxychloridu fosforečného jako katalyzátoru.