JPH07103122B2 - イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 - Google Patents
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬Info
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- JPH07103122B2 JPH07103122B2 JP3043610A JP4361091A JPH07103122B2 JP H07103122 B2 JPH07103122 B2 JP H07103122B2 JP 3043610 A JP3043610 A JP 3043610A JP 4361091 A JP4361091 A JP 4361091A JP H07103122 B2 JPH07103122 B2 JP H07103122B2
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Description
【０００１】本発明の主題は新規のイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリンの誘導体、それらの調製法及びそれらを
含む薬剤組成物である。
ｃ〕キナゾリンの誘導体、それらの調製法及びそれらを
含む薬剤組成物である。
【０００２】とりわけ本発明は一般式
【化１４】
【０００３】〔式中、Ｙは酸素又は硫黄原子を表し；Ｒ
1 は、 ａ）ハロゲン原子、又はそれぞれ１から６の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシによ
り任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル基
により任意に置換されていてもよい、１から６の炭素原
子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基；
1 は、 ａ）ハロゲン原子、又はそれぞれ１から６の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシによ
り任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル基
により任意に置換されていてもよい、１から６の炭素原
子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基；
【０００４】ｂ）３から１０の炭素原子をもつ単環、二
環又は三環式シクロアルキル基；
環又は三環式シクロアルキル基；
【０００５】ｃ）未置換フェニル基；ハロゲン原子、そ
れぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル及びアルコキシから選ばれた置換基により一置
換又は二置換されたフェニル基；フリル基及びチエニル
基からなる群より選ばれた芳香族基、又は
れぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル及びアルコキシから選ばれた置換基により一置
換又は二置換されたフェニル基；フリル基及びチエニル
基からなる群より選ばれた芳香族基、又は
【０００６】ｄ）アルコキシカルボニル基、アミノカル
ボニル基又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基
（アルキル基は１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは
分枝鎖のもの）のようなアシル基、或いはハロゲン原子
又はそれぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
二置換されていてもよいベンゾイル基を表し；
ボニル基又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基
（アルキル基は１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは
分枝鎖のもの）のようなアシル基、或いはハロゲン原子
又はそれぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
二置換されていてもよいベンゾイル基を表し；
【０００７】Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、又はア
ミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（ここ
にアルキル部分は１から６の炭素原子をもつ直鎖もしく
は分枝鎖のもの）により任意に置換されていてもよい、
１から６の炭素原子をもつアルキル基を表し；
ミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（ここ
にアルキル部分は１から６の炭素原子をもつ直鎖もしく
は分枝鎖のもの）により任意に置換されていてもよい、
１から６の炭素原子をもつアルキル基を表し；
【０００８】Ｒ3 は、 ａ）水素原子、 ｂ）それぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
多置換されていてもよいフェニル基のようなアリール基
により任意に置換されていてもよい、１から６の炭素原
子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、又は
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
多置換されていてもよいフェニル基のようなアリール基
により任意に置換されていてもよい、１から６の炭素原
子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、又は
【０００９】ｃ）式
【化１５】 Ｒ−ＣＯ−Ａ− の基 （式中、Ａは１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキレン基であり、そして
枝鎖のアルキレン基であり、そして
【００１０】Ｒは１から６の炭素原子をもつアルコキシ
基又は式
基又は式
【化１６】
【００１１】のアミノ基であって、式中、Ｒ′及びＲ″
は同一か又は異なり、それぞれ水素原子又はヒドロキシ
もしくは１から６の炭素原子をもつアルコキシにより任
意に置換されていてもよい１から６の炭素原子をもつ直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すか、又はＲ′及び
Ｒ″はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に第
二のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意に置換されて
いてもよい、モルホリノもしくはＮ−メチルピペラジニ
ルのような五員環又は六員環の複素環基を形成する、
は同一か又は異なり、それぞれ水素原子又はヒドロキシ
もしくは１から６の炭素原子をもつアルコキシにより任
意に置換されていてもよい１から６の炭素原子をもつ直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表すか、又はＲ′及び
Ｒ″はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に第
二のヘテロ原子を含んでいてもよい、任意に置換されて
いてもよい、モルホリノもしくはＮ−メチルピペラジニ
ルのような五員環又は六員環の複素環基を形成する、
【００１２】ｄ）それぞれ１から６の炭素原子をもつ直
鎖もしくは分枝鎖の１又はそれより多いアルキル又はア
ルコキシにより任意に置換されていてもよいフェニル基
のようなアリール基、を表し；Ｘは水素又はハロゲン原
子を表す〕で示されるイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ンの誘導体及びその生理学的に許容される塩に関する。
鎖もしくは分枝鎖の１又はそれより多いアルキル又はア
ルコキシにより任意に置換されていてもよいフェニル基
のようなアリール基、を表し；Ｘは水素又はハロゲン原
子を表す〕で示されるイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ンの誘導体及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００１３】先行技術は、とりわけ以下により説明され
る。 （イ）ケミカルアブストラクト７７，１２６５７２ｗ、
これはとりわけ、式
る。 （イ）ケミカルアブストラクト７７，１２６５７２ｗ、
これはとりわけ、式
【化１７】 で表されるイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンの誘導体
を記載している。
を記載している。
【００１４】 （ロ）欧州特許出願ＥＰ５３，７６７は基本式が
【化１８】 である２，３−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾ
リン−５−オンを記載しており、これは循環系疾病の治
療に有用である。
リン−５−オンを記載しており、これは循環系疾病の治
療に有用である。
【００１５】 （ハ）そしてＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｖｏｌ．１８ｎｏ．５，ｐｐ．
４４７−４５３（１９７５）には１０Ｈ−イミダゾ
〔２，１−ｂ〕キナゾリン−５−オン、とりわけ式
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｖｏｌ．１８ｎｏ．５，ｐｐ．
４４７−４５３（１９７５）には１０Ｈ−イミダゾ
〔２，１−ｂ〕キナゾリン−５−オン、とりわけ式
【化１９】 で表される誘導体が記載され、これは気管支拡張活性
（ｂｒａｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）をもつ。
（ｂｒａｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）をもつ。
【００１６】これらのいずれの文献にも、以下に記載の
薬学的プロフィールをもつ、一般式Ｉで表される誘導体
といえる本発明の主題の記載又は提言がない。
薬学的プロフィールをもつ、一般式Ｉで表される誘導体
といえる本発明の主題の記載又は提言がない。
【００１７】本発明の主題は又一般式Ｉで表される誘導
体を調製する方法でもあり、この方法は
体を調製する方法でもあり、この方法は
【００１８】一般式（II）
【化２０】 （式中、Ｘ及びＹは上記に定義した意味をもつ）で示さ
れる誘導体を、一般式（III)
れる誘導体を、一般式（III)
【００１９】
【化２１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記に定義した意味をもち、そ
してＨａｌは、臭素又は塩素原子のようなハロゲン原子
を表す）で示されるハロゲン誘導体と反応させて、一般
式（Ｉａ）
してＨａｌは、臭素又は塩素原子のようなハロゲン原子
を表す）で示されるハロゲン誘導体と反応させて、一般
式（Ｉａ）
【００２０】
【化２２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲ2 は前記に定義した意味を
もつ）で示される誘導体を得、そして得られた誘導体
（Ｉａ）を水素化ナトリウムのような塩基で、ついで一
般式（IV）
もつ）で示される誘導体を得、そして得られた誘導体
（Ｉａ）を水素化ナトリウムのような塩基で、ついで一
般式（IV）
【００２１】
【化２３】 Ｒ′3 −Ｈａｌ (IV) （式中、Ｒ′3 は
【００２２】ａ）それぞれ１から５の炭素原子をもつ直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意
に一置換又は多置換されていてもよいフェニル基のよう
なアリール基により任意に置換されていてもよい、１か
ら５の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基、又は
鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意
に一置換又は多置換されていてもよいフェニル基のよう
なアリール基により任意に置換されていてもよい、１か
ら５の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基、又は
【００２３】
【化２４】 Ｒ−ＣＯ−Ａ− （式中、Ｒ及びＡは前記に定義した意味をもつ）で示さ
れる基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で
示されるアルキル化剤で処理し、一般式（Ｉｂ）
れる基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で
示されるアルキル化剤で処理し、一般式（Ｉｂ）
【００２４】
【化２５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ´3 は前記に定義し
た意味をもつ）で示される誘導体を得ることを特徴とす
る。
た意味をもつ）で示される誘導体を得ることを特徴とす
る。
【００２５】前記プロセスは、誘導体（II）と（III)と
の反応を、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中
で、２５から１２０℃の温度において行うことにより特
に好適に実行することができ、これは誘導体（Ｉａ）を
６０から８５％の収率で調製することを可能にする。
の反応を、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中
で、２５から１２０℃の温度において行うことにより特
に好適に実行することができ、これは誘導体（Ｉａ）を
６０から８５％の収率で調製することを可能にする。
【００２６】誘導体（Ｉｂ）は、誘導体（Ｉａ）を水素
化ナトリウムと共に、３０分間室温において不活性ガス
の雰囲気下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン
性双極性溶媒中で処理することにより有利に調製され
る。
化ナトリウムと共に、３０分間室温において不活性ガス
の雰囲気下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン
性双極性溶媒中で処理することにより有利に調製され
る。
【００２７】一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の誘導体は、
共にすべて一般式（Ｉ）の誘導体を形成する。一般式
（II）の出発材料は、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．
Ｐａｙｓ−Ｂａｓ７９，４３３（１９６０）に記載のプ
ロセスに従って、アントラニル酸ニトリルから出発して
調製された。
共にすべて一般式（Ｉ）の誘導体を形成する。一般式
（II）の出発材料は、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．
Ｐａｙｓ−Ｂａｓ７９，４３３（１９６０）に記載のプ
ロセスに従って、アントラニル酸ニトリルから出発して
調製された。
【００２８】一般式（III)の出発材料は、対応するメチ
ルケトン（市販されている）から出発し、当量のハロゲ
ンの存在下で、０から２５℃の温度において、出発ケト
ンの性質により３０から１２０分間エーテル中でハロゲ
ン化することにより得られた。
ルケトン（市販されている）から出発し、当量のハロゲ
ンの存在下で、０から２５℃の温度において、出発ケト
ンの性質により３０から１２０分間エーテル中でハロゲ
ン化することにより得られた。
【００２９】このようにして調製された式（III)に相当
するα−ブロモメチルケトンは、エーテル相を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥、蒸発した後、そ
のまま使われる。Ｒ1 が３，４−ジメトキシフェニル基
及びＲ2 が水素原子を表す時は、３，４−ジメトキシフ
ェナシルブロミドは反応媒体中で沈殿する。
するα−ブロモメチルケトンは、エーテル相を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥、蒸発した後、そ
のまま使われる。Ｒ1 が３，４−ジメトキシフェニル基
及びＲ2 が水素原子を表す時は、３，４−ジメトキシフ
ェナシルブロミドは反応媒体中で沈殿する。
【００３０】Ｒ1 がベンゾイル基を、そしてＲ2 が水素
原子を表す時は、３−ブロモ−１−フェニル−１，２−
プロパンジオンはＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ ２９，１２４７（１９４６）に記載の方法
に従って調製される。
原子を表す時は、３−ブロモ−１−フェニル−１，２−
プロパンジオンはＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ ２９，１２４７（１９４６）に記載の方法
に従って調製される。
【００３１】一方、Ｒ´3 が式Ｒ−ＣＯ−Ａ−（式中、
Ｒが１から６の炭素原子をもつアルコキシ基で、そして
Ａが１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のア
ルキレン基である）である一般式（Ｉｂ）の誘導体は、
ハロゲン化水素／酢酸媒体中で加水分解することがで
き、一般式（Ｖ）の相当する酸を与える。
Ｒが１から６の炭素原子をもつアルコキシ基で、そして
Ａが１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のア
ルキレン基である）である一般式（Ｉｂ）の誘導体は、
ハロゲン化水素／酢酸媒体中で加水分解することがで
き、一般式（Ｖ）の相当する酸を与える。
【００３２】
【化２６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは前記に定義した意
味をもつ）
味をもつ）
【００３３】この酸は、テトラヒドロフラン中、塩化オ
キサリルで５０−６０℃で処理すれば、対応する塩化ア
シルが得られ、これは精製ステップなしで、式
キサリルで５０−６０℃で処理すれば、対応する塩化ア
シルが得られ、これは精製ステップなしで、式
【００３４】
【化２７】 のアミン（式中、Ｒ´及びＲ″は前記に定義した意味を
もつ）で処理すれば、一般式（Ｉｃ）
もつ）で処理すれば、一般式（Ｉｃ）
【００３５】
【化２８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ´及びＲ″は前記に定
義した意味をもつ）で示される誘導体が得られる。この
誘導体（Ｉｃ）も又一般式（Ｉ）に含まれる。
義した意味をもつ）で示される誘導体が得られる。この
誘導体（Ｉｃ）も又一般式（Ｉ）に含まれる。
【００３６】前記誘導体（Ｉｃ）の調製法も又、この発
明に含まれる。
明に含まれる。
【００３７】一般式Ｉの誘導体は、生理学的に許容され
る酸とともに塩を与え、その塩それ自体もこの発明に含
まれる。
る酸とともに塩を与え、その塩それ自体もこの発明に含
まれる。
【００３８】一般式Ｉの誘導体及びそれらの生理学的に
許容される塩は有用な薬理学的及び治療的性質をもつ。
許容される塩は有用な薬理学的及び治療的性質をもつ。
【００３９】特に、それらは末梢のベンゾジアゼピン受
容体に対する選択的かつ特異的なリガンドである。更に
これらの化合物は血管、腎臓、気管支等にある平滑筋の
繊維を弛緩させる。
容体に対する選択的かつ特異的なリガンドである。更に
これらの化合物は血管、腎臓、気管支等にある平滑筋の
繊維を弛緩させる。
【００４０】従って、本発明の誘導体は、急性アンギー
ナ発症の治療、狭心症発症及び虚血症の予防、高血圧
症、動脈硬化症、及びその他の過増殖性慢性疾患の治
療、及び喘息の治療に有用であることがわかる。それら
は又不安症、鬱病及び免疫学的疾患の治療にも有用であ
る。
ナ発症の治療、狭心症発症及び虚血症の予防、高血圧
症、動脈硬化症、及びその他の過増殖性慢性疾患の治
療、及び喘息の治療に有用であることがわかる。それら
は又不安症、鬱病及び免疫学的疾患の治療にも有用であ
る。
【００４１】本発明の主題は又、例えばブドウ糖、乳
糖、でん粉、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウム又はココアバターのような適当な製薬上の
賦形剤と混合され又は調合された、一般式Ｉの誘導体又
はその生理学的に許容される塩のひとつを活性成分とし
て含む薬剤組成物である。
糖、でん粉、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウム又はココアバターのような適当な製薬上の
賦形剤と混合され又は調合された、一般式Ｉの誘導体又
はその生理学的に許容される塩のひとつを活性成分とし
て含む薬剤組成物である。
【００４２】このようにして得られた薬剤組成物は一般
的に適量の用量の形態であり、そして１から１０ｍｇの
活性成分を含むことができる。それらは例えば錠剤、ピ
ル、カプセル、座薬、注射可能な又は経口投与の溶液の
形態をとることができ、そして目的に応じ経口的に、直
腸に、又は非経口的に１から１０ｍｇの用量で１日当り
１から２回投与することができる。
的に適量の用量の形態であり、そして１から１０ｍｇの
活性成分を含むことができる。それらは例えば錠剤、ピ
ル、カプセル、座薬、注射可能な又は経口投与の溶液の
形態をとることができ、そして目的に応じ経口的に、直
腸に、又は非経口的に１から１０ｍｇの用量で１日当り
１から２回投与することができる。
【００４３】以下の実施例は本発明を説明する。
【００４４】
【実施例】例 １ ２−エトキシカルボニル−５−オキソ−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
ロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化２９】
【００４５】１．６５ｍｌ（０．０１３モル）のエチル
ブロモピルベートを４０ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１．５ｇ（０．００９モル）の４−アミノ−２−キナ
ゾリンに加えた。１５時間室温でかくはん後、酢酸ナト
リウムをｐＨ５になるまで加えた。かくはんをｐＨ５に
調節しながら３６時間つづけ、ついで水を加え、溶液を
ろ過した。
ブロモピルベートを４０ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１．５ｇ（０．００９モル）の４−アミノ−２−キナ
ゾリンに加えた。１５時間室温でかくはん後、酢酸ナト
リウムをｐＨ５になるまで加えた。かくはんをｐＨ５に
調節しながら３６時間つづけ、ついで水を加え、溶液を
ろ過した。
【００４６】固体部分（９１０ｍｇ）を乾燥し、ついで
触媒ｐ−トルエンスルホン酸の存在下４０ｍｌのエタノ
ール中に入れた。その反応媒体を２時間還流し、ついで
冷却し濾過して、かく形成された白色結晶を分離した。
触媒ｐ−トルエンスルホン酸の存在下４０ｍｌのエタノ
ール中に入れた。その反応媒体を２時間還流し、ついで
冷却し濾過して、かく形成された白色結晶を分離した。
【００４７】母液を酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ4
で乾燥後、ロータリーエバポレータで蒸発乾固し、残渣
を前述のようにｐ−トルエンスルホン酸の存在の下エタ
ノール中で還流下で加熱し、ついで混合物を冷却させ、
得られた結晶を濾別した。
で乾燥後、ロータリーエバポレータで蒸発乾固し、残渣
を前述のようにｐ−トルエンスルホン酸の存在の下エタ
ノール中で還流下で加熱し、ついで混合物を冷却させ、
得られた結晶を濾別した。
【００４８】エタノール中９５℃で再結晶後、２−エト
キシカルボニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンが２６４−２６６℃で融解
する白色結晶の形態で得られた。収率：５８％
キシカルボニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンが２６４−２６６℃で融解
する白色結晶の形態で得られた。収率：５８％
【００４９】 ＴＬＣ（ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ／ヘキサン；１：１）：Ｒf ＝０．３３ ＮＭＲ（ＴＦＡ） ５＝１．５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨZ ）； ４．７（ｇ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz ）； ７．６−８．２（ｍ，３Ｈ）； ８．４−８．７（ｍ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１ Ｈ）．
【００５０】例 ２ ２−エトキシカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
カルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
カルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３０】 ０．０３８ｇ（１．１当量）の水素化ナトリウムを４ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解された０．２ｇ（０．
００７モル）の２−エトキシカルボニル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンに
加え、かくはんを３０分間アルゴンの雰囲気下でつづけ
た。０．２１ｍｌ（０．００１モル）のクロロ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアセトアミドを加えた。かくはんを１５時間
つづけ、ついで３０ｍｌの水を加え、得られた沈殿を濾
別した。
ｌのジメチルホルムアミドに溶解された０．２ｇ（０．
００７モル）の２−エトキシカルボニル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンに
加え、かくはんを３０分間アルゴンの雰囲気下でつづけ
た。０．２１ｍｌ（０．００１モル）のクロロ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアセトアミドを加えた。かくはんを１５時間
つづけ、ついで３０ｍｌの水を加え、得られた沈殿を濾
別した。
【００５１】ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 で溶離しながら、シ
リカカラムのクロマトグラフィーを行った後、２−エト
キシカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン（融点１７０℃）を得た。収
率：５０％
リカカラムのクロマトグラフィーを行った後、２−エト
キシカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン（融点１７０℃）を得た。収
率：５０％
【００５２】 ＴＬＣ（ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ）：Ｒf ：０．５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．１６（ｍ，９Ｈ）；３．２−３．６（ｍ，４Ｈ ）；４．４（ｇ，２Ｈ，Ｊ＝７ＨZ ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；７−７．７（ｍ， ３Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．４−８．６（ｍ，１Ｈ）．
【００５３】例 ３ ２−フェニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン
〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３１】
【００５４】１．６１ｇ（０．０１モル）の４−アミノ
−２−キナゾリンついで２．２ｇ（０．０１１モル）の
臭化フェナシルを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに加
えた。その混合物を１２０℃（外熱）で３時間加熱し、
ついで冷却させて水を加えた 。形成された褐色沈殿を濾別した（１．３４ｇ）。 収率：５２％
−２−キナゾリンついで２．２ｇ（０．０１１モル）の
臭化フェナシルを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに加
えた。その混合物を１２０℃（外熱）で３時間加熱し、
ついで冷却させて水を加えた 。形成された褐色沈殿を濾別した（１．３４ｇ）。 収率：５２％
【００５５】このようにして得られた生成物は十分に純
粋でそのまま次の合成に使うことができる。サンプルを
シリカカラムのクロマトグラフィーをＣＨ3ＣＯＯＣ2
Ｈ5 ／ヘキサン（１：１）で溶離して精製し、純２−フ
ェニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，
２−ｃ〕キナゾリンを得た。融点：２７８−２８０℃
粋でそのまま次の合成に使うことができる。サンプルを
シリカカラムのクロマトグラフィーをＣＨ3ＣＯＯＣ2
Ｈ5 ／ヘキサン（１：１）で溶離して精製し、純２−フ
ェニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，
２−ｃ〕キナゾリンを得た。融点：２７８−２８０℃
【００５６】 ＴＬＣ（ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ／ヘキサン１：１）：Ｒ
f ＝０．６５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．３（ｓブロード，１
Ｈ）；７．１−７．７（ｍ，６Ｈ）；７．９−８．３
（ｍ，３Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
f ＝０．６５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．３（ｓブロード，１
Ｈ）；７．１−７．７（ｍ，６Ｈ）；７．９−８．３
（ｍ，３Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）．
【００５７】出発４−アミノ−２−キナゾリンはＫ．
Ｗ．ＢＲＥＵＫＩＮＫ及びＰ．Ｅ．ＶＥＲＫＡＤＥ−Ｒ
ｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．７９，４４３−４５３（１
９６０）の方法に従って調製した。
Ｗ．ＢＲＥＵＫＩＮＫ及びＰ．Ｅ．ＶＥＲＫＡＤＥ−Ｒ
ｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．７９，４４３−４５３（１
９６０）の方法に従って調製した。
【００５８】例 ４ ２−アミノカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカ
ルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
ルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３２】
【００５９】０．３ｇ（０．０００８モル）の２−エト
キシカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ−
〔１，２−ｃ〕キナゾリンを２５ｍｌのメタノールに加
えた。溶液をアンモニアで飽和させ、氷浴中で冷却し
た。これを室温で１７時間かき混ぜ、ついで溶液の３分
の１をロータリーエバポレータで蒸発させ、形成した沈
殿を濾別した。
キシカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ−
〔１，２−ｃ〕キナゾリンを２５ｍｌのメタノールに加
えた。溶液をアンモニアで飽和させ、氷浴中で冷却し
た。これを室温で１７時間かき混ぜ、ついで溶液の３分
の１をロータリーエバポレータで蒸発させ、形成した沈
殿を濾別した。
【００６０】固形物をメタノール中で晶析させ、０．１
４ｇの２−アミノカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン、（融点２４８−２
４９℃）を得た。収率：５２％
４ｇの２−アミノカルボニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン、（融点２４８−２
４９℃）を得た。収率：５２％
【００６１】ＴＬＣ（ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ）：Ｒf ＝
０．２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｔ，３Ｈ，
δ＝８Ｈｚ）；１．３５（ｔ，３Ｈ，δ＝８Ｈｚ）；
３．３８（ｇ，２Ｈ，８Ｈｚ）；３．５８（ｇ，２Ｈ，
δ＝８Ｈｚ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；７．４０−７．
５０（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．６９−
７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．３
０（ｓ，１Ｈ）；８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）．
０．２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｔ，３Ｈ，
δ＝８Ｈｚ）；１．３５（ｔ，３Ｈ，δ＝８Ｈｚ）；
３．３８（ｇ，２Ｈ，８Ｈｚ）；３．５８（ｇ，２Ｈ，
δ＝８Ｈｚ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；７．４０−７．
５０（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．６９−
７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．３
０（ｓ，１Ｈ）；８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）．
【００６２】例 ５ ２−フェニル−３−ジメチルアミノメチル−６−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３３】
【００６３】 ａ）０．５６ｇの氷酢酸を５℃に冷却したジメチルアミ
ンの３５％溶液０．５５ｇに加え、ついでホルモルの３
５％水溶液（同じく冷却された）０．４０ｇを同温度に
おいて加えた。
ンの３５％溶液０．５５ｇに加え、ついでホルモルの３
５％水溶液（同じく冷却された）０．４０ｇを同温度に
おいて加えた。
【００６４】その混合物をゆっくりとかき混ぜ、１．０
４ｇ（４×１０-3モル）の２−フェニル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを
含む丸底フラスコに注いだ。
４ｇ（４×１０-3モル）の２−フェニル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを
含む丸底フラスコに注いだ。
【００６５】その混合物を生成物が溶解するまで加熱し
（約９０℃）、ついで室温に２４時間放置した。
（約９０℃）、ついで室温に２４時間放置した。
【００６６】１Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨ８になるま
で加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固させた。
で加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固させた。
【００６７】生成物はシリカカラムを通し、５％のトリ
エチルアミンを含む酢酸エチルで溶離することにより精
製した。０．７４ｇ（２．３×１０-3モル）の２−フェ
ニル−３−ジメチルアミノメチル−５−オキソ−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンをこのよ
うにして、融点１８９−１９１℃の白色粉末の形態で回
収した。収率：５０％
エチルアミンを含む酢酸エチルで溶離することにより精
製した。０．７４ｇ（２．３×１０-3モル）の２−フェ
ニル−３−ジメチルアミノメチル−５−オキソ−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンをこのよ
うにして、融点１８９−１９１℃の白色粉末の形態で回
収した。収率：５０％
【００６８】
【００６９】 ｂ）０．３５ｇ（１．１×１０-3モル）の２−フェニル
−３−ジメチルアミノメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンをよく乾燥し
た５０ｍｌの丸底フラスコ中１０ｍｌのジメチルホルム
アミドに溶解した。
−３−ジメチルアミノメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンをよく乾燥し
た５０ｍｌの丸底フラスコ中１０ｍｌのジメチルホルム
アミドに溶解した。
【００７０】０．０３ｇ（１．２１×１０-3モル）の水
素化ナトリウムを加え、混合物をかくはんしながら３０
分間放置した。均一の黄色溶液がこのようにして得られ
た。
素化ナトリウムを加え、混合物をかくはんしながら３０
分間放置した。均一の黄色溶液がこのようにして得られ
た。
【００７１】０．３ｍｌ（２．２×１０-3モル）の２−
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを加え、かくは
んは一夜室温でつづけた。水をついでゆっくりと反応媒
体に加え、ついで一夜放置した。形成された沈殿を濾別
し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、蒸発乾固させた。
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを加え、かくは
んは一夜室温でつづけた。水をついでゆっくりと反応媒
体に加え、ついで一夜放置した。形成された沈殿を濾別
し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、蒸発乾固させた。
【００７２】２つの沈殿を一緒に集め、ベーンポンプで
乾燥した。その生成物はシリカカラムを通しＣＨ3 ＣＯ
ＯＣ2 Ｈ5 ／Ｎ（ＣＨ3 ）3 （９５：５）系により溶離
して精製した。０．１９ｇ（０．４４×１０-3モル）の
２−フェニル−３−ジメチルアミノメチル−６−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを１９
２−１９４℃の融点をもつ白色粉末の形態で回収した。
収率：４０％
乾燥した。その生成物はシリカカラムを通しＣＨ3 ＣＯ
ＯＣ2 Ｈ5 ／Ｎ（ＣＨ3 ）3 （９５：５）系により溶離
して精製した。０．１９ｇ（０．４４×１０-3モル）の
２−フェニル−３−ジメチルアミノメチル−６−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを１９
２−１９４℃の融点をもつ白色粉末の形態で回収した。
収率：４０％
【００７３】
【００７４】例 ６ ２−ベンゾイル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン
ルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３４】
【００７５】 ａ）１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１ｇ（６．２
×１０-3モル）の４−アミノ−２−キナゾリン、及び
１．５５ｇ（６．８×１０-3モル）の３−ブロモ−１−
フェニル−１，２−プロパンジオンを５０ｍｌの丸底フ
ラスコに加えた。
×１０-3モル）の４−アミノ−２−キナゾリン、及び
１．５５ｇ（６．８×１０-3モル）の３−ブロモ−１−
フェニル−１，２−プロパンジオンを５０ｍｌの丸底フ
ラスコに加えた。
【００７６】室温において１５時間かくはん後均一のオ
レンジ色の溶液が得られた。冷水をこれにゆっくりと加
え、ついで氷浴中で冷却した。形成された沈殿を濾別
し、乾燥しエーテルで洗浄した。
レンジ色の溶液が得られた。冷水をこれにゆっくりと加
え、ついで氷浴中で冷却した。形成された沈殿を濾別
し、乾燥しエーテルで洗浄した。
【００７７】その生成物をエタノール中で再結晶して精
製した。０．６５ｇ（２．２５×１０-3モル）の２−ベ
ンゾイル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリンを２６０℃の融点をもつ黄色
結晶の形態で回収した。収率：３６％
製した。０．６５ｇ（２．２５×１０-3モル）の２−ベ
ンゾイル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリンを２６０℃の融点をもつ黄色
結晶の形態で回収した。収率：３６％
【００７８】
【００７９】 ｂ）０．５３ｇ（１．８２×１０-3モル）の２−ベンゾ
イル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２
−ｃ〕キナゾリンをよく乾燥した５０ｍｌの丸底フラス
コ中の１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。
イル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２
−ｃ〕キナゾリンをよく乾燥した５０ｍｌの丸底フラス
コ中の１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。
【００８０】０．０５ｇ（２×１０-3モル）の水素化ナ
トリウムを加えた。かくはんを室温で３０分間つづけ、
均一の黒色溶液をこのようにして得た。
トリウムを加えた。かくはんを室温で３０分間つづけ、
均一の黒色溶液をこのようにして得た。
【００８１】これに０．６０ｍｌ（３．７×１０-3モ
ル）の２−クロロジエチルアセトアミドを加え、かくは
んを室温で一晩つづけた。水を反応混合物にゆっくりと
加えた。混合物を水ポンプを用いて濾過し、生成物をベ
ーンポンプを用いて乾燥した。
ル）の２−クロロジエチルアセトアミドを加え、かくは
んを室温で一晩つづけた。水を反応混合物にゆっくりと
加えた。混合物を水ポンプを用いて濾過し、生成物をベ
ーンポンプを用いて乾燥した。
【００８２】メタノール中で再結晶後、０．４７ｇ
（１．２×１０-3モル）の２−ベンゾイル−６−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを、２
１７−２１８℃の融点をもつ淡黄色結晶の形態で回収し
た。収率＝６５％
（１．２×１０-3モル）の２−ベンゾイル−６−Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを、２
１７−２１８℃の融点をもつ淡黄色結晶の形態で回収し
た。収率＝６５％
【００８３】
【００８４】例 ７ ２−フェニル−３−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
ノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
【化３５】
【００８５】 ａ）２−フェニル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンとＮ−ブロモスクシンイ
ミドとの等モル混合物（２×１０-3モル）をクロロホル
ム中１６時間還流した。
ダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンとＮ−ブロモスクシンイ
ミドとの等モル混合物（２×１０-3モル）をクロロホル
ム中１６時間還流した。
【００８６】反応の終了をシリカゲルプレート上で確か
めた後、クロロホルムを蒸発させ、生成物をシリカゲル
カラムのクロマトグラフ（溶離剤：ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 ／ヘキサン，１：１）にかけた。０．４４ｇ（１．３
×１０-3モル）の２−フェニル３−ブロモ−５−オキソ
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
をこのようにして２３５−２３７℃の融点をもつ白色粉
末の形態で回収した。収率：６５％
めた後、クロロホルムを蒸発させ、生成物をシリカゲル
カラムのクロマトグラフ（溶離剤：ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 ／ヘキサン，１：１）にかけた。０．４４ｇ（１．３
×１０-3モル）の２−フェニル３−ブロモ−５−オキソ
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン
をこのようにして２３５−２３７℃の融点をもつ白色粉
末の形態で回収した。収率：６５％
【００８７】 ＴＬＣ（ＣＨ3 ＣＯＯＨ2 Ｈ5 ／ヘキサン；１：１）：
Ｒf ＝０．５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：イミダゾール−Ｈ−重線の消失
Ｒf ＝０．５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：イミダゾール−Ｈ−重線の消失
【００８８】 ｂ）２−フェニル−３−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを、上記により調
製された２−フェニル−３−ブロモ−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンと例６
ｂ）に記載の方法による２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアセトアミドから出発して合成した。収率：５０％
アミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンを、上記により調
製された２−フェニル−３−ブロモ−５−オキソ−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンと例６
ｂ）に記載の方法による２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアセトアミドから出発して合成した。収率：５０％
【００８９】融点：２４５−２４７℃。
【００９０】例 ８−３３ 置換体Ｒ1 ，Ｒ2 又はＲ3 の意味に従って、前記実施例
に記載のようにして、以下の実施例に記載の誘導体を調
製した。
に記載のようにして、以下の実施例に記載の誘導体を調
製した。
【００９１】 ８）２−エトキシカルボニル−６−メチル−５−オキソ
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２１５−２１６℃。 ９）２−ベンゾイル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２６０℃。 １０）２−エトキシカルボニル−６−ベンジル−５−オ
キソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾ
リン；融点：１６７−１６８℃。
−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２１５−２１６℃。 ９）２−ベンゾイル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２６０℃。 １０）２−エトキシカルボニル−６−ベンジル−５−オ
キソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾ
リン；融点：１６７−１６８℃。
【００９２】 １１）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８３−１８５℃。 １２）２−フェニル−６−Ｎ−メチルピペラジノカルボ
ニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；相当する塩酸塩の融点：２
８０−２８１℃。 １３）２−フェニル−６−エトキシカルボニルメチル−
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン；融点：２２９℃。
ボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８３−１８５℃。 １２）２−フェニル−６−Ｎ−メチルピペラジノカルボ
ニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；相当する塩酸塩の融点：２
８０−２８１℃。 １３）２−フェニル−６−エトキシカルボニルメチル−
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン；融点：２２９℃。
【００９３】 １４）２−フェニル−６−Ｎ−イソプロピルアミノカル
ボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２７４℃。 １５）２−（ｐ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２５
２℃。 １６）２−フェニル−６−モルホリノカルボニルメチル
−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：２７３−２７４℃。
ボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２７４℃。 １５）２−（ｐ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２５
２℃。 １６）２−フェニル−６−モルホリノカルボニルメチル
−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：２７３−２７４℃。
【００９４】 １７）２−（ｐ−メトキシフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２
１０−２１２℃。 １８）２−（ｐ−メチルフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２３
３−２３４℃。 １９）２−（ｍ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２２
４−２２５℃。
エチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２
１０−２１２℃。 １８）２−（ｐ−メチルフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２３
３−２３４℃。 １９）２−（ｍ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２２
４−２２５℃。
【００９５】 ２０）２−フェニル−３−メチル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１９２
℃。 ２１）２−（２−フリル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１９４℃。 ２２）２−（３−チエニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２２７℃。
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１９２
℃。 ２１）２−（２−フリル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１９４℃。 ２２）２−（３−チエニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２２７℃。
【００９６】 ２３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；
融点：２０４℃。 ２４）２−フェニル−６−Ｎ−イソブチルアミノカルボ
ニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２８５℃ ２５）２−フェニル−３−エチル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８０
−１８１℃。
Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；
融点：２０４℃。 ２４）２−フェニル−６−Ｎ−イソブチルアミノカルボ
ニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２８５℃ ２５）２−フェニル−３−エチル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８０
−１８１℃。
【００９７】 ２６）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１４９℃。 ２７）２−フェニル−６−エトキシカルボニルプロピル
−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：１２６℃。 ２８）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカ
ルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８９℃。
ボニルプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１４９℃。 ２７）２−フェニル−６−エトキシカルボニルプロピル
−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：１２６℃。 ２８）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカ
ルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８９℃。
【００９８】 ２９）２−フェニル−６−メチル−５−オキソ−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：
２２２−２２５℃。 ３０）２−（ｏ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８
８℃。 ３１）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルメチル−１０−クロロ−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２１
９−２２０℃。
−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：
２２２−２２５℃。 ３０）２−（ｏ−クロロフェニル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１８
８℃。 ３１）２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルメチル−１０−クロロ−５−オキソ−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２１
９−２２０℃。
【００９９】 ３２）２−（ｍ−クロロフェニル）−３−メチル−６−
Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル−５−オキ
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：１９９−２０１℃。 ３３）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１７９
℃。 ３４）２−アダマンタニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセ
トアミド−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２６０−２６１℃。
Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル−５−オキ
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：１９９−２０１℃。 ３３）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１７９
℃。 ３４）２−アダマンタニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセ
トアミド−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２６０−２６１℃。
【０１００】 ３５）２−フェニル−６−ベンゾイルメチル−５−オキ
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２７３−２７５℃。 ３６）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ベン
ジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２
−ｃ〕キナゾリン；融点：２１０−２１２℃。 ３７）２−フェニル−６−ピペラジノカルボキシルメチ
ル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：２４５−２４６℃。
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２７３−２７５℃。 ３６）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ベン
ジル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２
−ｃ〕キナゾリン；融点：２１０−２１２℃。 ３７）２−フェニル−６−ピペラジノカルボキシルメチ
ル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−
ｃ〕キナゾリン；融点：２４５−２４６℃。
【０１０１】 ３８）２−フェニル−６−Ｎ−フェニルアセトアミド−
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン；融点：２９２−２９４℃。 ３９）２−フェニル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２４０−２４２
℃。４０）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−Ｎ−Ｎ−ジ
プロピルアセトアミド−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１４５−１
４６℃。
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン；融点：２９２−２９４℃。 ３９）２−フェニル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２４０−２４２
℃。４０）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−Ｎ−Ｎ−ジ
プロピルアセトアミド−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１４５−１
４６℃。
【０１０２】４１）２−（ｍ−クロロフェニル）−６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド）−５−オキ
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２３７−２３８℃。４２）２−（ｍ−クロロ
フェニル）−３−ブロモ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２４５−２４
７℃。４３）２−フェニル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルメ
チルアセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１７０℃。４
４）２−フェニル−６−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエ
チル）アセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２０３−２
０４℃。
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド）−５−オキ
ソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリ
ン；融点：２３７−２３８℃。４２）２−（ｍ−クロロ
フェニル）−３−ブロモ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２４５−２４
７℃。４３）２−フェニル−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルメ
チルアセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：１７０℃。４
４）２−フェニル−６−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエ
チル）アセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン；融点：２０３−２
０４℃。
【０１０３】例 ４５：薬理学的研究 本発明の誘導体の作用は生化学的及び生理学的実験の結
果から示された。ベンゾジアゼピンに対するいわゆる末
梢レセプターに関して研究された化合物の選択性のみな
らず作用の特異性も示された。
果から示された。ベンゾジアゼピンに対するいわゆる末
梢レセプターに関して研究された化合物の選択性のみな
らず作用の特異性も示された。
【０１０４】被験化合物とそれらのレセプターとの組み
合わせは心臓及び中枢神経系には注目すべき薬理効果を
有さず、又冠状動脈平滑筋に対して高度に選択的である
ことを示した。被験化合物はＰＧＦ2 αの添加により予
め収縮された平滑筋に用量依存性の弛緩を生じさせた。
本発明の化合物により誘導される弛緩はいくつかの関連
製品、エフロキセート（ｅｆｌｏｘａｔｅ）、ジピリダ
モール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ＲＯ５−４８６
４、ＰＫ１１１９５及びジアゼパムと比較して評価され
た。
合わせは心臓及び中枢神経系には注目すべき薬理効果を
有さず、又冠状動脈平滑筋に対して高度に選択的である
ことを示した。被験化合物はＰＧＦ2 αの添加により予
め収縮された平滑筋に用量依存性の弛緩を生じさせた。
本発明の化合物により誘導される弛緩はいくつかの関連
製品、エフロキセート（ｅｆｌｏｘａｔｅ）、ジピリダ
モール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ＲＯ５−４８６
４、ＰＫ１１１９５及びジアゼパムと比較して評価され
た。
【０１０５】Ａ）材料及び方法：すべての被験製品はＤ
ＭＳＯ12１０-2Ｍの濃度で溶解し、ついで実験媒体中に
所望の濃度に希釈した。すべてのＥＤ20，ＥＤ50，及び
Ｋ0. 5 値は同一の希釈条件の下にＤＭＳＯで得られた値
に対し補正した。
ＭＳＯ12１０-2Ｍの濃度で溶解し、ついで実験媒体中に
所望の濃度に希釈した。すべてのＥＤ20，ＥＤ50，及び
Ｋ0. 5 値は同一の希釈条件の下にＤＭＳＯで得られた値
に対し補正した。
【０１０６】１）結合研究（Ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄ
ｉｅｓ）：結合研究は、ラットの中枢神経系からのミク
ロゾームフラクションについて〔ＫＲＵＥＧＥＲ Ｂ．
Ｋ．，ＲＡＴＺＬＡＦＦ Ｒ．Ｗ．，ＳＴＲＩＣＨＡＲ
ＴＺ Ｇ．Ｒ．及びＢＬＡＵＳＴＥＩＮ Ｍ．Ｐ．，ラ
ットの脳からのシナプトソーム、膜及び可溶化結合サイ
トに対するサキシトキシン結合、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ
Ｂｉｏｌ．，５０，２８７−３１０（１９７９）〕、
ｉｅｓ）：結合研究は、ラットの中枢神経系からのミク
ロゾームフラクションについて〔ＫＲＵＥＧＥＲ Ｂ．
Ｋ．，ＲＡＴＺＬＡＦＦ Ｒ．Ｗ．，ＳＴＲＩＣＨＡＲ
ＴＺ Ｇ．Ｒ．及びＢＬＡＵＳＴＥＩＮ Ｍ．Ｐ．，ラ
ットの脳からのシナプトソーム、膜及び可溶化結合サイ
トに対するサキシトキシン結合、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ
Ｂｉｏｌ．，５０，２８７−３１０（１９７９）〕、
【０１０７】ベンゾジアゼピンに対する中枢レセプター
に対し特に固定された[3Ｈ] −ＲＯ１５１７８８の置き
換えに関する研究のために行い、〔ＭＯＥＨＬＥＲ
Ｈ．，ＢＵＲＫＡＲＤ Ｗ．Ｐ．，ＫＥＬＬＥＲ Ｈ．
Ｈ．，ＲＩＣＨＡＲＤＳ Ｊ．Ｇ．及びＨＡＥＦＥＬＹ
Ｗ．：ベンゾジアゼピン拮抗剤ＲＯ−１５１７８８：
結合特性及びドパミンの交代及び小脳ＧＭＰレベルの薬
物誘起変化との相互作用，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
３７，７１４−７２２（１９８１）〕、そして
に対し特に固定された[3Ｈ] −ＲＯ１５１７８８の置き
換えに関する研究のために行い、〔ＭＯＥＨＬＥＲ
Ｈ．，ＢＵＲＫＡＲＤ Ｗ．Ｐ．，ＫＥＬＬＥＲ Ｈ．
Ｈ．，ＲＩＣＨＡＲＤＳ Ｊ．Ｇ．及びＨＡＥＦＥＬＹ
Ｗ．：ベンゾジアゼピン拮抗剤ＲＯ−１５１７８８：
結合特性及びドパミンの交代及び小脳ＧＭＰレベルの薬
物誘起変化との相互作用，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
３７，７１４−７２２（１９８１）〕、そして
【０１０８】ラットの心臓からのミクロゾームフラクシ
ョンについて〔ＬＯＭＢＥＴ．Ａ．，ＲＥＮＡＵＤ
Ｊ．Ｆ．，ＣＨＩＣＨＥＰＯＲＴＩＣＨＥ Ｒ．及びＬ
ＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：心臓のテトロドトキシン結合
成分：生化学的固定、キャラクタリゼーション及び性
質、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，１２７９−１２
８５（１９８１）〕、
ョンについて〔ＬＯＭＢＥＴ．Ａ．，ＲＥＮＡＵＤ
Ｊ．Ｆ．，ＣＨＩＣＨＥＰＯＲＴＩＣＨＥ Ｒ．及びＬ
ＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：心臓のテトロドトキシン結合
成分：生化学的固定、キャラクタリゼーション及び性
質、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，１２７９−１２
８５（１９８１）〕、
【０１０９】ベンゾジアゼピンに対するいわゆる末梢レ
セプターに特異的に固定された[3Ｈ] −ＰＫ１１１９５
及びＲＯ５−４８６４の置き換えについての研究のため
に行った〔ＬＥ ＦＵＲ Ｇ．，ＶＡＵＣＨＥＲ
Ｎ．，ＰＥＲＲＩＥＲ Ｍ．Ｌ．，ＦＬＡＭＩＥＲ
Ａ．，ＢＥＮＡＶＩＤＥＳ Ｊ．，ＲＥＮＡＵＬＴ
Ｃ．，ＤＵＢＲＯＥＵＣＱ Ｍ．Ｃ．，ＧＵＥＲＥＭＹ
Ｃ．及びＵＺＡＮ Ａ．：末梢ベンゾジアゼピン結合サ
イト[3Ｈ] −ＲＯ−４８６４及び[3Ｈ] −ＰＫ１１１９
５に対する２つのリガンド間の熱力学的研究による弁
別，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３３，４４９−４５７（１９
８３）〕。
セプターに特異的に固定された[3Ｈ] −ＰＫ１１１９５
及びＲＯ５−４８６４の置き換えについての研究のため
に行った〔ＬＥ ＦＵＲ Ｇ．，ＶＡＵＣＨＥＲ
Ｎ．，ＰＥＲＲＩＥＲ Ｍ．Ｌ．，ＦＬＡＭＩＥＲ
Ａ．，ＢＥＮＡＶＩＤＥＳ Ｊ．，ＲＥＮＡＵＬＴ
Ｃ．，ＤＵＢＲＯＥＵＣＱ Ｍ．Ｃ．，ＧＵＥＲＥＭＹ
Ｃ．及びＵＺＡＮ Ａ．：末梢ベンゾジアゼピン結合サ
イト[3Ｈ] −ＲＯ−４８６４及び[3Ｈ] −ＰＫ１１１９
５に対する２つのリガンド間の熱力学的研究による弁
別，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３３，４４９−４５７（１９
８３）〕。
【０１１０】対照分子と本発明の化合物とによる異った
照射ラベルリガンドの置き換えの実験は上記標準結合条
件の下にそれぞれ行われた。いずれの場合にも、結合に
必要な時間後、結合された放射能は遊離成分から濾紙Ｇ
Ｆ／Ｃ上で真空による濾過により分離された。濾紙に残
った放射能はついで液体シンチレーション中の計数で測
定した。
照射ラベルリガンドの置き換えの実験は上記標準結合条
件の下にそれぞれ行われた。いずれの場合にも、結合に
必要な時間後、結合された放射能は遊離成分から濾紙Ｇ
Ｆ／Ｃ上で真空による濾過により分離された。濾紙に残
った放射能はついで液体シンチレーション中の計数で測
定した。
【０１１１】２）イオンの流れ Ｎａ+ チャンネル（その機能は膜ポテンシャル依存性で
ある）、Ｎａ+ ／Ｈ+ 交換、Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- 共
輸送及びＮａ+ ポンプを介するＮａ+ の流入は、以前に
刊行された以下のプロトコールに従い、心臓細胞を用い
て測定された。
ある）、Ｎａ+ ／Ｈ+ 交換、Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- 共
輸送及びＮａ+ ポンプを介するＮａ+ の流入は、以前に
刊行された以下のプロトコールに従い、心臓細胞を用い
て測定された。
【０１１２】〔ＦＲＥＬＩＮ Ｃ．，ＶＩＧＮＥ Ｐ．
及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩＭ．：培養心臓細胞中の内部ｐ
Ｈの調節におけるＮａ+ ／Ｈ+ 交換の役割，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４９，１−４（１９８５） ──ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．Ｆ．，心臓細胞アシド−シス中
のトリメタジジンによる内部ｐＨ，Ｎａ+ 及びＣａ2+の
調節、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅ
ｒ．，１，６７７−６８６（１９８８） ──ＦＲＥＬＩＮ Ｃ．，ＣＨＡＳＳＡＮＤＥ Ｏ．及
びＬＡＺＤＵＮＳＫＩＭ．：ひな鳥の心臓細胞中のＮａ
+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- 共輸送の生化学的特性、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１３
４，３２６−３３１（１９８６）及び ──ＫＡＺＡＺＯＧＬＯＵ Ｔ．，ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．
Ｆ.,ＲＯＳＳＩ Ｂ．及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：
ひな鳥の心室細胞中の２つのクラスのウワバインレセプ
ター及び、（Ｎａ+ , Ｋ+ ）ＡＴＰアーゼ抑制、細胞内
Ｎａ+ 蓄積、Ｃａ 2+流入及び強心剤効果に対するそれら
の関係、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ．，２５８，１２１６
３−１２１７０（１９８３）〕
及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩＭ．：培養心臓細胞中の内部ｐ
Ｈの調節におけるＮａ+ ／Ｈ+ 交換の役割，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４９，１−４（１９８５） ──ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．Ｆ．，心臓細胞アシド−シス中
のトリメタジジンによる内部ｐＨ，Ｎａ+ 及びＣａ2+の
調節、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅ
ｒ．，１，６７７−６８６（１９８８） ──ＦＲＥＬＩＮ Ｃ．，ＣＨＡＳＳＡＮＤＥ Ｏ．及
びＬＡＺＤＵＮＳＫＩＭ．：ひな鳥の心臓細胞中のＮａ
+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- 共輸送の生化学的特性、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１３
４，３２６−３３１（１９８６）及び ──ＫＡＺＡＺＯＧＬＯＵ Ｔ．，ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．
Ｆ.,ＲＯＳＳＩ Ｂ．及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：
ひな鳥の心室細胞中の２つのクラスのウワバインレセプ
ター及び、（Ｎａ+ , Ｋ+ ）ＡＴＰアーゼ抑制、細胞内
Ｎａ+ 蓄積、Ｃａ 2+流入及び強心剤効果に対するそれら
の関係、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ．，２５８，１２１６
３−１２１７０（１９８３）〕
【０１１３】遅いＣａ2+チャンネル及びＮａ+ ／Ｃａ2+
交換を経由するＣａ2+の流入はラットからのＡ7 ｒ5 大
動脈細胞のライン〔ＧＡＬＩＺＺＩ Ｊ．Ｐ．，ＱＡＲ
Ｊ．，ＦＯＳＳＥＴ Ｍ．，ＶＡＮ ＲＥＮＴＥＲＧ
ＨＥＭ Ｃ．及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：ホスホイ
ノシチドの分解を刺激する、蛋白質キナーゼＣ活性剤
（ジアシルグリセロール及びホルボルエステル）及びペ
プチド（バソプレシン及びボムベシン）による大動脈筋
細胞中のカルシウムチャンネルの調節、Ｊ．Ｂｉｏｌ、
ｃｈｅｍ．，２６２，６９４７−６９５０（１９８
７）〕、及び心臓細胞〔ＫＡＺＡＺＯＧＬＯＵ Ｔ．，
ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．Ｆ．，ＲＯＳＳＩ Ｂ．及びＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：ひな鳥の心室細胞中の２つのクラ
スのウワバインレセプター及び、（Ｎａ+ ，Ｋ+ ）ＡＴ
Ｐアーゼ抑制、細胞内Ｎａ+ 蓄積、Ｃａ2+流入及び強心
剤効果に対するそれらの関係、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５８，１２１６３−１２１７０（１９８３）〕
をそれぞれ用いて測定された。
交換を経由するＣａ2+の流入はラットからのＡ7 ｒ5 大
動脈細胞のライン〔ＧＡＬＩＺＺＩ Ｊ．Ｐ．，ＱＡＲ
Ｊ．，ＦＯＳＳＥＴ Ｍ．，ＶＡＮ ＲＥＮＴＥＲＧ
ＨＥＭ Ｃ．及びＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：ホスホイ
ノシチドの分解を刺激する、蛋白質キナーゼＣ活性剤
（ジアシルグリセロール及びホルボルエステル）及びペ
プチド（バソプレシン及びボムベシン）による大動脈筋
細胞中のカルシウムチャンネルの調節、Ｊ．Ｂｉｏｌ、
ｃｈｅｍ．，２６２，６９４７−６９５０（１９８
７）〕、及び心臓細胞〔ＫＡＺＡＺＯＧＬＯＵ Ｔ．，
ＲＥＮＡＵＤ Ｊ．Ｆ．，ＲＯＳＳＩ Ｂ．及びＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．：ひな鳥の心室細胞中の２つのクラ
スのウワバインレセプター及び、（Ｎａ+ ，Ｋ+ ）ＡＴ
Ｐアーゼ抑制、細胞内Ｎａ+ 蓄積、Ｃａ2+流入及び強心
剤効果に対するそれらの関係、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５８，１２１６３−１２１７０（１９８３）〕
をそれぞれ用いて測定された。
【０１１４】３）豚の冠状動脈の弛緩 冠状動脈はストレスニル（ｓｔｒｅｓｎｉｌ）とペント
バルビタールで麻酔した豚（ユカタンミニ豚）の心臓か
ら取った。冠状動脈の中心に近いセグメントを３７℃の
リンゲル液で充された臓器タンクに置いた。そのセグメ
ントを約６ｇのベーステンションまで漸時締め、４×１
０-6Ｍの濃度のＰＧＦ2αを加えて収縮させた。本発明
の生成物の冠状動脈を弛緩する能力を次に試験した。
バルビタールで麻酔した豚（ユカタンミニ豚）の心臓か
ら取った。冠状動脈の中心に近いセグメントを３７℃の
リンゲル液で充された臓器タンクに置いた。そのセグメ
ントを約６ｇのベーステンションまで漸時締め、４×１
０-6Ｍの濃度のＰＧＦ2αを加えて収縮させた。本発明
の生成物の冠状動脈を弛緩する能力を次に試験した。
【０１１５】Ｂ）結果 １）結合の研究 この作業は、中心ベンゾジアゼピンレセプター（ラット
中枢神経系）上に特異的に固定されたＲＯ１５１７８８
を置き換えることにより、同時に又ラットの心臓からの
末梢ベンゾジアゼピンレセプターに特異的に固定された
ＰＫ−１１１９５及びＲＯ５−４８６４を置き換えるこ
とにより行われた。これらの研究は１０ -7Ｍから１０-8
Ｍの親和力をもつ末梢レセプターに対するすぐれた選択
性を示す化合物を見別けることを可能にした（表Ｉ）。
中枢神経系）上に特異的に固定されたＲＯ１５１７８８
を置き換えることにより、同時に又ラットの心臓からの
末梢ベンゾジアゼピンレセプターに特異的に固定された
ＰＫ−１１１９５及びＲＯ５−４８６４を置き換えるこ
とにより行われた。これらの研究は１０ -7Ｍから１０-8
Ｍの親和力をもつ末梢レセプターに対するすぐれた選択
性を示す化合物を見別けることを可能にした（表Ｉ）。
【０１１６】末梢レセプター部位に特異的に固定された
作動薬及び拮抗剤の、本発明の誘導体による置き換えに
より得られた値の間に良い相関見出された（図１）。更
にこれらの化合物は、アデノシン（Ａ1 ，Ａ2 ）、アル
ファー（α1 ，α2 ）及びベータ−アドレナリン作用レ
セプター，ドパミン（Ｄ1 ，Ｄ2 ）レセプター、セロト
ニン（５ＨＴ1A，５ＨＴ1B，５ＨＴ2 ）レセプター及び
ＧＡＢＡレセプターについて、レセプターとの可能な相
互作用に関し試験した。いずれの被験化合物に対しても
有意な相互作用は見られなかった。
作動薬及び拮抗剤の、本発明の誘導体による置き換えに
より得られた値の間に良い相関見出された（図１）。更
にこれらの化合物は、アデノシン（Ａ1 ，Ａ2 ）、アル
ファー（α1 ，α2 ）及びベータ−アドレナリン作用レ
セプター，ドパミン（Ｄ1 ，Ｄ2 ）レセプター、セロト
ニン（５ＨＴ1A，５ＨＴ1B，５ＨＴ2 ）レセプター及び
ＧＡＢＡレセプターについて、レセプターとの可能な相
互作用に関し試験した。いずれの被験化合物に対しても
有意な相互作用は見られなかった。
【０１１７】２）イオンの流れ及びイオン輸送 これらの研究は心臓細胞及び平滑筋細胞について、イン
ビトロの培養条件で行われた。すべての化合物は試験さ
れた系：Ｎａ+ チャンネル；Ｃａ2+チャンネル；Ｎａ+
／Ｈ+ 交換；Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換：Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃ
ｌ- 共輸送及びＮａ+ ポンプについて不活性であること
が示された。
ビトロの培養条件で行われた。すべての化合物は試験さ
れた系：Ｎａ+ チャンネル；Ｃａ2+チャンネル；Ｎａ+
／Ｈ+ 交換；Ｎａ+ ／Ｃａ2+交換：Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃ
ｌ- 共輸送及びＮａ+ ポンプについて不活性であること
が示された。
【０１１８】３）豚の冠動脈弛緩 すべての化合物をＰＧＦ2 αで予め収縮された豚の冠状
動脈を弛緩する能力について試験した。得られた結果
（表ＩＩ）は、得られた弛緩のレベル（ＥＤ50）と、末
梢レセプターに特異的に固定された[3Ｈ] −ＰＫ１１１
９５及び [Ｈ3]−ＲＯ５−４８６４の置き換え後に得ら
れた５０％効果に対する値（Ｋ0.5 ）との間に良い相関
があることを示している。
動脈を弛緩する能力について試験した。得られた結果
（表ＩＩ）は、得られた弛緩のレベル（ＥＤ50）と、末
梢レセプターに特異的に固定された[3Ｈ] −ＰＫ１１１
９５及び [Ｈ3]−ＲＯ５−４８６４の置き換え後に得ら
れた５０％効果に対する値（Ｋ0.5 ）との間に良い相関
があることを示している。
【０１１９】得られた弛緩のレベルと共に、置き換えに
より得られた５０％効果値（Ｋ0.5)は、実施例１０，１
１，１７，２８及び３２の化合物が特に好ましいことを
示している。
より得られた５０％効果値（Ｋ0.5)は、実施例１０，１
１，１７，２８及び３２の化合物が特に好ましいことを
示している。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
【表２】
【０１２２】Ｃ）結論 上記結果は、末梢サイトのベンゾジアゼピン受容体と結
合して、冠状動脈平滑筋を弛緩させる化合物を本発明が
扱っていることを示す。平滑筋、より詳しくは管平滑筋
に対するこれら化合物の作用の選択性により、閉塞をひ
き起す動脈硬化症ならびに気管支疾病及び喘息時の末梢
血管拡張において、急性狭心症発症の治療、狭心症発症
の予防処置及び後虚血症の治療に重要な治療的効果をも
たらすものである。
合して、冠状動脈平滑筋を弛緩させる化合物を本発明が
扱っていることを示す。平滑筋、より詳しくは管平滑筋
に対するこれら化合物の作用の選択性により、閉塞をひ
き起す動脈硬化症ならびに気管支疾病及び喘息時の末梢
血管拡張において、急性狭心症発症の治療、狭心症発症
の予防処置及び後虚血症の治療に重要な治療的効果をも
たらすものである。
【図１】本発明の誘導体による、末梢レセプター部位に
特異的に固定された作動薬及び拮抗薬の置き換えについ
て得られた値の相関。
特異的に固定された作動薬及び拮抗薬の置き換えについ
て得られた値の相関。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キャサリーヌ ソリオン フランス国 パリ，リュ グエノ ４ (72)発明者 アライン ロムベ フランス国 シャムピグニィ，アブニュ ルネ ダム 28
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｙは酸素又は硫黄原子を表し； Ｒ1 は、 ａ）ハロゲン原子、又はそれぞれ１から６の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシによ
り任意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル基
により任意に置換されていてもよい、１から６の炭素原
子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基； ｂ）３から１０の炭素原子をもつ単環、二環又は三環式
シクロアルキル基； ｃ）未置換フェニル基；ハロゲン原子、それぞれ１から
６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル及び
アルコキシから選ばれた置換基により一置換又は二置換
されたフェニル基；フリル基；及びチエニル基からなる
群より選ばれる芳香族基、又は ｄ）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基又は
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基（アルキル基は
１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のもの）
或いはハロゲン原子又はそれぞれ１から６の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はアルコキシによ
り任意に一置換又は二置換されていてもよいベンゾイル
基を表し； Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、又はアミノ、アルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノ（ここにアルキル部
分は１から６の炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖のもの）
により任意に置換されていてもよい１から６の炭素原子
をもつアルキル基を表し； Ｒ3 は、 ａ）水素原子、 ｂ）それぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
多置換されていてもよいアリール基により任意に置換さ
れていてもよい、１から６の炭素原子をもつ直鎖もしく
は分枝鎖のアルキル基、又は ｃ）式 【化２】 Ｒ−ＣＯ−Ａ の基 （式中、 Ａは１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のア
ルキレン基であり、そしてＲは１から６の炭素原子をも
つアルコキシ基又は式 【化３】 のアミノ基であって、式中、Ｒ′及びＲ″は同一か又は
異なり、それぞれ水素原子、又はヒドロキシもしくは１
から６の炭素原子をもつアルコキシにより任意に置換さ
れていてもよい１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基を表すか、又はＲ′及びＲ″はそれ
らが結合している窒素原子と共に、任意に第二のヘテロ
原子を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよ
い、五員環又は六員環の複素環基を形成する）、 ｄ）それぞれ１から６の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシの１又はそれ以上により
任意に置換されていてもよいアリール基、 を表し； Ｘは水素又はハロゲン原子を表す〕 で示されるイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリンの誘導体
及びその生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】２−エトキシカルボニル−６−ベンジル−
５−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン。 - 【請求項３】２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン。 - 【請求項４】２−（ｐ−メトキシフェニル）−６−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル−５−オキソ−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン。 - 【請求項５】２−フェニル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルアセトアミド）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン。 - 【請求項６】２−フェニル−６−Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
ミノカルボニルメチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン。 - 【請求項７】２−（ｍ−クロロフェニル）−３−メチル
−６−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル−５
−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キ
ナゾリン。 - 【請求項８】請求項１に記載の誘導体の製造法であっ
て、 一般式（II） 【化４】 （式中、Ｘ及びＹは請求項１に定義した意味をもつ）で
示される誘導体を、一般式（III) 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義した意味をも
ち、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で示されるハ
ロゲン誘導体と反応させて、一般式（Ｉａ） 【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に記載した意
味をもつ）で示される誘導体を得、 そして得られた誘導体（Ｉａ）を、塩基で、ついで一般
式（IV） 【化７】 Ｒ´3 −Ｈａｌ （IV） 〔式中、 Ｒ´3 は、 ａ）それぞれ１から５の炭素原子をもつ直鎖もしくは分
枝鎖のアルキル又はアルコキシにより任意に一置換又は
多置換されていてもよいアリール基により任意に置換さ
れていてもよい、１から５の炭素原子をもつ直鎖もしく
は分枝鎖のアルキル基、又は ｂ）式 【化８】 Ｒ−ＣＯ−Ａ− （式中、Ｒ及びＡは請求項１に定義した意味をもつ）で
示される基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表
す〕 で示されるアルキル化剤で処理し、 一般式（Ｉｂ） 【化９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ´3 は前記に定義し
た意味をもつ）で示される誘導体を得ることを特徴とす
る方法。 - 【請求項９】誘導体（II）と（III)の反応を、溶媒中で
２５から１２０℃の温度において行う請求項９に記載の
方法。 - 【請求項１０】誘導体（Ｉａ）を、水素化ナトリウムと
室温において、不活性雰囲気下で、非プロトン性双極性
溶媒中で反応させる請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】一般式（Ｉｃ） 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ、Ｒ´及びＲ″は請求
項１で定義した意味をもつ）に相当する請求項１の誘導
体の製造法であって、 一般式（Ｉｄ） 【化１１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは請求項１で定義し
た意味をもち、そしてＲａは１から６の炭素原子をもつ
アルコキシ基を表す）で示される誘導体を、ハロゲン化
水素と酢酸媒体中で加水分解して、相当する一般式
（Ｖ） 【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＡは請求項１で定義し
た意味をもつ）で示される酸を得、 この酸をテトラヒドロフラン中で５０−６０℃で塩化オ
キサリルで処理し、相当する塩化アシルを得、これを精
製ステップなしで、式 【化１３】 （式中、Ｒ´及びＲ″は請求項１に定義した意味をも
つ）のアミンで処理することを特徴とする方法。 - 【請求項１２】活性成分として請求項１から８のいずれ
かに記載のイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体又
はその塩を含む狭心症の予防及び治療用医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9003003A FR2659329B1 (fr) | 1990-03-09 | 1990-03-09 | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR9003003 | 1990-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217682A JPH04217682A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH07103122B2 true JPH07103122B2 (ja) | 1995-11-08 |
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ID=9394556
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3043610A Expired - Lifetime JPH07103122B2 (ja) | 1990-03-09 | 1991-03-08 | イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 |
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| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
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