JP2003516975A

JP2003516975A - ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JP2003516975A
Application number: JP2001544697A
Authority: JP
Inventors: ゲスリン，ミシェル; ギュリー，ダニエレ; マフラン，ジャン−ピエール; ロゲル，ピエール
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2003-05-20
Anticipated expiration: 2020-12-14
Also published as: IS2315B; EP1242389B1; HUP0204080A3; ATE264847T1; SK8502002A3; AU2525901A; CN1293061C; WO2001044207B1; UA73333C2; EA004957B1; MEP12108A; AR031837A1; EA200200523A1; US20030162771A1; DE60010126D1; WO2001044207A3; PT1242389E; DE60010126T2; YU43902A; JP4146641B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、特にＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、互いに独立して、水素、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；トリフルオロメチル；またはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味］を意味し；Ｒ₄、Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；３〜５の炭素原子を有するアルキニル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；またはＲ_a−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基［ここで、Ｒ_aは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を意味し、ＸはＯを意味する］を意味し；Ｒ₆は、−ＣＨＲ₇Ｒ₈基［式中、Ｒ₇は、３−、４−および５−位で１以上のＺ’基で置換されることができるフェニル基を意味し、Ｚ’はハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、ＸはＯを意味する］；またはメチレンジオキシ基を意味する；Ｒ₈は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル［ここで、ＸはＯを意味する］を意味する］を意味する］の化合物に関する。これらの化合物はＣＲＦ受容体に適している。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の主題は、３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ
ールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらからなる医
薬組成物である。これらの新規なトリアゾール誘導体は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因
子）に対して拮抗的活性を有し、従って医薬組成物の有効成分を構成することが
できる。副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ペプチドであり、４１アミノ酸
の配列が１９８１年にＷ．Ｖａｌｅら（Science, 1981, 213, 1394-1397）によ
り特性化されたペプチドである。ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸（副腎
皮質刺激ホルモン：ＡＣＴＨの放出）およびその病理を調節すること、ならびに
その機能不全から生じる鬱症候群に関連する主要な内因性因子である。ＣＲＦは
また、β−エンドルフィン、β−リポトロピンおよびコルチコステロンの分泌を
引き起こす。ＣＲＦは、従って、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および副腎
レベルでのＡＣＴＨの効果によるコルチゾールの分泌、より一般的には、プロピ
オメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるペプチドの分泌の生理学的な調節
因子である。視床下部におけるその所在のほかに、ＣＲＦはまた、中枢神経系な
らびに腎上体および睾丸のような外部神経単位の組織中においても広く分布して
いる。ＣＲＦの存在はまた、炎症性過程のうちにおいても示される。

【０００２】多数の動物実験により、ＣＲＦの中枢性の投与により、一般に行動の変化：例
えば、新奇恐怖症、性的感受性の減少、食物消費の減少およびラットでの遅延波
睡眠の減少のような様々な不安生成効果を生じることが示されている。ＣＲＦの
脳室内注射はまた、動物の不安状態にしばしば関連する青班のノルアドレナリン
作用の神経単位の興奮状態を増加させる。ラットにおいて、ＣＲＦまたは類似の
ペプチド（例えばウロコルチン（urocortine）またはサウバジン（auvagine））
の中枢投与または末梢投与は、意識の向上および周囲に対する感情的反応性のよ
うな中枢神経系効果に加えて、胃排液、酸刺激、腸通過および糞便排出における
緩和ならびに緊張効果を誘導する。ＣＲＦはまた、一方で前免疫役割（ヒスタミ
ン、プロスタグランジン等のような炎症性分子の放出を生じる肥満細胞の脱顆粒
）としてある動物モデルで、他方で炎症後の血管透過性を増大させることにより
誘導される効果の阻害剤として、炎症応答の複雑な調節に関与している。

【０００３】ペプチドアンタゴニスト、α−ヘリックスのＣＲＦ（９−４１）（α−ＣＲＦ
）または特定の抗体の使用により（Rivier Jら、Science, 1984, 224, 889-891）
、これら効果の全てにおけるこのペプチドの役割が確認することができた。これ
らの実験によりまた、生理的、心理的および免疫的ストレスの間に観察される複
雑な反応の調整における、同時に神経内分泌、内臓、および行動レベルでのヒト
でのＣＲＦの重要な役割も確認された（Morley J.E.ら, Endocrine Review, 198
7, 8, 3, 256-287; Smith M.A.ら, Horm. Res., 1989, 31, 66-71）。加えて、
臨床データは、ストレス状態から生じる多くの障害において、ＣＲＦの効果的関
連に賛成して立証している（Gulley L.R. ら、J. Clin. Psychiatry, 1993, 54,
1, (suppl.), 16-19）、例えば： − ヒトにおけるＣＲＦ試験の存在（ｉ．ｖ．投与）により、抑鬱性患者におけ
るＡＣＴＨ反応の変化を示すことが可能である（Breier A.ら, Am. J. Psychiat
ry, 1987, 144, 1419-1425）、 − ある病理における内因性ＣＲＦの過分泌の発見、例えば、アルツハイマー病
型の痴呆で弱められるか罹患した投薬していない患者の頭脊柱流体におけるＣＲ
Ｆの高いレベル（Nemeroff C.B.ら, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Re
gul. Pept., 1989, 25, 123-130）、または自殺犠牲者の皮質におけるＣＲＦ受
容体の低下した密度（Nemeroff C.B.ら, Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 57
7-579）、 − ＣＲＦ−依存神経単位の機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症のような重篤な病理を暗示する
（De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59）。

【０００４】多くの動物種におけるＣＲＦの中枢性投与は、ストレス状態下にあるヒトで得
られるものと類似の行動効果を生じる。それらが何回も繰り返されると、これら
効果は、疲労、高血圧症、心臓および緊張障害、胃廃液または糞便排出の緩和（
大腸炎、過敏性腸）、酸分泌の緩和、高血糖症、遅延成長、無食欲症、新奇恐怖
症、偏頭痛、生殖障害、免疫抑制（免疫過程、多重感染および癌腫）および様々
な神経精神障害（うつ病、無食欲症、神経質（nervosa）および不安）のような
様々な病理を生じうる。

【０００５】参照ペプチドアンタゴニスト、αＨ−ＣＲＦ（９−４１）、の脳室内ルートに
よる注入により、外因性ＣＲＦ投与または、それ自体で内因性ＣＲＦのレベルの
増加を誘導することができるストレス−誘導剤の使用（遠慮、騒音、感電、エタ
ノール禁断症状または手術のいずれか）のいずれかにより得られる効果を防げる
。これらの結果は、ＣＲＦに構造的に類似で、αＨ−ＣＲＦに関して作用の遅延
された持続時間を有する多くのアンタゴニストペプチド分子の研究により確認さ
れている（Rivier J.ら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F.
ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. ら,
J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867）。

【０００６】そのようなＣＲＦ−アンタゴニストペプチド化合物が、例えば、米国特許第５
１０９１１１号、第５１３２１１１号および第５２４５００９号に、ならびに特
許出願第ＷＯ９２／２２５７６号および第ＷＯ９６／１９４９９号に記述されて
いる。加えて、三環式抗うつ薬が、ＣＲＦのレベルならびに脳中のＣＲＦ受容体の数
を調節することができることが予備的研究により示されている（Grigoriadis D.
E. ら, Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60）。同様に、これら物質の作
用メカニズムは完全には解明されていないが、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、Ｃ
ＲＦの効果を阻害させることができる（Britton K.T.ら, Psychopharmacology,
1988, 94, 306）。これらの結果により、もし必要であれば、ＣＲＦ受容体用の
非ペプチドアンタゴニスト分子に対する増大する必要性が確認される。

【０００７】また、慢性的なストレスの状態、すなわち免疫減退、生殖力障害および糖尿病
の進行の３つの可能性のある結果を指すことも重要である。ＣＲＦは、多くの種の下垂体内および脳内（マウス、ラットおよびヒト）にお
いて、ならびに心臓内、骨格筋（ラットおよびマウス）内において、ならびに子
宮筋層および妊娠中の胎盤内において特徴とする、特異的な膜受容体と相互作用
することにより、そのような効果を発揮する。

【０００８】３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール化合物は、大
いに説明されてはいない。特に、フェニルを５位に有する化合物が、Ebenreth A
. ら（Pharmazie, 1992, 47(7), 556-7）ならびにBozo E., Szilagil G.および
抗炎症性−抗リウマチ性を請求しているJanaky J. （Arch. Pharm., 1989, 322(
10), 583-7, 特許番号 HU44522, HU195791, 1986）に記載されているように、言
及されている。２つの日本特許（JP 02091061およびJP 2729810, 1988）におい
て、イナモリらは殺虫剤としての３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，
４］トリアゾールの製造を請求している。

【０００９】番号ＷＯ９６／３９４００で公開されたニューロクリン（Neurocrine）特許出
願において、３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール化
合物がＣＲＦ受容体のアンタゴニストとして開示されている。本発明によれば、本発明の主題である３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール誘導体のいくつかが、ＣＲＦ受容体に対して優れた親和
性を有することがここに見出された。さらに、それらの構造のため、これらの分
子が、治療で通常用いられる溶媒または溶液中で、良好な分散性および／または
溶解性を有し、それにより薬理学的活性となり、また経口および非経口医薬剤型
の製造が容易になる。

【００１０】本発明の主題は、ラセミまたは鏡像異性体の形態の式：

【化６】［式中、 − Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；ＮＲ _a Ｒ_bアミノ基［ここで、Ｒ_aおよびＲ_bは互いに独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキルまたはＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味し、またはさもなければＲ_aおよ
びＲ_bはそれらが結合する窒素原子と一緒に、５−〜７員環ヘテロ環を構成する
］；またはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味
し、硫黄原子はモノ酸化またはジ酸化されることが可能である］を意味し； − Ｒ₃は、水素を意味するか、またはＲ₁について上記で定義したとおりであり
； − Ｒ₄は、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアル
キル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル；またはＲ_c−Ｘ−（
Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基［ここで、Ｒ_cは水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味
し、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］を意味し； − Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、３〜５の炭素原子を有するアルキニルもし
くは３〜５の炭素原子を有するアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁
〜Ｃ₃）アルキル；または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル［
ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］を意味し； − Ｒ₆は、１以上のＺ基で置換されたフェニル基を意味し、そのうち少なくと
も１つは２位にあり、Ｚはハロゲン；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシア
ノ基；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意
味する］；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；またはＣＯＲ_dもしくはＣＯＯＲ_d ［ここで、Ｒ_dは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキルを意
味する］を意味し； − またはさもなければ、Ｒ₆は−ＣＨＲ₇Ｒ₈［ここで、 − Ｒ₇は、（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；３−、４−および５−位で１以上の
Ｚ’基で置換されてもよいフェニル基［ここで、Ｚ’はハロゲン；ニトロ、トリ
フルオロメチルもしくはシアノ基；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキ
ル−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、
ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；ＣＯ
Ｒ_dもしくはＣＯＯＲ_d［ここで、Ｒ_dは上記で定義したとおり］；メチレンジオ
キシもしくはエチレンジオキシを意味する］を意味するか；またはさもなければ
、上記で定義したとおりのＮＲ_aＲ_bアミノ基で、または上記で定義したとおりの
Ｚ’基で任意に置換されたピリジル基を意味し； − Ｒ₈は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅
）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル［ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］；または（Ｃ₃〜
Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル［ここ
で、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］を意味する］を意味する］の化合物、およびそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶
媒和物である。

【００１１】本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原
子を意味すると理解される。アルキル基またはアルコキシ基は、直鎖状または分
岐状である。別の観点によれば、本発明はラセミまたは鏡像異性体の形態の式（Ｉ）［式中
、 − Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；トリフルオロメチルまたはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは（
Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味する］を意味し； − Ｒ₃は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味し； − Ｒ₄は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキルまたはＲ_a−Ｘ
−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基［ここで、Ｒ_aは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味し、Ｘ
はＯを意味する］を意味し； − Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルまたは３〜５の炭素原子を有するアルキニル
を意味し； − Ｒ₆は、−ＣＨＲ₇Ｒ₈［ここで、 − Ｒ₇は、３−、４−および５−位で１以上のＺ’基で置換されてもよいフェ
ニル基［ここで、Ｚ’はハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキ
ル−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、
ＸはＯを意味する］；またはメチレンジオキシ基を意味する］を意味し； − Ｒ₈は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）
アルキル；または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル［ここで、
Ｘは、Ｏを意味する］を意味する］を意味する］の化合物、およびそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／
またはそれらの溶媒和物に関する。

【００１２】別の観点によれば、本発明は、ラセミまたは鏡像異性体の形態の式（Ｉ）［式
中、Ｒ₅はプロピルまたはプロパルギル基を意味する］の化合物、それらの医薬
的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物に関す
る。本発明は、より詳細には、鏡像異性体の形態の上記化合物に関する。別の観点によれば、本発明は、以下の化合物：・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例７）・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（
２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例９）・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例１０
）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロ
プロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プ
ロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例１
３）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例１４
）

【００１３】・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−
（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（
実施例１５）・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニ
ル）−エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン臭化水素
酸塩（実施例１８）・５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−１
−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−アミン塩酸塩（実施例１９）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例２０）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）−エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ア
ミン塩酸塩（実施例２２）

【００１４】・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピニル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩実施例２３）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−
Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例
２４）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）−エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−アミン臭化水素酸塩（実施例２５）・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４
−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例２６）・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）
−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例２７）

【００１５】・５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フル
オロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例２
８）・１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
塩酸塩（実施例２９）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−
［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３０）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸
塩（実施例３１）・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル
］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３２）

【００１６】・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸
塩（実施例３３）・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル
］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３４）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ア
ミン塩酸塩（実施例３５）・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
アミン塩酸塩（実施例３６）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３
７）

【００１７】・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェ
ニル）−エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロ
ピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３８）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例３９
）・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４０）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４１）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４
２）

【００１８】・１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）
−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−
５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩
酸塩（実施例４３）・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シク
ロプロピルエチル］−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）
−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
塩酸塩（実施例４４）・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シク
ロプロピルエチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プ
ロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４５）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−［（４−メトキシメチル）フェニル］エチル｝−５−
メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩
（実施例４６）・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプ
ロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４
７）

【００１９】・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４８）・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−１−（２，
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−アミン塩酸塩（実施例４９）・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例５０）・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−アミン塩酸塩（実施例５１）・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シク
ロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル
−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施
例５２）

【００２０】・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプ
ロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩（実施例５３）、対応する塩基、他の医薬的に許容される付加塩、それらの溶媒和物および／また
はそれらの水和物に関する。

【００２１】遊離の形態の本発明の化合物は、通常弱い塩基性を示す。式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される酸との塩は、好ましい塩であり、それ
により式（Ｉ）の化合物を単離することができ、特にそれらを精製するか、また
は純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を得ることができるものであり
、本発明の主題でもある。式（Ｉ）の化合物への付加塩の製造のための医薬的に許容される酸には、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸
、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、グル
コン酸、グルカン酸、コハク酸、スルホン酸またはヒドロキシプロパンスルホン
酸が挙げられる。

【００２２】本発明の化合物は、２つの合成ルートＡおよびＢにより製造することができる
。合成ルートＡは、スキーム１に表した。

【００２３】

【化７】

【００２４】ルートＡにより、有機溶媒、好ましくはピリジン中、有機塩基（ピリジン、ト
リエチルアミン等）の存在下に化合物（Ｉ）はＲ₄−ＣＯ−Ｘ型の酸ハロゲン化
物または酸無水物Ｒ₄−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₄とのアニリノグアニジン塩酸塩（Ｉ
Ｉ）の縮合により製造される。Ｒ₄が水素を意味する場合、酸ハロゲン化物はギ酸で置き換えられる（Chem. B
er., 1965, 98, 1476-1486）。アニリノグアニジン塩酸塩（ＩＩ）は、Erczi ら（Eur. J. Med. Chem., 1993
, 28, 185-193）に記述の方法に従い、還流アルコール、好ましくはイソプロパ
ノール中、シアナミド（ＩＶ）とのフェニルヒドラジン塩酸塩（ＩＩＩ）の反応
により得られる。

【００２５】フェニルヒドラジン塩酸塩（ＩＩＩ）は、市販で入手可能であるか、またはジ
アゾ化、次いで塩化スズ（ＩＩ）またはアルカリ硫酸塩による還元により、相当
するアニリンから製造することができる。シアナミド（ＩＶ）は、第二アミン（Ｖ）から、ジエチルエーテルまたはアセ
トニトリルのような有機溶媒中の臭化シアンとの反応により製造される。この合成ルートＡは、Ｒ₅がアルキル型の基であるとき、特に有効である。合成ルートＢをスキーム２に表した。

【００２６】

【化８】

【００２７】出発アミンが２級であるとき選択肢の形態Ｂ１を用い、１級であるとき選択肢
の形態Ｂ２を用いる。ルートＢ１により、アミノトリアゾール（Ｉ）が、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で加熱することによるＮ−アシ
ル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＶＩ）とのフェニルヒドラジン（ＩＩＩ）の縮合
により製造される。フェニルヒドラジン（ＩＩＩ）が塩化されているとき、例え
ば塩酸塩の形態であるとき、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまた
は炭酸セシウムのような塩基を加える。Ｎ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＶＩ）は、塩基、好ましくは水素化ナ
トリウムを作用させた後、またはさもなければジメチルホルムアミドもしくはテ
トラヒドロフラン中炭酸セシウムの存在下に、ジクロロメタンまたはテトラヒド
ロフランのような溶媒中ヨウ化メチルでのＳ−メチル化によりＮ−アシルチオ尿
素（ＶＩＩ）から得られる。

【００２８】Ｎ−アシルチオ尿素（ＶＩＩ）は第二アミン（Ｖ）をイソチオシアン酸アシル
エステルＲ₄ＣＯＮＣＳに付加させることにより得られる。操作条件、温度およ
び溶媒は、アミンの反応性により、さまざまである。用いる溶媒は、例えば、ア
セトン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはクロロホルムであってもよ
い。イソチオシアン酸アシルエステルＲ₄ＣＯＮＣＳは、通常アセトン中、ハロゲ
ン化アシルＲ₄ＣＯＣｌとチオシアン酸アルカリ塩（チオシアンアンモニウム塩
、例えば）の反応により予め製造される。ルートＢ２により、アミノトリアゾール（Ｉ）はアルキル化反応により、ＮＨ
アミノトリアゾール（ＶＩＩＩ）から製造される。操作条件は第二アミンおよび
ハロゲン化物の反応性により、さまざまである。用いる系は、水素化ナトリウム
／ＤＭＦ、水素化カリウム／ベンゼン／クラウンエーテル、水素化カリウム／テ
トラヒドロフラン／クラウンエーテル、アルカリｔｅｒｔ−ブトキシド／ＤＭＳ
Ｏであってもよい。

【００２９】第一アミン（ＸＩ）から中間体Ｎ−アシルチオ尿素（Ｘ）ついでＮ−アシル−
Ｓ−メチルイソチオ尿素（ＩＸ）を経るＮＨアミノトリアゾール（ＶＩＩＩ）の
製造用合成条件は、ルートＢ１に記述したものと同様である。式（Ｉ）の化合物は塩化されており、通常塩酸塩の形態である。これらの塩酸
塩は、ペンタン、ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルのような溶媒
（または溶媒の混合物）から沈殿により得られる結晶性または非晶質固体の形態
であってもよい。用いる第一アミン（ＸＩ）および第二アミン（Ｖ）は、それらが不斉炭素（Ｒ ₆ ＝ＣＨ（Ｒ₈）Ｒ₇）を示すとき、ラセミまたは鏡像異性体の形態でありうる。

【００３０】第一アミンの合成のための通常の方法の中で、２つの方法が特に用いられ、１
つがアミノ酸からで他方が置換されたフェニルケトン（１）からである。後者に
おいて、合成は以下のスキーム３により行われる。置換されたフェニルケトン（
１）は、オキシム（２）に変換され、その後ベンジルオキシム（３）に変換され
る。ベンジルオキシム（３）は、水素化アルミニウムリチウムにより還元されて
ラセミのアミンを得るか、またはキラル錯体、例えばキラルなオキサザボロリジ
ン（oxazaborolidine）−ボラン錯体で還元されて鏡像異性体の形態のアミンを
得る。

【００３１】

【化９】

【００３２】上記式（Ｉ）の化合物はまた、１以上の水素または炭素原子が、それらの放射
性同位体、例えばトリチウムもしくは炭素−１４で置き換えられたものも含む。
そのような放射性同位元素などを用いて区別された化合物は、研究、代謝もしく
は薬物動態学研究において、または代わりに受容体リガンドとして生化学アッセ
イにおいて有用である。本発明の化合物は、生化学および薬理学的研究がなされている。それらは、非
常に有利な薬理学的性質を示している。E.B. De Souzaにより記述された方法（J
.Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100）によれば、本発明の化合物は、１０μＭ未満
の濃度で、ヨード化されたＣＲＦまたは関連するペプチド（ウロテンシン（urot
ensine）、サウバジン（sauvagine））、例えば¹²⁵Ｉ−Tyr−ＣＲＦの結合を、
脳膜または組織中の細胞上に存在する受容体に置き換える。

【００３３】本発明の化合物のアンタゴニスト活性は、ＣＲＦと関連するある活性を阻害す
るそれらの能力として示された。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦにより誘導
される副腎皮質刺激性ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を阻害することができる。Ｃ
ＲＦにより誘導されるＡＣＴＨの分泌に関する研究は、C. Rivierら, Endocrino
logy, 1982, 110 (1), 272-278を適応させた方法に従い、意識のあるラットに生
体内で、行われた。ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸の活性を調整するニューロペプチドで
ある。この因子は、ストレス関連性行動および内分泌応答の原因である。

【００３４】特に、ＣＲＦが、行動およびまた、自律神経系のある機能を調節することがで
きることが示されている（G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259
; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243）。より詳細には、Ｃ
ＲＦは、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、β−エンドルフィンおよびプロオピオ
メラノコルチン（proopiomelanocortin）から誘導される他のペプチドの分泌を
誘導する（A. Taziら, Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brownら, Regul.
Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williamsら, Am. J. Physiol., 1987, G 582,
253）。

【００３５】本発明の化合物は従って、これらの内因性物質の分泌を調節するのに用いられ
るであろう。それらは、より詳細にはストレス（行動、感情状態、胃腸管および
心臓の血管障害、免疫系の障害）への応答を減少させるための医薬品の活性成分
として、より一般的には、例えば精神医学障害、不安、うつ病、無食欲症、神経
質、てんかん、性的活動障害および生殖力障害、アルツハイマー病等のようなＣ
ＲＦに影響を与える病理において、より特別にそれらの適用を見出している。本発明の化合物は非常に安定であり、従って医薬製品の活性成分を形成するの
に特に適している。本発明はまた、任意に１またはそれ以上の不活性で適当な賦形剤と組合せて、
活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の一つを含
む医薬組成物に拡張する。

【００３６】各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、考えられた１日あたりの用量
に適する量で存在する。各単位投与量は、考えられた投与量および投与のタイプ
、単位投与量が１日あたり投与されうる０．５ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは０
．５ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有するような、例えば錠剤、硬ゼラチンカ
プセル剤等、サシェット、アンプル、シロップ剤等、滴剤、経皮または粘膜吸収
パッチに従い、適当に調節される。本発明に従った化合物はまた、所望な治療に用いられる別の活性成分、例えば
、抗不安薬、抗うつ薬または抗拒食症薬と組み合わせて用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、毒性が少ない；それらの毒性は、上記障害および疾患の
治療における医薬製品としてそれらの使用と両立できる。式（Ｉ）の化合物は、例えば上記疾患の治療のために、哺乳動物、特にヒトへ
の投与のための医薬組成物に処方することができる。

【００３７】そのようにして得た医薬組成物は、例えば、注射可能もしくは飲用可能な水剤
、糖衣錠剤、錠剤または硬ゼラチンカプセル剤のような様々な形態であるのが有
利である。活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩の一
つを含む医薬組成物は、ストレス関連性状態の予防的または治療的な治療に特に
有用であり、より一般的には、例えば：クッシング症候群、うつ病のような神経
精神障害、不安、パニック攻撃、外傷後ストレス、肥満（obessive）強迫障害、
気分障害、行動障害、攻撃性、無食欲症、大食症、高血糖症、早産、危険にさら
される（at-risk）妊娠、遅延成長、睡眠障害、てんかんならびにすべてのタイ
プのうつ病；消耗性障害；アルツハイマー病、パーキンソン病；ハンチングトン
舞踏病および筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および大脳障害；性的活動障害お
よび生殖力障害；早産、免疫減退、免疫抑制、免疫過程、多重感染、間質性膀胱
炎、リウマチ様関節炎、骨関節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病；癌腫；胃腸
管の機能障害およびそこから生じる炎症（過敏性腸および炎症性腸、下痢）；苦
痛知覚障害、睡眠障害と関連していてもいなくてもよい繊維筋痛、疲労または偏
頭痛；または（アルコール）依存性および薬物の禁断症状に関連する症状のよう
なＣＲＦに影響を与えるすべての病理の治療において有用である。

【００３８】投与量は、患者の年齢、体重および健康状態、病気の性質および重篤さならび
に投与ルートの関数として広く変化することができる。この投与量は、約０．５
ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分の１以上の
用量の１日あたりの投与からなる。経口、舌下、皮下、筋内、静脈、経皮、粘膜吸収、局所もしくは直腸投与用の
本発明の医薬組成物において、活性成分は、通常の医薬支持体と混合して、動物
およびヒトに投与の単位形態で投与することができる。投与の適当な単位形態は
、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口水剤または懸濁剤のよ
うな経口ルート形態、舌下および口腔粘膜投与形態、皮下、筋内、静脈、鼻腔内
または眼内投与形態および直腸投与形態を含む。

【００３９】以下の実施例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。本発明の化合物を得るための種々の中間体を合成する方法は製造例に記述して
いる。これらの中間体は、当該分野の当業者によく知られた方法に従い全て得ら
れる。融点はMicro-Kofler技術に従い測定し、セ氏で表した。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚまたは３００
ＭＨｚで、明記のない限り重クロロホルム（CDCl₃）中で記録した。化学シフト
はｐｐｍで表し、カップリング定数はヘルツで表した。鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、キラル相ＨＰＬＣクロマトグラフィーまたは臨
界超過の流体キラル（ＳＦＣ）クロマトグラフィーのいずれかにより得られるク
ロマトグラムから求められる。光学活性な生成物の施光度は、それらの［α］^t°_D（分析された溶液の濃度ｃ
は１００ｍｌあたりのグラムで表される）で特徴づけられる。

【００４０】以下で用いる略語は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット；ｍ＝マルチプ
レット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｃ−Ｐｒ＝シク
ロプロピル基；Ｐｈ＝フェニル基。本発明の化合物は、理論値に従う元素分析を示す。表１〜６に記述の本発明の化合物は、それらの構造に従うＮＭＲスペクトルお
よび質量スペクトルも与える。

【００４１】出発シントンの製造１）式ＩＩＩのフェニルヒドラジンの製造・２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩化合物Ｉ
ＩＩ．１８．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルアニリン
の７５ｍｌの５Ｎ塩酸中溶液を、−５℃で攪拌し、１２．５ｍｌの水中溶液中の
３．５２ｇ（５１ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを加える。その混合物を０℃で
１時間攪拌し、その後２２．５６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）２水
和物の２０ｍｌの３５％塩酸中溶液を加える。その混合物を室温に少しずつ戻し
ながら２時間攪拌する。生成した沈殿物をろ過し、通常の塩酸、エタノールおよ
びジエチルエーテルで洗浄する。デシケーター中で乾燥した後、７．８ｇの化合
物ＩＩＩ．１を得る。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。収率７０％。¹ H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 2.09 (s, 3H, CH₃); 3.73 (s, 3H, OCH₃); 7.0 (s,
1H, Ph); 7.05 (s, 1H, Ph); 7.58 (s, 1H, NH); 10.13 (s, 3H, NH₃ ⁺)

【００４２】２）式Ｖの第二アミンの製造・［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］プロピルアミ
ン化合物Ｖ．１８．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニ
ル）エタノンの１００ｍｌのジクロロメタン中溶液と１６．４ｍｌ（２００ｍｍ
ｏｌ）のプロピルアミンを０℃で攪拌し、四塩化チタンのジクロロメタン中の通
常の溶液３０ｍｌをゆっくり加える。その混合物を１５時間室温で攪拌し、その
後０℃に冷却し、１００ｍｌのメタノールを加える。２．１ｇ（５５ｍｍｏｌ）
の水素化ホウ素ナトリウムを滴下して加え、その混合物を２時間室温で攪拌する
。その混合物を減圧下に濃縮して約１００ｍｌにし、その後１００ｍｌの水を加
える。その懸濁液をろ過し、ろ液をジクロロメタン中にとり、水で、次いで塩化
ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸
発させる。９．４３ｇの油状生成物を得る。収率８５％。¹ H NMR (CDCl₃,δ ppm): -0.08-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.50 (m, 2H, c-Pr)
; 0.50-0.62 (m, 1H, c-Pr); 0.81-0.88 (m, 3H, CH₃); 1.35-1.70 (m, 5H, CH₂ , CH₂-c-Pr および NH); 2.30-2.45 (m, 2H, N-CH₂); 3.62-3.68 (m, 1H, CH);
6.90- 7.05 (m, 2H, Ph); 7.21-7.31 (m, 2H, Ph).

【００４３】３）式ＸＩの第一アミンの製造第１方法：アミノ酸からの第一アミンの製造ａ）・（１Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２４０ｍｌ（２
４０ｍｍｏｌ）を還流して攪拌し、その後２０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−
（４−フルオロフェニル）グリシンを滴下して加える。６時間３０分還流して攪
拌した後、反応混合物を０℃で攪拌し、その後９．５ｍｌの水、９．５ｍｌの１
５％水酸化ナトリウム溶液、その後２８．５ｍｌの水をゆっくり加える。得られ
た懸濁液をセライトでろ過する。ろ液を濃縮し、１リットルのジクロロメタンに
とる。その溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。イソプロピルエーテルからの結晶化に
より、１３．２２ｇ（８５．２ｍｍｏｌ）の結晶性生成物を得る。収率７２％。
Ｍ．ｐ．= 95℃。¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.82 (s, 2H, NH₂); 3.35-3.45 (m, 2H, CH₂O); 3.84 (m, 1
H, CH); 4.73 (s, 1H, OH); 7.01-7.13 (m, 2H, Ph); 7.30-7.41 (m, 2H, Ph).

【００４４】ｂ）・（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミ
ン化合物ＸＩ．１８．１ｇの油状懸濁液をペンタンで洗浄することにより得た３．６４ｇ（９１
ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを、７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、
１０℃で攪拌する。１３．２２ｇ（８５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−アミノ−２
−（４−フルオロフェニル）エタノールの１７５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶
液をゆっくり加える。室温で１６時間攪拌した後、５．２ｍｌ（８３．５ｍｍｏ
ｌ）のヨウ化メチルの１０５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を２時間にわたっ
て加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後１リットルの氷冷塩水に注
ぎいれる。その混合物を１リットルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出す
る。有機相を水で、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。１１．８７ｇ（７０ｍｍｏｌ）
の油状アミンを得る。収率８２％。

【００４５】¹ H NMR (CDCl₃): 1.66 (s, 2H, NH₂); 3.29 (d, 1H, CH₂); 3.36 (s, 3H, OCH₃)
; 3.45 (dd, 1H, CH₂); 4.16 (m, 1H, CH); 6.93-7.05 (m, 2H, Ph); 7.24-7.38
(m, 2H, Ph).

【００４６】第２の方法: フェニルケトンからの第一アミンの製造ａ）置換フェニルケトン化合物１の合成・手順Ａ・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１
−オン化合物１．１６１ｇ（３２３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フルオロトルエンの２８０ｍｌ
のジエチルエーテル中溶液を７．８ｇ（３２３ｍｍｏｌ）のマグネシウム削りく
ずにゆっくり加え、穏やかに還流させる。その混合物を次いで還流下に２時間加
熱し、その後冷却させてガラスウールでろ過した。ろ液を０℃で攪拌し、２０ｍ
ｌのジエチルエーテル中に希釈した２５ｇ（３０８ｍｍｏｌ）のシクロプロピル
アセトニトリルを加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却
し、１Ｎ塩酸溶液をｐＨ１が得られるまでゆっくり加える。その混合物を３回酢
酸エチルで抽出し、有機相をあわせて水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。５３ｇの粗生
成物を得る。その生成物を、以下の工程でそのまま用いる。収率：約８５％。

【００４７】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.65 (m, 2H, c-Pr)
; 1.07-1.20 (m, 1H, c-Pr); 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H, CH₃); 2.82 (d, J = 6
.7 Hz, 2H, CH₂-c-Pr); 7.22-7.30 (m, 1H, Ph); 7.54-7.64 (m, 2H, Ph).

【００４８】以下のケトンを同じ方法により合成した。・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン化合物
１．２・手順Ｂ

【００４９】・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン
化合物１．３３２．５ｇ（１６２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−メトキシメチルフェニルの
３００ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−６０℃で攪拌し、１１２ｍｌ（１７９
ｍｍｏｌ）の１．６Ｍブチルリチウム溶液をゆっくり加える。反応混合物を３０
分間−６０℃で攪拌し、その後２７．６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）の２−シクロプロ
ピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液をゆっくり加える。反応混
合物を温度をゆっくりと室温に戻しながら攪拌する。４時間攪拌した後、０℃に
冷却し、５ｍｌのエタノールをゆっくり加える。その混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーで精製する（溶媒：シクロヘキサンその後２０／
１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。２１．８ｇのケトンを得る。収率
６６％。

【００５０】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.13-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.53-0.62 (m, 2H, c-Pr)
; 0.84-0.93 (m, 1H, c-Pr); 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂-c-Pr); 3.40 (s,
3H, OCH₃); 4.68 (s, 2H, OCH₂); 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ph); 7.92 (d, J
= 7.5 Hz, 2H, Ph).

【００５１】以下のケトンを同じ方法により合成した：＊２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−
１−オン化合物１．４。

【００５２】ｂ）置換オキシム化合物２の合成・（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エ
タン−１−オンオキシム化合物２．１５３ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の化合物１．１の２００ｍｌのピリジン中溶液を、
０℃で攪拌し、２８．５ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩をゆ
っくり加える。その混合物を１２時間室温で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。
残渣を酢酸エチルにとり、有機相を３回水で、その後塩化ナトリウム飽和水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：２０／１（ｖ／ｖ）シクロヘ
キサン／酢酸エチル）。３０ｇのオキシムが得られる。収率５２％。

【００５３】¹ H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.10-0.20 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-P
r); 0.78-0.95 (m, 1H, c-Pr); 2.21 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH₃); 2.63 (d, J =
6.8 Hz, 2H, CH₂-c-Pr); 7.20-7.56 (m, 3H, Ph); 11.16 (s, 1H, OH).

【００５４】以下のオキシムを同じ方法により合成した：・２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−オン（Ｅ）−オキシム化
合物２．２・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（Ｅ
）−オキシム化合物２．３・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン（Ｅ）
−オキシム化合物２．４・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン
（Ｅ）−オキシム化合物２．５・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−１
−オン（Ｅ）−オキシム化合物２．６・１−フェニルブタン−１−オン（Ｅ）−オキシム化合物２．７・１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（Ｅ）−オキシム化合物２
．８

【００５５】ｃ）置換Ｏ−ベンジルオキシム化合物３の合成・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１
−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３．１３０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の化合物２．１の１４０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド溶液を０℃で攪拌し、油中８．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリ
ウムを滴下して加える。その混合物を３０分間０℃で攪拌し、その後２０．５ｍ
ｌ（１７２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルをゆっくり加える。反応混合物を３時間室
温で攪拌し、その後０℃まで冷却し、１０ｍｌのエタノールおよびその後５００
ｍｌの水を加える。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、そ
の後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５
／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／ジクロロメタン）。３０．２ｇのＥ−ベンジル
オキシムを得る。収率７０％。

【００５６】¹ H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.10-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-P
r); 0.78-0.90 (m, 1H, c-Pr); 2.22 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH₃); 2.67 (d, J =
6.8 Hz, 2H, CH₂-c-Pr); 5.16 (s, 2H, O-CH₂-Ph); 7.20-7.43 (m, 8H, Ph).

【００５７】以下のベンジルオキシムを同じ方法により合成した：・２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジル
オキシム化合物３．２・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（Ｅ
）−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３．３・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン（Ｅ）
−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３．４・２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３．５・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エタン−１
−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３．６・１−フェニルブタン−１−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム化合物３
．７・１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシ
ム化合物３．８。

【００５８】ｄ）式ＸＩのラセミ第一アミンの合成・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン化合物ＸＩ
．２１０．６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの５００ｍｌの
テトラヒドロフラン中懸濁液を室温で攪拌し、４０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）の２−
シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンＯ−ベンジ
ルオキシムをゆっくり加える。その混合物を還流して４時間攪拌し、その後０℃
に冷却し、１０．６ｍｌの水、１０．６ｍｌの１５％水酸化ナトリウム溶液およ
びその後３２ｍｌの水を滴下する。得られた懸濁液をセライトでろ過し、酢酸エ
チルで洗浄する。合わせた有機ろ液を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗抽出物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５／５（ｖ／ｖ）ジクロ
ロメタン／メタノール）。１４．２ｇのアミンを油状形態で得る。収率５７％。

【００５９】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): -0.05-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.32-0.50 (m, 2H, c-Pr
); 0.50-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.40-1.70 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 1.76 (s, 2H, NH ₂ ); 3.97-4.05 (m, 1H, CH); 6.92-7.04 (m, 2H, Ph); 7.24-7.34 (m, 2H, Ph).

【００６０】以下のラセミアミンを同じ方法により合成した：・２−シクロプロピル−１−フェニルエチルアミン化合物ＸＩ．３・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチルアミ
ン化合物ＸＩ．４。

【００６１】ｅ）式ＸＩのキラル第一アミンの合成＊（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル
）エチルアミン化合物ＸＩ．５３７．１７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１
−ジフェニルブタン−１−オールの１８０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−４
０℃で攪拌し、２８５ｍｌの１Ｍ溶液のボラン−テトラヒドロフラン錯体（２８
５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。その混合物を−４０℃から室温で３時間攪拌し
、その後−１０℃に冷却し、１７ｇ（５７ｍｍｏｌ）の化合物３．１の溶液を加
える。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、その後−１０℃に冷却し、２８５ｍ
ｌの２Ｎ塩酸を加える。その混合物を２０時間攪拌させ、その後テトラヒドロフ
ランを減圧下に蒸発させる。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェ
ニルブタン−１−オール塩酸塩沈殿物が生成し、ろ去し、１Ｎ塩酸ですすいた。
合わせた酸性ろ液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、その後０℃に冷
却し、３５％水酸化ナトリウム水溶液でゆっくり塩基性にする。３回ジクロロメ
タンで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９５／５（ｖ／ｖ）ジクロロメ
タン／メタノール）。７．２ｇのアミンを油状形態で得る。収率４７％。ｅｅ
＞９８％。［α］²² _D＝＋５．４（ｃ＝１．１６，ジクロロメタン）。

【００６２】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): -0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr
); 0.55-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.43-1.70 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.0 (s, 2H, NH₂ ); 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH₃); 3.99-4.04 (m, 1H, CH); 6.99-7.17 (m, 3
H, Ph).

【００６３】以下のキラルアミンを同じ方法により合成した：・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチルアミンｅｅ＝９６
％化合物ＸＩ．６・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン
ｅｅ＝９８％化合物ＸＩ．７・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン
ｅｅ＝９７．２％化合物ＸＩ．８・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メトキシメチルフェニル）−エチ
ルアミンｅｅ＝９７．８％化合物ＸＩ．９・（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−エチルアミンｅｅ＝９６．６％化合物ＸＩ．１０・（１Ｓ）−１−フェニルブチルアミンｅｅ＞９９％化合物ＸＩ．１
１・（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチルアミンｅｅ＝９７．９％
化合物ＸＩ．１２。

【００６４】これらの化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、それらのアセトアミドまたは
チオ尿素誘導体のキラル超臨界流体クロマトグラフィーで測定した。化合物ＸＩ
．１１の鏡像異性体過剰率のみは、キラル相ＨＰＬＣで直接測定した。この化合
物については、塩化およびその後のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンでの再結晶（Ya
mamoto Y. ら, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3247-3249）により、鏡
像異性体過剰率を向上することができた。

【００６５】ルートＡによる製造１）式ＩＶのシアナミドの製造・（１−フェニルブチル）プロピルシアナミド化合物ＩＶ．１１．４ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の炭酸マグネシウムの２０ｍｌの９／１（ｖ／
ｖ）ジエチルエーテル／水混合物中の懸濁液を０℃で攪拌し、５ｇ（４７ｍｍｏ
ｌ）の臭化シアンを加える。９ｇ（４７ｍｍｏｌ）の（１−フェニルブチル）プ
ロピルアミンをこの混合物にゆっくり加え、０℃で攪拌する。１時間室温で攪拌
後、５０ｍｌの水およびその後１００ｍｌのジエチルエーテルを反応混合物に加
える。エーテル相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。それを
硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた油状残渣
を１５０℃で０．３ｍｍＨｇでバルブオーブン中で蒸留する。７．６ｇの無色油
状物が得られる。収率７４％。

【００６６】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.84-0.95 (m, 6H, 2CH₃); 1.28-2.10 (m, 6H, 3CH₂)
; 2.65-2.90 (m, 2H, NCH₂); 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CH); 7.25-7.39 (m, 5
H, Ph).

【００６７】以下の化合物を同じ方法により合成した：・［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］プロピル−シ
アナミド化合物ＩＶ．２¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.55 (m, 2H, c-Pr); 0.
60-0.75 (m, 1H, c-Pr); 0.85-0.93 (m, 3H, CH₃); 1.55-1.75 (m, 3H, CH₂およ
びHCH-c-Pr); 1.95-2.10 (m, 1H, HCH-c-Pr); 2.72-2.90 (m, 2H, NCH₂); 3.87
(t, J = 7.5 Hz, 1H, CH); 6.98-7.09 (m, 2H, Ph); 7.25-7.35 (m, 2H, Ph)。

【００６８】２）式ＩＩのアニリノグアニジンの製造・Ｎ−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ’−（１−フェニルブチル）−
Ｎ’−プロピルグアニジン塩酸塩化合物ＩＩ．１５．１３ｇ（２４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩、
６．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶ．１および１０ｍｌの無水ｎ−プロパノ
ールからなる混合物を１３０℃で２４時間攪拌する。冷却した後、反応混合物を
５０ｍｌのジエチルエーテル中に懸濁させる。沈殿物をろ過し、その後５０ｍｌ
のアセトンにとる。得られた懸濁液を３０分室温で攪拌し、その後沈殿物をろ去
し、アセトンで洗浄する。次いで暖かい条件下で１０ｍｌのメタノール中に溶解
させ、その後５０ｍｌのジエチルエーテルを加える。白色沈殿物が形成し、ろ過
し、エーテルで洗浄し、乾燥する。６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の白色粉末を得る。収
率５８％。Ｍ．ｐ．＝２２５℃

【００６９】以下の化合物を同じ方法により合成した：・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−
（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−Ｎ−プロピルグアニジン塩酸塩化合物
ＩＩ．２¹ H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.1-0.7 (m, 5H, c-Pr); 0.78 (m, 3H, CH₃); 1.4-
1.75 (m, 2H, CH₂); 1.85-2.15 (m, 2H, CH₂); 3.0-3.4 (m, 2H, NCH₂); 5.41 (
t, 7.3 Hz, 1H, CH); 7.73 (d, 1H, Ph); 7.1-7.6 (m, 6H, Ph); 8.1 (s, 2H, N
H₂); 8.23 (s, 1H, NH); 9.98 (s, 1H, NH).

【００７０】３）ルートＡによる式Ｉのアミノトリアゾールの製造実施例１・［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−
フェニルブチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミ
ン１．２９ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ．１の１２ｍｌのピリジン中懸濁液を
０℃で攪拌し、１．０７ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルをゆっくり加える
。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、その後１００ｍｌの氷冷水に注ぎいれる
。１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した後、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機
相を次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびその後塩化ナトリウム飽和水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発させる。粗残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサ
ン／酢酸エチル）。６４５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の無色ゴム状生成物を得る
。収率５２％。

【００７１】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.71 (m, 3H, CH₃); 0.94 (m, 3H, CH₃); 1.35-1.55
(m, 4H, 2CH₂); 1.96-2.02 (m, 2H, CH₂); 2.23 (s, 3H, CH₃); 2.97-3.07 (m,
2H, NCH₂); 5.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH); 7.18-7.40 (m, 7H, Ph); 7.53 (d,
J = 1.9 Hz, 1H, Ph).

【００７２】この生成物を塩酸塩の形態に塩化する;M.p.=142℃(HCl)。以下の表１中実施例2〜9は同じ方法により合成する。

【００７３】

【表１】

【００７４】

【表１（つづき）】

【００７５】ルートＢ１による製造１）式ＶＩＩのＮ−アシルチオ尿素の製造・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）
エチル］−Ｎ’−プロピルチオ尿素化合物ＶＩＩ．１２ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）のチオシアンアンモニウム塩の２７ｍｌのアセトン
中溶液を室温で攪拌し、１．８２ｍｌ（２４．２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルをゆ
っくり加える。１０分間攪拌後、４．８７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の化合物Ｖ．１の
４４ｍｌのジクロロメタン中溶液をゆっくり加える。３０分間室温で攪拌後、１
００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を反応混合物に加える。有機相
を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製
する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．５ｇ（１
７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ．１を得る。収率７７％。

【００７６】¹ H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.1-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr)
; 0.50-0.70 (m, 3H, CH₃); 0.75-0.95 (m, 1H, c-Pr); 1.25-1.75 (m, 2H, CH₂ ); 1.80-2.10 (m, 5H, CH₂-c-Pr およびCOCH₃); 3.10-3.60 (m, 2H, NCH₂); 5.3
2 (m, 1H, CH); 7.15-7.24 (m, 2H, Ph); 7.55-7.62 (m, 2H, Ph); 10.33 (s, 1
H, NH).

【００７７】２）式ＶＩのＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル
）エチル］−Ｓ−メチル−Ｎ’−プロピルイソチオ尿素化合物ＶＩ．１５．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ．１の１７０ｍｌのジクロロメタン
中溶液を０℃で攪拌し、７４０ｍｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナ
トリウムを加える。０℃で１０分間攪拌した後、２．１ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）の
ヨウ化メチルを反応混合物に加える。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後
０℃に冷却し、１０ｍｌのエタノールおよびその後１０ｍｌの水を加える。有機
相を水で洗浄し、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。無色油状残渣を以下の工程でそのまま用
いる（定量的収率）。

【００７８】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.1-0.16 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.52 (m, 2H, c-Pr);
0.62-0.70 (m, 3H, CH₃); 0.80-0.95 (m, 1H, CH, c-Pr); 1.0-1.2 および1.45
-1.65 (2m, 2H, CH₂); 1.8-2.05 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.18 (s, 3H, CH₃CO); 2.
41 (s, 3H, SCH₃); 3.04-3.20 (m, 2H, NCH₂); 5.80 (t, 7.6 Hz, 1H, CH); 6.9
6-7.08 (m, 2H, Ph); 7.30-7.38 (m, 2H, Ph).

【００７９】３）ルートＢ１による式（Ｉ）のアミノトリアゾールの製造実施例１０・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン１ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ．１、１ｇ（４ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンおよび８ｍｌの無水ジメチルス
ルホキシドからなる混合物を攪拌し、出発イソチオ尿素が消失するまで、３０時
間にわたって１００〜２００℃に徐々に加熱する。予め冷却した反応混合物を氷
冷水に注入し、通常の塩酸で酸性化する。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、その後水、塩化ナトリウム飽和水で
洗浄する。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させ
る。粗残渣をシリカゲルカラムで精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘ
キサン／酢酸メチル）。６９０ｍｇのゴム状生成物を得る。収率４４％。

【００８０】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.08-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.41 (m, 2H, c-Pr)
; 0.67-0.75 (m, 3H, CH₃および1H, c-Pr); 1.30-1.45および1.50-1.65 (2m, 2H
, CH₂); 1.84-2.03 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.21 (s, 3H, CH₃); 2.94-3.02および3
.10-3.18 (2m, 2H, NCH₂); 5.43 (t, 7.5 Hz, 1H, CH); 6.93-7.0 (m, 2H, Ph);
7.36-7.41 (m, 2H, Ph); 7.71 (s, 2H, Ph). その化合物を塩酸塩の形態に塩化する；Ｍ．ｐ．＝１３５℃（ＨＣｌ）。

【００８１】ルートＢ２による製造１）式ＸのＮ−アシルチオ尿素の製造・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）
−エチル］チオ尿素化合物Ｘ．１３．３８ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）のチオシアンアンモニウム塩の４４ｍｌのア
セトン中溶液を室温で攪拌し、３．０７ｍｌ（４０．７ｍｍｏｌ）の塩化アセチ
ルを加える。５分間攪拌後、８８ｍｌのベンゼンを加え、反応混合物を６０℃に
加熱する。６．６２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩ．２の２７ｍｌのベンゼン
中溶液をその後加える。温度を６０℃で５分間維持し、その後その混合物を室温
に冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。その混合物を水、その後塩化ナ
トリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる
。粗残渣（１１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する（溶離液：４
／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．６ｇの化合物Ｘ．１を得る
。収率５４％。

【００８２】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.10-0.25 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.60 (m, 2H, c-Pr)
; 0.60-0.75 (m, 1H, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.11 (s, 3H, CH₃ CO); 5.38-5.49 (m, 1H, CH); 6.95-7.06 (m, 2H, Ph); 7.22-7.32 (m, 2H, Ph)
; 8.73 (s, 1H, NH); 11.0 (d, 1H, NH).

【００８３】以下を同じ方法で合成する：・Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］チオ尿素化合物Ｘ．２¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.41-0.50 (m, 2H, c-Pr)
; 0.50-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.0-1.1 (m, 2H, c-Pr); 1.1-1.2 (m, 2H, c-Pr);
1.4-1.65 (m, 1H, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 5.40-5.50 (m, 1H,
CH); 6.95-7.07 (m, 2H, Ph); 7.23-7.31 (m, 2H, Ph); 8.89 (s, 1H, NH); 11.
05 (d, 1H, NH)

【００８４】・Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）チオ尿素化合物
Ｘ．３Ｍ．ｐ．＝１５２℃。以下の表２中の化合物も同じ方法で、またはベンゼンをクロロホルムに置き換
えて製造する。

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表２（つづき）】

【００８７】

【表２（つづき）】

【００８８】２）式ＩＸのＮ−アシル−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造第１の方法・Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）
エチル］−Ｓ−メチルイソチオ尿素化合物ＩＸ．１２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｘ．１の５０ｍｌのテトラヒドロフラン中
溶液を０℃で攪拌し、４４０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナトリウ
ムを滴下して加える。２０分間０℃で攪拌後、０．７５ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）の
ヨウ化メチルを加える。反応混合物を４時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し
、５ｍｌのエタノールおよびその後５ｍｌの水をゆっくり加える。それを１５０
ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣（３．５ｇ）を
以下の工程でそのまま用いる（定量的収率）。

【００８９】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.43-0.55 (m, 2H, c-Pr)
; 0.55-0.75 (m, 1H, c-Pr); 1.70-1.85 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.15 (s, 3H, CH₃ CO); 2.42 (s, 3H, SCH₃); 4.62-4.71 (m, 1H, CH); 6.92-7.06 (m, 2H, Ph); 7
.19-7.33 (m, 2H, Ph); 11.57 (s, 1H, NH).

【００９０】表３中の生成物を同じ方法で得る。

【００９１】

【表３】

【００９２】第２の方法・Ｓ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ’−プロピオニルイ
ソチオ尿素化合物ＩＸ．８６．４ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の化合物Ｘ．８の１２０ｍｌのジメチルホルム
アミド中溶液を室温で攪拌し、７．９ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを
加える。次いで、３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルをゆっくり加える。そ
の混合物を室温で２時間攪拌し、氷をその後加え、抽出を酢酸エチルで行う。有
機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する
（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５．１５ｇの化合
物ＩＸ．８を得る。収率７２％。

【００９３】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.86-0.94 (m, 3H, CH₃); 1.09-1.17 (m, 3H, CH₃);
1.22-1.45 (m, 2H, CH₂); 1.72-1.86 (m, 2H, CH₂); 2.38 (s, 3H, SCH₃); 2.35
-2.50 (m, 2H, CH₂); 4.57-4.63 (m, 1H, CH); 7.19-7.37 (m, 5H, Ph); 11.52
(s, 1H, NH).

【００９４】表４中の生成物を同じ方法で得る。

【００９５】

【表４】

【００９６】

【表４（つづき）】

【００９７】３）式ＶＩＩＩのＮＨアミノトリアゾールの製造・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロ
プロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−アミン化合物ＶＩＩＩ．１３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル
ヒドラジン塩酸塩（化合物ＩＩＩ．１）を３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ
Ｘ．１の２５ｍｌのトルエン中溶液に加え、次いで３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンおよび４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物を緩や
かに還流しながら一晩攪拌し、その後冷却する。モレキュラーシーブをろ去し、
ろ液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液、水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。それを硫酸
ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１その後２／１その後１／１（ｖ
／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。１．３５ｇの化合物ＶＩＩＩ．１を得る
。収率３２％。

【００９８】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.02-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.45 (m, 2H, c-Pr)
; 0.55-0.70 (m, 1H, c-Pr); 1.60-1.82 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.17 (s, 6H, 2CH ₃ ); 3.83 (s, 3H, OCH₃); 4.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH); 4.73-4.84 (m, 1H,
CH); 6.85 (s, 1H, Ph); 6.90-7.00 (m, 2H, Ph); 7.05 (s, 1H, Ph); 7.25-7.3
7 (m, 2H, Ph).

【００９９】表５中の化合物VIIIを同じ方法で製造した。トルエンをキシレン、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドで置き換えることができる。塩基が必要
なときは、トリエチルアミンをN,N-ジエチルアニリンまたは炭酸セシウムで置き
換えることができる。

【０１００】

【表５】

【０１０１】

【表５（つづき）】

【０１０２】

【表５（つづき）】

【０１０３】

【表５（つづき）】

【０１０４】

【表５（つづき）】

【０１０５】

【表５（つづき）】

【０１０６】・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シク
ロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン化合物ＶＩＩＩ．３６４７０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩
を６００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｎ’−［２−シクロプロピル
−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｓ−メチルイソチオ尿
素の１０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に加え、その後８００ｍｇ（２．５
ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび４Åモレキュラーシーブを加える。反応混合物
を４時間１４０℃で攪拌し、その後冷却する。モレキュラーシーブをろ去し、ろ
液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、水およびその後塩化ナトリウム飽和水で洗浄する。それを硫
酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／
酢酸エチル）。３８５ｍｇのＮ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−
４−メチルフェニル）エチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンおよび１１５ｍｇの化合物ＶＩ
ＩＩ．３６を得る。収率１３％。

【０１０７】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.02-0.13 (m, 2H, c-Pr); 0.40-0.48 (m, 2H, c-Pr)
; 0.60-0.72 (m, 1H, c-Pr); 1.60-1.88 (m, 2H, CH₂-c-Pr); 2.20 (s, 3H, CH₃ ); 2.24 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH₃); 2.52 (s, 3H, SCH₃); 4.75-4.88 (m, 2H,
CHおよびNH); 7.04-7.14 (m, 3H, Ph); 7.18 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H
, Ph); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph).

【０１０８】 4) ルートＢ２による式（Ｉ）のアミノトリアゾールの製造実施例１１・［１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シク
ロプロピル−１（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（ペンタンで洗浄し、その後アル
ゴン下に乾燥して油状懸濁液から得る）を２ｍｌの無水ベンゼン中に懸濁させる
。その混合物を５〜１０℃で攪拌し、６ｍｌのベンゼン中に溶解させた７８０ｍ
ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩ．１、および７５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ
）の２，３，１１，１２−シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘ
キサオキサシクロオクタデカンを連続して加える。室温で１時間３０分間攪拌後、０．６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のヨードプロパンを
加え、その混合物を３時間室温で攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、１ｍｌ
のエタノール、その後１ｍｌの水を加え、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。
有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
その後溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーで精製する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）。５９
０ｍｇのガム状生成物を得る。収率７５％。

【０１０９】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.1-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.39-0.45 (m, 2H, c-Pr);
0.69-0.76 (m, 4H, CH₃ およびCH, c-Pr); 1.30-1.45および 1.50-1.65 (2m, 2
H, CH₂); 1.88-1.98 (m, 2H, CH₂); 2.21 (s, 3H, CH₃); 2.22 (s, 3H, CH₃); 2
.94-3.02 および3.10-3.20 (2m, 2H, NCH₂); 3.87 (s, 3H, CH₃); 5.47 (t, 1H,
CH); 6.92 (s, 1H, Ph); 6.94-7.02 (m, 2H, Ph); 7.19 (s, 1H, Ph); 7.38-7.
44 (m, 2H, Ph). この生成物を塩酸塩に塩化する；Ｍ．ｐ．＝３８℃（ＨＣｌ）。

【０１１０】実施例１２・［１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェ
ニル）−５−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−アミン２４０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の水素化カリウム（ペンタンで洗浄し、その後アル
ゴン下に乾燥して油状懸濁液から得る）を２ｍｌの無水ベンゼン中に懸濁させる
。その混合物を１０℃で攪拌し、８ｍｌのベンゼン中に溶解させた７３０ｍｇ（
２ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩ．３を加える。７５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２
，３，１１，１２−ジシクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサ
オキサシクロオクタデカンを加え、その混合物を２時間室温で攪拌する。０．６
６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の臭化プロパルギルの８０％トルエン溶液を次いで加え、
その混合物を１時間室温で攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、１ｍｌのエタ
ノールおよび１ｍｌの水をその後順次加え、その後反応混合物を１００ｍｌの酢
酸エチルで希釈する。有機相を水、その後塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させる。粗抽出物をシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製する（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／
酢酸エチル）。６００ｍｇの生成物を得る。収率７５％。

【０１１１】¹ H NMR (CDCl₃, δ ppm): 2.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H, CH); 2.21 (s, 3H, CH₃);
2.28 (s, 3H, CH₃); 3.78 (s, 3H, OCH₃); 4.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H, CH₂); 6
.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ph); 7.01 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H, Ph);
7.23 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph); 7.29-7.39 (m, 2H, Ph); 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H
, Ph). M.p. = 116℃.

【０１１２】以下の表６中の実施例13〜53は同じ方法 (ベンゼンをテトラヒドロフランで置
き換えることが可能)で合成する。

【０１１３】

【表６】

【０１１４】

【表６（つづき）】

【０１１５】

【表６（つづき）】

【０１１６】

【表６（つづき）】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マフラン，ジャン−ピエールフランス、エフ−31120 ポルテスーガロンヌ、リュドゥコープフランポミエ５ (72)発明者ロゲル，ピエールフランス、エフ−78423 モンティグニィルブレトーニュ、リュポールヴァレリ６Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC81 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC60 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA12 ZA16 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、 − Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシアノ基；ＮＲ _a Ｒ_bアミノ基［ここで、Ｒ_aおよびＲ_bは互いに独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキルもしくはＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味するか、またはさもなければＲ _a およびＲ_bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、５−〜７員環ヘテロ環を構
成する］；またはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル
を意味し、硫黄原子はモノ酸化またはジ酸化されることが可能である］を意味し
； − Ｒ₃は、水素を意味するか、またはＲ₁について上記で定義したとおりであり
； − Ｒ₄は、水素；ハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアル
キル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル；またはＲ_c−Ｘ−（
Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基［ここで、Ｒ_cは水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味
し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を意味する］を意味し； − Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、３〜５の炭素原子を有するアルキニルまた
は３〜５の炭素原子を有するアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル；または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル［こ
こで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を意味する］を意味し； − Ｒ₆は、１以上のＺ基で置換されたフェニル基を意味し、そのうち少なくと
も１つは２位にあり、Ｚはハロゲン；ニトロ、トリフルオロメチルもしくはシア
ノ基；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ₂ を意味する］；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；またはＣＯＲ_dもしくはＣＯ
ＯＲ_d［ここで、Ｒ_dは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル
を意味する］を意味し； − またはさもなければＲ₆は−ＣＨＲ₇Ｒ₈ ［ここで、 − Ｒ₇は、（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；フェニル基［３−、４−および５−
位で１以上のＺ’基で置換されることができ、Ｚ’はハロゲン；ニトロ、トリフ
ルオロメチルもしくはシアノ基；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル
−Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、Ｘ
はＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を意味する］；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；
ＣＯＲ_dもしくはＣＯＯＲ_d［ここで、Ｒ_dは上記で定義したとおり］；メチレン
ジオキシもしくはエチレンジオキシを意味する］を意味するか；またはさもなけ
れば上記で定義したようなＮＲ_aＲ_bアミノ基で、または上記で定義したようなＺ
’基で任意に置換されたピリジル基を意味し； − Ｒ₈は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅
）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル［ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を意味する］；または（
Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル［
ここで、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ₂を意味する］を意味する］を意味する］の化合物およびそれらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物および／またはそれらの溶
媒和物。
【請求項２】式中、 − Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；トリフルオロメチルもしくはＳ−Ｒ基［ここで、Ｒは
（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味する］を意味し； − Ｒ₃は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味し； − Ｒ₄は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキルまたはＲ_a−Ｘ
−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基［ここで、Ｒ_aは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味し、Ｘ
はＯを意味する］を意味し； − Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルまたは３〜５の炭素原子を有するアルキニル
を意味し； − Ｒ₆は、−ＣＨＲ₇Ｒ₈［ここで、 − Ｒ₇はフェニル基［３−、４−および５−位で１以上のＺ’基で置換される
ことができ、Ｚ’はハロゲン；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−
Ｘ−もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル［ここで、Ｘは
Ｏを意味する］；またはメチレンジオキシ基を意味する］を意味し； − Ｒ₈は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）
アルキル；または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル−Ｘ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル［ここで、
ＸはＯを意味する］を意味する］を意味する請求項１による化合物、それらの医薬的に許容される付加塩、それらの水和物お
よび／またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】Ｒ₅がプロピルまたはプロパルギル基を意味する請求項１お
よび２のいずれかによる化合物。
【請求項４】鏡像異性体の形態の請求項１〜３のいずれか１つによる化合
物。
【請求項５】・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（
４−フルオロフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プ
ロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−（
２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−［
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［２−シクロ
プロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−（２−プ
ロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−
（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン臭化水素酸
塩、・５−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−１
−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）エチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミ
ン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）−Ｎ−（２−プロピニル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−
Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフ
ェニル）エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−アミン臭化水素酸塩、・５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−
メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−
１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フル
オロ−４−メチルフェニル）エチル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−Ｎ−
［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸
塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル
］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸
塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル
］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５
−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−ア
ミン塩酸塩、・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェ
ニル）エチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−
プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）
−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−
５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩
酸塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シク
ロプロピルエチル］−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）
−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
塩酸塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−シク
ロプロピルエチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プ
ロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−［（４−メトキシメチル）フェニル］エチル｝−５−
メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩
、・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプ
ロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ
−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニル）エチル］−１−（２，
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−シクロプロピ
ル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・５−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−（４−メチルフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−アミン塩酸塩、・１−［２−クロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［２−シク
ロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチル
−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩、・１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプ
ロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−Ｎ−プロピル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩から選択される請求項１〜
４のいずれか１つによる化合物、および対応する塩基、他の医薬的に許容される付加塩、それらの溶媒和物および／また
はそれらの水和物。
【請求項６】式：【化２】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は（Ｉ）について定義したとおりである
］の化合物を式Ｒ₄ＣＯＸ（Ｘはハロゲンを意味する）の化合物と反応させて化合
物（Ｉ）を得ることを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項７】式（ＶＩＩＩ）：【化３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は（Ｉ）について定義したとおりである
］の化合物を、式Ｒ₅Ｘ（Ｘはハロゲンを意味する）でのアルキル化反応に付し、
化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物の製造法
。
【請求項８】式（ＶＩ）または（ＩＸ）：【化４】［式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は（Ｉ）について定義したとおりである］の化合物を、式（ＩＩＩ）：【化５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、（Ｉ）について定義したとおりである］の化合
物と反応させ、それぞれ式（Ｉ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを特
徴とする請求項１による式（Ｉ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法。
【請求項９】１以上の適当な賦形剤と組み合わせて、有効成分として、請
求項１〜５のいずれか１つによる化合物からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】ＣＲＦ−依存性疾患を予防または治療することを意図する
薬剤の製造における請求項１〜５のいずれか１つによる化合物の使用。
【請求項１１】請求項１〜５のいずれか１つによる化合物からなることを
特徴とする薬剤。