RS50289B - Novi razgranati supstituisani amino derivati od 3-amino-1- fenil-1h(1,2,4) triazola, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže - Google Patents

Description

Predmetna materija ovog pronalaska su novi razgranati supstituisani amino derivati od 3-amino-l-fenil-lH-(l, 2, 4) triazola, postupci za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže.

Ovi novi derivati triazola imaju antagonističku aktivnost u odnosu na CRF (faktor oslobađanja kortikotropina) i mogu tako da obrazuju aktivne sastojke farmaceutskih preparata.

Faktor oslobađanja kortikotropina (CRF) je peptid čiji niz od amino kiseline je karakterisao Vale W. Et al. 1981. (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF je glavni endogeni faktor koji je uključen u regulisanje hipotalamohipofizonadbubrežnog srednjeg dela (oslobađanje adrenokortikotropinskog hormona: ACTH) i njegovih patologija i takođe u depresivne sindrome koji rezultiraju od njegovog disfunkcionisanja. CRF takođe izaziva lučenje P-endorfina, P-lipotropina i kortikosterona. CRF je stoga fiziološki regulator lučenja adrenokortikotropinskog hormona (ACTH) i kortizola sa uticajem ACTH na nadbubrežnom nivou i generalnije peptida koji potiču od proopiomelanokortina (POMC). Dodatno njegovoj lokaciji u hipotalamusu, CRF je široko rasprostranjen u centralnom nervnom sistemu ali takođe u ekstraneuronskim tkivima, takvim kao nadbubrežne žlezde i testisi. Prisustvo CRF takođe je pokazano tokom zapaljivih procesa.

Brojni životinjski eksperimenti pokazali su da centralno unošenje CRF izaziva različite anksiogenske efekte, takve kao modifikacija ponašanja generalno: na primer neofobija, smanjenje seksualne osetljivosti i smanjenje potrošnje hrane i spavanje usporenog-talasa kod pacova. Intracerebroventrikularno ubrizgavanje CRF takođe povećava pobudu noradrenergijskih neurona od locus coeruleus što je često združeno kod životinja sa stanjem zabrinutosti. Kod pacova, centralno ili periferno unošenje CRF ili odnosnih peptida (na primer urokortin, sovagin), dodatno centralnim uticajima, takvim kao povećanje u budnosti i emocionalnoj reaktivnosti na okruženje, modifikuje želudačno izbacivanje, lučenje kiseline, vreme crevnog prelaženja i fekalno izbacivanje, isto kao efekte pritiska. CRF je takođe uključen u kompleksnu regulaciju zapaljivih odziva, sjedne strane sa pro-zapaljivom ulogom kod nekih životinjskih oblika (degranulacija mastocita koja rezultira u oslobađanej zapaljivih molekula, takvih kao histamin, prostaglandini, i slično) i, s druge strane, kao inhibitor odnosnih efeketa sa povećanjem vaskulame propustljivosti kao rezultat zapaljenja.

Korišćenje antagonista peptida, a-helikalnog CRF (9-41), ili specifičnih antitela (Rivier J. et al., Science, 1984, 224, 889-891) učinilo je mogućim da se potvrdi uloga ovog peptida u svim ovim efektima. Ovi eksperimenti su takođe potvrdili značajnu ulogu CRF kod čoveka u integraciji kompleksnih odziva koji su zapaženi tokom fiziološkog, psihološkog ili imunološkog stresa, istovremeno na nervnoendokrinim, utrobnim nivoima i na nivoima ponašanja (Morley J. E. et al., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M. A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Dodatno, klinički podaci govore u prilog efikasnog uključivanja CRF u mnogim obolenjima koja nastaju kao rezultat stresa Gullev L. R. et al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19), na primer: - test postojanja CRF (i.v. unošenje) kod čoveka učinio je mogućim da se pokaže modifikacija u ACTH odzivu kod depresivnih pacijenata (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425); - otkriće endogenog CRF hiperlučenja kod nekih patologija, na primer visok nivo CRF u tečnosti cefalorhakidiana kod ne-lečenih pacijenata koji su depresivni ili napadnuti sa ludilom tipa Alzheimer obolenja (Nemeroff C. B. et al., Science 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130) ili smanjene gustine CRF receptora u kori velikog mozga od žrtava samoubistva (Nemeroff C. B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579); - disfunkcionisanje neurona zavisnih od CRF je takođe opisivano kod ozbiljnih oboienja kao obolenja Alzheimer i Parkinson, Hutington chorea i amiotrofha sporedna skleroza (De Souza E. B., Hospital Practise, 1988,23, 59).

Centralno unošenje CRF kod mnogih vrsta životinja proizvodi efekte ponašanja koji su slični sa onim koji se dobijaju kod čoveka u stresnim situacijama. Kada se ponavljaju tokom vremena, ovi efekti mogu da rezultiraju u različite patologije, takve kao: umor, visok pritisak, obolenja srca i pritiska, modifikacija u želudačnom izbacivanju i u fekalnom izbacivanju (kolitis, iritirajuća creva), modifikacija lučenja kiseline, hiperglikemija, usporeni rast, anoreksija, neofobija, migrene, reproduktivna obolenja, potiskivanje imunosti (zapaljivi procesi, višestruke infekcije i rak) i različita neuropsihijatrijska obolenja (depresija, anoreksija ili bulimia nervosa i zabrinutost).

Ubrizgavanje preko intracerebroventrikulamog puta referentnog antagonista peptida, aH-CRF (9-41), eprečava efekte koji su dobijeni ili sa unošenjem eksogenog CRF ili sa korišćenjem agenasa koji izazivaju stres (etar, pritvor, buka, električni šok, otuđivanje od etanola ili operacije) koji su sami po sebi sposobni da izazovu povećanje nivoa endogenog CRF. Ovi rezultati su potvrđeni sa studijom od više molekula anatagonista peptida koji su strukturno u vezi sa CRF i koji imaju produženo trajanje dejstva u odnosu na aH-CRF (9-41) (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993,36,2851-1859; Menzaghi F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269,2, 564-572; Hemandez J. F. et al., J. Med. Chem., 1993, 36,2860-2867).

Takva jedinjenja CRF-antagonist peptida opisana su, na primer, u patentima US 5 109 111, US 5 132 111 i US 5 245 009 i u patentnim prijavama WO92/22576 i WO 96/19 499.

Dodatno, preliminarna ispitivanja su pokazala da triciklični anti-depresanti mogu da modulišu nivo CRF i broj CRF receptora u mozgu (Grigoridias D. E. et al., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Slično, benzodiazepin anksiolitici su sposobni da inhibiraju uticaj CRF (Britton KL. T. et al., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), bez mehanizma dejstva ovih supstanci koje su potpuno objašnjene. Ovi rezultati potvrđuju, ako je potrebno, razvoj potreban za molekule antagonista ne-peptida za CRF receptore.

Takođe je moguće da se istaknu tri moguće posledice stanja hroničnog stresa, koje su imunodepresija, obolenja plodnosti i razvoj dijabetesa.

CRF pokazuje takve efekte sa mežusobnim delovanjem sa specifičnim receptorima membrane koji su karakterisani u hipofizi i mozgu brojnih vrsta (miš, pacov i čovek), isto kao u srcu, skeletnom mišiću (pacov, miš) i u miometrijumu i placenti tokom trudnoće.

Jedinjenja 3-amino-l-fenil-lH-(l, 2,4) triazola nisu predstavljena do bilo kog velikog iznosa. Mogu se pomenuti naročito jedinjenja koja nose fenil na 5-položaju kako je opisao Ebenreth A. et al. (Pharmazie, 1992, 47(7), 556-7) i Bozo E., Szilagil G. i Janaky J. (Arch. Pharm., 1989, 322(10), 583-7, patenti br. HU44522, HU195791, 1986), koji štite antizapaljive-antireumatske osobine. U dva japanska patenta (JP 02091061 i JP 2729810, 1988), Inamori et al. štiti dobijanje 3-amino-1 -fenil-1 H-( 1,2,4) triazola kao insekticida.

U Neurocrine patentnoj prijavi objavljenoj pod brojem WO 96/39 400, jedinjenja 3-amino-5-fenil-lH-(l, 2,4) triazola opisana su kao antagonisti CRF receptora.

Sada je nađeno, u skladu sa ovom pronalasku, da neki derivati 3-amino-l-feniMH-(l, 2, 4) triazola koji su predmetna materija ovog pronalaska imaju odličan afinitet u odnosu na CRF receptore. Dalje, zbog njihove strukture, ovi molekuli imaju dobru mogućnost raspršivanja i/ili rastvortjivosti u rastvaračima ili rastvorima koji su obično korišćeni kao terapeutici, koji prenose farmakološku aktivnost na njih i takođe čine mogućom spremnost dobijanja oralnih i parenteralnih farmaceutskih oblika doziranja.

Predmetna materija iz ovog pronalaska jesu jedinjenja, u racemskom ili enantiomernom obliku, formule:

u kojoj:

- Rii R2predstavljaju, svaki nezavisno od drugog, atom halogena; (C1-C5) alkil; (Cj-Cs) alkoksi; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; NR»Rbamino grupu u kojoj R»i Rb predstavljaju, svaki nezavisno od drugog, vodonik, (Ć1-C3) alkil ili CO (C1-C3) alkil ili još u kojoj R, i R^obrazuju, sa atomom azota na koji su oni vezani, 5- do 7-člani heteroprsten; ili S-R grupu u kojoj R predstavlja atom vodonika ili (C1-C5) alkil, gde je moguće za atom sumpora da se monooksidiše ili dioksidiše; - R3predstavlja vodonik ili je kako je gore definisano za Rt; - R4predstavlja vodonik; halogen; (C1-C5) alkil; (C3-C5) cikloalkil; (C3-C5) cikloalkil(Ci-C2) alkil; ili Rc-X-(C]-C2) alkil grupu u kojoj R«predstavlja vodonik ili (C1-C3) alkil a X predstavlja O, S, SO ili SO2; - Rspredstavlja (Ci-Cs) alkil, alkinil sa 3 do 5 atoma ugljenika ili alkenil sa 3 do 5 atoma ugljenika; (C3-C5) cikloalkil (C1-C3) alkil; ili (CrC3) alkiI-X-(C0-C3) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili SO2; - R$ predstavlja fenil grupu supstituisanu sa jednim i više Z radikala, od kojih je bar jedan u 2-položaju, a Z predstavlja halogen; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; (C1-C5) alkil; (Ci-Cs) alkil-X- ili (C1-C3) alkil-X-(Ci-C2) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili SO2; hidroksi (C1-C3) alkil; ili COR*ili COORdgde R4predstavlja (C1-C3) alkil ili (C3-C5) cikloalkil;

- ili još R«predstavlja -CHR7R«, gde

- R7predstavlja (C3-C5) cikloalkil; fenil grupu koja može da bude supstituisana u 3-, 4- i 5-rwložajima sa jednim ili više Z" radikala, gde Z' predstavlja halogen; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; (C1-C5) alkil; (C|-Cj) alkil-X- ili (C1-C3) aIkil-X-(CrC2) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili S02; hidroksi (C1-C3) alkil; CORjili COORd gde Rdje kako je gore definisano; meulendioksi ili etilendioksi; ili još piridil grupu opcionalno supstituisanu sa NRaRj, amino grupom kako je gore definisano ili sa Z' radikalom kako je gore definisano; - R« predstavlja (d-C6) alkil; (C3-C5) cikloalkil; (C3-C5) cikloalkil (C,-C3) alkil; (C,-C3) alkil-X-(C,-C3) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili S02; ili (C3-C5) cikloalkil (CrC2) alkil-X-(C|-C3) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili S02;

i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihovi hidrati i/ili njihovi solvati.

U ovom opisu, termin "halogen" podrazumeva se da označava atom fluora, hlora, broma ili joda. Alkil grupe ili alkoksi grupe su linearne ili razgranate.

U skladu sa drugim od njegovih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), u racemskom ili enantiomernom obliku, gde: - Rii R2predstavljaju, svaki nezavisno od drugog, atom halogena; (Ci-Cs) alkil; (C1-C5) alkoksi; nitro, trifluorometil ili S-R grupu u kojoj R predstavlja atom vodonika ili (C|-C5) alkil; - R3predstavlja vodonik ili (Cj-Cs) alkil; - R4predstavlja (C1-C5) alkil; (C3-Cs) cikloalkil ili Ra-X-(C|-C2) alkil grupu u kojoj R, predstavlja (C1-C3) alkil a X predstavlja O; - Rj predstavlja (Cj-Cs) alkil ili alkinil sa 3 do 5 atoma ugljenika;

- Rfi predstavlja -CHR7R«, gde

- R7predstavlja fenil grupu koja može da bude supstituisana u 3-, 4- i 5- položajima sa jednim ili više Z' radikala, gde Z<*>predstavlja halogen; (C1-C5) alkil; (C1-C5) alkii-X- ili (C1-C3) alkil-X-(Ci-C2) alkil gde X predstavlja O; ili metilendioksil grupu; - R«predstavlja (Ci-Cg) alkil; ili (CrC3) alkiI-X-(Ci-C3) alkil gde X predstavlja O;

i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihove hidrate i/ili njihove solvate.

U skladu sa drugim od njegovih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), u racemskom ili enantiomernom obliku, gde R3predstavlja propil ili propargil grupu i na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihove hidrate i/ili njihove solvate.

Pronalazak se odnosi određenije na gornja jedinjenja u enantiomernom obliku.

U skladu sa drugim od njegovih aspekata, pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja: 5-ciUopropil-N-(2-ciklopropil-l-(4-flu^ triazol-3-amin hidrohlorid (primer 7) N-(2-ciklopropil-1 -(4-lfuorofenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-(metoksimetil)-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 9) N-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)-1 -(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil)-5 -metil-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 10) l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(2-ciklopropil)-l-(4-fluorofenil)etil)-5-metil-N-(2-propinil)-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 13) l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil—N-(2-ciklopropiI)-l-(4-fluorofenil)etil)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 14) 1-(2-hloro-4-metoksi-5-meuIfem^ propinil)-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 15) 5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)-etil)-1 -(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 18) 5-ciklopropil-N-<2-ciklopropil-1 -feniletil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 19) 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -feniletil)-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 20) 1 -(2-Moro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(3 -fluoro-4-metilfenil)-euU)-N-propiI-lH-l^,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 22) 1 -(2-Uoro-4-metoksi-5-metilferul)-5-ciklopropiI-N-(2-ciklopropil-1 -feni!etil)-N-(2-propinil)-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 23)

l-(2-Moro-4-metoksi-5-metilfeml)-5^ propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 24)

1 -(2-rdoro-4-metoksi-5-metiIfenil)-5-ciklopropil-N((l S)-2-ciklopropiI-l -(3 -fluoro-4-meulfenil)-ctil)-N-(2-propiml)-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrobromid (primer 25)

5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -(3 -fluoro-4-metilfenil)etil)-1 -(2,4-dihIorofeniI)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 26)

5-ciklopropil-H2,4-diWorofemI)-N<(lR)-l-(4-fluoro^^ triazol-3-amin hidrohlorid (primer 27)

5-ciklopropil-N-((l S)-2-ciklopropil-1 -(3-fluoro-4-metIfeml)etiI)-1 -(2,4-dimetilfenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 28)

l-(2,4-dMorofena)-5^til-N^(lS)-l-fenilbutil)-N-propil-lH-l^,4-tri hidrohlorid

(primer 29)

1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-metil-N-( 1S)-1 -fenilbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 - amin hidrohlorid (primer 30)

l-(2-hloro-4-metolssi-5-metilfeiul)-N-((lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-5-metil-N-propil-1 H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 31)

N-(( l S)-2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofeni !)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 32)

I -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(( 1 S)-2-ciklopropii-1 -(3-fluoro-4-metilfeniI)etil)-5-etil-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 33)

N-((l S)-2-ciklopropil-l -(4-fluorofenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-etil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 34)

1 -(2-hloor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(( 1 S=-2-ciklopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etiI)-5-metil-N-(2-propinil)-lH-l,2,4-tria2»l-3-amin hidrohlorid (primer 35)

5-ciklopropil-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-( 1S)-1 -fenilbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 36)

1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)-5-etil-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 37)

N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(3-lfuoro-4-metilfenil)-etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 38)

1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-((l S)-2-ciklopropil-1 -(4-metilfeniI)etil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 -amin hidrohlorid (primer 39)

N-((lS)-2-ciklopropil-l-(4-metilfeni^ triazol-3-amin hidrohlorid (primer 40)

1 -(2-Won>-4-metoksi-5-meulfenil)-5-ciklopropil-N-(( 1S)-1 -feniIbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 41) 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfeml)-N-(( 1 S)-2-ciklopropiI-1 -(4-fluorofeniI)etil)-5-metil-N-propU-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 42) H2-Moro-4-(trilfuorometil)fem metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 43) N-((lS)-Hl»3-benzodioksol-5-U)-2-ciklopropiletil-l-(2-hloro-4-metoksi-5-metafem metil-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 44) N<(1 S)-1-(1,3-benzodiolcsol-5-il)-2^ l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 45) l-(2-Uoro-4-metxjksi-5-metilfeml)-N-((lS)-2-cildoprcpil-l-((4-metoksimetil)fem metiI-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 46) 1 -(2-hloro-4-metoksifenil)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(3 -fluoro-4-metilfenil)etiI)-5-metil-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 47) 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -fenil)etiI)-5-metil-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 48)

N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -fenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 49)

l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-((lS)-I-(4-metilfenil)butil)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 50)

5-ciklopropil-l-(2,4-dihlorofeniI)-N-((lS)-l-(4-metilfenil)butil)-N-propil-lH-l,2,4-triaTO amin hidrohlorid forimer 51)

1-(2-hloro-4-(metilsu!M proptl-lH-l,2,4-ttiazol-3-amin hidrohlorid (primer 52)

1 -(2-hloro-4-metoksifenil)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil- l-(4-fluorofenil)etil)-5-metil-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorid (primer 53)

na njihove odgovarajuće baze, na druge farmaceutski prihvatljive adicione soli, na njihove solvate i/ili na njihove hidrate.

Jedinjenja iz pronalaska u slobodnom obliku generalno pokazuju slabe bazne osobine.

Soli jedinjenja formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama su poželjne soli ali one koje čine mogućim da se izoluju jedinjenja formule (I), naročito da prečiste njih ili da se dobiju čisti enantiomeri ili diastereomeri, jesu takođe predmetna materija pronalaska.

Mogu se pomenuti, između farmaceutski prihvatljivih kiselina za dobijanje adicionih soli u jedinjenja formule- (I), hlorovodoničria, bromovodonična, fosforna, pušljiva, limunska, oksalna, sumporna, askorbinska, vinska, maleinska, mandelinska, metansulfonska, laktobionska, glukonska, glukarinska, sukcinska, sulfonska ili hidroksipropan-sulfonska kiselina.

Jedinjenja iz pronalaska mogu se dobiti u skladu sa dva sintetička puta A i B.

Sintetički put A predstavljen je na šemi 1.

Sa putom A, jedinjenje (I) se dobija sa kondenzovanjem anilinogvanidin hidrohlorida (II)sakiselim halidom tipa R4-CO-X ili kiselog anhidrida R4-CO-O-CO-R4u prisustvu organske baze (piridin, trietilamin, i slično) u orgasnkom rastvaraču, poželjno piridinu.

U slučaju gde R4predstavlja vodonik, kiseli anhidrid se zamenjuje sa mravljom kiselinom (Chem. Ber., 1965, 98, 1476-1486).

Anilinogvanidin hidrohlorid (II) se dobija sa reakcijom fenilhidrazin hidrohlorida (III) sa cianamidom (IV) u refluksujućem alkoholu, poželjno izopropanolu, u skladu sa postupkom koga je opisao Erczi et al. (Eur. J. Med. Chem., 1993,28, 185-193).

Fenilhidrazin hidrohlorid (III) može da bude komercijalno raspoloživ ili se može dobiti od odgovarajućeg anilina sa diazotizacijom a zatim redukcijom sa kalaj (II) hloridom ili sa alkalnim sulfatima.

Cianamid (IV) se dobija od sekundarnog amina (V) sa reakcijom sa cianogen bromidom u organskom rastvaraču, takvom kao dietil etar ili acetonitril.

Ovaj sintetički put A je naročito efikasan kada Rs je grupa alkil tipa.

Sintetički put B je predstavljen na Semi 2.

Kada polazni amin je sekundarni, koristi se alternativni oblik BI a kada je primarni, koristi se alternativni oblik B2.

Sa putom BI, aminotriazol (I) se dobija sa kondenzacijom fenilhidrazina (III) sa N-acil-S-metilizotioureom (VI) sa grejanjem u toluenu, ksilenu, dimetilformamidu ili dimetil sulfoksidu. Kada se fenilhidrazin (III) prevede u so, na primer u oblik hidrohlorida, dodaje se baza takva kao trietilamin, N,N-dietilanilin ili cezijum karbonat.

N-acil-S-metilizotiourea (VI) se dobija od N-aciltiouree (VII) sa S-metilacijom sa jodometanom u rastvaraču, takvom kao dihlorometan ili tetrahidrofuran, posle dejstva baze, poželjno natrijum hidrida, ili još u dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu u prisustvu cezijum karbonata.

N-aciltiourea (VII) se dobija sa dodavanjem sekundarnog amina (V) u acil izotiocianat R4CONCS. Radni uslovi, temperatura i rastvarač mogu da se menjaju u skladu sa reaktivnošću amina. Rastvarači za korišćenje mogu da budu, na primer, aceton, dihlorometan, benzen, toluen ili hloroform.

Acil izotiocianat R4CONCS se dobija unapred sa reakcijom između acil halida R4COCI i alkalnog tiocianata (amonijum tiocianata, na primer) u acetonu, generalno.

Sa putom B2, aminotriazol (I) se dobija od NH aminotriazola (VIII) sa reakcijom alkilacije. Radni uslovi mogu da se menjaju u skladu sa reaktivnošću sekundarnog amina i halida. Korišćeni sistemi mogu da budu: natrijum hidrid/DMF, kalij um hidrid/benzen/kron etar, kalijum hidrid/tetralu^rofhran/kron etar, alkalni tert-butoksid/DMSO.

Sintetički uslovi za dobijanje NH aminotriazola (VIII) od primarnog amina (XI) preko intermedijera N-aciltiouree (X) a zatim N-acil-S-metilizotiouree (IX) su slični sa onim koji su opisani za put BI.

Jedinjenja formule (I) se prevode u so, generalno u oblik hidrohlorida. Ovi hidrohlorid mogu da budu u kristalnom obliku ili kao sa amorfne čvrste supstance dobijeni sa taloženjem iz rastvarača (ili smeše rastvarača), takvog kao penten, diizopropil etar ili dietil etar.

Primarni amini (XI) i sekundarni amini (V) koji su korišćeni, kada oni pokazuju asimetrični ugljenik (R4= CH(R«)R7), mogu da budu u racemskom ili enantiomernom obliku.

Među uobičajenim postupcima za sintezu primarnih amina, dva postupka su naročito korišćena, jedan od amino kiseline, drugi od supstituisanog fenil ketona (1). U poslednjem slučaju, sinteza se vrši u skladu sa šemom 3 niže. Supstituisan fenil keton (1) se konvertuje u oksim (2) a zatim u benziloksim (3). Benziloksim (3) se redukuje, ili sa litijum aluminijum hidridom, da se dobije racemski amin, ili sa hiralnim kompleksom, takvim kao hiralni oksazaborolidin-boran kompleks, da se dobije amin u obliku enantiomera.

Enantiomemi

Jedinjenja formule (I) gore takođe sadržvv ona u kojima je jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika zamenjeno sa njihovim radioaktivnim izotopom, na primer tritijum ili uglejnik-14. Tako označena jedinjenja su korisna u istraživanju, metaboličkom ili farmakokinetlčkom radu ili alternativno u biohemijskom ogledu kao receptor ligandi.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su formirala subjekat biohemijskih i farmakoloških studija. Ona imaju veoma podesne farnakološke osobine. Jedinjenja iz pronalaska se premeštaju, u koncentracijama manjim od 10 uM, vezivanjem jodovanog CRF ili odnosnih peptida (urotensin, sovagin), na primer 12 I-Tyr-CRF, na receptore koji su prisutni u membranama mozga ili razvijanih ćelija, u skladu sa postupkom koga je opisao E. B. De Souza (J. NeuroscL, 1987,7,1,88-100).

Aktivnost antagonista jedinjenja u skladu sa pronalaskom je pokazana sa njihovom sposobnošću da inhibiraju neke aktivnosti združene sa CRF. Naročito, jedinjenja formule (I) su sposobna da inhibiraju lučenje kortikotropina (ACTH) izazvanog sa CRF. Ispitivanje lučenja ACTH izazvanog sa CRF je izvršeno in vivo kod osakaćenih pacova, u skladu sa postupkom koga je opisao C. Rivier et al., Endocrinologv, 1982, 110(1), 272-278.

CRF je neuroleptid koji kontroliše aktivnost hipotalamohipofisosuprarelanog srednjeg dela. Ovaj faktor je odgovoran za endokrine odgovore i na odgovore ponašanja koji se odnose na stres.

Zaista, pokazano je da CRF može da moduliše ponašanje i takođe neke funkcije autonomnog nervnog sistema (G. F. Koob, F. E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M. R. Brovvn, L. A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243). Određenije, CRF izaziva lučenje kortikotropina (ACTH), P-endorfina i drugih peptida koji potiču od proopiomelanokortina (A. Tazi et al., Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M. R. Brovvn et al., Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C. L. Williams et al., Am. J. Phvsiot., 1987, G 582,253).

Jedinjenja iz pronalaska mogu zato da se koriste u regulisanju lučenja ovih endogenih supstanci. Ona se specifičnije koriste kao aktivni sastojci u lekovima za umanjivanje odgovora na stres (ponašanje, emocionalna stanja, želudačnocrevna i kardiovaskularna obolenja ili obolenja imunog sistema) i generalnije u patologijama koje uključuju CRF, na primer psihijatraijska oboelnja, uznemirenost, depresija, anoreksija i bulimija nervosa, epilepsija, oboelnja seksualne aktivnosti i plodnosti, Alzheimer-ovo obolenje ili druga.

Jedinjenja iz pronalaska su vrlo stabilna i zato su naročito podesna u formiranju aktivnog sastojka u lekovima.

Pronalazak se takođe primenjuje na farmaceutske preparate koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenja formule (I) ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, opcionalno u kombinaciji sa jednim ili više podesnih inertnih rastvornih sredstava.

U svakoj jedinici doziranja, aktivni sastojak formule (I) je prisutan u količinama koje su podesne za predviđene dnevne doze. Svaka jedinica doziranja je podesno podešena u skladu sa doziranjem i predviđenim tipom unošenja, na primer tablete, čvrste želatinske kapsule i slično, Šartule, staklene bočice, sirupi i slično, kapi ili transdermalni ili transmukozni melemi, tako da jedinica doziranja sadrži 0.5 do 800 mg aktivnog sastojka, poželjno 0.5 do 200 mg koji mora da se unosi svakog dana.

Jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom koji se koristi u željenoj terapiji, takvim kao, na primer, anksiolitici, antidepresanti ili anoreksigenici.

Jedinjenja formule (I) imaju malu toksičnost; njihova toksičnost je kompatibilna sa njihovim korišćenjem kao leka u tretmanu gornjih bolesti i obolenja.

Jedinjenja formule (I) mogu se formulisati u farmaceutske preparate za unošenje u sisare, naročito čoveka, za tretman gornjih obolenja.

Farmaceutski preparati tako dobijeni podesno su predstavljeni u različitim oblicima, takvim kao, na primer, ubrizgavajući rastvori ili rastvori zaoračno uzimanje, dražeje, tablete" ili čvrste želatinske kapsule. Farmaceutski preparati koji sadrže bar jedno jedinjenje formule (I) ili jednu od njegovih soli kao aktivni sastojak naročito se koriste u preventivi ili tretmanu lečenja obolenja koja se odnose na stres a generalnije u tretmanu svih patologija koje uključuju CRF, takvih kao, na primer: Cushing-ovo obolenje, neuropsihijatrijska obolenja, takva kao depresija, uznemirenost, napadi panike, post-traumatski stres, obolenja prisilne progonjenosti, obolenja raspoloženja, obolenja ponašanja, agresivnost, anoreksija, bulimija, hiperglikemija, prerani trudovi, trudnoće sa rizikom, usporeni razvoj, obolenja spavanja, epilepsija i depresije svih vrsta; degenerativna obolenja; Alzheimer-ovo ili Parkinson-ovo obolenje; Huntington-ovo obolenje centralnog nervnog sistema i amiotrofna sporedna skleroza; vaskulama, srčana i cerebralna obolenja; obolenja seksualne aktivnosti i plodnosti; prerani trudovi, imunodepresija, imunopotiskivanje, zapaljivi procesi, višestruke infekcije, intersticijalni cistittis, reumatski artritis, osteoartritis, uveitides, psorijaza i dijabetes; rak; funkcionalna želudačnocrevna obolenja i zapaljenja koja rezultiraju od njih (iritirajuće i zapaljivo debelo crevo, diarea); obolenja zapažanja bola, fibromialgie koje se odnose ili se ne odnose na obolenja spavanja, umor ili migrenu; ili simptomi koji se odnose na zavisnost (alkohol) i na odvikavanje od droga.

Pozologija može da se menja široko kao funkcija godina, težine i stanja zdravlja pacijenta, od prirode i ozbiljnosti obolenja i od puta unošenja. Ova pozologija obuhvata unošenje jedne ili više doza od približno 0.5 mg do 800 mg aktivnog sastojka, poželjno 0.5 do 200 mg, svaki dan.

U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska za oralno, podjezično, potkožno, intramuskularno, intravensko, transdermalno, transmukozalno, lokalno ili rektalno unošenje, aktivni sastojak može da se unosi u šivotinje i ljude u jediničnim oblicima unošenja, izmešan sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Podesni jedinični oblici unošenja sadrže oblike koji su namenjeni za oralni put, takve kao tablete, čvrste šelatinske kapsule, praškovi, granule i rastvori ili suspenzije za oralno unošenje, oblike za podjezično i usno unošenje, oblike za potkožno, intramuskularno, intravensko, intranosni ili intraokularno unošenje i oblike za rektalno unošenje.

Sledeći primeri, koji su dati bez uvođenja ograničenja, ilustruju pronalazak.

Postupci za sintezu različlitih intermedijera koji čine mogućim da se dobiju jedinjenja iz pronalaska opisani su u DOBIJANJIMA. Ovi intermedijeri su svi dobijeni u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjaku.

Tačke topljenja su merene u skladu sa Micro-Kofler tehnikama i izražene su u. stepenima Celzijusa.

Spektri nuklearne magnetne rezonance protona ('H NMR) su beleženi u hloroformu tretiranom sa deuterijumom (CDCk3>, ako nije drugačije pomenuto, na 200 MHz ili na 300 MHz. Hemijski oblici su izraženi u ppm a sprežne konstante u Hercima.

Enentiomerni viškovi (ee) su procenjeni iz hromatograma koji su dobijem ili sa HPLC hiralnom hromatografijom hiralne faze ili sa hiralnom superkritčnom tečnom hromatografijom (SFC).

Optičke rotacije optički aktivnih proizvoda karakterisane su sa njihovim (a)<to>o(koncentracije c od analiziranih rastvora izrađene su u gramima na 100 ml).

Skraćenice koje su niže korišćene su kako sledi: s = jednostruk; m = višestruk; d = dvostruk; t = trostruk; q = četvorostruk; c-Pr = ciklopropil radikal; Ph = fenil radikal.

Jedinjenja iz pronalaska pokazuju analizu elemenata u skladu sa teorijom.

Jedinjenja iz pronalaska koja su opisana u tabelama 1 i 6 takođe imaju NMR spektre i spektre mase u skladu sa njihovom strukturom.

Dobijanje polaznih sintona

l) Dobijanje fenilhidrazina formule III

2-hloro-4-metoksi-5-metilfenilhidrazin hidrohlorid

Jedinjenje III. 1

Rastvor od 8.6 g (50 mmol) od 2-hloro-4-metoksi-5-metilanilina u 75 ml od 5N hlorovodonićne kiseline mešan je na -5°C i dodano je 3.52 g (51 mmol) natrijum nitrita, u rastvoru od 12.5 ml vode, Smeša je mešana tokom jednog sata na 0°C a zatim je dodan rastvor od 22.56 g (100 mol) od kalaj (II) hlorid dihidrata u 20 ml od 35% hlorovodonične kiseline. Smeša je mešana tokom dva sata sa postepenim vraćanjem na temperaturu ambijenta. Formiran talog je filtriran i ispran sa normalnom hlorovodoničnom kiselinom, etanolom i dietil etrom. Posle sušenja u uređaju za sušenje, dobijeno je 7.8 g jedinjenja III. 1. T.t. = 140°C. Pmos 70%.

'H NMR (d6-DMSO, 5 ppm): 2.09 (s, 3H, CH3); 3.73 (s, 3H, OCH3); 7.0 (s, IH, Ph); 7.05 (s, lHiPh); 7.58 (s, IH, NH); 10.13 (s, 3H, NH^.

2) Dobijanje sekundarnih amina formule V

(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)propilamin

Jedinjenje V.l

Rastvor od 8.9 g (50 mmol) od 2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etanona u 100 ml dihlorometana sa 16.4 ml (200 mmol) propilamina mešan je na 0°C i polako je dodano 30 ml normalnog rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu. Smeša je mešana tokom 15 sati na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na 0°C, i dodano je 100 ml metanola. Dodano je u porcijama 2.1 g (55 mmol) natrijum borohidrida i smeša je mešana tokom dva sata na temperaturi ambijenta. Smeša je koncentrovana pod srušenim pritiskom na približno 100 ml a zatim je dodano 100 ml vode. Suspenzija je filtrirana i filtrat uzet u dihlorometanu je ispran sa vodom a zatim sa vodom koja je zasićena sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata a zatim su rastvarači i spareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 9.43 g uljnog proizvoda. Prinos 85%.

'H NMR (CDC13,5 ppm): -0.8-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.50 (M, 2H, c-Pr); 0.50-0.62 (m, IH, c-Pr); 0.81-0.88 (m, 3H, CH3); 1.35-1.70 (m, 5H, CH2, CH2-c-Pr i NH); 2.30-2.45 (m, 2H, N-CH2); 3.62-3.68 (m, IH, cH); 6.90-7.05 (m, 2H, Ph); 7.21-7.31 (m, 2H, Ph).

3) Dobijanje primarnih amina formule XI

Prvi postupak: dobijanje primarnih amina od aminoi kiselina

a) (lR)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol

240 ml (240 mmol) od IM rastvora litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu mešano je

na refluksu a zatim je dodano u porcijama 20 g (118 mmol) od (R)-(4-fluorofenil)gIicina. Posle mešanja na refluksu tokom šest sati i 30 minuta, reakciona smeša je mešana na 0°C a zatim je polako dodano 9.5 ml vode, 9.5 ml od 15% rastvora natrijum hidroksida a zatim 28.5 ml vode. Dobijena suspenzija je filtrirana preko celite. Filtrat je koncentrovan i uzet je u 1 litru dihlorometana. Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Kristalizacija iz izopropil etra čini mogućim da se dobije 13.22 g (85.2 mmol) kristalnog proizvoda. Prinos 72%. T.t. = 95°C.

'H NMR (dfi-DMSO): 1.82 (s, 2H, NH2); 3.35-3.45 (m, 2H, CH20); 3.84 (m, IH, CH); 4.73 (s, IH, OH); 7.01-7.13 (m, 2H, Ph); 7.30-7.41 (m, 2H, Ph).

b) (1R)-1 -(4-fluorofenil)-2-metoksietilamin

Jedinjenje XI. I

3.64 g (91 mmol) kalijum hidrida, koji je dobijen sa ispiranjem 8.1 g uljne suspenzije sa pentanom, suspendovano je u 70 ml tetrahidrofurana i mešano je na 10°C. Polako je dodan rastvor od 13.22 g (85 mmol) od (lR)-2-amino-2-(4-lfuorofenil)etanola u 175 ml tetrahidrofurana. Posle mešanja tokom 16 sati na temperaturi ambijenta, dodan je tokom dva sata rastvor od 5.2 ml (83.5 mmol) jođometana u 105 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana tokom tri sata na temperaturi ambijenta a zatim je sipana u 1 litar ledom ohlađene slane vode. Smeša je ekstrahovana sa 1 litrom tert-butil metil etra. Organska faza je isprana sa vodom a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 11.87 g (70 mmol) uljnog amina. Prinos 82%.

'H NMR (CDC13): 1.66 (s, 2H, NH2); 3.29 (d, IH, CH2); 3.36 (s, 3H, OCH3); 3.45 (dd, IH, CH2); 4.16 (m, IH, CH); 6.93-7.05 (m, 2H, Ph); 7.24-7.38 (m, 2H, Ph).

Drugi postupak: dobijanje primarnih amina od fenil ketona

a) Sinteza supstituisanih fenil ketona

Jedinjenje 1

Postupak A

2-ciklopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1 -on

Jedinjenje 1.1

Rastvor od 61 g (323 mmol) 4-bromo-3-fluorotoluena u 280 ml dietil etra polako je dodan u 7.8 g (323 mmol) magnezij uma koji se okreće, tako da se dovede oko blagog refluksa. Smeša je sekvencijalno grejana na refluksu tokom dva sata a zatim je ohlađena i filtrirana preko staklene vune. Filtrat je mešan na 0°C i dodano je 25 g (308 mmol) ciklopropiiacetonitrila, razblaženog u 20 ml dietil etra. Reakciona smeša je mešana tokom tri sata na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na 0°C, i polako je dodan 1N rastvor hlorovodonične kiseline dok nije dobijen pH od 1. Smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i kombinovane organske faze su isprane sa vodom a zatim sa vodom koja je zasićena sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 53 g sirovog proizvoda, koji je takav korišćen u sledećoj fazi. Prinos: približno 85%.

'H NMR (CDC13,5 ppm): 0.15-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.65 (m, 2H, c-Pr); 1.07-1.20 (m, IH, c-Pr); 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H, CH3); 2.82 (d, J - 6.7 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7.22-7.30 (m, IH, Ph); 7.54-7.64 (m, 2H, Ph).

Sledeći keton je sintetizovan sa istim postupkom:

2-ciklopropil-1 -(4-metilfenil)etan-1 -on

Jedinjenje 1.2

Postupak B

2-ciklopropil-1 -(4-metoksimetil)fenil)etan-1 -on

Jedinjenje 1.3

Rastvor od 32.5 g (162 mmol) 1 -bromo-4-metoksimetilfenila u 300 ml tetrahidrofurana mešan je na -60°C i polako je dodano 112 ml (179 mmol) 1.6M rastvora butillitijuma. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na -60°C a zatim je polako dodan rastvor od 27.6 g (192 mmol) 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida. Reakciona smeša je mešana uz omogućavanje da se temperatura postepeno vrati na temperaturu ambijenta. Posle mešanja tokom 4 sata, ona se ohladi na 0°C i polako se doda 5 ml etanola, Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organska faza je isprana sa vodom a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (rastvarač: cikloheksan zatim 20/1(zlz) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 21.8 g ketona. Prinos66%.

'H NMR(CDC13, 6 ppm): 0.13-0.21 (m, 2H, c-Pr); 0.53-0.62 (m, 2H, c-Pr); 0.84-0.93 (m, IH, s-Pr); 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 3.40 (s, 3H, OCH3); 4.68 (s, 2H, OCH2); 7.57 (d, J « 7.5 Hz, 2H, Ph); 7.92 (d, J = 7.5 Hz), 2H, Ph).

Sledeći keton je sintetizovan sa istim postupkom:

2-ciklopropil-1 -(3,4-metilendioksifenil)etan-1 -on

Jedinjenje 1.4

b) Sinteza supstituisanih oksima

Jedinjenje2

(E)-2-ciklopropil-l-(3-iluoro-4-metilfenil)etan-I -on oksim

Jedinjenje 2.1

Rastvor od 53 g (275 mmol) jedinjenja 1.1 u 200 ml piriđina mešan je na 0°C i polako je

dodano 28.5 g (410 mmol) m'droksilamin hidrohlorida. Smeša je mešana tokom 12 sati na

temperaturi ambijenta a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je uzet u etil acetatu i organska faza je isprana tri puta sa vodom a zatim sa vođom zasićenom sa natrijum

hloridom i osušena preko natrijum sulfata, a zatim rastvarači su ispareni pod sniženim

pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 20/1(z/z)

cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 30 g oksima. Prinos 52%.

'H NMR (đVDMSO, 8 ppm): 0.10-0.20 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-Pr); 0.78-0.95 (m, IH, c-Pr); 2.21 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH3); 2.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 11.16 (s, IH,

OH).

Sledeći oksimi su sintetizovani sa istim postupkom:

2-ciklopropil-1 -feniletan-1 -on (E)-oksim Jedinjenje 2.2

2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etan-1 -on (E)-oksim Jedinjenje 2.3

2-ciklopropil-l-(4-metilfenil)etan-l-on (E)-oksim Jedinjenje 2.4

2-ciklopropil-l-(4-metoksimetilfenil)etan-l-on (E)-oksim Jedinjenje 2.5

2-ciklopropil-l-(3,4-metilendioksifenil)etan-l-on (E)-oksim Jedinjenje 2.6

1 -fenilbutan-1 -on (E)-oksim Jedinjenje 2.7

l-(4-metilfenil)butan-l-on (E)-oksimJedinjenje 2.8

c) Sinteza supstituisanih O-benziloksima

Jedinjenje 3

2-ciklopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfeniI)etan-1 -on (E)-O-benziloksim Jedinjenje 3.1

Rastvor od 30 g (144 mmol) jedinjenja 2.1 u 140 ml dimetilformamida mešan je na 0°C i dodano je u porcijama 8.3 g (180 mmol) od 55% natrijum hidrida u ulju. Smeša je mešana tokom 30 minuta na 0°C a zatim je polako dodano 20.5 ml (172 mmol) benzil bromida. Reakciona smeša je mešana tokom tri sata na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na 0°C, i dodano je 10 ml etanola a zatim 500 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organska faza je isprana sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 95/5 (z/z) cikloheksan/dihlorometan). Dobijeno je 30.2 g E-benziloksima. Prinos 70%.

<l>H NMR (do-DMSO, 8 ppm): 0.10-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.28-0.40 (m, 2H, c-Pr); 0.78-0.90 (m, IH, c-Pr); 2.22 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH3); 2.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 5.16 (s, 2H, O-CH2-Šh); 7.20-7.43 (m, 8H, Ph).

Sledeći benziloksimi su sintetizovani sa istim postupkom:

2-ciklopropil-1-feniletan-l-on (E)-0-benziloksim Jedinjenje 3.2

2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etan-l -on (E)-O-benziloksim Jedinjenje 3.3

2-ciklopropil-l-(4-metilfenil)etan-l-on (E)-0-benziloksim Jedinjenje 3.4

2-ciklopropil-l-(4-metoksimetilfenil)etan-l-on (E)-0-benziloksim Jedinjenje 3.5

2-ciklopropil-1 -(3,4-metilendioksifenil)etan-1 -on (E)-0-benziIoksim Jedinj enje 3.6

1-fenilbutan-l -on (E)-0-benziloksim Jedinjenje 3.7

1- (4-metilfenil)butan-l-on (E)-0-benziloksim Jedinjenje 3.8

d) Sinteza racemskih primarnih amina formule XI

2- ciklopropil-l-(4-lfuorofeniI)etilamin Jedinjenje XL2

Suspenzija od 10.6 g (280 mmol) litijum aluminijurn hidrida u 500 ml tetrahidrofurana mešana je na temperaturi ambijenta i polako se doda 40 g (140 mmol) 2-ciklopropil-1-(4-fluorofenil)etan-l-on O-benziloksima. Smeša je mešana na refluksu tokom četiri sata a zatim je ohlađena na 0°C, a zatim je dodano ukapavanjem 10.6 ml vode, 10.6 ml od 15% rastvora natrijum hidroksida i zatim 32 ml vode. Dobijena supsenzija je filtrirana preko ceiite i isprana sa etil acetatom. Kombinovani organski filtrati su isprani sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušeni preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ekstrakt je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 95/5 (z/z) dihlorometan/metanol). Dobijeno je 14.2 g amina u obliku ulja. Prinos 57%.

'H NMR (CDCI3, 8 ppm): -0.05-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.32-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.70 (m, IH, c-Pr); 1.40-1.70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 1.76 (s, 2H, NH,); 3.97-4.05 (m. IH, CH); 6.92-7.04 (m, 2H, Ph); 7.24-7.34 (m, 2H, Ph).

Sledeći raeemski amini su sintetizovani sa istim postupkom:

2-ciklopropil- 1-feniletilamin Jedinjenje X1.3

2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etilamin Jedinjenje X1.4

e) Sinteza hiralnih primarnih amina formule XI

(lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etilamin Jedinjenje X1.5

Rastvor od 37.17 g (145 mmol) od (S)-2-amino-3-metil-l,l-difenilbutan-l-ola u 180 ml tetrahidrofurana mešan je na —40°C i polako je dodano 285 ml od IM rastvora boran-tetraMdrofuran kompleksa (285 mmol). Smeša je mešana tokom tri sata od -40°C do temperature ambijenta a zatim je ohlađena na -10°C, i dodan je rastvor od 17 g (57 mmol) jedinjenja 3.1. Reakciona smeša je mešana tokom dvadeset sati na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na -10°C, i dodano je 285 ml 2N hlorovodonične kiseline. Smeša je ostavljena da se meša tokom dvadeset sati i zatim je tetraludrofUran isparen pod sniženim pritiskom. Formiranje talog (S)-2-amino-3-metil-l,l-difenilbutan-l-hidrohlorida i filtriranje i ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Kombinovani kiseli filtrati su isprani sa tert-butil metil etrom, zatim su ohlađeni na 0°C i učinjeni baznim sa 35% vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Posle ekstrakcije tri puta sa đihlorometanom, kombinovane organske faze su isprane sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušene preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 95/5 (z/z) dihlorometan/metanol). Dobijeno je 7.2 g amina u obliku ulja. Prinos 47%. ee > 98%.

( pi?2D = + 5.4 (C =1.16, dihlorometan)

'H NMR (CDCI3, 5 ppm): -0.15-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.70 (m, IH, c-Pr); 1.43-1.70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.0 (s, 2H, NH2); 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H, CH3); 3.99-4.04 (m, IH, CH); 6.99-7.17 (m, 3H, Ph).

Sledeći hiralni amini su sintetizovani sa istim postupkom:

(lS)-2-ciklopropil-1-feniletilamin ee = 96% Jedinjenje X1.6

(lS)-2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etiIamin ee = 98% Jedinjenje X1.7

(lS)-2-ciklopropiI-l-(4-metilfenil)etilamin ee = 97.2% Jedinjenje XI. 8

(lS)-2-ciklopropiI-l-(4-metoksimetilfenil)etilamin ee = 97.8% Jedinjenje X1.9

(lS)-2-ciklopropiI-l-(3,4-metilendioksifenil)etilamin ee = 96.6% Jedinjenje XI. 10

(1S)-1 -fenilbutilamin ee > 99% Jedinjenje XI. 11

(1 S)-l -(4-metilfeniI)butilamin ee = 97.9% Jedinjenje XI. 12

Enantiomerni viškovi (ee) ovih jedinjenja su izmereni sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom njihovih derivata acetamida ili tiouree. Samo enantiomerni višak jedinjenja XI. 11 je izmeren direktno sa hiralnom fazom HPLC. Za ovo jedinjenje, prevođenje u so a zatim rekristalizacija sa N-acetil-L-leucinom (Yamamoto Y. et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 1976,49(11), 3247-3249) učinili su mogućim da se poboljša enantiomerni višak.

Dobijanje sa putom A

1) Dobijanje cianamida formule IV

(l-fenilbutil)propilaianamid Jedinjenje IV. 1

Suspenzija od 1.4 g (16.4 mmol) magnezijum karbonata u 20 ml od 9/1 (z/z) smeše dietil etar/vode mešana je na 0°C i dodano je 5 g (47 mmol) cianogen bromida. Polako je dodano 9 g (47 mmol) (l-fenilbutil)propilamina u ovu smešu, mešano je 0°C. Posle mešanja tokom jednog sata na temperaturi ambijenta, dodano je u reakcionu smešu 50 ml vode a zatim 100 ml dietil etra.

Etarska faza je isprana sa vodom a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Ona je osušena preko natrijum sulfata a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljni ostatak je destilovan u okrugloj peći na 150°C pod = 0.3 m Hg. Dobijeno je 7.6 g bezbojnog ulja. Prinos 74%.

<l>H NMR (CDC13>8 ppm): 0.84-0.95 (m, 6H, 2CH3); 1.28-2.10 (m, 6H, 3CH2); 2.65-2.90 (m, 2H, NCH2); 3.77 (t, J = 7.5 Hz, IH, CH); 7.25-7.39 (m, 5H, Ph).

Sledeće jedinjenje je sintetizovano sa istim postupkom:

(2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etil)propil-cianamid Jedinjenje IV.2

'H NMR (CDC13,6 ppm): 0-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.55 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.75 (m, IH, c-Pr); 0.85-0.93 (m, 3H, CH3); 1.55-1.75 (m, 3H, CH2i HCH-c-Pr): 1.95-2.10 (m, IH, HCH-c-Pr); 2.72-2.90 (m, 2H, NCH2); 3.87 (t, J = 7.5 Hz, IH, CH); 6.78-7.09 (m, 2H, Ph); 7.25-7.35 (m, 2H, Ph).

2) Dobijanje anilinogvanidina formule II

N-(2,4-dihlorofeniIamino)-N'-(l -fenilbutil)-N'-propilgvanidin hidrohlorid

Jedinjenje II. 1

Smeša sastavljena od 5.13 g (24 mmol) 2,4-dihlorofemHhidrazin hidrohlorida, 6.5 (30 mmol) jedinjenja IV.l i 10 ml anhidrovanog n-propanola mešana je na 130°C tokom dvadeset-četiri sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je suspendovana u 50 ml dietil etra. Talog je filtriran a zatim je uzet u 50 ml acetona. Dobijena suspenzija je mešana tokom 30 minuta na temperaturi ambijenta a zatim je talog filtriran i ispran sa acetonom, on je dalje rastvoren pod vrućim uslovima u 10 ml metanola a zatim je dodano 50 ml dietil etra.Beli talog je formiran i filtriran, ispran sa etrom i osušen. Dobiejno je 6 g (14 mmol) belog praha. Prinos 58%.

T.t. = 225°C.

Sledeće jedinjenje je sintetizovano sa istim postupkom: N-(2-ciklopropil-l-(4-fluorofeniI)etil)-N'-(2,4-dihlorofenilamino)-N-propilgvanidin hidrohlorid Jedinjenje II.2 'H NMR (đ6-DMSO, 5 ppm): 0.1-0.7 (m, 5H, c-Pr); 0.78 (m, 3H, CHj), 1.4-1.75 (m, 2H, CH2); 1.85-2.15 (m, 2H, CH2); 3.0-3.4 (m, 2H, NCH2); 5.41 (t, 7.3 Hz, IH, CH); 7.73 (d, IH, Ph); 7.1-7.6 (m, 6H, Ph); 8.1 (s, 2H,NH2); 8.23 (s, IH, NH); 9.98 (s, IH, NH).

3) Dobijanje aminotriazola formule I sa putom A

Primer 1

(1 -(2,4-dihlorofenil)-5-metil-N-( 1 -fenilbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 -amin

Suspenzija od 1.29 g (3 mmol) jedinjenja ILI u 12 ml piridina mešana je na 0°C i polako je dodano 1.07 ml (15 mmol) acetil hlorida. Reakciona smeša je mešana tokom 20 sati na temperaturi ambijenta a zatim je sipana u 100 ml ledom-ohlađene vode. Posle kiseljenja na pH I sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je dalje isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom'. Ona je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom a zatim isparena. Sirov ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 9/1 (z/z) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 645 mg (1.54 mmol) bezbojnog gumenog proizvoda. Prinos 52%.

'H NMR (CDCI3, 5 ppm): 0.71 (m, 3H, CH3); 0.94 (m, 3H, CH3); 1.35-1.55 (m, 4H, 2CH2); 1.96-2.02 (m, 2H, CH2); 2.23 (s, 3H, CH3); 2.97-3.05 (m, 2H, NCH2); 5.41 (t, J = 7.6 Hz, IH, CH); 7.18-7.40 (m, 7H, Ph); 7.53 (d, J = 1.9 Hz, IH, Ph).

Ovaj proizvod je preveden u so u obliku hidrohlorida.

T.t. = 142°C (HC1).

Primeri 2 do 9 u sledećoj tabeli 1 su sintetizovani sa istim postupkom:

Dobijanje sa putom BI

1) Dobijanje N-aciltiourea formule VII

N-acetil-N'-Cl-ciklopropil-l^-lfuorofeniOetilJ-N'-propiltiourea Jedinjenje VILI

Rastvor od 2 g (26.4 mmol) amonijum tiocianata u 27 ml acetona mešan je na temperaturi ambijenta i polako je dodano 1.82 ml (24.2 mmol) acetil hlorida. Posle mešanja tokom 10 minuta, dodan je polako rastvor od 4.87 g (22 mmol) jedinjenja V.l u 44 ml dihlorometana. Posle mešanja tokom 30 minuta na temperaturi ambijenta, dodano je u reakcionu smešu 100 ml dihlorometana i 100 ml vode. Organska faza je isprana sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni sHika gela (eluent: 4/1(z/z)cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 5.5 g (17 mmol) jedinjenja VII. 1.Prinos 77%.

'H NMR (đVDMSO, 5 ppm): 0.1-0.2 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.50 (m, 2H, c-Pr); 0.50-0.70 (m, 3H, CH3); 0.75-0.95 (m, IH, c-Pr); 1.25-1.75 (m, 2H, CH2); 1.80-2.10 (m, 5H, CH2-c-Pr i COCHj); 3.10-3.60 (m, 2H, NCH2); 5.32 (m, IH, CH); 7.15-7.24 (m, 2H, Ph); 7.55-7.62 (m, 2H,Ph); 10.33 (s, IH, NH).

2) Dobiajnje N-acil-S-metilizotiourea formule VI

N-acetil-N'-(2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etil)-S-metil-N'-propilizotiourea

Jedinjenje VI. 1

Rastvor od 5.5 g (17 mmol) jedinjenja VII. 1 u 170 ml dihlorometana mešan je na 0°C i dodano je 740 mg (18.5 mmol) od 60% natrijum hidrida u ulju. Posle mešanja tokom 10 minuta na 0°C, dodano je u reakcionu smešu 2.1 ml (34 mmol) metil jodida. Reakciona smeša je mešana tokom tri sata na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na 0°C, i dodano je 10 ml etanola i zatim 10 ml vode. Organska faza je isprana sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom, osušena preko natrijum sulfata tada i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Bezbojni u uljni sirov ostatak je korišćen kao u sledećoj fazi (kvantitativni prinos).

'H NMR (CDCl3> 8 ppm): 0.1-0.16 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.52 (m, 2H, c-Pr); 0.62-0.70 (m, 3H, CH3); 0.80-0.95 (m, IH, CH, c-Pr); 1.0-1.2 i 1.45-1.65 (2m, 2H, CH2); 1.8-2.05 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.18 (s, 3H, CH3CO); 2.41 (s, 3H, SCH3); 3.04-3.20 (m, 2H, NCH2); 5.80 (t, 7.6 Hz, IH, CH); 6.96-7.08 (m, 2H, Ph); 7.30-7.38 (M, 2H, Ph).

3) Dobijanje aminotriazola formule (I) sa putom BI

Primer 10

N-(2-cikIopropil-l -(4-fluorofenil)etil)-1 -(2,6-dihloro-4-(trifiuorometil)fenil)-5-metil-N-propil-1 H-l ,2,4-triazol-3-amin

Smeša sastavlejna od 1 g (3 mmol) jedinjenja VI. 1, 1 g (4 mmol) 2,6-dihIoro-4-trifluorometilfemlhidrazina i 8 ml anhidrovanog dimetil sulfoksida mešana je i postepeno grejana od 100 do 200°C tokom trideset sati dok polazna izotiourea nije nestala. Reakciona smeša prethodno ohlađena, sipana je u ledom-ohlađenu vodu i zakišeljena sa normalnom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organski ekstrakt ej ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, zatim sa vodom i sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom. Ona je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata zatim i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluent: 9/1 (z/z) cikloheksan/metil acetat). Dobijeno je 630 mg gumenog proizvoda.Prinos 44%.

<*>H NMR (CDC13,8 ppm): 0.08-0.18 (m, 2H, c-Pr); 0.37-0.41 (m, 2H, c-Pr); 0.67-0.75 (m, 3H, CH3i IH, c-Pr); 1.30-1.45 i 1.50-1.65 (2m, 2H, CH2); 1.84-2.03 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.94-3.02 i 3.10-3.18 (2m, 2H, NCH2); 5.43 (t, 7.5 Hz, IH, CH); 6.93-7.0 (m, 2H, Ph); 7.36-7.41 (m, 2H, Ph); 7.71 (s, 2H, Ph).

Jedinjenje je prevedeno u so u oblik hidrohlorida.

T.t. = 135°C (HC1).

Dobijanje sa putom B2

1) Dobijanje N-aciltiourea formule X

N-acetil-N'-(2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)-etil)tiourea Jedinjenje X.l

Rastvor od 3.38 g (44.4 mmol) amonijum tiocianata u 44 ml acetona mešan je na temperaturi ambijenta i dodano je 3.07 ml (40.7 mmol) acetil hlorida. Posle mešanja tokom 5 minuta, dodano je 88 ml benzena i reakciona smeša je grejana na 60°C. Zatim je dodan rastvor od 6.62 g (37 mmol) jedinjenja X1.2 u 27 ml benzena. Temperatura je održavana na 60°C tokom 5 minuta a zatim je smeša ohlađena na temperaturu ambijenta i razblažena sa 100 ml etil acetata. Smeša je isprana sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak (11 g) je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 4/1(z/z)cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 5.6 g jedinjenja X.l. Prinos 54%.

'H NMR (CDCI3,8 ppm): 0.10-0.25 (m, 2H, c-Pr); 0.45-0.60 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.75 (m, 1H, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.11 (s, 3H, CH3CO); 5.38-5.49 (m, IH, CH); 6.95-7.06 (m. 2H, Ph); 7.22-7.32 (m, 2H, Ph); 8.73 (s, IH, NH); 11.0 (d, IH, NH).

Sledeće je sintetizovano sa istim postupkom:

N-ciklopropilkarbonil-N '-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)tiourea Jedinj enj e X.2

'H NMR (CDCb, 5 ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.41-0.50 (m, 2HSc-Pr); 0.50-0.70 (m, IH, c-Pr); 1.0-1.1 (m, 2H, c-Pr); 1.1-1.2 (m, 2H, c-Pr); 1.4-1.65 (m, IH, c-Pr); 1.75-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 5.40-5.50 (m, IH, CH); 6.95-7.07 (m, 2H, Ph); 7.23-7.31 (m, 2H, Ph); 8.89 (s, IH, NH); 11.05 (d, IH, NH).

N-acetil-N<*->(2-metoksi-5-metilfenil)tiourea Jedinjenje X.3

T.t.= 152°C.

Jedinjenja u sledećoj tabeli 2 su takođe saintetizovana sa istim postupkom ili sa zamenom benzena sa hloroformom:

2) Dobijanje N-acil-S-metilizotiouree formule K

Prvi postupak

N-acetiI-N'-(2-ciklopropil-l -(4-lfuorofentl)etil)-S-metilizotiourea Jedinjenje DC. 1

Rastvor od 2.8 g (10 mmol) jedinjenja X.l u 50 ml tetrahidrofurana mešan je na 0°C i dodano je u porcijama 440 mg (l 1 mmol) od 60% natrijum hidrida u ulju. Posle mešanja tokom 20 minuta na 0°C dodano je 0.75 ml (12 mmol) metil jodida. Reakciona smeša je mešana tokom četiri sata na temperaturi ambijenta a zatim je ohlađena na 0°C, i polako je dodano 5 ml etanola i zatim 5 ml vode. Ekstrahovana je sa 150 ml etil acetata i organska faza je isprana sa vodom i zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, i rastvarači su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak (3,5 g) je korišćen takav u sledećoj fazi (kvantitativni prinos).

'H NMR (CDCI3, 6 ppm): 0.05-0.15 (m, 2H, c-Pr); 0.43- 0.55 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.75 (m, IH, c-Pr); 1.70-1.85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.15 (s, 3H, CH3CO); 2.42 (s, 3H, SCH3); 4.62-4.71 (m, IH, CH); 6,92-7.06 (m, 2H, Ph); 7.19-7.33 (m, 2H, Ph); 11.57 (s, IH, NH).

Proizvodi u tabeli 3 su dobijem sa istim postupkom.

Drugi postupak

S-metil-N-((lS)-l-fenilbutiI)-N'-propionilizotiourea Jedinjenje IX.8

Rastvor od 6.4 g (24.2 mmol) jedinjenja X.8 u 120 ml dimetilformamida mešan je na temperaturi ambijenta i dodano je 7.9 g (24.2 mmol) cezijum karbonata. Dalje, polako je dodano 3 ml (24 mmol) jodometana. Smeša je mešana na temperaturi ambijenta tokom dva sata, zatim je dodan led i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza je isprana savodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, i rastvareaći su ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 9/1 (z/z) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 5.15 g jedinjenja IX.8. Prinos 72%.

'H NMR (CDC13, 8 ppm): 0.86-0.94 (m, 3H, CH3); 1.09-1.17 (m, 3H, CH3); 1.22-1.45 (m, 2H, CH2); 1.72-1.86 (m, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, SCH3); 2.35-2.50 (m, 2H, CH2); 4.57-4.63 (m, IH, CH); 7.19-7.37 (m, 5H, Ph); 11.52 (s, IH, NH).

Proizvodi u tabeli 4 su dobijem sa istim postupkom.

3) Dobijanje NH aminotriazola formule VIII l-(2-hloro-4-metoksi-metilfenil)-N-(2-ciklo-propil-l-(4-fluorofenil)etil)-5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-amin Jedinjenje VIII. 1 3 g (11.5 mmol) 2-hloro-4-metoksi-5-metiIfenilhidrazin hidrohlorida (jedinjenje III.l) dodano je u rastvor od 3.2 g (10 mmol) jedinjenja IX. 1 u 25 ml toluena, praćeno sa 3.5 ml (25 mmol) trietilamina i sa 4A molekulskim sitom. Reakciona smeša je mešana preko noći pod umerenim refluksom a zatim je ohlađena. Molekulsko sito je uklonjeno sa filtriranjem i filtrat je razblažen sa 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, sa vodom, sa zasićenim vodenim rastvorom hidrogenkarbonata, sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom. Ona je osušena preko natrijum sulfata a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 3/1, zatim 2/1, zatim 1/1 (z/z) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 1.35 g jedinjenja VIII. 1. Prinos 32%.

'H NMR (CDC13, 5 ppm): 0.02-0.12 (m, 2H, c-Pr); 0.35-0.45 (m, 2H, c-Pr); 0.55-0.70 (m, IH, c-Pr); 1.60-1.82 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.17 (s, 6H, 2CH3); 3.83 (s, 3H, OCH3); 4.60 (d, J = 8.2 Hz, IH, NH); 4.73-4.84 (m, IH, CH); 6.85 (s, IH, Ph); 6.90-7.00 (m, 2H, Ph); 7.05 (s, IH, Ph); 7.25-7.37 (m, 2H, Ph).

Jedinjenja u tabeli 5 su dobijena sa istim postupkom. Toluen se može zameniti sa ksilenom, dimetilformamidom ili dimetil sulfoksidom. Kađaje potrebna baza, trietilamin može da se zameni sa N,N-dietiIanilinom ili cezijum karbonatom.

1 -(2-Woro-4-(metilsulfanil)ferul)-N-(2-ciklopropil-1 -(3 -lfuoro-4-metilfenil)etiI)-5-metil-1H-1 ,2,4-triazol-3-amin Jedinjenje VIII.36

470 mg (2.2 mmol) 2,4-diMorofenil-mdrazm-ltidroMorida dodano je u rastvor od 600 mg (1.9 mmol) N-acetil-NX2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-S-metilizotiouree u 10 ml dimetilformamida, praćeno sa 800 mg (2.S mmol) cezijum karbonata i sa 4A molekulskim sitom. Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na 140°C a zatim je ohlađena. Molekulsko sito je uklonjeno sa filtriranjem a filtrat je razblažen sa 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, sa vodom, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom. Ona je osušena preko natrijum sulfata a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 3/1 (z/z) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 385 mg N-(2-ciklopropil-I-(3-fluoro-4-metilfenil)etil-l-(2,4-dWorofeml)-5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-aminai 115 mg jedinjenja VIII.36. Prinos 13

'H NMR (CDCI3> 8 ppm): 0.02-0.13 (m, 2H, c-Pr): 0.40-0.48 (m, 2H, c-Pr); 0.60-0.72 (m, IH, c-Pr); 1.60-1.88 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2.20 (s, 3H, CH3); 2.24 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH3)-2.52 (s, 3H, SCH3); 4.75-4.88 (m, 2H, CH i NH); 7.04-7.14 (m, 3H, Ph); 7.18 (dd, J, = 2 Hz; J2 = 8.3 Hz, IH, Ph); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, IH, Ph); 7.33 (d, J = 2 Hz, IH, Ph).

4) Dobijanje aminotriazola formule (I) sa putom B2

Primer 11

(l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(2-ciklo-propiI-l-(4-fluorofenil)etiI)-5-metil-N-propil-IH-1,2,4-triazol-3-amin

240 mg (6 mmol) kalijum hidrida (dobijenog iz uljne suspenzije ispiranjem sa pentanom a zatim sušenjem pod argonom) suspendovano je u 2 ml anhidrovanog benzena. Smeša je mešana na 5-10°C i uzastopno je dodano 780 mg (1.85 mmol) jedinjenja VIII. 1 rastvorenog u 6 ml benzena, i 750 mg (2 mmol) 2,3,ll,12-cikloheksano-l,4,7,10,13, 16-heksaoksaciklo-oktadekana.

Posle mešanja tokom jednog sata i trideset minuta na temperaturi ambijenta, dodano je 0.6 ml (6 mmol) jodopropana i smeša je mešana tokom tri sata na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša je ohlađena u kadi s ledom i dodano je ml etanola a zatim 1 ml vode, a zatim je razblažena sa 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa vođom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 4/1 (z/z) cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 590 mg gumenog proizvoda. Prinos 75%.

'H NMR (CDC13, 5 ppm): 0.1-0.17 (m, 2H, c-Pr); 0.39-0.45 (m, 2H, c-Pr); 0.69-0.76 (m,4H, CH3i CH, c-Pr); 1.30-1.45 i 1.50-1.65 (m, 2H, CH2); 1.88-1.98 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.22 (s, 3H, CH3); 2.94-3.02 i 3.10-3.20 (2m, 2H, NCH2); 3.87 (s, 3H, CH3); 5.47 (t, IH, CH); 6.92 (s, IH, Ph); 6.94-7.02 (m, 2H, Ph); 7.19 (s, IH, Ph); 7.38-7.44 (m, 2H, Ph).

Ovaj proizvod je preveden u so u hidrohlorid.

T.t. = 38°C(HCl).

Primer 12

(l-(2,4-dmlorofenil)-N-(2-metoksi-5^ amin

240 mg (6 mmol) kalijum hidrida (dobijenog iz uljne suspenzije sa ispiranjem sa pentenom a zatim sušenjem pod argonom) suspendovano je u 2 ml anhidrovanog benzena. Smeša je mešana na 10°C i dodano je 730 mg (2 mmol) jedinjenja VIII.3, rastvorenog u 8 ml benzena. Dodano je 75 mg (0.2 mmol) 2,3,1 l.^-dicikloheksano-l^J.lOjn.lć-heksaoksaciklo-oktadena i smeša je mešana tokom dva sata na temperaturi ambijenta. Dalje je dodano 0.66 ml (6 mmol) 80% rastvora propargil bromida u toluenu i smeša je mešana tokom jednog sata na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša je ohlađena sa kadom sa ledom, zatim je uzastopno dodan 1 ml etanola i 1 ml vode a zatim je reakciona smeša razblažena sa 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa vodom a zatim sa vodom zasićenom sa natrijum hloridom i osušena preko natrijum sulfata, a zatim su rastvarači ispareni pod sniženim pritiskom. Sirov ekstrakt je prečišćen sa hrornatografijorn na koloni silika gela (eluent: 3/1(z/z)cikloheksan/etil acetat). Dobijeno je 600 mg proizvoda. Prinos 75%.

'H NMR (CDCb, 6 ppm): 2.15 (t, J = 2.2 Hz, IH, CH); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.28 (s, 3H, CH3); 3.78 (s, 3H, OCH3); 4.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H, CH2); 6.84 (d, J = 8.3 Hz, IH, Ph); 7.01 (dd, J, = 2 Hz,h= 8.3 Hz, IH, Ph); 7.23 (d, J = 2 Hz, IH, Ph); 7.29-7.39 (m, 2H, Ph); 7.52 (d, J = 2 Hz, IH, Ph).

T.t = 116°C.

Primeri 13 do 53 u sledećoj tabeli 6 sintetizovani su sa istim postupkom (gde je moguće za benzen da se zameni sa tetrahidrofuranom):

Claims (11)

1. Jedinjenja naznačena time što imaju formulu: u kojoj:-RiiRapredstavljaju, svaki nezavisno od drugog, atom halogena; (Ci-Cs) alkil; (C1-C5) alkoksi; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; NR«Rb amino grupu u kojoj R, i Rb predstavljaju, svaki nezavisno od drugog, vodonik, (C1-C3) alkil ili CO (C1-C3) alkil ili još u kojoj Rai R* obrazuju, sa atomom azota na koji su oni vezani, 5- do 7-Člani heteroprsten; ili S-R grupu u kojoj R predstavlja atom vodonika ili (Ci-C$) alkil, gde je moguće za atom sumpora da se monooksidiše ili dioksidise;-R3predstavlja vodonik ili je kako je gore definisano za Rt;-R4predstavlja vodonik; halogen; (C1-C5) alkil; (C3-C5) cikloalkil; (C3-C5) cikloalkil(Ci-C2) allđl; ili RvX-(C|-C2) alkil grupu u kojoj R«predstavlja vodonik ili (C1-C3) alkil a X predstavlja O, S, SO ili SO2;-Rspredstavlja (C1-C5) alkil, alkinil sa 3 do 5 atoma ugljenika ili alkenil sa 3 do 5 atoma ugljenika; (C3-C5) cikloalkil (C1-C3) alkil; Ui (CrC3) alkil-X-(Co-C3) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili SO2;-Rfi predstavlja fenil grupu supstituisanu sa jednim i više Z radikala, od kojih je bar jedan u 2-položaju, a Z predstavlja halogen; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; (C1-C5) alkil; (C1-C5) alkiI-X- ili (d-C3) alkil-X-(Ci-C2) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili SO2; hidroksi (C1-C3) alkil; ili CORdUi COORdgde Rj predstavlja (Ct-C3) alkil ili (C3-C5) cikloalkil;-ili još Repredstavlja-CHR7RS, gde-R7predstavlja (C3-C5) cikloalkil; fenil grupu koja može da bude supstituisana u 3-, 4- i 5-položajima sa jednim ili više Z' radikala, gde Z' predstavlja halogen; nitro, trifluorometil ili ciano grupu; (Ci-Cs) alkil; (Ci-Cs) alkil-X- ili (C1-C3) alkil-X-(C|-C2) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili SO2; hidroksi (C1-C3) alkil; CORdili COORdgde Rd je kako je gore definisano; metilendioksi ili etilendioksi; ili još piridil grupu opcionalno supstituisanu sa NR,Rbamino grupom kako je gore definisano ili sa Z' radikalom kako je gore definisano; - Rg predstavlja (0,-00 alkil; (C3-C5) cikloalkil; (C3-C5) cikloalkil (C,-C3) alkil; (C,-C3) alkil-X-(CrC3) alkil gde X predstavlja O; S, SO ili S02; ili (C3-C5) cikloalkil (C|-C2) alkil-X-(Ci-C3) alkil gde X predstavlja O, S, SO ili S02; i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihovi hidrati i/ili njihovi solvati.

2. Jedinjenja u skladu sa zahtevom 1, naznačena time što: - Rii R2predstavljaju, svaki nezavisno od drugog, atom halogena; (C1-C5) alkil; (C1-C5) alkoksi; nitro, trifluorometil ili S-R grupu u kojoj R predstavlja (C|-Cj) alkil; - R3predstavlja vodonik ili (C1-C5) alkil; - R, predstavlja (C1-C5) alkil; (C3-Cs) cikloalkil ili Ra-X-(C|-C2) alkil grupu u kojoj R, predstavlja (Ci-C3) alkil a X predstavlja O; - Rjpredstavlja (C1-C5) alkil ili alkinil sa 3 do 5 atoma ugljenika; - Rspredstavlja -CHR7Rs, gde - R7predstavlja fenil grupu koja može da bude supstituisana u 3-, 4- i 5- položajima sa jednim ili više Z' radikala, gde Z' predstavlja halogen; (CrCs) alkil; (C1-C5) alkil-X- ili (Ci-C3) alkil-X-(Ct-C2) alkil gde X predstavlja O; ili metilendioksil grupu; - Rg predstavlja (Ci-C6) alkil; ili (Ci-C3) alkil-X-(Ci-C3) alkil gde X predstavlja O; i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihovi hidrati i/ili njihovi solvati.

3. Jedinjenja u skladu sa jednim od zahteva 1 i 2, naznačena time što Rjpredstavlja propil ili propargil grupu.

4. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 3, naznačena time Što su u enantiomernom obliku.

5. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 4, naznačena time što su izabrana od: 5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-(2-cikloporpil-l-(4-lfuorofeml)etil)-l-(2,4-dihlorofenil)-5-(metoksimetiI)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-(2-ciklopropil-l-(4-fluorofenil)etil)-l-(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(2-ciklopropil)-l-(4-fluorofenil)etil)-5-metil-N-(2-propinil)-1 H-l ,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropiI—N-(2-ciklopropil)-1 -(4-fluorofenil)etil)-N-propil-1 H-l ,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-cu^lopropil-N-(2-cikIopropil)-l-(4-fluorofenil)etil)-N-(2-propinil)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)-etil)-1 -(2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -feniletil)-l -(2,4-dihlorofenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-(2-ciklopropil-1 -feniletil)-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-(lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)-etiI)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metiIfenil)-5-ciklopropil-N-(2-ciklopropiI-1 -feniIetil)-N-(2-propinil)-lH-l,2,4-tirazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-((l R)-1 -(4-fluorofeml)-2-metoksietil)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(3 -fluoro-4-metilfenil)-etil)-N-(2-propinil)-lH-l ,2,4-rriazol-3-amin hidrobromida 5-ciklopropiI-N-(2-ciklopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-ciklopropiI-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-((l R)-1 -(4-fluorofenil)-2-metoksietil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-ciklopropil-N-((l S)-2-ciklopropiI-l -(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-1 -(2,4-dimetilfenil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 -amin hidrohlorida 1 -(2,4-dihlorofenil)-5-etil-N-(( 1 S> 1 -fenilbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metiIfenil)-5-metil-N-( 1S)-1 -fenilbutil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-((lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(4-fiuorofenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofeniI)-5-metiI-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-{2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-((lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metiIfeniI)etiI)-5-etil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)etiI)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-etil-N-propi 1-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloor-4-metoksi-5-metilfenil)-N^ metil-N-(2-propinil)-lH-l ,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-cikloporpil-1-(2,4-dihlorofenil)-^ hidrohlorida

1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(( 1 S>2-ciklopropil-1 -<4-fluorofenil)etii)-5-etil-N-propil-lH-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-((l S>2-ciklopropil-1 -<3-fluoro-4-metilfenil)-etil)-1 -^-diMorofenilJ-S-metil-N-propil-1H-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 1-(2-Moro-4-metolcsi-5-meffl^^ propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-((l S)-2-ciklopropU-l -(4-mctilfenil)etil)-1 -(2,4-dihIorofenil>5-metU-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-meulferul)-5-ti^ triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-Woro-4-metolcsi-5-metUfem^^ propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida H2-Moro^-(tirfluorometU)fcml)-N-((lS>2-ciklopr^^ metil-N-propil-lH-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-((lS)-l-(l,3-benzodioksol-5-il)-2-cildopropUetil-l-(2-Moro-4-met^metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-((l S}-1-(1,3-benzodioksol-5-il)-2-cikloprop^ 1H-1,2,4-triazol-3 -amin hidrohlorida

1 -(2-hloro-4-metoksi-5-metilfeml)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -((4-metoksimetil)fenil)etiI)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 -amin hidrohlorida l-(2-Uoro-4-metoksifenil)-N-((lS)-2-ciklopropil-l-(3-fluoro-4-metilfenil)etiI)-5-metiI-N-propil-lH-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-N-((lS)-2-cildopropil-l-fenil)etil)-5-metiI-N-propiI-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida N-((lS)-2-ciklopropil-1 -fenil)etil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida l-(2-hloro-4-metoksi-5-metilfenil)-5-ciklopropil-N-((lS)-l-(4-metilfenil)butil)-N-propil-lH-l,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida 5-ciklopropil-1 -(2,4-dihlorofenil)-N-(( 1S)-1 -(4-metilfeniI)butil)-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida

1 -(2-hloro-4-(metilsuIfanil)fenil)-N-(2-ciklopropil-1 -(3 -lfuoro-4-metilfenil)etil)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amin hidrohlorida

1 -(2-hloro-4-metoksifcniI)-N-(( 1 S)-2-ciklopropil-1 -(4-fluorofenil)ctiI)-5-metil-N-propil-1H-1,2,4-triazol-3 -amin hidrohlorida i odgovarajućih baza, drugih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, njihovih solvata i/ili njihovih hidrata.

6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što jedinjenje formule: u kojoj Rt, R2, R3, Rji Rć su kako je definisano za (I), reaguje sa jedinjenjem formule R4COX (gde Xpredstavlja halogen)radi obezbeđenja jedinjenja (I).

7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što jedinjenjeformule (VIII): u kojoj Ri, R2, R3, R4i R«su kako je definisano za (I), podvrgava se reakciji alkilacije sajedinjenjem formule RjX (gde X predstavlja halogen) radi dobijanja jedinjenja (I).

8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) u skladu sa zahtevom 1 i jedinjenja formule (VIII), naznačen time što jedinjenje formule (VI) ili (IX): gde su R4, R5i Rckao što je definisano za (I), reaguje sa jedinjenjem formule (III): u kojoj su Rj, R2i R3kao što je defnisano za (I), kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), odnosno formule (VIII).

9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5 u kombinaciji sa jednim ili više pogodnih vezivnih sredstava.

10. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5, za dobijanje lekova namanjenih za prevenciju i/ili lečenje CFR-zavisnih oboljenja.

11. Lek, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5.