WO1999058117A1 - Utilisation de composes reduisant l'apoptose - Google Patents

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WO1999058117A1
WO1999058117A1 PCT/FR1999/001069 FR9901069W WO9958117A1 WO 1999058117 A1 WO1999058117 A1 WO 1999058117A1 FR 9901069 W FR9901069 W FR 9901069W WO 9958117 A1 WO9958117 A1 WO 9958117A1
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Françoise BONO COLOMBIE
Pierre Casellas
Jean-Marc Herbert
Gérard Le Fur
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Sanofi-Synthelabo
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    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine

Definitions

  • apoptosis indicates all of the physiological processes linked to cell death.
  • apoptosis is characterized by activation of endonucleases which cleave double stranded DNA in internucleosomal regions thus generating mono and oligonucleosomes which complex with histones.
  • endonucleases which cleave double stranded DNA in internucleosomal regions thus generating mono and oligonucleosomes which complex with histones.
  • Patent application WO 93/1 1771 claims a method for treating damage caused to the central nervous system by a head trauma or by cerebral ischemia using an agonist inhibitor of the peripheral benzodiazepine receptor.
  • Apoptosis regulating products have been described in patent application WO 96/21449.
  • the general formula includes both inhibitors and stimulators of apoptosis, without being given the means to distinguish from each other.
  • PBR peripheral benzodiazepine receptor
  • PK 11195> Ro 5-4864> diazepam flunitrazepam "clonazepam (Le Fur. G. et al., Life Sci. 1983 , 32, 1839-1847 and 1849-1856; Wang. JKT et a, Mol. Pharmacol.
  • Clonazepam is not recognized by PBR, it is a selective ligand for the central receptor. Diazepam and flunitrazepam have an equivalent affinity for the two types of receptors, they are said to be "mixed”. PK 1 1195 and Ro 5-4864 only bind to peripheral type receptors; Ro 5- 4864 having the thermodynamic characteristics of an agonist and PK 11195 those of an antagonist (Le Fur. G. et al., Life. Sci. 1983, 33, 449-457). It should be noted that these ligands are classified into two structural groups.
  • the first includes the benzodiazepines proper Ro 5-4864; diazepam, flunitrazepam, clonazepam while the second is formed from isoquinoline carboxamide derivatives: PK 11195, PK 14105, SR 26276 ( Figure 1).
  • PK 14105 and flunitrazepam have a particular property: under ultraviolet irradiation, their nitro substitution is activated and forms a covalent bond with a close amino acid. This property was used for the characterization of the two receptors.
  • peripheral sites also exist in the central nervous system, but their distribution is different from that of central sites; they are preferentially located on the glial cells rather than on the neurons.
  • CBR is practically absent from peripheral tissues, while PBR is widely distributed throughout the body. The latter is detected in large quantities in tissues with endocrine function (adrenal glands, testes and pituitary gland) as well as in tissues with rapid cell renewal (skin, lingual and nasal epithelium). Its presence becomes weaker in smooth muscles and tissues of the digestive tract.
  • lymphoid organs studied by the autoradiography technique on sections with the ligand PK 11195 tritiated the highest density of sites is detected in the lymph nodes followed by intestinal Peyer's plaques, the spleen and the thymus .
  • the labeling suggests a preferential distribution at the level of T lymphocytes and macrophages.
  • Particularly wealthy areas are the marginal zone of the white pulp for the spleen, the medulla for the thymus, the paracortex of the lymph nodes and the periphery of the follicles for Peyer's patches.
  • the peripheral receptor seems to be mainly associated with mitochondria as indicated by several correlations obtained between the binding activity of specific PBR ligands and the specific enzymatic activity of the mitochondria, after subcellular fractionations. More precisely, it would be a protein of 17-18 kd of molecular mass, located in the outer membrane of the mitochondria (Anholt. R; R; H. and a /, J. Biol. Chem. 1986, 261, 576-583; Doble. A. et al, Mol. Pharmacol. 1987.37, 42-49; Antkiewicz-Michaluk. L. et al, Mol.
  • the cDNA coding for PBR has been cloned and sequenced.
  • This cDNA codes for a protein of 169 amino acids, devoid of cysteine residue, having a predominance of basic amino acids and having 5 hydrophobic transmembrane regions. The most likely conformation and orientation of the protein would be given by these closely spaced hydrophobic domains housed in the membrane.
  • PBR ligands can have a pro- or anti-apoptotic effect in any system having any pharmacological effect in pathologies linked to a dysregulation of apoptosis. These disturbances are also very numerous.
  • the present invention relates to the use of PBR ligands as anti-apoptotic compounds as well as the pharmaceutical compositions containing them.
  • the PBR ligands behave like receptor agonists.
  • the anti-apoptotic activity of these compounds was measured on human aortic smooth muscle cells on a lymphoblastoid cell line (U-937) with respect to the pro-apoptotic activity of a serum deprivation or after the addition of toxic compounds such as tumor necrosis factor ⁇ (TNF ⁇ ) or hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) using an ELISA assay kit (from the English "enzyme-linked immunosorbent assay) specific detecting the presence of oligonucleosomes whose existence inside the cells is a specific marker of programmed cell death (apoptosis), according to the method described by Del Bino G. et al., Experimental Cell Research 1991, 27, 193 and 1991, 195, 485 or Darzynkiewicz A et al., Cytometry 1992, 73, 795.
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • H 2 O 2 hydrogen peroxide
  • PBR ligands used in the pharmaceutical compositions of the present invention are those of formulas (I) to (XILT) below: I - the compounds of general formula (I)
  • R and R 2 2 independently represent an alkyl group comprising 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, a cycloalkyl group comprising 3 to 7 carbon atoms, a phenylalkyl or cycloalkylalkyl group, the alkyl part of which comprises 1 to 3 atoms carbon,
  • Ri 1 and R 2 1 may also represent an alkenyl or alkynyl group comprising 3 to 6 carbon atoms, provided that the double or triple bond is not located in position 1 -2 relative to the nitrogen atom ,
  • Rj 1 and R 2 1 may also represent a group of formula -R 3 1 -ZR 4 1 in which R 3 1 represents a linear or branched alkylene group of 2 to 6 carbon atoms, provided that at least 2 atoms of carbon separate the nitrogen from the group Z L
  • R 4 1 represents an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms and Zi the oxygen or sulfur atom or the group> NR 5 1 , R 5 1 representing the hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms,
  • R ⁇ and R 2 1 can form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle; possibly including a second heteroatom,
  • - A represents a phenyl, pyridyl or thienyl group or a phenyl group substituted by one or two substituents chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy and alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, the trifluoromethyl group and the nitro group ;
  • - A-i and Bi independently represents N or -CH
  • ⁇ i represents the sequence I, or when ⁇ represents N and
  • B- ⁇ represents CH, one of the following sequences: - ⁇ and Yi independently representing the hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or aikoxy group comprising 1 to 3 carbon atoms, the nitro or trifluoromethyl group described in EP 94 271;
  • a 2 represents a nitrogen atom or a CH group
  • - B 2 represents a nitrogen atom or a CH group
  • - V 2 and W 2 identical or different represent hydrogen or halogen atoms, alkyl or alkoxy groups containing 1 to 3 carbon atoms, groups nitro or trifluoromethyl
  • - Z 2 is fixed in the ortho or para position with respect to B 2 and represents a phenyl, thienyl, pyridyl or phenyl radical substituted by one or two substituents chosen from halogen atoms, alkyl and alkoxy groups containing 1 to 4 atoms carbon, trifluoromethyl or nitro groups,
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms
  • R - R ! 2 and R 2 2 identical or different, represent a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl or cycloalkylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 3 carbon atoms and the cycloalkyl part contains 3 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms provided that the double bond is not located in position 1, 2 with respect to the nitrogen atom,
  • R ⁇ and R 2 2 can also form together with the nitrogen atom to which they are attached a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring,
  • - X 2 represents a CH-R 3 2 , NR 4 2 , SO, SO 2 group or an oxygen or sulfur atom,
  • R 3 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms
  • - R 2 represents an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, - m 2 is equal to 0 or 1
  • - n 2 is equal to 0, 1 or 2, it being understood that when X 2 represents a group SO, SO 2 or NR 4 2 the sum m 2 + n is at least equal to 1, it being understood that when A 2 and B 2 each represents a nitrogen atom and Z 2 is in the para position with respect to B 2 , X cannot represent the group CH-R 3 2 , it being understood that when A 2 represents a group CH, B 2 represents an atom of nitrogen, Z is in the ortho position with respect to B 2 , X 2 represents an oxygen atom and R 2 represents a hydrogen atom, the sum m 2 + n 2 is different from 1 and with the exception of Phenyl-2-quinolyl-4 N, N-dimethylcarbamate, its racemic and enantiomeric diastereoisomers and, when it may exist, its addition salt with an acid described in EP 210 084;
  • - Ri 3 and R 2 3 identical or different, represent straight or branched chain alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, cycloalkylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 3 carbon atoms and the cycloalkyl part contains 3 to 6 atoms carbon or phenyl, - Ri 3 and R 3 can also form together with the nitrogen atom to which they are attached a piperidine ring,
  • - Ar 3 represents a phenyl, thienyl or phenyl radical substituted by one or two substituents chosen from halogen atoms, alkyl or alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms, nitro or trifluoromethyl and, - X 3 ⁇ represents l ' one of the following sequences:
  • - X represents a hydrogen or halogen atom, an alkoxy group or C -C alkyl -C 6,
  • Y 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • - R represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 4 represents a C1-C6 alkyl group, as well as their addition salts with acids acceptable in pharmacology described in
  • -Y 5 represents an oxygen or sulfur atom
  • -Ri 5 represents: a) a radical having 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, optionally substituted by a phenyl radical itself optionally mono- or di-substituted by a halogen atom or an alkyl or alkoxy radical each having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain; b) a mono, bi or tricyclic cycloalkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms; c) an aromatic group chosen from the group formed by:
  • phenyl radical and the phenyl radicals mono- and di-substituted by a substituent chosen from halogen atoms and alkyl and aikoxy radicals each having from 1 to 6 carbon atoms in straight and branched chain, and
  • an acyl radical such as for example an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N, N-dialkylaminocarbonyl radical in which the alkyl group contains
  • - R 2 5 represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by an amino alkylamino or dialkyl amino radical in which the alkyl part contains from 1 to 6 carbon atoms in straight or branched chain;
  • - R 3 5 represents: a) a hydrogen atom, b) an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, optionally substituted by an aryl radical such as for example a phenyl radical, itself optionally mono- or poly-substituted by an alkyl or aikoxy radical each having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, or; c) a radical of formula:
  • a 5 is a straight or branched chain alkylene radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 is an aikoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms or an amino radical of formula:
  • R ' 5 and R " 5 identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by a hydroxy or alkoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms, or R ' 5 and R “ 5 form together with the nitrogen atom to which they are linked, a penta or hexagonal heterocyclic radical optionally containing a second heteroatom and optionally substituted such as for example a morpholino or N radical -methylpiperazinyl, d) an aryl radical such as for example a phenyl radical, optionally substituted by one or more alkyl or alkoxy radicals each having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain,
  • - X 5 represents a hydrogen atom, described in EP 446,141;
  • X' 6 represent a hydrogen or a halogen, X' 6 can be in ortho, meta or para position.
  • R 6 is hydrogen or a C1 to C 3 alkyl
  • R 6 is alkyl C 5 -C 6 and R 2 is phenyl optionally substituted by nitro or halogen, or R 6 and R 2 together form a heterocycloalkyl 6 with at least one hetero atom consisting of nitrogen to which they are attached, described in FR 2 669 926;
  • - R represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 2 7 represents one or two substituents chosen from hydrogen and halogen atoms and (C) alkyl, hydroxy, (C ⁇ - 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, acetylamino and methylsulfonylamino groups, and either X 7 represents a group CH 2 and Y 7 represents a CH 2 group; (CH 2 ) 2 or CO, or X 7 represents a group CO and Y 7 represents a group CH 2 , being excluded the compound in the formula of which R / and R 2 7 each represent a hydrogen atom and X 7 and Y 7 each represents a CH 2 group in the free base or pharmaceutically acceptable acid addition salt described in EP 524846;
  • - X 8 represents an oxygen atom or an NR 4 group
  • R 3 8 represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroxylalkyl group
  • - R 4 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 8 + R 4 8 represents a complete pyrrolidine, piperidine or a 2,3-dihydro-1 H-indole group
  • R 5 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group (optionally substituted by a hydroxyl, an amino optionally itself protected by a carboxyl which can be substituted, benzyloxy, acyloxy or alkoxy), alkenyl, CF 3 , halo, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro, carbamoyl, mono (alkyl) carbamoyl, di (alkyl) carbamoyl or optionally protected carboxyl,
  • R 7 8 represents a hydrogen, a halogen, an alkyl or aikoxy group, CF 3 , hydroxy, cyano, nitro, amino, monoalkylamino or dialkylamino,
  • R 8 8 represents a hydrogen, a halogen, an alkyl or alkoxy group
  • R 1 8 represents a hydrogen, an alkyl, alkenyl or cycloalkylalkyl
  • - R 2 8 represents an alkyl, cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl or optionally substituted phenylalkyl or,
  • R 2 8 represents a group of formula
  • R 8 in which: - A 8 corresponds to one to a bond, a methyl, an oxygen or HN,
  • R ' 8 , R " 8 represents hydrogen or alkyl, and if A 8 represents a bond, and R' 8 and R" 8 are in position 2 and 3 on the ring, then R ' 8 and R " 8 can merge and form a benzene ring described in patent application WO 96/32383;
  • R 9 ⁇ and R 9 2 represent an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl comprising from 3 to 7 carbon atoms , phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C CsJalkyle, and
  • - X 9 represents an iodine or a bromine described in JP 07165721;
  • X '10 represents a hydrogen or a halogen
  • R 10 represents a hydrogen or a (CrC 3 ) alkyl group
  • - R T 10 represents an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms
  • - R 2 10 represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a nitro group
  • R 1 11 represents a (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 2 -C) alkenyl or (C 2 -C 3 ) alkynyl group,
  • - Yn represents a halogen, hydroxy or alkoxy
  • - Xn represents halogen or a hydrogen
  • R 1 12 and R 2 12 independently of one another, represent the hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a phenyl or benzyl group, or R 1 12 and R 2 12 can form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle saturated with C to C 8 ,
  • R 3 R 4 12 and 12 independently of one another, represent the hydrogen atom or an alkyl group -C e,
  • -R 5 12 represents a hydrogen or halogen atom, or a C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro or trifluoromethyl group, it being understood that the alkyl groups may be linear, branched or cyclic, and the phenyl or benzyl groups may be optionally substituted by alkyl Cl to C 6 alkoxy C 6, trifluoromethyl or nitro, or by halogen atoms,
  • -n 12 is 1, 2 or 3 and
  • R 13 and R 13 2 are identical or different, each represent hydrogen, alkyl to C 6 alkenyl or C 2 -C 6, phenyl or benzyl, or R 13 and R 13 2 form with the nitrogen atom to which they are attached a saturated heterocycle chosen from piperidine, pyrrolidine, morpholine and piperazine,
  • R 3 13 represents the hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, C 7 to C 9 phenylalkyl, or phenyl
  • R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 5 and R 6 13 identical or different each represent a hydrogen or halogen atom, alkyl or alkoxy C 3 , a nitro, trifluoromethyl group, or together form a methylenedioxy group
  • R 7 13 represents the hydrogen atom or an alkyl group -C 6; NR 8 R 9 13 13, in which R 8 R 9 13 and 13 are each hydrogen, alkyl to C 4, a phenyl or benzyl group; alkyl, Cj to C 4; a benzyl group; an aryl group chosen from phenyl, pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl and imidazolyl groups,
  • - Rio 13 represents the hydrogen atom, a C1 to C alkyl group or a phenyl group, it being understood that when Z ⁇ 3 is not a benzyl or aryl group, R 3 13 does not represent H, the phenyl groups and benzyl which may be substituted by halogen atoms, alkoxy, alkyl and thioalkyl groups d to C, nitro, trifluoromethyl and hydroxy groups, the alkyl and alkoxy groups may be linear, branched or cyclic,
  • -ni3 represents 0.1 or 2, represents 0 or 1 and - one of the symbols A ⁇ 3 , B ⁇ 3 , C 13 D ⁇ 3 represents N and the other CH or A ⁇ 3 , B ⁇ 3 ,
  • C 13 , D ⁇ 3 each represents CH, in the form of a racemic or enantiomeres, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases described in patent EP 346,208; 15
  • An advantageous compound for the use according to the invention is SR 26276 and its salts and solvates described in EP 346 208, example number 84.
  • Representative compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts inhibit the pro-apoptotic effect induced by deprivation in serum or by the addition of TNF ⁇ or H 2 O 2 .
  • the present invention relates to the use of compounds of formula (I) to (XLII), of one of the advantageous or preferred compounds mentioned above, or of their pharmaceutically acceptable salts and solvates for the preparation of a drug intended for the treatment of diseases which can be treated by a reduction in apoptosis.
  • Such pathologies are, for example, diseases linked to abnormal apoptotic activity, ocular conditions such as cataracts or glaucoma, osteoporosis, bone fractures, epidermal lesions, restenosis, conditions linked to incorrect proliferation or migration of cells.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) to (XIII) of one of the advantageous or preferred compounds mentioned above, or of their pharmaceutically acceptable salts and solvates for the preparation of medicaments able to inhibit apoptosis.
  • the compounds of the present invention can be used for the preparation of medicaments intended for infections by antiviruses such as HIV and HTLV 1 and 2 (from the English human immunodeficiency virus and human T lymphocyte virus) and their consequences such as leukemia, myelopathies and arthropathies, hepatitis (C, A, B, F), AIDS, immune deficiencies, cell aging, phenomena of tissue degeneration, inflammation, cell proliferation, infectious diseases, transplant rejection, acute or chronic rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, type I (insulin-dependent) diabetes, myelodysplastic syndrome, prion diseases, respiratory distress syndrome, prostatic hypertrophy, asthma, atherosclerosis and its complications thromboembolic disorders, kidney disease and glomerulonephritis, diseases related to abnormal apoptotic activity, eye conditions such as cataracts or glaucoma, osteoporosis, bone fractures
  • treatment of diseases is meant both the care of diseases and prevention, when this 17
  • the pharmaceutical compositions can be used for the purpose of prevention.
  • the present invention relates to a method for inhibiting apoptosis, which comprises administering to a mammal in need of an effective dose of a compound of formula (I) to (XIH), d 'one of the advantageous or preferred compounds cited above, or of a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • SR 26276 and its pharmaceutically acceptable salts and solvates are administered in microparticulate form.
  • the compounds of formula (I) to (xm), one of the advantageous or preferred compounds mentioned above or their pharmaceutically acceptable salts and solvates are preferably administered orally.
  • the amount of active ingredient to be administered depends on the degree of progression of the disease and on the age and weight of the patient. Nevertheless, the unit doses generally comprise from 0.25 to 700 mg, advantageously from 0.5 to 300 mg, preferably from 1 to 150 mg, for example between 2 and 50 mg of active principle. These unit doses are normally administered one or more times a day, preferably one to three times a day, the overall dose in humans being variable between 0.5 and 1400 mg per day, for example from 1 to 900 mg per day. , advantageously from 2 to 500 mg per day, more suitably from 2 to 200 mg per day.
  • the unit dose generally comprises from 0.5 to 10 mg, advantageously from 1 to 5, preferably from 1 to 3 mg, for example 1 - 1, 5 - 2 - 2 , 5 - 3 mg of active ingredient.
  • These unit doses are normally administered one or more times a day, preferably one to three times a day, the overall dose in humans being variable between 0.5 and 50 mg per day, for example from 1 to 20 mg per day. , advantageously from 2 to 10 mg per day.
  • the above doses and quantities refer to the compounds of formula (I) to (xm) or to one of the advantageous or preferred compounds mentioned above, in non-salified form.
  • the active principle can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to mammals, animals and humans for the treatment of the abovementioned conditions .
  • Suitable unit dosage forms include, for example, optionally breakable tablets, capsules, powders, granules, and oral solutions or suspensions.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as 18
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or else they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle can also be in the form of an inclusion complex in cyclodextrins, their ethers or their esters.
  • the PREPARATIONS and EXAMPLES below better illustrate the invention.
  • smooth muscle cells isolated from the human aorta are placed in a 35 mm dish in a medium containing 2 ml of DMEM (Eagle medium modified by Dulbecco containing 4.5 g / l of glucose, 3 , 7 g / l NaHCO 3 and containing no L-glutamine or Na-pyruvate). 20% v / v of fetal calf serum decomplemented for 30 minutes at 80 ° C., 4 mM L-glutamine, 50 U / ml of penicillin and 50 ⁇ g / ml of streptomycin are added. The cells are left in this medium for a growth period of three days before subjecting them to the experiments according to the examples reported below.
  • DMEM Eagle medium modified by Dulbecco containing 4.5 g / l of glucose, 3 , 7 g / l NaHCO 3 and containing no L-glutamine or Na-pyruvate.
  • PREPARATION 1 or preparation 2 Apoptosis is induced by three different methods: a) by replacing the medium of PREPARATION 1 with the same medium containing only 0.2% fetal calf serum. b) by adding to the medium described in PREPARATION 1 increasing doses of TNF ⁇ (0.01 ng / ml to 100 ng / ml) c) by adding to the medium described in PREPARATION 1 or PREPARATION 2 increasing doses of H 2 O 2 (0.1 ⁇ M to 100 ⁇ M)
  • the effects of the compounds of the invention on apoptosis are measured after 24 hours of contact with the cells in comparison with the levels of apoptosis obtained in the absence of products (maximum rate of apoptosis) or in the presence of 20% fetal calf serum (minimum rate of apoptosis).
  • Boxes containing cells are prepared as in PREPARATIONS 1 or 2. Boxes containing cells are prepared as in PREPARATION 1 or 2 and apoptosis is induced as in PREPARATION 3 according to method a).
  • the anti-apoptotic effects of SR 26276 and of compound Ro5- 4864 are measured after 24 hours of contact with the cells in comparison with the controls (0.2% fetal calf serum and 20% fetal calf serum b) by the method described in PREPARATION 3.
  • the test compounds significantly inhibit apoptosis induced by deprivation of serum after 24 hours of contact with the cells and for at least 7 days.
  • Apoptosis is induced according to method b) of PREPARATION 3.
  • the levels of apoptosis are measured after 24 hours of contact with the cells by the method described in PREPARATION 3; in comparison 20 with the controls (20% fetal calf serum and 20% fetal calf serum + TNF alpha) by the method described in PREPARATION 3.
  • SR 26276 and the compounds Ro 5-4864 significantly inhibit the effect pro-apoptotic TNF ⁇ .
  • Boxes containing cells are prepared as in PREPARATION 1 or 2.
  • Apoptosis is induced according to method c) of PREPARATION 3.
  • the levels of apoptosis are measured after 24 hours of contact with the cells by the method described in PREPARATION 3 in comparison with the controls (20% fetal calf serum and 20% fetal calf serum + H 2 O 2 ) by the method described in PREPARATION 3.
  • SR 26276 and the compounds Ro5-4864 inhibit significantly the pro-apoptotic effect of H 2 O 2 .

Abstract

L'invention concerne l'utilisation de composés réduisant l'apoptose. Ces composés sont des ligands du récepteur périphérique des benzodiazépines.

Description

1
"Utilisation de composés réduisant l'apoptose" La présente invention concerne l'utilisation de certains composés et de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments aptes à réduire la mort cellulaire programmée ou apoptose. Par le terme apoptose, on indique l'ensemble des processus physiologiques liés à la mort cellulaire. Dans sa phase terminale, l'apoptose est caractérisée par une activation des endonucléases qui clivent l'ADN double brin dans des régions internucléosomales générant ainsi des mono et oligonucléosomes qui se complexent à des histones. On observe alors dans le cytoplasme des cellules apoptotiques un enrichissement en oligo et mononucléosomes liés à des histones.
Bien que ce phénomène, au contraire de la nécrose, soit physiologique, il peut être aussi provoqué par des stimulations pathologiques.
D.A. Carson rapporte (The Lancet 1993, 341, 1251 -1254) le rôle de l'apoptose dans certaines pathologies telles que l'immunodépression, les déficits immunitaires chez les patients atteints du SIDA, le viellissement cellulaire, les troubles dégénératifs.
Mathieu. J. et al. (Ann. pharmaceutiques françaises 1996, 54, 5, 193-201 ) ont montré que les effets pathologiques provoqués par des agents chimiques et physiques, comme les radicaux libres et les radiations ionisantes sont entraînés par les effets pro- apoptotiques de ces agents. La demande de brevet WO 93/1 1771 revendique une méthode de traitement des dommages causés au système nerveux central par un traumatisme crânien ou par une ischémie cérébrale à l'aide d'un inhibiteur agoniste du récepteur périphérique des benzodiazepines.
Des produits régulateurs de l'apoptose ont été décrits dans la demande de brevet WO 96/21449. La formule générale inclut tant des inhibiteurs que des stimulateurs de l'apoptose, sans qu'il soit donné le moyen de distinguer les uns des autres.
Il a été maintenant trouvé selon la présente invention, que des composés possédant une affinité pour le récepteur périphérique des benzodiazepines (PBR) possèdent également une activité anti-apoptotique.
C'est de manière tout-à-fait inattendue que des récepteurs pour les benzodiazepines furent découverts sur le rein (Braestrup. C. et al., Proc. Natl. Aca. Sci. USA 1977, 74, 3805-3809) et ensuite sur beaucoup d'autres tissus "périphériques" tels que coeur, poumon, glandes surrénales, d'où leur nom de récepteurs périphériques des benzodiazepines (PBR). Cette classe de sites de liaison est physiquement et pharmacologiquement distincte des récepteurs "centraux" des benzodiazepines (CBR). En effet, les benzodiazepines les plus puissantes sur le plan thérapeutique ont une faible affinité pour le site périphérique. A l'inverse, l'affinité de certaines benzodiazepines dénuées d'effet anxiolytique est 100 à 1000 fois plus forte pour le récepteur périphérique que pour le récepteur central. C'est sur cette propriété que repose la distinction pharmacologique des deux classes de récepteurs. Ainsi, les études d'interaction ligand-récepteur (binding assay) montrent que le PBR fixe spécifiquement le PK 11 195 tritié ou le Ro 5-4864 tritié avec une constante de disssociation de l'ordre du nanomolaire. La liaison de ces deux radioligands est déplacée par les ligands suivants, classés selon un ordre de puissance de déplacement décroissant : PK 11195 > Ro 5-4864 > diazepam = flunitrazepam » clonazépam (Le Fur. G. et al., Life Sci. 1983, 32, 1839-1847 et 1849-1856 ; Wang. J. K. T. et a , Mol. Pharmacol. 1984, 25, 349-351 ). Le clonazépam n'est pas reconnu par le PBR, c'est un ligand sélectif du récepteur central. Diazepam et flunitrazepam ont une affinité équivalente pour les deux types de récepteurs, ils sont dits "mixtes". Le PK 1 1195 et le Ro 5-4864 ne se lient qu'aux récepteurs de type périphérique ; le Ro 5- 4864 présentant les caractéristiques thermodynamiques d'un agoniste et le PK 11195 celles d'un antagoniste (Le Fur. G. et al., Life. Sci. 1983, 33, 449-457). Il convient de préciser que ces ligands sont classés en deux groupes stucturaux. Le premier comprend les benzodiazepines proprement dites Ro 5-4864; diazepam, flunitrazepam, clonazépam tandis que le second est formé de dérivés d'isoquinolines carboxamides : PK 11195, PK 14105, SR 26276 (figure 1 ). Enfin, le PK 14105 et le flunitrazepam ont une propriété particulière : sous irradiation ultraviolette, leur substitution nitro est activée et forme une liaison covalente avec un acide aminé proche. Cette propriété a été utilisée pour la caractérisation des deux récepteurs.
Si la caractérisation pharmacologique permet de distinguer les deux types de récepteurs, centraux et périphériques, d'autres propriétés y contribuent également. En dépit de leur dénomination, les sites périphériques existent aussi dans le système nerveux central, mais leur répartition est différente de celle des sites centraux ; ils sont préférentiellement localisés sur les cellules gliales plutôt que sur les neurones. A l'inverse, le CBR est pratiquement absent des tissus périphériques, tandis que le PBR est largement distribué dans tout l'organisme. Ce dernier est détecté en grande quantité dans les tissus à fonction endocrine (glandes surrénales, testicules et hypophyse) ainsi que dans les tissus présentant un renouvellement cellulaire rapide (peau, épithélium lingual et nasal). Sa présence devient plus faible dans les muscles lisses et les tissus du tube digestif. Une certaine hétérogénéité est retrouvée dans les organes lymphoïdes étudiés par la technique d'autoradiographie sur coupes avec le ligand PK 11195 tritié : la plus forte densité de sites est détectée dans les ganglions lymphatiques suivis des plaques de Peyer intestinales, de la rate et du thymus. A l'intérieur de chaque organe, le marquage suggère une distribution préférentielle au niveau des lymphocytes T et des macrophages. Les zones particulièrement riches sont la zone marginale de la pulpe blanche pour la rate, la médulla pour le thymus, le paracortex des ganglions lymphatiques et la périphérie des follicules pour les plaques de Peyer.
Au niveau subcellulaire, le récepteur périphérique semblerait principalement associé aux mitochondries comme l'indiquent plusieurs corrélations obtenues entre l'activité de liaison de ligands spécifiques du PBR et l'activité enzymatique spécifique de la mitochondrie, après fractionnements subcellualires. Plus précisément, il s'agirait d'une protéine de 17-18 kd de masse moléculaire, localisée dans la membrane externe des mitochondries (Anholt. R; R; H. et a/,J. Biol. Chem. 1986, 261, 576-583 ; Doble. A. et al, Mol. Pharmacol.1987,37, 42-49 ; Antkiewicz-Michaluk. L. et al, Mol.
Pharmacol.1988, 34, 272-278 ; Hirsch. J. D. et al, Mol. Pharmacol.1988, 34, 164-172).
Toutefois, une localisation membranaire du PBR a été détectée dans la fraction nucléaire ( Marangos. P. J. ét al, Mol. Pharmacol. 1982, 22, 26-33 ; Anholt. R. R. H. et al, J. Biol. Chem. 1986, 261, 576-583) ou sur des sructures membranaires (Doble. A. et al, Eur. J. Pharmacol. 1985, 119, 153-167 ; Antkiewicz-Michaluk et al, Mol. Pharmacol.,1988, 34, 272-278 1988).
Au niveau nucléique, l'ADNc codant pour le PBR a été clone et séquence. Cet ADNc code pour une protéine de 169 acides aminés, dépourvue de résidu cystéine, ayant une prédominance d'acides aminés basiques et présentant 5 régions hydrophobes transmembranaires. La conformation et l'orientation la plus probable de la protéine serait donnée par ces domaines hydrophobes rapprochés et logés dans la membrane.
Au niveau de l'expression, les analyses de Northern blots démontrent que les différences quantitatives majeures des taux de l'ARNm spécifique du PBR dans différents tissus sont comparables aux différences de densité du PBR lui-même, trouvées dans ces mêmes tissus. Ceci suggère que la quantité cellulaire de PBR est régulée au niveau de l'expression des gènes. L'utilisation de l'ADNc du PBR humain comme sonde à permis de localiser le gène du PBR dans la bande 22q13.3 du génome humain. L'absence d'homologie entre la séquence du PBR et celle des différentes sous- unités composant le PBR confirme une distinction établie sur la pharmacologie et la localisation tissuiaire.
Enfin, contrairement aux benzodiazepines centrales pour lesquelles la mise en évidence d'un rôle pharmacologique a précédé la caractérisation d'un récepteur, le site périphérique a été détecté en l'absence d'effets notoires de ces mêmes benzodiazepines à la périphérie, d'où une première qualification "d'accepteur". Mais actuellement, le terme de "récepteur" semble se justifier en raison de nombreux effets biologiques induits par la fixation d'un ligand. La fonction exacte du récepteur PBR reste à ce jour inconnue mais une surexpression de ce récepteur a été retrouvée lors de beaucoup de phénomènes consécutifs à une ischémie (cérébrale en particulier), d'origine traumatique ou lors de processus de dégénérescence (neuronales types Alzheimer, sclérose latérele amyotrophique ou SLA ...). La plupart du temps, cette surexpression du PBR, mesurée par binding du 3H-PK 14105, a été considérée comme un facteur d'activation cellulaire (liée à la présence de macrophages).
Les ligands naturels du PBR sont mal connus. Les protoporphyrines (la IX en particulier) semblent être des candidats raisonnables mais il n'a jamais été mis en évidence un quelconque effet pharmacologique de ces produits.
La localisation intracellulaire, au niveau mitochondrial du PBR est bien connue et pourrait être responsable de la relation avec les processus d'apoptose précoces au niveau de la régulation du métabolisme oxydatif mitochondrial. A cet égard, on peut se référer à la publication de Carayon. P. et al., Blood 1996, 87, 3170-3178, qui suggérait que certaines cellules du système hématopoïétique puissent être résistantes à un stress oxydatif par une surexpression de bcl2 (une protéine anti-apoptotique bien connue), en relation étroite avec le niveau d'expression du PBR. Il n'a à ce jour, jamais été démontré que des ligands PBR puissent avoir un effet pro- ou anti-apoptotique dans un quelconque système ayant un quelconque effet pharmacologique dans les pathologies liées à un dérèglement de l'apoptose. Ces dérèglements sont par ailleurs très nombreux.
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de ligands PBR comme composés anti-apoptotiques ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. Dans le cadre de cette utilisation, les ligands PBR se comportent comme des agonistes du récepteur.
L'activité anti-apoptotique de ces composés a été mesurée sur de cellules musculaires lisses aortiques humaines sur une lignée de cellules lymphoblastoides (U- 937) vis-à-vis de l'activité pro-apoptotique d'une déprivation en sérum ou après l'ajout de composés toxiques tels que le tumor necrosis factor α (TNFα) ou l'eau oxygénée (H2O2) à l'aide d'une trousse de dosage ELISA (de l'anglais "enzyme-linked immunosorbent assay) spécifique détectant la présence d'oligonucléosomes dont l'existence à l'intérieur des cellules est un marqueur spécifique de la mort cellulaire programmée (apoptose), selon la méthode décrite par Del Bino G. et al., Expérimental Cell Research 1991 , 27, 193 et 1991 , 195, 485 ou Darzynkiewicz A et al., Cytometry 1992, 73, 795.
Des ligands avantageux du PBR utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont ceux des formules (I) à (XILT) ci-après : I - les composés de formule générale (I)
Ri1
CO — N
\R2 1 (I)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- R et R2 2 représentent indépendamment un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, dont la partie alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone,
- Ri1 et R2 1 peuvent représenter également un groupe alcényle ou alcynyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone, à condition que la double ou la triple liaison ne soit pas située en position 1 -2 par rapport à l'atome d'azote,
- Rj1 et R2 1 peuvent représenter encore un groupe de formule -R3 1-Z R4 1 dans laquelle R3 1 représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, à condition qu'au moins 2 atomes de carbone séparent l'atome d'azote du groupe ZL
- R4 1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Zi l'atome d'oxygène, de soufre ou le groupe >N-R5 1, R5 1 représentant l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone,
- R^ et R2 1 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle ; comprenant éventuellement un second hétéroatome,
- A représente un groupe phényle, pyridyle ou thiényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone , le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro ;
- A-i et Bi représente indépendamment N ou -CH
^i représente l'enchainement I , ou lorsque ^représente N et
B-\ représente CH, l'un des enchaînements suivants : - ^ et Yi représentant indépendamment l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou aikoxy comprenant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluorométhyle décrit dans EP 94 271 ;
π - les composés de formule générale (π)
(CH2) — (ÇH)m— CO— N'
\
R.
(II)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
- A2 représente un atome d'azote ou un groupe CH,
- B2 représente un atome d'azote ou un groupe CH, - V2 et W2 identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle,
- Z2 est fixé en position ortho ou para par rapport à B2 et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle ou phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro,
- la chaine X2-(CH2)n2 -(CHR2)m2 -CO — NR!2R2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B2,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone,
- R! 2 et R2 2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone, alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1 ,2 par rapport à l'atome d'azote,
- R^et R2 2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine,
- X2 représente un groupe CH-R3 2, N-R4 2 , SO, SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre,
- R3 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone,
- R 2 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, - m2 est égal à 0 ou 1
- n2 est égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X2 représente un groupe SO, SO2 ou N-R4 2 la somme m2 + n est au moins égale à 1 , étant entendu que lorsque A2 et B2 représentent chacun un atome d'azote et Z2 est en position para par rapport à B2, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3 2, étant entendu que lorsque A2 représente un groupe CH, B2 représente un atome d'azote, Z est en position ortho par rapport à B2, X2 représente un atome d'oxygène et R2 représente un atome d'hydrogène, la somme m2 + n2 est différente de 1 et à l'exception du N,N-diméthylcarbamate de phényl-2-quinolyle-4, ses diastereoisomeres, racemiques et enantiomeres et lorsqu'il peut exister, son sel d'addition avec un acide décrit dans EP 210 084 ;
lu - les composes de formule générale (III) :
3
R — N
2 (in)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
- Ri3 et R2 3, identiques ou différents, représentent des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, - Ri3 et R 3 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine,
- Ar3 représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle et, - X3< représente l'un des enchaînements suivants :
,Ss ^
\>^ et lorsque le groupe NRι3R2 3 comporte au moins un atome de carbone asymétrique, leurs racemiques et stéréoisomères décrit dans EP 248 734 ;
IV - les composés, sous forme d'enantiomeres purs ou de mélange d'enantiomeres, répondant à la formule générale (IV) : (IV)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle ,
- X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoxy en Ci- C ou un groupe alkyle en CrC6,
- Y4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
- R représente un groupe alkyle en CrC4, et
- R2 4 représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie décrit dans
EP 295 161 ;
V - les dérivés d'imidazo[1 ,2-c]quinazoline de formule générale (V) :
(V)
Figure imgf000010_0002
dans laquelle :
-Y5 représente un atome d'oxygène ou de soufre ; -Ri5 représente : a) un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement mono- ou di-substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ; b) un radical cycloalkyle mono, bi ou tricyclique renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ; c) un groupe aromatique choisi parmi le groupe formé de :
- un radical phényle non substitué et les radicaux phényle mono- et di-substitués par un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et aikoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite et ramifiée, et
- un radical furyle et un radical thiényle, ou d) un radical acyle, tel que par exemple un radical alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, N,N-dialkylaminocarbonyle dans lequel le groupe alkyle renferme de
1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical benzoyle éventuellement mono- ou di-substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou aikoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ;
- R2 5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino alkylamino ou dialkyl amino dans lequel la partie alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ; - R3 5 représente : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée , éventuellement substitué par un radical aryle tel que par exemple un radical phényle, lui même éventuellement mono- ou poly-substitué par un radical alkyle ou aikoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou ; c) un radical de formule :
R5-CO-A5- dans laquelle :
- A5 est un radical alkylène en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone , et
- R5 est un radical aikoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical amino de formule :
N Λ
\
dans laquelle R'5 et R"5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R'5 et R"5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un second hétéroatome et éventuellement substitué tel que par exemple un radical morpholino ou N-méthylpipérazinyle, d) un radical aryle tel que par exemple un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée,
- X5 représente un atome d'hydrogène, décrit dans EP 446 141 ;
VI - les composés de formule générale (VI) 10
N. X (vi)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle,
- X6 et X'6 représentent un hydrogène ou un halogène, X'6 pouvant être en position ortho, meta ou para.
- R6 est l'hydrogène ou un alkyel en Ci à C3
- Z6 est un atome d'oxygène ou de soufre
Ri6 est un alkyle en Ci à C5 et R2 6 est un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro ou un halogène, ou bien Ri6 et R2 6 forment ensemble un heterocycloalkyle avec au moins un hétéroatome constitué par l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés décrits dans FR 2 669 926 ;
VII - les composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de deux enantiomeres, répondant à la formule générale (Vu) :
(VU)
Figure imgf000012_0002
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle,
- R2 7 représente un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C ) alkyle, hydroxy, (Cι-4) alcoxy, trifluorométhyle, acétylamino et méthylsulfonylamino, et soit X7 représente un groupe CH2 et Y7 représente un groupe CH2 ; (CH2)2 ou CO, soit X7 représente un groupe CO et Y7 représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel R/ et R2 7 représentent chacun un atome d'hydrogène et X7 et Y7 représentent chacun un groupe CH2) à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable décrits dans EP 524846 ;
VIII - les dérivés d'acétamide de formule générale (VUI) : 1 1
(VIII)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
- X8 représente un atome d'oxygène ou un groupe NR4 ,
- R3 8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxylalkyle, - R4 8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou
- R3 8 + R4 8 représente une pyrrolidine complète, pipéridine ou un groupe 2,3- dihydro-1 H-indole,
- R5 8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (éventuellement substitué par un hydroxyl, un amino éventuellement lui même protégé par un carboxyle pouvant être substitué, benzyloxy, acyloxy ou alcoxy), alcényle, CF3, halo, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, nitro, carbamoyle, mono(alkyl)carbamoyle, di(alkyl)carbamoyle ou éventuellement carboxyl protégé,
- R6 8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué, ou - R38 + R6 8 représente un groupe (CH2)n8 avec n8 = 3 à 6 ;
- R7 8 représente un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou aikoxy, CF3, hydroxy, cyano, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino,
- R8 8 représente un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy,
- R1 8 représente un hydrogène, un alkyle, alcényle ou cycloalkylalkyle, - R2 8 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, un phényle éventuellement substitué ou phénylalkyle éventuellement substitué ou,
- NR1 8R2 8 représente un groupe de formule
Rβ N 7 A8
R8 dans laquelle : - A8 correspond une à une liaison, un méthyle, un oxygène ou HN,
R'8, R"8 représente un hydrogène ou un alkyle, et si A8 représente une liaison, et R'8 et R"8 sont en position 2 et 3 sur le cycle, alors R'8 et R"8 peuvent fusionner et former un cycle benzène décrits dans la demande de brevet WO 96/32383 ;
IX - les dérivés d'isoquinolinecarboxamide de formule générale (LX) 12
C N A
\ 9
R
(IX)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
X. dans laquelle :
- R9ι et R9 2 représentent un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, phénylalkyle avec 1 à 3 atomes de carbone ou (C3-C7)cycloalkyl (C CsJalkyle, et
- X9 représente une iode ou un brome décrit dans JP 07165721 ;
X - les dérivés N-phénylthiourée de formule générale (X)
(x)
Figure imgf000014_0003
dans laquelle :
- X10 et X'10 représente un hydrogène ou un halogène,
- R10 représente un hydrogène ou un groupe (CrC3) alkyle,
- Z10 représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- RT 10 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, - R2 10 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d' halogène ou un groupe nitro
- N NRRιι1100RR22 1100 ccoommppooirte au moins un hétéroatome constitué par l'atome d'azote décrit dans FR 2 669 926 ;
XI - les composés de formule générale (XI) 13
(XI)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
- R1 11 représente un groupe (C1-C3) alkyle, (C2-C )alkényle ou (C2-C3) alkynyle,
- Yn représente un halogène, hydroxy ou alcoxy, - Xn représente halogène ou un hydrogène et,
- Zn représente un atome d'hydrogène ou un halogène décrits dans US 4,898,861 A
XII - les composés de formule générale (XLI)
12
.R,
12 /
F^N-(CH2)— -CO- -N
12 \ 12 C02R3
(XII)
Figure imgf000015_0002
dans laquelle :
- R1 12 et R2 12 , indépendamment l'un de l'autre, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 , un groupe phényle ou benzyle, ou R1 12 et R2 12 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé en C à C8,
- R3 12 et R4 12 , indépendamment l'un et l'autre, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Ce,
-R5 12 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en Ci à C , alcoxy en Ci à C4, nitro ou trifluorométhyle, étant entendu que les groupes alkyles peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques, et que les groupes phényle ou benzyle peuvent être éventuellement substitués par les groupes alkyles en Ci à C6 , alcoxy en Ci à C6, trifluorométhyle ou nitro, ou par les atomes d'halogène,
-n12 est 1 ,2 ou 3 et
- l'un des symboles A 2,B12, C12 ou D12 représente N et les autres représentent CH, 14
-ainsi que les N-oxydes des azotes hétérocycliques et leurs sels d'addition avec des acides et les bases pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet EP 346 207B ;
XIII - les composés de formule générale (XLπ) :
R 13
13 I 13 13
(XLÏÏ)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
- Ri13 et R2 13 identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou alkényle en C2 à C6, un groupe phényle ou benzyle, ou Ri13 et R2 13 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé choisi parmi pipéridine, pyrrolidine, morpholine et pipérazine,
- R3 13 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6, phénylalkyle en C7à C9, ou phényle
- R 13 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 - R5 13et R6 13 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy en Ci à C3, un groupe nitro, trifluorométhyle, ou ensemble forment un groupe méthylènedioxy,
- Z13 représente OR13 dans lequel R7 13 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 ; NR8 13R9 13 dans lequel R8 13 et R9 13 représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, un groupe phényle ou benzyle ; un groupe alkyle en Cj à C4 ; un groupe benzyle ; un groupe aryle choisi parmi les groupes phényle, pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle et imidazolyle,
- Rio13 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C ou un groupe phényle, étant entendu que lorsque Zι3 n'est pas un groupe benzyle ou aryle, R3 13 ne représente pas H, les groupes phényle et benzyle pouvant être substitués par les atomes d'halogène, les groupes alcoxy, alkyles et thioalkyles en d à C , les groupes nitro, trifluorométhyle et hydroxy, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être linéaires, ramifiés ou cycliques,
-ni3 représente 0,1 ou 2, représente 0 ou 1 et - l'un des symboles Aι3, Bι3, C13 Dι3 représente N et les autres CH ou Aι3, Bι3,
C13, Dι3 représente chacun CH, sous forme d'un racémique ou des enantiomeres, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables décrit dans le brevet EP 346 208 ; 15
Un composé avantageux pour l'utilisation selon l'invention est le SR 26276 et ses sels et solvats décrits dans EP 346 208, exemple numéro 84.
Des composés représentatifs de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, inhibent, en fonction du temps et de la dose, l'effet pro-apoptotique induit par la déprivation en sérum ou bien par l'ajout de TNFα ou de H2O2.
Ainsi, selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I) à (XLÏÏ), d'un des composés avantageux ou préférés cités ci- dessus, ou de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies pouvant être soignées par une diminution de l'apoptose.
De telles pathologies sont par exemple les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, l'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de l'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entraînant une demyelinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post-apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme l'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, maladies du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les myopathies, les effets secondaires dus à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque.
Selon un aspect particulièrement avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) à (XIII) d'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus, ou de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments aptes à inhiber l'apoptose. 16
C'est grâce à cette activité anti-apoptotique que les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à des infections par antivirus telles que HIV et HTLV 1 et 2 (de l'anglais human immunodeficiency virus et human T lymphocyte virus) et de leurs conséquences comme les leucémies, des myélopathies et arthropathies, des hépatites (C, A, B, F), du SIDA, des déficits immunitaires, du vieillissement cellulaire, des phénomènes de dégénérescence tissulaire, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, des maladies infectieuses, du rejet de greffes, de la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique, de la colite ulcéreuse, de la purpura thrombocytopénique, de l'anémie hémolytique autoimmune, du diabète de type I (insulino-dépendant), du syndrome myélodysplasique, des maladies à prions, du syndrome de détresse respiratoire, de l'hypertrophie prostatique, de l'asthme, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, des maladies rénales et des glomérulonéphrites, les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, l'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de l'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entraînant une demyelinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post- apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocerebelleuses, la sclérose latérale amyotrophique, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme l'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, les maladies du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les effets secondaires dûs à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque.
Selon le but de la présente invention, par l'expression "traitement des maladies" on entend aussi bien les soins des maladies que la prévention, lorsque cela 17
est possible. Ainsi, par exemple, lorsque l'on considère le rejet de greffes, les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans un but de prévention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode pour inhiber l'apoptose, qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) à (XIH), d'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus, ou d'un de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Selon un aspect préféré, le SR 26276 et ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables sont administrés sous forme microparticulaire. Les composés de formule (I) à (xm), l'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus ou leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés par voie orale.
La quantité de principe actif à administrer dépend du degré d'avancement de la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient. Néanmoins, les doses unitaires comprennent généralement de 0,25 à 700 mg, avantageusement de 0,5 à 300 mg, de préférence de 1 à 150 mg, par exemple entre 2 et 50 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, par exemple de 1 à 900 mg par jour, avantageusement de 2 à 500 mg par jour, plus convenablement de 2 à 200 mg par jour. Lorsque le principe actif administré est par exemple le SR 26276, la dose unitaire comprend généralement de 0,5 à 10 mg, avantageusement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3 mg, par exemple 1 - 1 ,5 - 2 - 2,5 - 3 mg de principe actif. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 50 mg par jour, par exemple de 1 à 20 mg par jour, avantageusement de 2 à 10 mg par jour.
Les doses et quantités ci-dessus se réfèrent aux composés de formule (I) à (xm) ou à l'un des composés avantageux ou préférés cités ci-dessus, sous forme non-salifiée. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux mammifères, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susmentionnées. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement secables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la 18
gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les PREPARATIONS et les EXEMPLES ci-dessous illustrent mieux l'invention.
PREPARATION 1
40 000 cellules musculaires lisses isolées de l'aorte humaine (fournisseur : CLONETICS) sont placées dans une boîte de 35 mm dans un milieu contenant 2 ml de DMEM ( Milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant 4,5 g/l de glucose, 3,7 g/l de NaHCO3 et ne contenant pas de L-glutamine ni de Na-pyruvate). On ajoute 20% v/v de sérum de veau foetal décomplémenté 30 minutes à 80°C, de la L-glutamine 4 mM, 50 U/ml de pénicilline et 50 μg/ml de streptomycine. On laisse les cellules dans ce milieu pendant une période de croissance de trois jours avant de les soumettre aux expérimentations selon les exemples rapportés plus loin.
PREPARATION 2
75 000 cellules de la lignée lymphoblastoide U937 (fournisseur : ATCC) sont placées dans une boîte de 35 mm dans un milieu contenant 2 ml de RPMI 1640( contenant 2 g/l de glucose, et ne contenant pas de L-glutamine ). On ajoute 20% v/v de sérum de veau foetal décomplémenté 30 minutes à 80°C, de la L-glutamine 4 mM,
50 U/ml de pénicilline et 50 μg/ml de streptomycine. On laisse les cellules dans ce 19
milieu pendant une période de croissance de trois jours avant de les soumettre aux expérimentations selon les exemples rapportés plus loin.
PREPARATION 3 Les boîtes contenant les cellules sont préparées comme dans la
PREPARATION 1 ou la préparation 2. On induit l'apoptose par trois méthodes différentes: a) en remplaçant le milieu de la PREPARATION 1 par le même milieu ne contenant que 0,2% de sérum de veau foetal. b) en ajoutant au milieu décrit dans la PREPARATION 1 des doses croissantes de TNFα (0,01 ng/ml à 100 ng/ml) c) en ajoutant au milieu décrit dans la PREPARATION 1 ou la PREPARATION 2 des doses croissantes de H2O2 (0,1 μM à 100μM)
Par un test ELISA de dosage des mono- et oligonucléosomes associés aux histones cytoplasmiques après lavage et lyse cellulaire, les effets des composés de l'invention sur l'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules en comparaison avec les taux d'apoptose obtenus en absence de produits (taux maximum d'apoptose) ou en présence de 20% de sérum de veau foetal (taux minimum d'apoptose).
EXEMPLE 1
Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans les PREPARATIONS 1 ou 2. On prépare des boîtes contenant des cellules comme dans la PREPARATION 1 ou 2 et on induit l'apoptose comme dans la PREPARATION 3 selon la méthode a). On mesure les-effets anti-apoptotiques du SR 26276 et du composé Ro5- 4864 après 24 heures de contact avec les cellules en comparaison avec les témoins (0,2 % de sérum foetal de veau et 20% de sérum foetal de veau b) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Les composés testés inhibent de manière significative l'apoptose induite par déprivation de sérum dès 24 heures de contact avec les cellules et pendant 7 jours au moins.
EXEMPLE 2 Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans la
PREPARATION 1 ou 2. On induit l'apoptose selon la méthode b) de la PREPARATION 3. Les taux d'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules par la méthode décrite dans la PREPARATION 3 ; en comparaison 20 avec les témoins (20 % de sérum foetal de veau et 20% de sérum de veau foetal + TNF alpha) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Le SR 26276 et le composés Ro 5-4864 inhibent de façon significative l'effet pro-apoptotique du TNFα.
EXEMPLE 3
Des boîtes contenant des cellules sont préparées comme dans la PREPARATION 1 ou 2. On induit l'apoptose selon la méthode c) de la PREPARATION 3. Les taux d'apoptose sont mesurés après 24 heures de contact avec les cellules par la méthode décrite dans la PREPARATION 3 en comparaison avec les témoins (20 % de sérum de veau foetal et 20% de sérum de veau foetal + H2O2) par la méthode décrite dans la PREPARATION 3. Le SR 26276 et le composés Ro5-4864 inhibent de façon significative l'effet pro-apoptotique de H2O2.

Claims

21REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un ligand du récepteur périphérique des benzodiazepines pour la préparation de compositions pharmaceutiques capable d'inhiber l'apoptose.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit ligand est un ligand du récepteur benzodiazépine périphérique.
3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit ligand du récepteur benzodiazépine périphérique est un agoniste.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le ligand du récepteur benzodiazépine périphérique est un anti-apoptotique.
5. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement des infections par antivirus telles que HIV et HTLV 1 et 2 (de l'anglais human immunodeficiency virus et human T lymphocyte virus) et de leurs conséquences comme des leucémies, des myélopathies et arthropathies, des hépatites (C, A, B, F), du SIDA, des déficits immunitaires, du vieillissement cellulaire, des phénomènes de dégénérescence tissulaire, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, des maladies infectieuses, de la colite ulcéreuse, de la purpura thrombocytopénique, de l'anémie hémolytique autoimmune, du diabète de type I (insulino-dépendant), du syndrome myélodysplasique, des maladies à prions, du syndrome de détresse respiratoire, de l'hypertrophie prostatique, de l'asthme, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, des maladies rénales et des glomérulonéphrites, les maladies liées à une activité apoptotique anormale, les affections occulaires telles que cataracte ou glaucome, l'ostéoporose, les fractures osseuses, les lésions épidermiques, la resténose, les conditions liées à une prolifération ou migration incorrecte des cellules musculaires lisses, les inflammations du système respiratoire, l'asbestose, la silicose, le lupus érythémateux, la granulomatose, la granulomatose éosinophilique, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites, les entérites, les gastrites, la septicémie, les dysfonctionnements de l'hématopoïèse et/ou lymphopoïèse, la fibrose cystique, le psoriasis, les neuropathies périphériques, les lésions cérébrales causées par une attaque, les maladies entraînant une demyelinisation en général comme la sclérose en plaque, les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale comme démence vasculaire, troubles post-apoplectiques, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, démence sénile, démence subcorticale, telle que la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympatiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocerebelleuses, ou encore les maladies nécessitant une cardioprotection comme l'infarctus du myocarde, les ischémies cardiaques, les insuffisances cardiaques, le vasospasme coronarien, l'angine de poitrine, les maladies 22
du coeur et valvulopathies, les maladies cardiaques inflammatoires, les myopathies, les effets secondaires dûs à des médicaments cardiotoxiques ou encore chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement des pathologies liées à une activité apoptotique anormale.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement d'une maladie choisie parmi le cancer et ses métastases; les infections par antivirus telles que HIV et HITV 1 et 2 et leurs conséquences comme les leucémies ; les myélopathies et arthropathies; les hépatites (C, A, B, F); le SIDA; les déficits immunitaires; le vieillissement cellulaire; les phénomènes de dégénérescence tissulaire; la prolifération cellulaire; les maladies infectieuses; le rejet de greffes; la colite ulcéreuse; la purpura thrombocytopénique; l'anémie hémolytique autoimmune; le diabète de type I (insulino-dépendant); le syndrome myelodysplasique; les maladies à prions; Le syndrome de détresse respiratoire; l'hypertrophie prostatique; l'asthme; l'athérosclérose et ses complications thrombo-emboliques; les maladies rénales et les glomérulonéphrites.
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