BR112021010847A2 - Antagonista de receptor de crf1, formulações farmacêuticas e formas sólidas das mesmas para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita - Google Patents

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Stacy PARKS
Anthony D. VICKERY
Kristie M. DOWNING
Kingsley Iyoha
Ayanda NGWENYA-JONES
Anne Charlier
Gurvinder Singh MEHTON
Gordon Raphael Loewen
Xiaoping Zhang
Nagdeep GIRI
Jean L. CHAN
Scott Stirn
Brian Sayers
Graeme Taylor
Christina Marie COSTA
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Neurocrine Biosciences Inc.
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Abstract

antagonista de receptor de crf1, formulações farmacêuticas e formas sólidas das mesmas para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita. a presente invenção refere-se a métodos relacionados ao tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessidade dos mesmos compreendendo administrar 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-n-[(1s)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-n-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina (fórmula i), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. também são fornecidos formulações farmacêuticas e formas sólidas de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-n-[(1s)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-n-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso no tratamento de hiperplasia adrenal congênita (cah).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE CRF1, FORMULAÇÕES
FARMACÊUTICAS E FORMAS SÓLIDAS DAS MESMAS PARA O TRATAMENTO DE HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA”. CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metil- fenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH). A presente invenção também se refere a formulações farmadêuticas e for- mas sólidas de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso no tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH).
ANTECEDENTES
[0002] Hiperplasia adrenal congênita clássica (CAH) é uma doença que inclui um grupo de distúrbios recessivos autossômicos que resultam em uma deficiência da enzima que altera a produção de esteroides adrenais devido à deficiência de 21-hidroxilase, uma condição que re- sulta em pouca ou nenhuma biossíntese de cortisol. Uma manifestação clínica da ausência de cortisol é a falta de inibição de feedback da se- creção do hormônio pituitário-adrenocorticotrópico (ACTH). Níveis au- mentados de ACTH causam hiperplasia adrenal e a mutação enzimática causa um desvio dos esteroides precursores do cortisol para vias alter- nativas. Mais notavelmente, o desvio de androgênios leva à virilização e outras complicações de desenvolvimento em mulheres e o acúmulo excessivo de ACTH está associado com a formação de tumores de re- pouso adrenal testicular em homens. Além disso, visto que a mesma enzima (21-hidroxilase) é usada na via para a biossíntese dos minera-
locorticoides, vários desses pacientes sofrem de deficiência de aldoste- rona, que pode resultar em desidratação e morte devido à perda de sal. A prevalência de deficiência de 21-hidroxilase clássica CAH na popula- ção geral dos EUA, com base na triagem neonatal, foi documentada como 1: 10.000 a 1: 20.800 (Trakakis et al., "Uma atualização para hi- perplasia adrenal congênita deficiente em 21-hidroxilase", Gynecol. En- docrinol. (2010) 26 (1): 63-71; Hertzberg et al., “Taxas de prevalência de nascimentos, de distúrbios de triagem neonatal em relação às práti- cas de triagem nos Estados Unidos,” J. Pediatr. (2011) 159(4): 555-560).
[0003] Pacientes pediátricos desde o nascimento até a adolescên- cia, e mulheres em particular, parecem ser a população mais vulnerável de portadores de CAH e representam o subgrupo de pacientes com a maior necessidade médica não atendida (Cheng e Speiser, "Resultados do tratamento em hiperplasia adrenal congênita", Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke e Poppas, "Controle de adolescentes com hiper- plasia adrenal congênita", Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4): 341- 352). A produção excessiva de androgênio nesses pacientes mais jo- vens resulta em puberdade e adrenarca de início precoce, alterações nos padrões de maturação esquelética, baixa estatura causada por fu- são prematura da placa de crescimento, bem como hirsutismo significa- tivo e problemas de acne. Embora a sobrevivência seja adequadamente garantida por meio de estratégias de reposição de esteroides com base na dosagem fisiológica de glicocorticoides (por exemplo, hidrocortisona) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), essas doses são frequentemente inadequadas para suprimir o acúmulo de ACTH e su- perprodução de progestogênios e androgênios (por exemplo, 17-hidro- xiprogesterona [17-OHP], androstenediona e testosterona). Os sinto- mas descontrolados de excesso de androgênio, de fato, têm um impacto substancial no funcionamento e no desenvolvimento do dia a dia desses pacientes.
[0004] Atualmente, os corticosteroides exógenos são o padrão de cuidado para o tratamento para o tratamento de pacientes com CAH clássica. Este tratamento é utilizado para corrigir a deficiência de cortisol e reduzir os níveis excessivos de ACTH e o excesso de androgênios. No entanto, a dose e a duração do uso de esteroides necessários para suprimir o ACTH estão normalmente bem acima do nível fisiológico nor- mal usado apenas para reposição de cortisol (como em pacientes com doença de Addison). Este aumento da exposição aos glicocorticoides pode levar à síndrome de Cushing iatrogênica, fatores aumentados de risco cardiovascular, intolerância à glicose, velocidade reduzida do cres- cimento e diminuição da densidade mineral óssea em pacientes com CAH (Elnecave et al., “Densidade mineral óssea em meninas com hi- perplasia adrenal congênita clássica devido à deficiência de CYP21", "J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12): 1155-1162; King et al., "Re- posição de corticosteroide a longo prazo e densidade mineral óssea em mulheres adultas com hyperplasia adrenal congenital clássica," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3): 865-869; Migeon e Wisniewski, "Hiper- plasia adrenal congênita devido à deficiência de 21-hidrolase. Cresci- mento, desenvolvimento, e considerações terapêuticas," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1): 193-206).
[0005] Fator de liberação de corticotropina (CRF) é um hormônio hipotalâmico liberado diretamente na vasculatura portal hipofisária e age sobre o fator 1 de liberação de corticotropina específico (CRF1) em corticotrópicos na pituitária precedente para estimular a liberação de ACTH. Foi demonstrado que o bloqueio desses receptores diminui a li- beração de ACTH em animais e seres humanos. Portanto, os compos- tos que bloqueiam os receptores CRF1 têm o potencial de inibir direta- mente a liberação excessiva de ACTH que ocorre em CAH e, desse modo, prover a normalização da produção de androgênio embora usando doses menores mais fisiológicas de hidrocortisona.
[0006] O composto de Fórmula (I) (I) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, é um antagonista do receptor CRF1 seletivo. O composto de Fórmula (I) pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.586.456 e 8.314.249, cada uma das quais é no presente documento incorporada por referência na sua íntegra. O composto de Fórmula (I) é um com- posto de baixa solubilidade com baixa biodisponibilidade. Parcialmente devido à sua baixa solubilidade, as tentativas de formulação do com- posto de Fórmula (I) provaram ser difíceis, particularmente para formu- lações adequadas para administração pediátrica.
[0007] Assim, existe uma necessidade de um tratamento para CAH que evite as complicações graves associadas com a terapia com corti- costeroides. Existe também uma necessidade de uma formulação do composto de Fórmula (I) com biodisponibilidade aumentada e uma ne- cessidade de uma formulação do composto de Fórmula (I) que seja ade- quada para administração pediátrica. As formulações e métodos da pre- sente invenção ajudam a atender a essas e outras necessidades.
SUMÁRIO
[0008] É fornecida no presente documento uma composição farma- cêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I): (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.
[0009] É fornecida no presente documento uma composição farma- cêutica em forma de dosagem de solução oral compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais dentre um adoçante, um antioxidante, e um sabor; e (c) um veículo líquido.
[0010] Também é fornecida neste documento uma composição far- macêutica da presente invenção (por exemplo, uma composição farma- cêutica na forma de dosagem de solução oral da presente invenção) para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos méto- dos no presente documento descritos.
[0011] É fornecido no presente documento um método para o trata- mento de hiperplasia adrenal congênita (CAH) que compreende a admi- nistração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4 -metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina tendo a Fórmula (I): (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
[0012] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra- tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo.
[0013] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo.
[0014] É no presente documento fornecido um método de trata- mento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, compreendendo a administração de 4-(2-cloro-4-me- tóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-me- til-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, em quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17- OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.
[0015] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra- tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o composto, ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais bio- marcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indiví- duo.
[0016] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de medi- camento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o composto, ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade sufici- ente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.
[0017] Em algumas modalidades, a redução no nível de qualquer um dos biomarcadores é determinada comparando o nível do biomar- cador como medido durante a liberação circadiana em um dia antes da administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o nível do biomarcador medido durante a liberação circadiana no dia seguinte à administração do 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a libera- ção circadiana ocorre entre 2 horas e 10 horas.
[0018] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito horas antes da liberação circadiana do biomarcador.
[0019] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50%.
[0020] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 50%.
[0021] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é re- duzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas modalida- des, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.
[0022] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% e o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.
[0023] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2-cloro -4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina base livre.
[0024] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
[0025] É fornecido no presente documento um método para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, pu- berdade precoce, problemas de fertilidade, acne e deficiência de cres- cimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, compreendendo a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona no indivíduo. Em algumas modalidades, o comprometimento do cresci- mento é selecionado de um ou mais dentre velocidade de altura acele- rada, velocidade de peso acelerada ou idade óssea acelerada.
[0026] Também é fornecido neste documento um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redução da gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puber- dade precoce, problemas de fertilidade, acne e diminuição do cresci- mento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é ad- ministrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de andros- tenediona no indivíduo.
[0027] É também fornecido no presente documento o uso de um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medi- camento para uso em um método de redução da gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, proble- mas de fertilidade, acne e diminuição do crescimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona no indiví- duo.
[0028] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é re- duzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas modalida- des, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.
[0029] É fornecido no presente documento um método para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita compreendendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)- 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol- 2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redu- ção do nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal con- gênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.
[0031] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução do nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.
[0032] Em algumas modalidades, um ou mais biomarcadores de hi- perplasia adrenal congênita são selecionados de (a) 17-hidroxiproges- terona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) an- drostenediona.
[0033] É fornecido no presente documento um método para reduzir a dosagem de corticosteroide administrado a um indivíduo com hiper- plasia adrenal congênita para controlar a hiperplasia adrenal congênita compreendendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um glicocorti- coide.
[0034] É também fornecido no presente documento um composto,
que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redu- ção da dosagem de corticosteroide administrada a um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.
[0035] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redção da dosagem de corti- costeroide administrada a um indivíduo com hiperplasia adrenal congê- nita.
[0036] É fornecido no presente documento um método para reduzir a gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glico- corticoides em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita compre- endendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, ne- crose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, disli- pidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cus- hingoide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coroonariana, do- ença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimose, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, altera- ções de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, demência,
delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportu- nistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imunidade medi- ada por células, predisposição a infecções e reativação de infecções latentes.
[0037] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redu- ção da gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangra- mento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancre- atite, hipertensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca is- quêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equi- mose, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada, hematomas fá- ceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, mudanças de humor, depres- são, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, pre- juízo cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas, coriorretinopatia serosa cen- tral, supressão da imunidade mediada por células, predisposição a in- fecções e reativação de infecções latentes.
[0038] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução da gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um in- divíduo com hiperplasia adrenal congênita, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hi- perglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão de crescimento adrenal supressão, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointesti- nal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, alterações de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, prejuízo cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções ocula- res oportunistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imuni- dade mediada por células, predisposição a infecções e reativação de infecções latentes.
[0039] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em quantidade suficiente para reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em pelo menos 50% como em com- paração com o nível precedente à administração.
[0040] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o ní- vel de androstenediona em pelo menos 30% em comparação com o ní- vel precedente à administração.
[0041] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-
inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em quantidade suficiente para (a) reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em pelo menos 50% em compara- ção com o nível precedente à administração; e (b) reduzir o nível de androstenediona em pelo menos 30% em comparação com o nível pre- cedente à administração.
[0042] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equivalente a cerca de 25 mg a cerca de 150 mg 4-(2-cloro -4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina base livre.
[0043] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma determinada quanti- dade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre.
[0044] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
[0045] É fornecido no presente documento um método de trata- mento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo que compre- ende: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotró- pico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo;
(ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para deter- minar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em com- paração com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais bio- marcadores.
[0046] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra- tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo compreen- dendo: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotró- pico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para deter- minar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em com- paração com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais bio- marcadores.
[0047] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-
1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o método compreende: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotró- pico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para deter- minar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em com- paração com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais bio- marcadores.
[0048] Em algumas modalidades, o método também compreende (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1 - (3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para determinar se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores em comparação com a medição da etapa (i). Em algumas modalidades, o método também compreende (v) continuar a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4 -metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo tiver ní- veis reduzidos de um ou mais biomarcadores.
[0049] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do sujeito de uma maneira semelhante e na mesma janela de hora do dia. Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do sujeito den- tro da janela de horário das 2 horas às 10 horas. Em algumas modali- dades, as etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas tirado do assunto dentro da janela do horário das 6 horas às 10 horas.
[0050] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) compreendem medir os níveis de pelo menos dois biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
[0051] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) compreendem a medição dos níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hor- mônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
[0052] Em algumas modalidades, a etapa (i) compreende medir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de 17-hidro- xiprogesterona (17-OHP) é elevado quando é maior ou igual a 1.000 ng / dL.
[0053] Em algumas modalidades, a etapa (i) compreende medir o nível de androstenediona, em que o nível de androstenediona é elevado quando é superior a 200 ng / dL.
[0054] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equivalente a cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre. Em algumas modalidades, o 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2- cloro -4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre. Em algu- mas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
[0055] É no presente documento fornecido um método de trata- mento de hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil) -N- [ (1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde no indivíduo está em um estado alimentado.
[0056] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra- tamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo, em que o indivíduo está em um estado alimentado.
[0057] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo, em que o indivíduo está em um estado alimentado.
[0058] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma composição nutricional.
Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido compreendendo cerca de 1,500 calorias por litro com uma distribuição calórica de cerca de 14,7% de proteína, cerca de 32% de gordura e cerca de 53,3% de carboidrato. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas). Em algumas modalidades, a compo- sição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a adminis- tração do 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-flu- oro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma composição nutricional. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido compreendendo 1.500 calorias por litro com uma distri- buição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de car- boidrato. Em algumas modalidades, a composição nutricional é admi- nistrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (8 onças líquidas). Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a administração do 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em algumas modalidades, a administração de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil -N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibe um efeito alimentar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou combinações dos mesmos ao comparar a administração oral de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, nos estados alimentado e de jejum.
[0061] Em algumas modalidades, a relação da AUC no estado ali- mentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da Cmax no estado alimentado para Cmax no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10.
[0062] É fornecido no presente documento um método de redução da carga de glicocorticoides em um indivíduo, como medido após um período de administração de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição na carga de glicocorticoides é relative à carga de glicocorticoides antes da administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redu- ção da carga de glicocorticoides em um indivíduo, em que a diminuição da carga de glicocorticoides é relativa à carga de glicocorticoides antes da administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução da carga de glicocor- ticoides em um indivíduo, em que a diminuição na carga de glicocorti- coides é relativa à carga de glicocorticoides antes da administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] É fornecido no presente documento um método para melho- rar um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dis- lipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, gravidade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testicular e fertilidade em um indivíduo com hiperplasia adrenal congê- nita clássica, compreendendo a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sintoma é melhorado após um período de tempo de administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Também é fornecido neste documento um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de melhora de um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipide- mia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão sanguínea, gravidade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adre- nal testicular e fertilidade em um indivíduo com hiperplasia congênita clássica adrenal, em que o sintoma é melhorado após um período de administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] É também fornecido no presente documento o uso de um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medi- camento para uso em um método de melhoria de um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obe- sidade central, pressão arterial, gravidade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle do repouso adrenal testicular tumor e fertilidade em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o sin- toma é melhorado após um período de administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou aceitab farmaceuticamente le seu sal.
[0068] Também é fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente docu- mento. Também é fornecido no presente documento uso de 4-(2-cloro-4-me- tóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-me- til-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, para fabricação de um medicamento para uso em qual- quer um dos métodos descritos no presente documento.
[0069] Também é fornecido no presente documento uma dispersão secada por atomização contendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-
tiazol-2-amina tendo a Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero. Em algumas modalidades, o polímero é selecionado de um polímero neutro, um polímero entérico, e um polímero de pirrolidona. Em algumas moda- lidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polí- mero é de cerca de 1:9 a cerca de 1:1.
[0070] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero neutro. Em alguma modalidade, o polímero neutro é selecionado de hidroxipro- pil metilcelulose (HPMC) e hidroxietil celulose (HEC).
[0071] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero enté- rico. Em algumas modalidades, o polímero entérico é selecionado de sucinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), um copolímero de amino metacrilato, um copolímero de me- tacrilato de amonioalquila, e um copolímero metacrílico.
[0072] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de pir- rolidona. Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona é selecio- nado de polivinil pirrolidona (PVP) e um acetato de polivinil pirrolidona (PVP/VA). Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona é PVP/VA. Em algumas modalidades, o copolímero compreende 1-vinil- 2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de cerca de 40:60 a cerca de 60:40 por peso. Em algumas modalidades, o copolímero com- preende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de cerca de 60:40 por peso. Em algumas modalidades, o copolímero tem a estrutura:
, em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copolímero é copovidona, em que o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copo- límero é copovidona tendo um peso molecular médio de cerca de 45,000 a cerca de 70,000.
[0073] É fornecida no presente documento uma dispersão secada por atomização compreendendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina tendo a Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero que é um polímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila tendo a estru- tura: , em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero compreende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de cerca de 60:40 por peso; e em que a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o copolímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.
[0074] Em algumas modalidades das dispersões secadas por ato- mização da presente invenção, o composto de Fórmula (I) e o polímero juntos formam partículas homogêneas. Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 5 µm a cerca de 100 µm. Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 10 µm a cerca de 50 µm. Em algumas modalidades, as partículas têm uma dis- tribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 15 µm a cerca de 30 µm.
[0075] Em algumas modalidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9. Em algumas modalidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:4. Em algumas moda- lidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polí- mero é de cerca de 1:3.
[0076] Em algumas modalidades, as partículas têm um teor de sol- vente residual menor do que cerca de 2% de peso. Em algumas moda- lidades, as partículas têm um teor de solvente residual menor do que cerca de 1% de peso. Em algumas modalidades, as partículas têm um teor de solvente residual de cerca de 0,5 % de peso ou menos.
[0077] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) na dis- persão é substancialmente amorfo.
[0078] Também é fornecido no presente documento um método para prepara uma dispersão secada por atomização da presente inven- ção, compreendendo: dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero em um solvente orgânico para formar uma solução; e secar por atomização a solução para produzir a dispersão secada por atomização, em que a secagem por atomização forma partículas homogêneas do composto de Fórmula (I) e o polímero.
[0079] Em algumas modalidades, o método compreende remover o solvente orgânico após formação da dispersão secada por atomização secando a dispersão secada por atomização. Em algumas modalida- des, a dispersão secada por atomização é secada com um secador de bandeja de convecção. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é acetona.
[0080] Em algumas modalidades, a temperatura de entrada do spray dryer é de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modali- dades, a temperatura de entrada do spray dryer é de cerca de 72°C.
[0081] Em algumas modalidades, a temperatura de saída do spray dryer é cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a temperatura de saída do spray dryer é de cerca de 35°C.
[0082] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas com- preendem uma densidade de massa de menos do que cerca de 0,2 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas compreen- dem uma densidade de massa de menos do que cerca de 0,15 g/mL.
[0083] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas com- preendem uma densidade acamada de menos do que cerca de 0,3 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas compreen- dem uma densidade acamada de menos do que cerca de 0,25 g/mL.
[0084] Também é fornecida no presente documento uma composi- ção farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção e um ou mias excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomiza- ção está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% p/p da composição. Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomização está presente em uma quantidade de cerca de 40% a 80% p/p da composição.
[0085] Em algumas modalidades, os excipientes farmacêuticos são selecionados do grupo consistindo em uma carga, um lubrificante, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a carga é seleci- onada dos grupos consistindo em um aglutinante, um diluente, um de- sintegrante, um deslizante, um surfactante, e combinações dos mes- mos.
[0086] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada em forma de dosagem unitária em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg. Em algumas mo- dalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre- sente em uma quantidade de cerca de 50 mg. Em algumas modalida- des, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg.
[0087] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido revestido, comprimido com revestimento enté- rico, cápsula com revestimento entérico, fita de fusão ou filme de fusão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica é revestida.
[0088] Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomiza- ção é formulada para administração oral e exibe um efeito alimentar po- sitivo quando administrada oralmente. Em algumas modalidades, a dis- persão secada por atomização tem uma proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, em que a dispersão secada por atomização tem uma proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10.
[0089] Também é fornecido no presente documento é um método para preparar composição farmacêutica, compreendendo combinar a dispersão secada por atomização da presente invenção com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0090] Também é fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção.
[0091] Também é fornecida no presente documento uma dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição far- macêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da pre- sente invenção para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.
[0092] Também é fornecida no presente documento o uso de uma dispersão secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratar hiperplasia adre- nal congênita (CAH) em um indivíduo.
[0093] Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomiza- ção ou uma composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em um estado alimentado. Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomização ou uma composição farmacêutica é administrada ao in- divíduo com uma composição nutricional. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido compreen- dendo cerca de 1000 a cerca de 2000 calorias por litro com um teor de gordura maior do que 30%. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido compreendendo 1500 ca- lorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32%
de gordura e 53,3% de carboidrato. Em algumas modalidades, a com- posição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 8 onças fluidas. Em algumas modalidades, a composição nutricional é ad- ministrada dentro de 30 minutos de administração da dispersão secada por atomização ou da composição farmacêutica.
[0094] Em algumas modalidades, administrar a dispersão secada por atomização ou a composição farmacêutica exibe um efeito alimentar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC, ou combinações dos mesmos quando com- parando administração oral da dispersão secada por atomização ou composição farmacêutica nos estados alimentado e de jejum. Em algu- mas modalidades, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas mo- dalidades, a proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalida- des, a proporção do AUC no estado alimentado para o AUC no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20.
[0095] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
[0096] Também é fornecida no presente documento a dispersão se- cada por atomização da presente invenção ou uma composição farma- cêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da pre- sente invenção, para uso em terapia, por exemplo, para uso em qual- quer um dos métodos descritos no presente documento.
[0097] Também é fornecido no presente documento o uso de uma dispersão secada por atomização da presente invenção para fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[0098] Também é fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma com- posição farmacêutica da presente invenção, em que a composição far- macêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Também é fornecida no presente documento uma composi- ção farmacêutica da presente invenção, em que a composição farma- cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.
[00100] Também é fornecido no presente documento uso de compo- sição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farma- cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.
[00101] Também é fornecido no presente documento composição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos des- critos no presente documento.
[00102] Também é fornecido no presente documento uso de compo- sição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farma- cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
para fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos mé- todos descritos no presente documento.
[00103] Também é fornecido no presente documento um método de melhorar absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, compreendendo administrar oralmente ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomiza- ção da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreen- dendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00104] Também é fornecido no presente documento a dispersão se- cada por atomização da presente invenção ou uma composição farma- cêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da pre- sente invenção, para uso em um método de melhorar absorção gastroi- ntestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00105] Também é fornecido no presente documento uso da disper- são secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de melhorar absorção gastroin- testinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a me- lhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00106] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediá- trico.
[00107] Também é fornecido no presente documento um método de melhorar biodisponibilidade oral um composto de Fórmula (I) em um in- divíduo, compreendendo administrar oralmente ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, em que a me- lhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00108] Também é fornecida no presente documento a dispersão se- cada por atomização da presente invenção ou uma composição farma- cêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da pre- sente invenção, para uso em um método de melhorar biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00109] Também é fornecido no presente documento uso da disper- são secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de melhorar biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.
[00110] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediá- trico.
[00111] Também é fornecido no presente documento um sal crista- lino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico.
[00112] Também é fornecido no presente documento um sal crista- lino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico, para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[00113] Também é fornecido no presente documento uso de um sal cristalino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico, para fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[00114] Outros aspectos e vantagens dos métodos, processos, for- mulações, e usos fornecidos no presente documento serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e figuras, e a partir das reivindi- cações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00115] FIG. 1 mostra o desempenho de diversas formulações de dispersão secada por atomização em 0,5 % em peso fluido intestinal simulado (SIF) em solução salina tamponada com fosfato (PBS), pH 6,5.
[00116] FIG. 2 mostra a célula de fluxo de membrana vertical inte- grada no µDiss ProfilerTM usado para o ensaio de fluxo de membrana.
[00117] FIG. 3 mostra dados de dissolução de não dissipação para diversas formulações de dispersão secadas por atomização e o com- posto de Fórmula (I) em 0,5 % em peso de SIF em PBS, pH 6,5.
[00118] FIG. 4 é um gráfico que mostra o fluxo da membrana de 1 mg/mL de GB/IB 0,5 % em peso de doses de SIF do composto de Fór- mula (I) e várias formulações de dispersão secadas por atomização du- rante o tempo. As linhas sólidas indicam fluxo (µg min-1 cm-2) e as linhas tracejadas indicam concentração (µg/mL) em 0,5% de SIF.
[00119] FIG. 5 é um diagrama de fluxo do processo de fabricação por secagem por atomização usado para preparar um lote de 1000 g de uma SDD contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA
64.
[00120] FIGS. 6A e 6B são gráficos de linha que mostram os resulta- dos farmacocinéticos de um estudo de biodisponibilidade e efeito ali- mentar em cães. FIG. 6A mostra os resultados de Coorte 1 e FIG. 6B mostra os resultados de Coorte 2.
[00121] FIG. 7 é um fluxograma que mostra o desenho de um estudo de Fase 1 da farmacocinética e efeitos alimentares do composto de Fór- mula (I) em indivíduos adultos saudáveis.
[00122] FIGS. 8A e 8B são gráficos de linha que mostram a concen- tração média de plasma versus perfis de tempo para o composto de Fórmula (I) sob condições de jejum e alimentação, respectivamente, em indivíduos adultos saudáveis.
[00123] FIGS. 9A-9C são gráficos espaguete da farmacocinética do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis sob condi- ções de jejum e alimentação. FIG. 9A mostra os valores de AUC 0-tlast. FIG. 9B mostra os valores de AUC0-∞. FIG. 9C mostra os valores de Cmax.
[00124] FIG. 10 é um fluxograma que mostra o desenho de um es- tudo de Fase 1 da biodisponibilidade, farmacocinética e efeitos alimen- tares do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis.
[00125] FIG. 11 mostra o desenho do estudo de um estudo de Fase 2 do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com hiperplasia adrenal congênita.
[00126] FIGs. 12A e 12B mostram os valores médios aritméticos para o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) (FIG. 12A) e 17- hidroxiproges- terona (17-OHP) (FIG. 12B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 tra- çados em cada ponto de tempo para a linha de base de pré-tratamento (círculos), dia 1 (quadrados) e dia 14 (triângulos).
[00127] FIGs. 13A e 13B mostra valores médios aritméticos para an- drostenediona (FIG. 13A) e testosterona (FIG. 13B) para todos os 8 in- divíduos da Coorte 1 que foram traçados em cada ponto de tempo para a linha de base de pré-tratamento (círculos), dia 1 (quadrados) e dia 14 (triângulos).
[00128] FIGs. 14A e 14B mostram a redução de ACTH nos pontos de tempo 8, 10 e 12 horas após a dose. FIG 14A mostra os valores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de base. FIG. 14B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.
[00129] FIGs. 15A e 15B mostram a redução de 17-OHP nos pontos de tempo 8, 10, e 12 horas após a dose. FIG 15A mostra os valores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de base. FIG. 15B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.
[00130] FIGs. 16A e 16B mostram a redução da androstenediona nos pontos de tempo 8, 10 e 12 horas após a dose. FIG 16A mostra os va- lores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de base. FIG. 16B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.
[00131] FIG. 17A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 50 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.
[00132] FIG. 17B mostra as concentrações sanguíneas médias de 17-OHP sérico após a dose de 50 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17- OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.
[00133] FIG. 17C: mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 50 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.
[00134] FIG. 18A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.
[00135] FIG. 18B mostra as concentrações sanguíneas médias de
17-OHP sérico após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17- OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.
[00136] FIG. 18C mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 100 mg do composto de Fór- mula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro pa- drão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de Androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.
[00137] FIG. 19A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas nor- mais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.
[00138] FIG. 19B mostra as concentrações sanguíneas médias de 17-OHP sérico após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro representam o erro pa- drão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17-OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.
[00139] FIG. 19C mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 100 mg do composto de Fór- mula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de Androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.
[00140] FIG. 20 é um esquema que mostra o processo de fabricação para formar cápsulas de 50 mg do composto de Fórmula (I).
[00141] FIG. 21 é um esquema alternativo que mostra o processo de fabricação para formar cápsulas de 50 mg do composto de Fórmula (I).
[00142] FIGs. 22A e 22B mostra um esquema que mostra o processo de fabricação para formar grânulos de SDD do composto de Fórmula (I).
[00143] FIG. 23 é um esquema que mostra o processo de fabricação para formar formulação líquida 1 de 50 mg/nL do composto de Fórmula (I).
[00144] FIG. 24 é um esquema que mostra o processo de fabricação para formar formulação líquida 2 de 50 mg/nL do composto de Fórmula (I).
[00145] FIG. 25 é um espectro XRPD da forma I cristalina de base livre do composto de Fórmula (I).
[00146] FIG. 26 é um espectro DSC da forma cristalina I de base livre do composto de Fórmula (I).
[00147] FIG. 27 é um espectro XRPD da forma cristalina 1 de tosilato do composto de Fórmula (I).
[00148] FIG. 28 é um espectro DSC e TGA da forma cristalina 1 de tosilato do composto de Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00149] Como descrito no presente documento, 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina tendo a Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um antagonista do receptor CRF1 seletivo que tem se mostrado eficaz no tratamento da hiperplasia adrenal congênita. Especificamente, o composto de Fórmula (I) foi descoberto reduzir efetivamente diversos biomarcadores associa- dos à hiperplasia adrenal congênita.
[00150] O rastreamento neonatal para HAC é realizada por imunoen- saio para medir os níveis de 17-OHP em amostras de sangue capilar de calcanhar obtidas nas primeiras 72 horas de vida. A amostra de sangue é analisada para 17-OHP por fluoroimunoensaio de lantanídeo melho- rado por dissociação comercialmente disponível (DELFIA; PerkinElmer, Waltham Massachusetts) (White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)). Os testes de classificação de segundo nível utilizando métodos de teste bi- oquímico e genético molecular, realizados entre 8 e 14 dias de vida, são empregados por nove estados nos Estados Unidos e fortemente reco- mendados por outros 5 estados. O método bioquímico inclui imunoen- saio com extração de solvente orgânico ou cromatografia líquida se- guida por espectrometria de massa em tandem para medir as propor- ções de esteroides de 17-OHP, androstenediona e 21-desoxicortisol para cortisol (veja, por exemplo, Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010). O rastreamento genético procura mutações no CYP21A2 que são associadas ao CAH. Embora não seja amplamente empregada nos EUA, a adição de um segundo rastreamento poderia melhorar potencialmente a sensibilidade do processo de rastreamento geral, onde a sensibilidade do primeiro rastreamento sozinho é de apro- ximadamente 72%.
[00151] Na ausência de resultados do rastreamento neonatal, os be- bês do sexo feminino com CAH clássica são normalmente identificados devido à presença de genitais ambíguas. Os homens têm genitália nor- mal ao nascer e, portanto, não são diagnosticados, a menos que seja realizado um exame de rastreamento neonatal ou outras complicações médicas cheguem ao conhecimento. Bebês que não são inicialmente diagnosticados com CAH e sofrem da forma de perda de sal da doença são posteriormente diagnosticados com baixo ganho de peso, vômitos, hipercalemia e hiponatremia nas primeiras semanas de vida.
[00152] Tratamento de CAH é baseado na normalização dos níveis de hormônio e esteroide usando uma variedade de medicamentos, desde o diagnóstico na infância até a idade adulta. Os glicocorticoides são o tratamento padrão atual na CAH e são usados tanto para corrigir a deficiência de cortisol endógeno quanto para reduzir os níveis eleva- dos de ACTH da hipófise, que levam ao aumento da produção de an- drogênios. Ao contrário do tratamento da doença de Addison (insufici- ência adrenal), em que a reposição de cortisol é suficiente, o tratamento da CAH também deve reduzir a produção de ACTH, para controlar o excesso de androgênio subsequente. Assim, os objetivos do tratamento com glicocorticoides incluem reposição de cortisol e supressão de ACTH para prevenir virilização e distúrbios menstruais em mulheres e para inibir tumores de repouso adrenal testicular em homens. A reposi- ção de mineralocorticoide é necessária para atingir a atividade normal da renina plasmática para manutenção da pressão arterial regular, equi- líbrio eletrolítico e estado de volume em pacientes com a forma da CAH que perde sal.
[00153] O regime de tratamento com glicocorticoides deve se apoiar na fisiologia normal e também garantir que cortisol suficiente esteja dis- ponível durante os eventos que podem provocar uma forte resposta ao estresse (por exemplo, doença intercorrente, exercício, hipotensão). Um monitoramento cuidadoso também é necessário para evitar o desenvol- vimento de síndrome de Cushing iatrogênica devido ao tratamento ex- cessivo com glicocorticoides em um esforço para suprimir adequada- mente a produção de androgênios, ou síndrome de Addison devido ao subtratamento.
[00154] O tratamento excessivo com mineralocorticoides pode cau- sar hipertensão, enquanto o subtratamento pode levar à redução da pressão arterial, perda de sal, fadiga e aumento da necessidade de gli- cocorticoides. Os testes laboratoriais típicos para monitorar a eficácia do tratamento incluem a medição das concentrações plasmáticas de 17-
OHP, androstenediona, testosterona, atividade da renina e eletrólitos.
[00155] Pacientes adultos com CAH têm uma prevalência elevada de fatores de risco para doenças cardiovasculares, incluindo obesidade, hi- pertensão e resistência à insulina (veja, por exemplo, Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)). Um estudo de uma grande Coorte de pacientes de CAH pediátricos e adultos (n=244) demonstrou que os pacientes recebem uma variedade de regimes de tratamento com glico- corticoides, mas frequentemente sofrem de controle hormonal deficiente e os resultados adversos mencionados acima (veja, por exemplo, Finki- elstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)).
[00156] O tratamento da CAH inclui esforços para normalizar a defi- ciência de cortisol com glicocorticoides (geralmente hidrocortisona em crianças, mas frequentemente agentes mais potentes com índices tera- pêuticos estreitos, tais como dexametasona, em adultos) e, se neces- sário para perda de sal, mineralocorticoides (geralmente fludrocorti- sona). As doses de glicocorticoides necessárias para atingir a supres- são suficiente do excesso de androgênios, no entanto, são geralmente bem acima da dose fisiológica normal usada para reposição de cortisol sozinho, como em pacientes com doença de Addison. Este aumento da exposição aos glicocorticoides pode levar à síndrome de Cushing iatro- gênica, aumento dos fatores de risco cardiovasculares, intolerância à glicose e diminuição da densidade mineral óssea em pacientes com CAH (veja, por exemplo, Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab.21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)). Recentemente, as melhores práticas para o geren- ciamento clínico de hiperplasia adrenal congênita foram publicadas no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. Novembro de 2018, 103(11): 1-46). Este ar- tigo é incorporado por referência em sua íntegra.
[00157] O fator de liberação de corticotropina (CRF) foi isolado do hipotálamo ovino e identificado como um peptídeo de 41 aminoácidos. Descobriu-se que o CRF produz alterações profundas na função do sis- tema endócrino, nervoso e imunológico. Acredita-se que o CRF seja o principal regulador fisiológico da liberação basal e induzida pelo es- tresse do hormônio adrenocorticotrópico ("ACTH"), ß-endorfina e outros peptídeos derivados de pró-opiomelanocortina ("POMC") da hipófise precedente (veja, por exemplo, Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). A secreção de CRF causa a liberação de ACTH dos corticotrófi- cos na hipófise precedente por meio da ligação ao receptor CRF1, um membro da família de classe B de receptores acoplados à proteína G.
[00158] Devido ao significado fisiológico do CRF, o desenvolvimento de pequenas moléculas biologicamente ativas com significativa ativi- dade de ligação ao receptor CRF1 e que são capazes de antagonizar o receptor CRF1 permanece um objetivo desejável e tem sido o objeto de pesquisa e desenvolvimento contínuo para o tratamento da ansiedade, depressão, síndrome do intestino irritável, transtorno de estresse pós- traumático e abuso de substâncias.
[00159] O hormônio hipofisário ACTH, sob o controle do fator de li- beração de corticotropina (CRF) hipotalâmico, estimula a captação de colesterol e direciona a síntese de pregnenolona, iniciando a esteroido- gênese na glândula adrenal. O córtex adrenal é composto por três zo- nas, que produzem classes distintas de hormônios, muitos dos quais são direcionados pelo ACTH, que mobiliza o colesterol por meio dessa via. Deficiências nessas enzimas, como resultado de mutação ou dele- ção, fazem com que as concentrações de substrato aumentem. Na forma mais comum de CAH resultante de mutações ou deleções no gene da 21-hidroxilase (CYP21A2), androgênios potentes são produzi- dos pela adrenal devido ao acúmulo dos precursores de esteroides, pro- gesterona e 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Os níveis plasmáticos de
17-OHP podem chegar a 10-1000 vezes a concentração normal nesses casos. Esses aumentos resultam na superprodução de androgênios, es- pecificamente androstenediona, testosterona e diidroxitestosterona, causando virilização nas fêmeas. Além disso, a deficiência de 21-hidro- xilase na CAH causa biossíntese insuficiente de glicocorticoides e mi- neralocorticoides, especificamente cortisol e aldosterona. O cortisol é um regulador de feedback negativo crítico da secreção de CRF hipo- talâmico e da liberação de ACTH hipofisário. A falta de síntese e libera- ção de glicocorticoides elimina a restrição no hipotálamo e na hipófise, o que faz com que os níveis de ACTH aumentem. A estimulação exces- siva de ACTH causa hipertrofia da zona fasciculada e da zona reticular, resultando em hiperplasia adrenal. Definições
[00160] A menos que definido de outro modo, todos os termos técni- cos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signifi- cado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Métodos e materiais são descritos no pre- sente documento para uso na presente invenção; outros métodos e ma- teriais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se des- tinam a ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patentes, pa- tentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências no presente documento mencionadas são incorporadas por referência em sua íntegra. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, prevalecerá.
[00161] O termo "cerca de" antes de um valor para DSC, TGA, ou Tg, que são relatados como graus Celsius, têm uma variabilidade permitida de ± 5°C. Em todos os outros casos, a menos que especificado de outro modo, o termo "cerca de" antes de um valor definido inclui o valor defi-
nido e também inclui ± 20% do valor definido e inclui mais especifica- mente valores de ± 10%, ± 5%, ± 2%, e ± 1% do valor definido.
[00162] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex- pressões quantitativas no presente documento são recitadas como um intervalo de cerca de quantidade X a cerca de quantidade Y. Entende- se que quando uma faixa é recitada, a faixa não é limitada aos limites superior e inferior recitados, mas inclui toda a faixa de cerca de quanti- dade X a cerca de quantidade Y, ou qualquer faixa nela.
[00163] “Temperatura ambiente” ou “RT” refere-se à temperatura ambiente típica de um laboratório, que é normalmente em torno de 25 ºC.
[00164] "Secagem por atomização" refere-se ao método de produção de um pó seco a partir de uma solução ou suspensão. A solução ou suspensão é atomizada ou rapidamente seca com um gás quente, por exemplo, ar ou nitrogênio, que faz com que o solvente evapore rápida e uniformemente. Uma "dispersão secada por atomização" refere-se ao pó obtido do processo de secagem por atomização.
[00165] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipi- ente farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, co-solventes, agentes complexantes, meios de dispersão, revestimen- tos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retar- dantes de absorção e similares, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. O uso de tais meios e agentes para substâncias far- maceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas formulações terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados às formulações. Além disso, vários excipientes, tais como os comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Estes e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company,
Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ª Ed., The McGraw-Hill Companies.
[00166] "Indivíduo", tal como usado no presente documento, significa um mamífero humano ou não humano, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado. Em algumas modali- dades, o indivíduo é um humano.
[00167] Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado ou di- agnosticado como tendo hiperplasia adrenal congênita (CAH). Em algu- mas modalidades, o indivíduo é suspeito de ter CAH. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem um histórico clínico indicando que o indivíduo tem CAH (e opcionalmente o histórico clínico indica que o indivíduo deve ser tratado com qualquer uma das composições fornecidas no presente documento). Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pe- diátrico.
[00168] O termo "indivíduo pediátrico", tal como usado no presente documento, refere-se a um indivíduo com idade inferior a 21 anos no momento do diagnóstico ou tratamento. O termo “pediátrico” pode tam- bém ser dividido em várias subpopulações, incluindo: recém-nascidos (desde o nascimento até o primeiro mês de vida); bebês (1 mês a dois anos); crianças (dois anos de idade até 12 anos); e adolescentes (de 12 a 21 anos (até, mas não incluindo, o vigésimo segundo aniversário)). Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15ª Ed. Philadelphia: W.B. Saun- ders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph’s Pediatrics, 21ª Ed. New
York: McGraw-Hill, 2002; e Avery et al., Pediatric Medicine, 2ª Ed. Balti- more: Williams & Wilkins; 1994. Em algumas modalidades, uma criança é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade a menos de dois anos de idade, de dois anos de idade a menos de 12 anos de idade, ou 12 anos de idade a 21 anos de idade (até, mas não incluindo, o vigésimo segundo aniversário). Em algumas modalida- des, uma criança é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade a menos de 1 ano de idade, de um mês de idade a menos de quatro meses de idade, de três meses de idade a menos de sete meses de idade, de seis meses de idade a menos de 1 ano de idade, de 1 ano de idade a menos de 2 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 3 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de sete anos de idade, de 3 anos a menos de 5 anos, de 5 anos a menos de 10 anos, de 6 anos a menos de 13 anos, de 10 anos a menos de 15 anos de idade, ou de 15 anos de idade a menos de 22 anos de idade.
[00169] Como usado no presente documento, os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se a medidas terapêuticas ou paliativas. Os resul- tados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio, no todo ou em parte, dos sintomas associados a uma doença ou distúrbio ou condição, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (ou seja, sem agravamento) da doença, retardo ou desace- leração da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença (por exemplo, um ou mais sintomas da doença) e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável. “Tratamento” também pode significar prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não receber tratamento.
[00170] O termo "prevenção", como usado no presente documento, significa a prevenção do início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, da doença ou condição como no presente documento des- crito, ou um sintoma da mesma.
[00171] O termo "administração" ou "administrando" refere-se a um método de dar uma dosagem de um composto ou formulação farmacêu- tica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, um pás- saro, um peixe ou um anfíbio. O método de administração preferido pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componen- tes da formulação farmacêutica, o local da doença e a gravidade da do- ença.
[00172] Como usado no presente documento, "quantidade terapeuti- camente eficaz" é uma quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), que é suficiente para atingir o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e gravidade da condição da doença e a potência do composto. Um efeito terapêutico é o alívio, até certo ponto, de um ou mais dos sintomas da doença e pode incluir a cura de uma doença. “Cura” significa que os sintomas da doença ativa são eliminados. No entanto, certos efeitos de longo prazo ou permanentes da doença po- dem existir mesmo após a cura ser obtida (como, por exemplo, danos extensos ao tecido).
[00173] O termo "amorfo" significa um sólido em um estado sólido que é um estado não cristalino. Sólidos amorfos são arranjos desorde- nados de moléculas e, portanto, não possuem treliça cristalina ou célula unitária distinguível e, consequentemente, não têm ordenação de longo alcance definível. A forma de estado sólido de um sólido pode ser de- terminada por microscopia de luz polarizada, difração de pó de raios-X (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) ou outras técnicas padrão conhecidas pelos versados na técnica.
[00174] Como usado no presente documento, "janela de hora do dia" se refere a um período de tempo definido por um horário de início e um horário de término da janela. Todos esses horários referem-se aos ho- rários locais em que a amostra foi coletada. A frase “mesma janela de hora do dia”, quando se refere a amostras retiradas do indivíduo, signi- fica, por exemplo, que uma amostra retirada às 8:15 am e uma amostra retirada às 9:15 a.m são consideradas retiradas na mesma janela de hora do dia de, por exemplo, 2 horas às 10 horas ou 6 horas às 10 horas Métodos
[00175] A presente invenção se refere a métodos de tratar hiperpla- sia adrenal congênita (CAH). Os métodos incluem administrar a um in- divíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o método inclui administrar a um indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma SDD da presente invenção que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o método in- clui administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica da presente invenção que contém uma SDD que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00176] É fornecido no presente documento um método de tratar hi- perplasia adrenal congênita (CAH) compreendendo administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para normalizar ou normalizar parcialmente os níveis de biomar- cadores associados à hiperplasia adrenal congênita. Em algumas mo- dalidades, normalizar ou normalizar parcialmente os níveis de biomar- cadores compreende reduzir os níveis de biomarcadores elevados ou aumentar os níveis de biomarcadores deprimidos em comparação com o indivíduo sem CAH.
[00177] É fornecido no presente documento um método de tratar hi- perplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade sufici- ente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores associados à hiperplasia adrenal congênita. Em algumas modalidades, os biomarca- dores são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indiví- duo.
[00178] Em algumas modalidades, a redução no nível de qualquer um dos biomarcadores (por exemplo, qualquer um de 17-OHP, ACTH e androstenediona) é determinada comparando o nível do biomarcador como medido durante a liberação circadiana em um dia antes de admi- nistrar o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e o nível do biomarcador como medido durante a libera- ção circadiana no dia após a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um dia antes de ad- ministrar o composto de Fórmula (I) aplica-se a um indivíduo em que não foi previamente administrado o composto de Fórmula (I) pelo menos nas últimas 24 horas.
[00179] Em algumas modalidades, a liberação circadiana de biomar- cadores associados à CAH ocorre entre as horas 2 horas e 10 horas. Em outras modalidades, a liberação circadiana de biomarcadores asso- ciados com CAH ocorre entre as horas 6 horas a 10 horas
[00180] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos des- critos no presente documento, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, é administrado ao indivíduo à noite ou ad- ministrado antes do sono (ou seja, administração antes de dormir). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito horas antes da liberação circadiana do biomarcador. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado seis a oito horas antes da liberação circadiana do biomarcador. A administração antes da liberação circadiana pode ser adaptada para trabalhadores em turnos (por exemplo, aqueles que tra- balham à noite e dormem durante o dia), caso em que a administração não ocorrerá necessariamente à noite. A administração é, portanto, de- pendente da liberação circadiana esperada do biomarcador e pode va- riar dependendo dos padrões de trabalho e sono particulares do indiví- duo (isto é, indivíduo, paciente).
[00181] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, em pelo menos 55% ou pelo menos 60% dos níveis de pré-administração. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxi- progesterona é reduzido em pelo menos 50%. Em algumas modalida- des dos métodos fornecidos no presente documento, o nível de 17-hi- droxiprogesterona é reduzido em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré-administração.
[00182] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido a um nível dentro da faixa de 17-hidroxiprogesterona espe- rada para um indivíduo sem CAH, isto é, menos de 1,000 ng/dL ou me- nos de 200 ng/dL.
[00183] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos
25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 55% ou pelo menos 60% dos níveis de pré-adminis- tração. Em algumas modalidades, o nível do hormônio adrenocortico- trópico é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, o nível do hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 50%.
[00184] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré-administração.
[00185] Em algumas modalidades, o nível do hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido a um nível dentro da faixa do hormônio adrenocor- ticotrópico esperado para um indivíduo sem CAH.
[00186] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o nível de androstenediona é reduzido em pelo me- nos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 55 % ou pelo menos 60% dos níveis de pré-administração. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos 50%.
[00187] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o nível de androstenediona é reduzido em uma quan- tidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%,
cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré-administração.
[00188] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é re- duzido a um nível dentro da faixa de androstenediona esperada para um indivíduo sem CAH, isto é, menos do que 200 ng/dL.
[00189] Também é fornecido no presente documento um método para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hir- sutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e deficiên- cia de crescimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, compreendendo a administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade su- ficiente para reduzir um ou mais biomarcadores de CAH em um indiví- duo, por exemplo, reduzir a androstenediona no indivíduo. O compro- metimento do crescimento pode se referir a, por exemplo, velocidade de crescimento acelerada, velocidade de peso acelerada e/ou idade óssea acelerada.
[00190] É fornecido no presente documento um método para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotró- pico (ACTH); e (c) androstenediona.
[00191] É fornecido no presente documento um método para reduzir a dosagem de corticosteroide administrada a um indivíduo com hiper- plasia adrenal congênita para controlar hiperplasia adrenal congênita compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, o corticosteroide é um glicocorticoide.
[00192] Também é fornecido no presente documento um método de reduzir a gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congê- nita compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os efeitos de longo prazo do tratamento com glicocorticoides são bem documen- tados na técnica (veja, por exemplo, Oray, M. et al. (2016): Efeuto a longo prazo de glicocorticoides, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10,1517/14740338,2016,1140743). Esses efeitos colaterais estão as- sociados a todos os sistemas biológicos, por exemplo, músculo-esque- lético (por exemplo, osteoporose, necrose avascular do osso e miopa- tia), endócrino e metabólico (por exemplo, hiperglicemia, diabetes me- lito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão do crescimento, supressão adrenal), gas- trointestinal (por exemplo, gastrite, úlcera péptica, sangramento gas- trointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite), car- diovascular (por exemplo, hipertensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca), dermatológica (por exemplo, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, ero- sões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo e queda de cabelo), neuropsiquiátrico (por exemplo, alterações de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabili- dade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, de- mência e delírio), oftalmológica (por exemplo, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas e coriorretinopatia se- rosa central) e imunológica (por exemplo, supressão da imunidade me- diada por células, predisposição a infecções e reativação de infecções latentes).
[00193] Portanto, em algumas modalidades, os efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides são selecionados de osteoporose, ne- crose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, disli- pidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cus- hingoide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coronariana, do- ença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, altera- ções de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportu- nistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imunidade medi- ada por células, predisposição a infecções, reativação de infecções la- tentes e qualquer combinação dos mesmos.
[00194] É fornecido no presente documento um método de tratar hi- perplasia adrenal congênita em um indivíduo compreendendo (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotró- pico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para de- terminar se o nível de um ou mais biomarcadores é elevado em compa- ração com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo é de- terminado para ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.
[00195] Em algumas modalidades, o método também compreende (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após a administração de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para determi- nar se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores em comparação com a medição da etapa (i). Em algumas modalidades, o método também compreende (v) continuar a administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo tiver níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores.
[00196] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do indivíduo de maneira similar e dentro da mesma janela de tempo do dia. Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do indivíduo den- tro da janela de tempo do dia de 2 horas a 10 horas. Em algumas mo- dalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retira- das do indivíduo dentro da janela de tempo do dia de 6 horas a 10 horas
[00197] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) compreendem medir os níveis de pelo menos dois biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
[00198] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) compreendem medir os níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
[00199] Em algumas modalidades, etapa (i) compreende medir o ní- vel de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de 17-hidroxi- progesterona (17-OHP) é elevado quando é maior ou igual a 1,000 ng/dL.
[00200] Em algumas modalidades, etapa (i) compreende medir o ní- vel de androstenediona, em que o nível de androstenediona é elevado quando é maior que 200 ng/dL.
[00201] Em algumas modalidades dos métodos da presente inven-
ção, o composto de Fórmula (I) é administrado em uma quantidade equi- valente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg da base livre do com- posto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg da base livre do composto de Fórmula (I).
[00202] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, composto de Fórmula (I) é administrado na forma de base livre.
[00203] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, o composto de Fórmula (I) é administrado uma vez por dia.
[00204] Também é fornecido no presente documento um método de tratar CAH em um indivíduo pediátrico. Os métodos incluem a adminis- tração a um inidvíduo pediátrico de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, o método inclui administrar a uma criança uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma SDD da presente invenção que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo- dalidades, o método inclui administrar a uma criança uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica da presente in- venção que contém uma SDD que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a criança é um recém-nascido. Em algumas mo- dalidades, a criança é um bebê. Em algumas modalidades, a criança é uma criança. Em algumas modalidades, a criança é um adolescente.
[00205] Em algumas modalidades dos métodos da presente inven- ção, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo em um estado alimentado. O termo “estado alimentado,” como usado no presente documento, se re- fere a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de cerca de 1 hora antes do consumo de alimentos ou uma composição nutricional a cerca de 1 hora após o con- sumo de alimentos ou uma composição nutricional.
O termo “estado de jejum,” como usado no presente documento, se refere a um intervalo de pelo menos duas horas entre o consumo de alimentos ou uma compo- sição nutricional e administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo com alimentos ou uma composição nutricional, tal como um suplemento nutricional ou fórmula, uma bebida substituta de refeição, um suplemento dietético líquido ou uma refeição líquida de alto teor calórico.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrado ao indivíduo dentro de cerca de 1 hora antes do indivíduo ter consumido alimentos ou uma composição nutricional.
Em algumas mo- dalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo dentro de cerca de 1 hora após o indivíduo ter consumido alimentos ou uma composição nu- tricional.
Exemplos de composições nutricionais adequadas incluem, mas não estão limitados a, fórmulas infantis, suplementos dietéticos, substitutos dietéticos e composições de reidratação.
Em algumas mo- dalidades, o alimento é um produto que contém calorias e proteínas concentradas.
Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma composição utilizada para suplementação enteral e parenteral para bebês, fórmulas infantis especiais, suplementos para idosos e suple- mentos para aqueles com dificuldades gastrointestinais e/ou má absor- ção.
Fórmulas nutricionais adultas e pediátricas são bem conhecidas na técnica e estão disponíveis comercialmente (por exemplo, Similac®, En- sure®, Jevity® e Alimentum® de Ross Products Division, Abbott Labo- ratories, Columbus, Ohio).
[00206] Em algumas modalidades, a composição nutricional está na forma líquida. A densidade de energia das composições nutricionais, quando na forma líquida, pode variar de cerca de 0,6 Kcal a cerca de 3 Kcal por mL. Em algumas modalidades, a composição nutricional está na forma sólida ou na forma em pó. Quando na forma sólida ou em pó, os suplementos nutricionais podem conter de cerca de 1,2 a mais do que 9 Kcals por grama, tal como cerca de 3 a 7 Kcals por grama.
[00207] Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma barra de substituição de refeição. Exemplos incluem barras PowerBar®, barras Glucerna®, barras Choice DM®, barras Ensure®, e barras Bo- ost®. Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma batida nutricional ou uma bebida substituta de refeição. Os exemplos disponí- veis comercialmente incluem os produtos para adultos da marca En- sure® (tais como Ensure® Original, Ensure® Plus, Ensure® Enlive, En- sure® High Protein, Ensure® Clear, e Ensure® Light), Glucerna®, Choice DM®, Slim Fast®, Pediasure®, Glytrol®, e Resource®. Em al- gumas modalidades, a composição nutricional é Ensure® Plus. Em al- gumas modalidades, a composição nutricional é Ensure® Plus sabor baunilha. Ensure Plus® é um suplemento dietético líquido de alto teor calórico que contém 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato.
[00208] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensure® Plus. Em algumas modalidades, o Ensure® Plus é sabor baunilha.
[00209] Em algumas modalidades dos métodos, o composto de Fór-
mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trado ao indivíduo após a administração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo antes da ad- ministração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo ao mesmo tempo que a adminis- tração da composição nutricional.
[00210] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo, após a administração da composição nutricional. Em algumas modali- dades, a composição nutricional é administrada cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 mi- nutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, ou cerca de 60 minu- tos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores prece- dentes após administração do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minu- tos, 45 minutos, ou 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após a administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalida- des dos métodos descritos, o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensure® Plus. Em algumas modalidades, o Ensure® Plus é sabor baunilha.
[00211] Em algumas modalidades, a composição nutricional é admi- nistrada ao indivíduo após a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo é administrado cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, ou cerca de 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após ad- ministração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, ou 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após administração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é administrado dentro de 30 minutos da administração da composição nutricional. Em algumas modalidades dos métodos descritos, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensure® Plus. Em algumas modalidades, o En- sure® Plus é sabor baunilha.
[00212] Em algumas modalidades dos métodos, um efeito alimentar é observado entre a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um estado alimentado versus um estado de jejum. O termo “efeito alimentar,” como usado no presente documento, se refere à diferença relativa em AUC (área sob a curva AUC(0-t) e/ou AUC(0-∞)) ou Cmax (concentração plasmática máxima ou concentração plasmática de pico) de uma substância ativa, quando o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente a um indivíduo, concomitantemente com alimentos ou em estado alimentado, em comparação com os mes- mos valores quando o mesmo composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um estado de jejum. O efeito alimentar (F) é calculado como: F%= [(Xem jejum−Xalimentado) / Xem jejum] ×100 onde Xalimentado e Xem jejum são os valores de AUC (AUC(0-t) e/ou AUC(0-∞)) ou Cmax no estado alimentado e de jejum, respectivamente. Em algumas modalidades, um efeito alimentar aumentado ou positivo é observado quando o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo é administrado a um indivíduo em um estado alimen- tado. Em algumas modalidades, administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em um efeito alimentar aumentado, ou positivo, em que uma Cmax e/ou AUC aumentadas são observadas quando administrados por via oral no es- tado alimentado em comparação com o estado de jejum.
[00213] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10, tal como cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 10, cerca de 6 a cerca de 9, cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6 a cerca de 7, cerca de 7 a cerca de 10, cerca de 7 a cerca de 9, cerca de 7 a cerca de 8, cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8 a cerca de 9, ou cerca de 8 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da AUC no estado ali- mentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de
20.
[00214] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de 5 a 10, tal como 5 a 9, 5 a 8, 5 a 7, 5 a 6, 6 a 10, 6 a 9, 6 a 8, 6 a 7, 7 a 10, 7 a 9, 7 a 8, 8 a 10, 8 a 9, ou 8 a 10. Em algumas modalidades, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
[00215] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10, tal como cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 10, cerca de 6 a cerca de 9, cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6 a cerca de 7, cerca de 7 a cerca de 10, cerca de 7 a cerca de 9, cerca de 7 a cerca de 8, cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8 a cerca de 9, ou cerca de 8 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algu- mas modalidades, a Cmax média do composto de Fórmula (I), ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 1,5 a cerca de 3 vezes maior no estado alimentado em comparação ao estado de jejum. Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é 5 a 10, tal como 5 a 9, 5 a 8, 5 a 7, 5 a 6, 6 a 10, 6 a 9, 6 a 8, 6 a 7, 7 a 10, 7 a 9, 7 a 8, 8 a 10, 8 a 9, ou 8 a 10. Em algumas modalidades, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a Cmax média do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é 1,5 a 3 vezes maior do quen o estado alimentado em comparação com o estado de jejum. Em algumas modalidades, a Cmax média do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 2 vezes maior do que no estado alimentado em comparação com o estado de jejum. Em algu- mas modalidades dos métodos, a proporção da Cmax no estado alimen- tado para a Cmax no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de 20.
[00216] Em algumas modalidades, a 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma refeição. Em algumas modalidades, a refeição é rica em gorduras e calóricas. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição com baixo teor de gordura e calorias. Em algumas modalidades, a 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado dentro de aproximadamente 5 minutos após o início da refeição. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição noturna. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição matinal.
[00217] Em algumas modalidades, o estado alimentado é com uma refeição rica em gordura. Em algumas modalidades, o estado alimen- tado é com uma refeição com baixo teor de gordura. O FDA forneceu diretrizes preliminares sobre refeições com alto e baixo teor de gordura (“Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs – Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry,” U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Fevereiro de 2019, Clinical Pharmacology). Tabela 1 mostra as definições de refeição de teste for- necidas pela orientação do FDA. Tabela 1 Tipo de Refeição Kcal totais Gordura Kcal Gramas Porcentagem Alto teor de gordura 800-1000 500-600 55-65 50 Baixo teor de gordura 400-500 100-125 11-14 25
[00218] A composição de uma refeição rica em gordura fornecida pela orientação do FDA é descrita na Tabela 2. Tabela 2. Composição de uma refeição rica em gordura * Calorias Totais 800-1000 Calorias de Proteína 150 Calorias de Carboidratos 250 Calorias de Gordura 500-600 Um exemplo de um café da manhã com alto teor de gordura • Dois ovos fritos na manteiga • Duas tiras de bacon • Duas fatias de torrada com manteiga • Quatro onças de batatas hash brown • Oito onças de leite integral *50 porcento das calorias são derivadas da gordura. Substituições po- dem ser feitas nesta refeição, se o conteúdo, o volume e a viscosidade forem mantidos.
[00219] A composição de uma refeição com baixo teor de gordura fornecida pela orientação do FDA é descrita na Tabela 3. Tabela 3. Composição de uma refeição com baixo teor de gordura Calorias Totais 400-500 Gordura (g) 250 Porcentagem de Calorias de Gordura 25 Um exemplo de um café da manhã com baixo teor de gordura* • Oito onças de leite (1 por cento de gordura) • Um ovo cozido • Um pacote de aveia instantânea com sabor feito com água * Este café da manhã com baixo teor de gordura contém 387 calorias e 10 gramas de gordura.
[00220] Em algumas modalidades, uma refeição rica em gordura contém 800 a 1000 Kcal total e 500 a 600 Kcal de gordura. Em algumas modalidades, uma refeição com baixo teor de gordura contém 400 a 500 Kcal total e 100 a 125 Kcal de gordura.
[00221] Também é fornecido no presente documento um método para melhorar a absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um indivíduo. O método inclui a administração oral ao indivíduo de uma composição far- macêutica da presente descrição, em que a melhoria é relativa à admi- nistração oral do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que não foi preparado como uma dispersão secada por spray. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediá- trico.
[00222] Também é fornecido no presente documento um método para melhorar a biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um indivíduo.O mé- todo inclui a administração oral ao indivíduo de uma composição farma- cêutica da presente descrição, em que a melhoria é relativa à adminis- tração oral do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, que não foi preparado como uma dispersão secada por spray.
[00223] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre- sente documento, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
[00224] Também é fornecido no presente documento um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da presente descrição, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação semissólida lipídica. Em algumas modalidades, a composi- ção farmacêutica é uma formulação líquida.
[00225] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é ad- ministrada ao indivíduo em um estado alimentado.
[00226] Também é fornecida no presente documento uma composi- ção farmacêutica da presente descrição para uso em um método de tra- tamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estado alimentado.
[00227] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é ad- ministrada ao indivíduo com uma composição nutricional. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético lí- quido compreendendo cerca de 1000 a cerca de 2000 calorias por litro com um teor de gordura superior a cerca de 30%. Em algumas modali- dades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido com- preendendo 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidratos. Em algu- mas modalidades, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 6 a cerca de 12 onças fluidas. Em algumas mo- dalidades, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 8 onças fluidas. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica.
[00228] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica apre- senta um efeito alimentar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou uma combina- ção dos mesmos de um composto de Fórmula (I) ao comparar a admi- nistração oral da composição farmacêutica nos estados alimentado e em jejum. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas mo- dalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado ali- mentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) em jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado à AUC do composto de Fórmula (I) em jejum é cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modali- dades, a relação de Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimen- tado para o Cmax do composto de Fórmula (I) em jejum é de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a relação de AUC do com- posto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax o composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modali- dades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimen- tado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do com- posto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do com- posto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1 a 4. Em algumas modalida- des, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1,5 a 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do com- posto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1,5 a 3.
[00229] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediá- trico.
[00230] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada para administração oral e exibe um efeito alimentar positivo quando administrada por via oral.
Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em algu- mas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 10 a cerca de 20. Em algu- mas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas moda- lidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algu- mas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de 1 a 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1 a 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de 1,5 a 3. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1,5 a
3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adminis- trada ao indivíduo com uma refeição. Em algumas modalidades, a refei- ção é uma refeição rica em gordura. Em algumas modalidades, a refei- ção é uma refeição com baixo teor de gordura. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica é administrada em cerca de 5 minutos após o início da refeição. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição noturna. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição matinal.
[00231] Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica exibe um efeito alimentar positivo. Em algumas modalida- des, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou combinações dos mesmos do composto de Fórmula (I) ao comparar a administração oral da composição farmacêutica nos estados alimentado e em jejum. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fór- mula (I) no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do com- posto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20.
Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no es- tado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fór- mula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de
3. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fór- mula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a
10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fór- mula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1,5 a 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fór- mula (I) no estado de jejum é de 1,5 a 3.Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente documento o composto correspondente de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a com- posição farmacêutica correspondente compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso nos métodos correspondentes, como descrito no presente documento.
[00232] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente docu- mento o uso do correspondente composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para uso nos métodos correspondentes, como no presente do- cumento descrito.
[00233] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente docu- mento o uso da composição farmacêutica correspondente compreen- dendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso nos méto- dos correspondentes, como descrito no presente documento. Redução da carga de glicocorticoides, androgênios adrenais e pre- cursores
[00234] Os glicocorticoides são uma classe de corticosteroides, que são uma classe de hormônios esteroides. Os glicocorticoides são corti- costeroides que se ligam ao receptor de glicocorticoides que está pre- sente em quase todas as células de animais vertebrados. Em algumas modalidades, o indivíduo está recebendo simultaneamente uma dose de um glicocorticoide. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é se- lecionado a partir de cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, trianci- nolona, acetato de fludrocortisona e acetato de deoxicorticosterona. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é cortisol (hidrocortisona). Em algumas modalidades, o glicocorticoide é cortisona. Em algumas moda- lidades, o glucocorticoide é prednisona. Em algumas modalidades, o glucocorticoide é dexametasona.
[00235] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é me- dida em equivalentes de hidrocortisona. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é medida como um múltiplo do limite superior do normal da dosagem fisiológica em equivalentes de hidrocortisona. Qual- quer glicocorticoide pode ser dado em uma dose que fornece aproxima- damente os mesmos efeitos de glicocorticoide que a produção normal de cortisol; isso é referido como dosagem fisiológica, de reposição ou de manutenção
[00236] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica medida após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m 2/dia como medido após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo- dalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glico- corticoide é uma dose fisiológica inferior a cerca de 8 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00237] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica medida após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisioló- gica de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia como medido após um perí- odo de tempo de administração da composição farmacêutica que com- preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica inferior a cerca de 8 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00238] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide adminis- trada simultaneamente ao indivíduo é uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simultaneamente ao indivíduo é determi- nada após um período de tempo de administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algu- mas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simultanea- mente ao indivíduo é determinada após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em al- gumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 2 a cerca de 16 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocor- tisona é de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia. Em algumas modalida- des, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 5 a cerca de 11 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 6 a cerca de 10 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisioló- gica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 7 a cerca de 9 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 8 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocor- tisona é de cerca de 12 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é inferior a cerca de 8 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15 ou cerca de 16 mg/m2/dia, ou dentro de um faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
[00239] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide adminis- trada simultaneamente ao indivíduo está no limite superior do normal de uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona. Em al- gumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simultane- amente ao indivíduo é determinada após um período de tempo de ad- ministração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorti- coide administrada simultaneamente ao indivíduo é determinada após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalida- des, o limite superior do normal é cerca de 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é cerca de 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o li- mite superior do normal é cerca de 2 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é cerca de 2,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite su- perior do normal é cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1, cerca de 2,2, cerca de 2,3, cerca de 2,4, cerca de 2,5, cerca de 2,6, cerca de 2,7, cerca de 2,8, cerca de 2,9, ou cerca de 3,0 vezes a dose fisiológica normal, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
[00240] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indi- víduo é reduzida em cerca de 10% após um período de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 20% após um período de tempo de administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da adminis- tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 40% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorti- coide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 50% após um período de tempo de admi- nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 60% após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glico- corticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 70% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da ad- ministração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorti- coide do indivíduo é reduzida em menos de cerca de 20% após um pe- ríodo de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administra- ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indi- víduo é reduzida em cerca de 20% a cerca de 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glico- corticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em mais do que cerca de 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glico- corticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00241] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indi- víduo é reduzida em cerca de 10% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 20% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 30% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 40% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 50% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 60% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em cerca de 70% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví- duo é reduzida em menos do que cerca de 20% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glico- corticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 20% a cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorti- coide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em mais do que cerca de 50% após um período de tempo de administração da com- posição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da ad- ministração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00242] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indi- víduo é reduzida dentro de uma faixa definida por qualquer um dos va- lores precedentes.
[00243] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de adminis- tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de adminis- tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais após um perí- odo de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00244] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração da composição far- macêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxi- progesterona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da ad- ministração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é inferior a cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais após um período de tempo de adminis- tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00245] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona do indivíduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
[00246] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é em relação ao nível de hormônio adrenocortico- trópico antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redu- ção do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hor- mônio adrenocorticotrópico antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em al- gumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é redu- zido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administra- ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00247] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é em relação ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em al- gumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é redu- zido em pelo menos cerca de 40% após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração da composi- ção farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adre- nocorticotrópico antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hor- mônio adrenocorticotrópico é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da com- posição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalida- des, o nível de hormônio adrenocorticotrópico está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00248] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico do indivíduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qual- quer um dos valores precedentes.
[00249] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é re- duzido em pelo menos 25% após um período de tempo de administra- ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algu- mas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo me- nos 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androste- nediona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50% após um pe- ríodo de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da admi- nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstene- diona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00250] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é re- duzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos cerca de 30% após um perí- odo de tempo de administração da composição farmacêutica que com- preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é rela- tiva ao nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstene- diona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo- dalidades, o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00251] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona do in- divíduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
[00252] Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalida- des, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administra- ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é redu- zido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalida- des, o nível de testosterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em al- gumas modalidades, o nível de testosterona está dentro dos limites nor- mais após um período de tempo de administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00253] Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de adminis- tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos cerca de 30% após um período de tempo de adminis- tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de adminis- tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00254] Em algumas modalidades, o nível de testosterona do indiví- duo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valo- res precedentes.
[00255] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% e o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona antes da administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algu- mas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal e o nível de androstenediona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais e o nível de an- drostenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00256] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% e o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de an- drostenediona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é inferior a cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal e o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo- dalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites nor- mais e o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00257] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona e androstenediona do indivíduo são reduzidos dentro de uma faixa de- finida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe uma diminuição na carga de glicocorticoides após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da carga de glicocorticoides é em relação às car- gas de glicocorticoides da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda- lidades, um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fa- diga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da gli- cose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regenera- ção óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, hir- sutismo severo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testicular e fertilidade, são melhorados após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da admi- nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00258] Em algumas modalidades, o indivíduo exibe uma diminuição na carga de glicocorticoides após um período de tempo de administra- ção da composição farmacêutica que compreende o composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da carga de glicocorticoides é em relação às cargas de gli- cocorticoides da administração da composição farmacêutica que com- preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas de carga de glicocorticoides selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dis- lipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, sangue pressão, hirsutismo se- vero, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testi- cular e fertilidade, são melhorados após um período de tempo de admi- nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado dos um ou mais sintomas antes da administração da composição farmacêutica que com- preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00259] Em algumas modalidades, a qualidade de vida medida pelo EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) no indivíduo é melhorada após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melho- ria no EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) é relativa aos resul-
tados do EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) antes da adminis- tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00260] Em algumas modalidades, a fadiga é reduzida no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redu- ção da fadiga é relativa à fadiga antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00261] Em algumas modalidades, o sono é aumentado no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o au- mento do sono é relativo ao sono antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00262] Em algumas modalidades, a resistência à insulina é reduzida no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da resistência à insulina é relativa à resistência à insulina antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00263] Em algumas modalidades, a tolerância à glicose é reduzida no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução na tolerância à glicose é relativa à tolerância à glicose antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00264] Em algumas modalidades, o controle da glicose é aumen- tado no indivíduo após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que o aumento no controle da glicose é relativo ao controle da gli- cose antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00265] Em algumas modalidades, os níveis de lipídios refletindo dis- lipidemia são reduzidos no indivíduo após um período de tempo de ad- ministração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução nos níveis de lipídios é relativa aos níveis de lipídios antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00266] Em algumas modalidades, os níveis de lipídios refletindo hi- perlipidemia são reduzidos no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução nos níveis de lipídios é relativa aos níveis de lipídios antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00267] Em algumas modalidades, a densidade mineral óssea é au- mentada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento na densidade mineral óssea é relativo à densidade mineral óssea antes da administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00268] Em algumas modalidades, a regeneração óssea é aumen- tada no indivíduo após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento na regeneração óssea é relativo à regeneração ós- sea antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00269] Em algumas modalidades, a massa gorda é diminuída no in- divíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da massa gorda é relativa à massa gorda antes da admi- nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00270] Em algumas modalidades, o peso corporal é diminuído no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição no peso corporal é relativa ao peso corporal antes da ad- ministração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00271] Em algumas modalidades, obesidade central é diminuída no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição na obesidade central é relativa à obesidade central antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00272] Em algumas modalidades, a pressão arterial é aumentada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento da pressão arterial é relativo à pressão arterial antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00273] Em algumas modalidades, a gravidade do hirsutismo é dimi- nuída no indivíduo após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição na gravidade do hirsutismo é relativa à gravidade do hirsutismo antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00274] Em algumas modalidades, a ciclicidade menstrual é aumen- tada no indivíduo após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que o aumento da ciclicidade menstrual é relativo à ciclicidade menstrual antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00275] Em algumas modalidades, o controle do tumor de repouso adrenal testicular é aumentado no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o aumento no controle do tumor em repouso adrenal testicular é relativo ao controle do tumor em repouso adrenal testicular antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00276] Em algumas modalidades, fertilidade é aumentada no as- sunto após um período de tempo de administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento da fertilidade é relativo à fertilidade antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00277] Em algumas modalidades, os níveis de gonadotrofina estão aumentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de gonadotrofina é relativo aos níveis de gonadotrofina antes da administração do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00278] Em algumas modalidades, os níveis de progesterona são au- mentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de progesterona é relativo aos níveis de progesterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00279] Em algumas modalidades, os níveis de sêmen são aumen- tados no indivíduo após um período de tempo de administração do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de sêmen é relativo aos níveis de sêmen antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00280] Em algumas modalidades, LH (hormônio luteinizante) estão aumentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de LH são relativos aos níveis de LH antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00281] Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de 24 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de um ano. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos 4 semanas. Em algumas modalidades, o período de administra- ção é de pelo menos 24 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos um ano. Em algumas modalidades, o período de administração é inferior a cerca de 1 dia. Em algumas mo- dalidades, o período de tempo de administração é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores pre- cedentes. Em algumas modalidades, o período de administração é de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 semanas, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o período de tempo de administração é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valores precedentes. Entende-
se que as medições comparativas ocorrem preferencialmente durante a manhã.
[00282] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediá- trico. Em algumas modalidades, a criança tem menos do que ou igual a seis anos de idade. Em algumas modalidades, a criança tem mais do que seis anos e menos do que onze anos. Em algumas modalidades, a criança tem mais do que dez anos e menos do que quinze anos. Em algumas modalidades, a criança tem mais do que quatorze anos e me- nos do que dezenove anos.
[00283] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo tem mais de dezoito anos. Em algumas modalidades, o indivíduo é feminino. Em algumas modalida- des, o indivíduo é masculino.
[00284] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica no presente documento descrita. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêu- tica descrita no Exemplo 9. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é admi- nistrado como uma composição farmacêutica descrita no Exemplo 11. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composi- ção farmacêutica descrita no Exemplo 12. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica descrita no Exemplo 13. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido clorídrico ou sal de ácido p-toluenossulfônico.
[00285] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido p-toluenossulfônico no presente documento descrito.
[00286] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente docu- mento o composto correspondente de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica correspon- dente compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso nos métodos correspon- dentes, como no presente documento descrito.
[00287] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente docu- mento o uso do composto correspondente de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para uso nos métodos correspondentes, como no presente do- cumento descrito.
[00288] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente docu- mento o uso da composição farmacêutica correspondente que compre- ende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso nos méto- dos correspondentes, como no presente documento descrito. Sal de ácido p-toluenossulfônico
[00289] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 4-(2-cloro-4-metóxi -5-me- tilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop- 2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico.
[00290] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico é um sal crista- lino. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cris- talino tem a Forma 1.
[00291] Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um padrão de difração de pó de raios-X como mostrado substancialmente na Figura 27. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um termograma DSC substan- cialmente como representado na Figura 28. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um termograma de aná- lise termogravimétrica (TGA) substancialmente como representado na Figura 28.
[00292] Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem pelo menos um pico de difração de pó de raios-X (XRPD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfô- nico cristalino tem pelo menos dois picos de difração de pó de raios-X (XRD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem pelo menos três picos de difração de pó de raios-X (DRX), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem pelo menos quatro picos de di- fração de pó de raios-X (DRX), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), sele- cionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalida- des, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem picos de difração de pó de raios-X (DRX) característicos, em termos de 2-teta (± 0,2 graus), em 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um pico endotérmico tendo um início de fusão a cerca de 156ºC (22,2 J/g) em um termograma de calorimetria exploratória diferencial (DSC). Formulação Semissólida Lipídica
[00293] É fornecido no presente documento uma formulação semi- sólida lipídica, que é composição farmacêutica compreendendo:
(a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.
[00294] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 15% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 % em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valores precedentes.
[00295] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um veículo de fase oleosa. Um veículo de fase oleosa é um solvente que é pouco miscível com água. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 % em peso a cerca de 50 % em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas modalidades,
a composição farmacêutica compreende cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 39 % em peso do ve- ículo da fase oleosa. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, ou 45 % em peso do veículo da fase oleosa, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00296] Em algumas modalidades, o veículo de fase oleosa é seleci- onado a partir de triglicerídeos de cadeia média, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em al- gumas modalidades, o veículo da fase oleosa são os triglicerídeos de cadeia média. Em algumas modalidades, os triglicerídeos de cadeia mé- dia são Labrafac TM Lipophile WL1349. Em algumas modalidades, os triglicerídeos de cadeia média são Miglyol 812N.
[00297] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um agente emulsificante. Um agente emulsificante é um com- posto ou substância que atua como um estabilizador para emulsões. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso do agente emulsifi- cante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre- ende cerca de 20 % em peso do agente emulsificante. Em algumas mo- dalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 % em peso do agente emulsificante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00298] Em algumas modalidades, o agente emulsificante é selecio- nado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o agente emulsificante é o dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol. Em algumas modalidades, o dicaprilato/ dicaprato de propilenoglicol é Labrafac TM PG.
[00299] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um tensoativo não iônico. Um tensoativo não iônico é uma substância com uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica sem carga que é um componente da formulação adicionado para melhorar a solubilidade ou as propriedades da emulsão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 19 % em peso do ten- soativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 % em peso do tensoativo não iônico, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00300] Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é selecio- nado a partir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerí- deos, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Gelucire, lauroil polioxil-32 gli- cerídeos, Poloxamer, estearato PEG-32 e glicerídeos de palma hidro- genados PEG-32. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é lauroil polioxil-32 glicerídeos. Em algumas modalidades, os lauroil poli- oxil-32 glicerídeos são Gelucire® 44/14.
[00301] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um agente solubilizante. Um agente solubilizante é um solvente que auxilia na solubilização o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 11 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 % em peso do agente solubilizante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00302] Em algumas modalidades, o agente solubilizante é selecio- nado a partir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerí- deos, Polissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, lauroil polioxil-32 glicerídeos e Poloxamer. Em al- gumas modalidades, o agente solubilizante é sucinato de polietileno gli- col de vitamina E. Em algumas modalidades, o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é Kolliphor® TPGS. Em algumas modalidades, o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é a vitamina E/TPGS 260.
[00303] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um veículo de fase oleosa; (c) um agente emulsificante;
(d) um tensoativo não iônico; e (e) um agente solubilizante.
[00304] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de um agente solubilizante.
[00305] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 39 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 20 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 19 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 11 % em peso de um agente solubilizante.
[00306] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina;
(b) um componente de triglicerídeos de cadeia média; (c) um componente de dicaprilato/dicaprato de propilenogli- col; (d) um componente de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) um componente sucinato de polietilenoglicol de vitamina E.
[00307] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de triglicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de propilenoglicol dicaprilato/dicaprato; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de suci- nato de polietilenoglicol de vitamina E.
[00308] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfe- nil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 39 % em peso de triglicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 20 % em peso dicaprilato/dicaprato de propile- noglicol; (d) cerca de 19 % em peso de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) cerca de 11 % em peso de sucinato de polietilenoglicol de vitamina E.
[00309] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se- missólida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 15 a cerca de 40 centipoises a cerca de 45 oC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica semissólida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 26 a cerca de 30 centipoises a cerca de 45 °C. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica semissólida lipídica tem uma viscosi- dade entre cerca de 5 a cerca de 25 centipoises a cerca de de 60 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica semissólida lipí- dica tem uma viscosidade entre cerca de 14 a cerca de 18 centipoises a cerca de 60°C.
[00310] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não compreende uma combinação de manitol, croscarmelose sódica, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio.
[00311] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não compreende pelo menos um de manitol, croscarmelose sódica, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio.
[00312] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma cristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, em forma amorfa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I) como uma base livre. Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto de Fórmula (I) é da Forma I.
[00313] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada na forma de dosagem unitária, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quanti- dade de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre.
[00314] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula re- vestida, comprimido revestido, comprimido enterrevestido, cápsula en- terrevestida, faixa de fusão ou filme de fusão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é revestida.
[00315] Algumas modalidades fornecem um método para preparar a composição farmacêutica, compreendendo: (a) aquecer uma mistura de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubili- zante; (b) misturar a mistura da etapa (a) até que uma mistura ho- mogênea seja alcançada; e (c) misturar o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, com a mistura homogênea da etapa (b)
até que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é dissolvido, formando uma composição.
[00316] Em algumas modalidades, o método compreende ainda: (d) encapsular a composição da etapa (c) em um invólucro de cápsula para formar uma cápsula; e (e) bandagem da cápsula da etapa (d) em uma mistura de agente de bandagem e solvente de bandagem. Formulações Líquidas
[00317] É no presente documento fornecido uma composição farma- cêutica na forma de dosagem de solução oral que compreende: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais de um adoçante, um antioxidante e um sabor; e (c) um veículo líquido.
[00318] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00319] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um adoçante. Um adoçante é um componente da formulação adicionado para melhorar o sabor. Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do adoçante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do adoçante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,15 p/v% do adoçante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 p/v% do adoçante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores prece- dentes.
[00320] Em algumas modalidades, o adoçante é selecionado de sa- carina, sacarose, sucralose, aspartame, dextrose, frutose, maltitol, ma- nitol, sorbitol e avantame. Em algumas modalidades, o adoçante é a sacarina.
[00321] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um antioxidante. E o antioxidante é um componente da formu- lação incluído para melhorar a estabilidade evitando a oxidação. Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do antioxidante. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do antioxidante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,17 p/v% do antioxidante. Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 p/v% do antioxidante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00322] Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado a partir de hidroxitolueno butilado, vitamina E TPGS, hidroxianisol buti- lado, ácido ascórbico, lecitina, terc-butilhidroquinona e ácido cítrico. Em algumas modalidades, o antioxidante é hidroxitolueno butilado.
[00323] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um sabor. Um sabor é um componente da formulação adicio- nado para mascarar o sabor por meio de produtos aromáticos. Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do sabor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2p/v% do sabor. Em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica compreende cerca de 0,10p/v% do sabor. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 ou 0,2 p/v% do sabor, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valo- res precedentes.
[00324] Em algumas modalidades, o sabor é selecionado de Sabor de laranja FONA, Sabor de Suculenta FONA, Sabor de Uva FONA, Sa- bor de Limão Firmenich SA, Sabor de Laranja Firmenich Tetrarome, Sa- bor de Cereja IFF e Sabor de Uva IFF. Em algumas modalidades, o sabor é sabor de laranja FONA.
[00325] Um veículo líquido é um solvente capaz de dissolver ou dis- solver parcialmente o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para fins de entrega como uma solução de dosagem oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 p/v% a cerca de 99,9 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 90 p/v% a cerca de 99 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades,
a composição farmacêutica compreende cerca de 94,6 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre- ende cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99 p/v% do veículo líquido, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores prece- dentes.
[00326] Em algumas modalidades, o veículo líquido é selecionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propile- noglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o veículo líquido são os triglicerídeos de cadeia média. Em algumas modalidades, o tri- glicerídeo de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349.
[00327] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende ainda um tensoativo. Um tensoativo é um componente da for- mulação adicionado para melhorar a solubilidade ou as propriedades da emulsão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do tensoativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 p/v% a cerca de 30 p/v% do tensoativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 p/v% do tensoativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 p/v% do tensoativo, ou dentro de um intervalo de qual- quer um dos valores precedentes.
[00328] Em algumas modalidades, o tensoativo é selecionado a par- tir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, Polissor- bato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, lauroil polioxil-32 glicerídeos, lauril sulfato de sódio, Po- loxamer, ésteres de óleo de milho PEG-6, e ésteres PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenados. Em algumas modalidades, o tensoativo é oleoil polioxil-6 glicerídeos. Em algumas modalidades, os oleoil polioxil-6 glicerídeos são LABRAFIL M 1944 CS.
[00329] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 50 p/v% a cerca de 90 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% do veículo líquido. Em algumas modali- dades, a composição farmacêutica compreende cerca de 75p/v% do ve- ículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 74,6 p/v% do veículo líquido. Em algumas moda- lidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ou 80 p/v% do veículo líquido, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.
[00330] Em algumas modalidades, o veículo líquido é selecionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propile- noglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média. Em algumas modalidades, o triglicerí- deo de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349.
[00331] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um adoçante; (c) um antioxidante; (d) um sabor; e (e) um veículo líquido.
[00332] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende ainda a tensoativo.
[00333] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de um veículo lí- quido.
[00334] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 94,6 p/v% de um veículo líquido.
[00335] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante;
(c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de um veículo lí- quido.
[00336] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; (e) cerca de 20 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 75 p/v% de um veículo líquido.
[00337] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) sacarina; (c) hidroxitolueno butilado; (d) sabor de laranja FONA; (e) triglicerídeos de cadeia média.
[00338] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende ainda oleoil polioxil-6 glicerídeos.
[00339] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor laranja FONA; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
[00340] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor laranja FONA; e (e) cerca de 94,6 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
[00341] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina;
(c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor laranja FONA; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de oleoil polioxil-6 glicerídeos; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
[00342] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor laranja FONA; (e) cerca de 20 p/v% de oleoil polioxil-6 glicerídeos; e (f) cerca de 75 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
[00343] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o composto de Fórmula (I) como uma base livre.
[00344] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada em forma de dosagem unitária, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 m g/ mL a cerca de 200 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre- sente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 75 m g/ mL a cerca de 150 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem uni- tária em uma quantidade de cerca de 50 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 100 m g/ mL, com base no peso da base livre.
[00345] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica lí- quida tem uma viscosidade entre cerca de 1 a cerca de 50 centipoise a cerca de 25oC.
[00346] Algumas modalidades fornecem um método para a prepara- ção de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) misturar um veículo líquido com um adoçante; (b) misturar a mistura de etapa (a) com um antioxidante e um sabor; (c) misturar o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, com a mistura de etapa (b); e (d) misturar a mistura de etapa (c) com uma porção adicional do veículo líquido.
[00347] Em algumas modalidades, etapa (a) do método compreende misturar um veículo líquido com um adoçante e um tensoativo. Dispersões secadas por spray
[00348] Os métodos e usos da presente invenção podem compreen- der a administração de uma dispersão secada por spray (SDDs) de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metil- fenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e ao uso das SDDs no tratamento de hi- perplasia adrenal congênita (CAH).
[00349] Em algumas modalidades, o realce da concentração e bio-
disponibilidade em um ambiente aquoso de um fármaco de baixa solu- bilidade em uma dispersão secada por spray é obtido se a SDD exibir uma ou mais propriedades, incluindo, por exemplo: (1) a dispersão só- lida é substancialmente homogênea; (2) o fármaco é substancialmente amorfo; (3) a SDD tem uma carga de fármaco relativamente alta; e (4) a SDD tem um baixo teor de solvente residual. Em algumas modalida- des, a dispersão, quando administrada a um ambiente aquoso, fornece pelo menos uma concentração de fármaco dissolvido temporária no am- biente aquoso que é maior do que a solubilidade da forma cristalina do fármaco no mesmo ambiente. O ambiente aquoso pode ser, por exem- plo, um ambiente in vitro, tal como um meio teste de dissolução (por exemplo, solução salina tamponada por fosfato (PBS)), ou um ambiente in vivo, tal como o trato gastrointestinal (GI) de um animal, por exemplo, um ser humano. Em algumas modalidades, o ambiente aquoso é o trato GI inferior, tal como o intestino delgado e o intestino grosso.
[00350] É fornecida na presente invenção uma dispersão secada por spray que contém um polímero e um composto tendo a estrutura de Fórmula (I): (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
[00351] Em algumas modalidades, a SDD inclui um polímero seleci- onado de um polímero neutro, um polímero entérico, e um polímero de pirrolidona. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.
[00352] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero neutro.
Por exemplo, o polímero não contém quaisquer grupos funcionais car- regados. Em algumas modalidades, o polímero neutro é um polímero celulósico. Por exemplo, o polímero celulósico pode ser um polímero com pelo menos um substituinte ligado a éster e/ou éter no qual o polí- mero tem um grau de substituição de pelo menos 0,05 para cada subs- tituinte. Exemplos de polímeros neutros adequados incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxietil celu- lose (HEC).
[00353] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero enté- rico. Um “polímero entérico,” como usado neste documento, é uma substância polimérica que é substancialmente insolúvel e/ou substanci- almente estável sob condições acídicas exibindo um pH de menos que cerca de 7 e que é substancialmente solúvel ou pode se decompor sob condições exibindo um pH de cerca de 7 ou mais.
[00354] Exemplos de polímeros entéricos adequados incluem, mas não estão limitados a, carboximetiletilcelulose (CMEC), ftalato de ace- tato de celulose (CAP), sucinato de acetato de celulose (CAS), ftalato de metilcelulose, ftalato de hidroximetiletilcelulose, ftalato de hidroxipro- pilmetillcelulose (HPMCP), hidroxipropilmetilsucinato de acetato de ce- lulose (HPMCAS), ftalato de álcool polivinílico, ftalato de polivinil buti- rato, ftalato de polivinil acetal, um copolímero de acetato de vinila/ani- drido maleico, um copolímero de vinilbutiléter/anidrido maleico, um co- polímero de monoéster de ácido maleico/estireno, um copolímero de metil acrilato/ácido metacrílico, um copolímero de ácido acrílico/esti- reno, um copolímero de metil acrilato/ácido metacrílico/acrilato de octila, um copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metila, um copolí- mero de metacrilato de amino, um copolímero de metacrilato de amoni- oalquila, um copolímero metacrílico, e misturas dos mesmos. Em algu- mas modalidades, o polímero entérico é selecionado de hidroxipropil metil sucinato de acetato de celulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), um co- polímero de metacrilato de amino, um copolímero de metacrilato de amonioalquila, e um copolímero metacrílico. Em algumas modalidades, o polímero entérico é um polímero de Eudragit® vendido por Evonik In- dustries (Essen, Alemanha). Em algumas modalidades, o polímero en- térico é um copolímero de metacrilato de amino. Em algumas modalida- des, o copolímero de metacrilato de amino é Eudragit® E PO/100. Em algumas modalidades, o polímero entérico é um copolímero de metacri- lato de amonioalquila. Em algumas modalidades, o copolímero de me- tacrilato de amonioalquila é Eudragit® RLPO. Em algumas modalida- des, o polímero entérico é um copolímero metacrílico. Em algumas mo- dalidades, o copolímero metacrílico é Eudragit®L100 ou Eudragit® S100.
[00355] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de pir- rolidona. Por exemplo, o polímero de pirrolidona pode ser um polímero de vinil pirrolidona, tal como polivinil pirrolidona (PVP) ou polivinil pirro- lidonavinil acetato (PVP/VA), incluindo homopolímeros e copolímeros de PVP e homopolímeros e copolímeros de N-vinilpirrolidona. Em algu- mas modalidades, o polímero de pirrolidona é PVP/VA. Em algumas modalidades, o PVP/VA é um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato. Em algumas modalidades, o copolímero contém 1-vinil-2-pirro- lidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 30:70 a cerca de 70:30 em peso, tal como cerca de 40:60 a cerca de 60:40 em peso, ou cerca de 45:55 a cerca de 55:45 em peso. Em algumas modalidades, o copo- límero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:55, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:35, ou cerca de 70:30 em peso. Em algumas modalidades, o copolímero contém 1-vinil- 2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 60:40 em peso.
[00356] Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona tem a estrutura: , onde o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m. Por exemplo, o valor de n pode ser cerca de 1, cerca de 1,05, cerca de 1,1, cerca de 1,15, cerca de 1,16, cerca de 1,2, cerca de 1,25, cerca de 1,3, cerca de 1,35, cerca de 1,4, cerca de 1,45, cerca de 1,5, cerca de 1,55, cerca de 1,6, cerca de 1,65, cerca de 1,7, cerca de 1,75, cerca de 1,8, cerca de 1,85, cerca de 1,9, cerca de 1,95, ou cerca de 2 vezes o valor de m, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copolímero é co- povidona, e o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m.
[00357] Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona tem a estrutura: , onde o valor de n é 1 a 2 vezes o valor de m. Por exemplo, o valor de n pode ser 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1.16, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, ou 2 vezes o valor de m, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores prece- dentes. Em algumas modalidades, o valor de n é 1,16 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copolímero é copovidona, e o valor de n é 1,16 vezes o valor de m.
[00358] Em algumas modalidades, o polímero usado nas SDDs des-
critas está presente em uma quantidade suficiente para aumentar a con- centração máxima de fármaco da forma amorfa do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no ambiente de uso (por exemplo, ambiente aquoso) relativo a uma composição de controle que contém uma quantidade equivalente de uma forma crista- lina do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas sem polímero. Em algumas modalidades, uma vez que uma SDD é introduzida em um ambiente de uso (por exemplo, ambiente aquoso), o polímero aumenta a concentração aquosa do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, relativa à composição de controle. Deve ser entendido que a composição de controle é livre de solubiizantes ou outros componentes que afetariam materialmente a solubilidade do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em forma sólida da composição de controle.
[00359] Em algumas modalidades das SDDs, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9. Por exemplo, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para o polímero pode ser cerca de 1:1 a cerca de 1:8, cerca de 1:1 a cerca de 1:7, cerca de 1:1 a cerca de 1:6, cerca de 1:1 a cerca de 1:5, cerca de 1:1 a cerca de 1:4, cerca de 1:1 a cerca de 1:3, cerca de 1:1 a cerca de 1:2, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5, cerca de 1:1.5 a cerca de 1:9, ou cerca de 1:2.5 a cerca de 1:4. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:9, cerca de 1:8, cerca de 1:7,5, cerca de 1:7, cerca de 1:6, cerca de 1:5, cerca de 1:4, cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1.5, ou cerca de 1:1, ou uma relação em peso dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:9. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:1.5. Em algumas modalidades, a relação de peso do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:1.
[00360] Em algumas modalidades das SDDs, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:1 a 1:9. Por exemplo, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero pode ser 1:1 a 1:8, 1:1 a 1:7, 1:1 a 1:6, 1:1 a 1:5, 1:1 a 1:4, 1:1 a 1:3, 1:1 a 1:2, 1:1 a 1:1.5, 1:1.5 a 1:9, ou 1:2,5 a 1:4. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:9, 1:8,1:7,5, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2,5, 1:2, 1:1,5, ou 1:1, ou uma relação em peso dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:9. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, para o polímero é de 1:1.5. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:1.
[00361] Em algumas modalidades, a dispersão secada por spray in- clui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetate tendo a estrutura:
, onde o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 60:40 em peso, e a relação de peso do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o co- polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.
[00362] Em algumas modalidades, a dispersão secada por spray in- clui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato tendo a estrutura: , onde o valor de n é 1 a 2 vezes o valor de m e o copolímero contém 1- vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de 60:40 em peso, e a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para o copolímero é de 1:1 a 1:9.
[00364] Em algumas modalidades das SDDs, o composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero juntos formam partículas homoêneas. Em algumas modalidades, as partículas são uma composição substancialmente homogênea que in- clui o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero. Como usado neste documento, “substancial- mente homogêneo” significa que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é disperso tão homogenea- mente quanto possível em todo o polímero e pode ser considerado como uma solução sólida do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, dispersa no polímero. Embora a dis- persão possa ter alguns domínios concentrados do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a própria dispersão tem uma única temperatura de transição vítrea (Tg) que de- monstra que a dispersão é substancialmente homogênea. Isto contrasta com uma simples mistura física de partículas amorfas puras do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e partículas polímeras amorfas puras, que geralmente exibem duas Tgs distintas, uma do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e uma do polímero. “Tg,” como usada neste documento, é a temperatura característica onde um material vítreo, sob aquecimento gradual, sofre uma mudança física relativamente rápida (por exemplo, 10 a 100 segundos) de um estado vítreo para um estado de borracha.
[00365] Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribui- ção de tamanho de partícula (valor-D, D50), de cerca de 5 µm a cerca de 100 µm, tal como cerca de 5 µm a cerca de 95 µm, cerca de 5 µm a cerca de 90 µm, cerca de 5 µm a cerca de 85 µm, cerca de 5 µm a cerca de 80 µm, cerca de 5 µm a cerca de 75 µm, cerca de 5 µm a cerca de 70 µm, cerca de 5 µm a cerca de 65 µm, cerca de 5 µm a cerca de 60 µm, cerca de 5 µm a cerca de 55 µm, cerca de 5 µm a cerca de 50 µm, cerca de 5 µm a cerca de 45 µm, cerca de 5 µm a cerca de 40 µm, cerca de 5 µm a cerca de 35 µm, cerca de 5 µm a cerca de 30 µm, cerca de 5 µm a cerca de 25 µm, cerca de 5 µm a cerca de 20 µm, cerca de 5 µm a cerca de 15 µm, cerca de 5 µm a cerca de 10 µm, cerca de 10 µm a cerca de 100 µm, cerca de 10 µm a cerca de 95 µm, cerca de 10 µm a cerca de 90 µm, cerca de 10 µm a cerca de 85 µm, cerca de 10 µm a cerca de 80 µm, cerca de 10 µm a cerca de 75 µm, cerca de 10 µm a cerca de 70 µm, cerca de 10 µm a cerca de 65 µm, cerca de 10 µm a cerca de 60 µm, cerca de 10 µm a cerca de 55 µm, cerca de 10 µm a cerca de 50 µm, cerca de 10 µm a cerca de 45 µm, cerca de 10 µm a cerca de 40 µm, cerca de 10 µm a cerca de 35 µm, cerca de 10 µm a cerca de 30 µm, cerca de 10 µm a cerca de 25 µm, cerca de 10 µm a cerca de 20 µm, cerca de 10 µm a cerca de 15 µm, cerca de 15 µm a cerca de 100 µm, cerca de 15 µm a cerca de 95 µm, cerca de 15 µm a cerca de 90 µm, cerca de 15 µm a cerca de 85 µm, cerca de 15 µm a cerca de 80 µm, cerca de 15 µm a cerca de 75 µm, cerca de 15 µm a cerca de 70 µm, cerca de 15 µm a cerca de 65 µm, cerca de 15 µm a cerca de 60 µm, cerca de 15 µm a cerca de 55 µm, cerca de 15 µm a cerca de 50 µm, cerca de 15 µm a cerca de 45 µm, cerca de 15 µm a cerca de 40 µm, cerca de 15 µm a cerca de 35 µm, cerca de 15 µm a cerca de 30 µm, cerca de 15 µm a cerca de 25 µm, cerca de 15 µm a cerca de 20 µm, cerca de 20 µm a cerca de 100 µm, cerca de 20 µm a cerca de 95 µm, cerca de 20 µm a cerca de 90 µm, cerca de 20 µm a cerca de 85 µm, cerca de 20 µm a cerca de 80 µm, cerca de 20 µm a cerca de 75 µm, cerca de 20 µm a cerca de 70 µm, cerca de 20 µm a cerca de 65 µm, cerca de 20 µm a cerca de 60 µm, cerca de 20 µm a cerca de 55 µm, cerca de 20 µm a cerca de 50 µm, cerca de 20 µm a cerca de 45 µm, cerca de 20 µm a cerca de 40 µm, cerca de 20 µm a cerca de 35 µm, cerca de 20 µm a cerca de 30 µm, cerca de 20 µm a cerca de 25 µm, cerca de 25 µm a cerca de 100 µm, cerca de 25 µm a cerca de 95 µm, cerca de 25 µm a cerca de 90 µm, cerca de 25 µm a cerca de 85 µm, cerca de 25 µm a cerca de 80 µm, cerca de 25 µm a cerca de 75 µm, cerca de 25 µm a cerca de 70 µm, cerca de 25 µm a cerca de 65 µm, cerca de 25 µm a cerca de 60 µm, cerca de 25 µm a cerca de 55 µm, cerca de 25 µm a cerca de 50 µm, cerca de 25 µm a cerca de 45 µm, cerca de 25 µm a cerca de 40 µm, cerca de 25 µm a cerca de 35 µm, cerca de 25 µm a cerca de 30 µm, cerca de 30 µm a cerca de 100 µm, cerca de 30 µm a cerca de 95 µm, cerca de 30 µm a cerca de 90 µm, cerca de 30 µm a cerca de 85 µm, cerca de 30 µm a cerca de 80 µm, cerca de 30 µm a cerca de 75 µm, cerca de 30 µm a cerca de 70 µm, cerca de 30 µm a cerca de 65 µm, cerca de 30 µm a cerca de 60 µm, cerca de 30 µm a cerca de 55 µm, cerca de 30 µm a cerca de 50 µm, cerca de 30 µm a cerca de 45 µm, cerca de 30 µm a cerca de 40 µm, cerca de 30 µm a cerca de 35 µm, cerca de 35 µm a cerca de 100 µm, cerca de 35 µm a cerca de 95 µm, cerca de 35 µm a cerca de 90 µm, cerca de 35 µm a cerca de 85 µm, cerca de 35 µm a cerca de 80 µm, cerca de 35 µm a cerca de 75 µm, cerca de 35 µm a cerca de 70 µm, cerca de 35 µm a cerca de 65 µm, cerca de 35 µm a cerca de 60 µm, cerca de 35 µm a cerca de 55 µm, cerca de 35 µm a cerca de 50 µm, cerca de 35 µm a cerca de 45 µm, cerca de 35 µm a cerca de 40 µm, cerca de 40 µm a cerca de 100 µm, cerca de 40 µm a cerca de 95 µm, cerca de 40 µm a cerca de 90 µm, cerca de 40 µm a cerca de 85 µm, cerca de 40 µm a cerca de 80 µm, cerca de 40 µm a cerca de 75 µm, cerca de 40 µm a cerca de 70 µm, cerca de 40 µm a cerca de 65 µm, cerca de 40 µm a cerca de 60 µm, cerca de 40 µm a cerca de 55 µm, cerca de 40 µm a cerca de 50 µm, cerca de 40 µm a cerca de 45 µm, cerca de 45 µm a cerca de 100 µm, cerca de 45 µm a cerca de 95 µm, cerca de 45 µm a cerca de 90 µm, cerca de 45 µm a cerca de 85 µm, cerca de 45 µm a cerca de 80 µm, cerca de 45 µm a cerca de 75 µm, cerca de 45 µm a cerca de 70 µm, cerca de 45 µm a cerca de 65 µm, cerca de 45 µm a cerca de 60 µm, cerca de 45 µm a cerca de 55 µm, cerca de 45 µm a cerca de 50 µm, cerca de 50 µm a cerca de 100 µm, cerca de 50 µm a cerca de 95 µm, cerca de 50 µm a cerca de 90 µm, cerca de 50 µm a cerca de 85 µm, cerca de 50 µm a cerca de 80 µm, cerca de 50 µm a cerca de 75 µm, cerca de 50 µm a cerca de 70 µm, cerca de 50 µm a cerca de 65 µm, cerca de 50 µm a cerca de 60 µm, cerca de 50 µm a cerca de 55 µm, cerca de 55 µm a cerca de 100 µm, cerca de 55 µm a cerca de 95 µm, cerca de 55 µm a cerca de 90 µm, cerca de 55 µm a cerca de 85 µm, cerca de 55 µm a cerca de 80 µm, cerca de 55 µm a cerca de 75 µm, cerca de 55 µm a cerca de 70 µm, cerca de 55 µm a cerca de 65 µm, cerca de 55 µm a cerca de 60 µm, cerca de 60 µm a cerca de 100 µm, cerca de 60 µm a cerca de 95 µm, cerca de 60 µm a cerca de 90 µm, cerca de 60 µm a cerca de 85 µm, cerca de 60 µm a cerca de 80 µm, cerca de 60 µm a cerca de 75 µm, cerca de 60 µm a cerca de 70 µm, cerca de 60 µm a cerca de 65 µm, cerca de 65 µm a cerca de 100 µm, cerca de 65 µm a cerca de 95 µm, cerca de 65 µm a cerca de 90 µm, cerca de 65 µm a cerca de 85 µm, cerca de 65 µm a cerca de 80 µm, cerca de 65 µm a cerca de 75 µm, cerca de 65 µm a cerca de 70 µm, cerca de 70 µm a cerca de 100 µm, cerca de 70 µm a cerca de 95 µm, cerca de 70 µm a cerca de 90 µm, cerca de 70 µm a cerca de 85 µm, cerca de 70 µm a cerca de 80 µm, cerca de 70 µm a cerca de 75 µm, cerca de 75 µm a cerca de 100 µm, cerca de 75 µm a cerca de 95 µm, cerca de 75 µm a cerca de 90 µm, cerca de 75 µm a cerca de 85 µm, cerca de 75 µm a cerca de 80 µm, cerca de 80 µm a cerca de 100 µm, cerca de 80 µm a cerca de 95 µm, cerca de 80 µm a cerca de 90 µm, cerca de 80 µm a cerca de 85 µm, cerca de 85 µm a cerca de 100 µm, cerca de 85 µm a cerca de 95 µm, cerca de 85 µm a cerca de 90 µm, cerca de 90 µm a cerca de 100 µm, cerca de 90 µm a cerca de 95 µm, ou cerca de 95 µm a cerca de 100 µm.
Em algumas modalidades, o D50 é cerca de 5 µm, cerca de 10 µm, cerca de 15 µm, cerca de 16 µm, cerca de 20 µm, cerca de 25 µm, cerca de 30 µm, cerca de 35 µm, cerca de 40 µm, cerca de 45 µm, cerca de 50 µm, cerca de 55 µm, cerca de 60 µm, cerca de 65 µm, cerca de 70 µm, cerca de 75 µm, cerca de 80 µm, cerca de 85 µm, cerca de 90 µm, cerca de 95 µm, ou cerca de 100 µm.
Em algumas modalidades, o valor D50 é cerca de 10 µm, cerca de 11 µm, cerca de 12 µm, cerca de 13 µm, cerca de 14 µm, cerca de 15 µm, cerca de 16 µm, cerca de 17 µm, cerca de 18 µm, cerca de 19 µm, ou cerca de 20 µm, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos va- lores precedentes. Em algumas modalidades, o valor D50 é de cerca de 16 µm. O valor D50 pode ser medido por técnicas de medição de tama- nho de partícula convencionais, bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, dis- persão de luz, difração a laser e centrifugação de disco.
[00366] Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribui- ção de tamanho de partícula (valor-D, D50), de 5 µm a100 µm, tal como 5 µm a 95 µm, 5 µm a 90 µm, 5 µm a 85 µm, 5 µm a 80 µm, 5 µm a 75 µm, 5 µm a 70 µm, 5 µm a 65 µm, 5 µm a 60 µm, 5 µm a 55 µm, 5 µm a 50 µm, 5 µm a 45 µm, 5 µm a 40 µm, 5 µm a 35 µm, 5 µm a 30 µm, 5 µm a 25 µm, 5 µm a 20 µm, 5 µm a 15 µm, 5 µm a 10 µm, 10 µm a 100 µm, 10 µm a 95 µm, 10 µm a 90 µm, 10 µm a 85 µm, 10 µm a 80 µm, 10 µm a 75 µm, 10 µm a 70 µm, 10 µm a 65 µm, 10 µm a 60 µm, 10 µm a 55 µm, 10 µm a 50 µm, 10 µm a 45 µm, 10 µm a 40 µm, 10 µm a 35 µm, 10 µm a 30 µm, 10 µm a 25 µm, 10 µm a 20 µm, 10 µm a 15 µm, 15 µm a 100 µm, 15 µm a 95 µm, 15 µm a 90 µm, 15 µm a 85 µm, 15 µm a 80 µm, 15 µm a 75 µm, 15 µm a 70 µm, 15 µm a 65 µm, 15 µm a 60 µm, 15 µm a 55 µm, 15 µm a 50 µm, 15 µm a 45 µm, 15 µm a 40 µm, 15 µm a 35 µm, 15 µm a 30 µm, 15 µm a 25 µm, 15 µm a 20 µm, 20 µm a 100 µm, 20 µm a 95 µm, 20 µm a 90 µm, 20 µm a 85 µm, 20 µm a 80 µm, 20 µm a 75 µm, 20 µm a 70 µm, 20 µm a 65 µm, 20 µm a 60 µm, 20 µm a 55 µm, 20 µm a 50 µm, 20 µm a 45 µm, 20 µm a 40 µm, 20 µm a 35 µm, 20 µm a 30 µm, 20 µm a 25 µm, 25 µm a 100 µm, 25 µm a 95 µm, 25 µm a 90 µm, 25 µm a 85 µm, 25 µm a 80 µm, 25 µm a 75 µm, 25 µm a 70 µm, 25 µm a 65 µm, 25 µm a 60 µm, 25 µm a 55 µm, 25 µm a 50 µm, 25 µm a 45 µm, 25 µm a 40 µm, 25 µm a 35 µm, 25 µm a 30 µm, 30 µm a 100 µm, 30 µm a 95 µm, 30 µm a 90 µm, 30 µm a 85 µm, 30 µm a 80 µm, 30 µm a 75 µm, 30 µm a 70 µm, 30 µm a 65 µm, 30 µm a 60 µm, 30 µm a 55 µm, 30 µm a 50 µm, 30 µm a 45 µm, 30 µm a 40 µm, 30 µm a 35 µm, 35 µm a 100 µm, 35 µm a 95 µm, 35 µm a 90 µm, 35 µm a 85 µm, 35 µm a 80 µm, 35 µm a 75 µm, 35 µm a 70 µm, 35 µm a 65 µm, 35 µm a 60 µm, 35 µm a 55 µm, 35 µm a 50 µm, 35 µm a 45 µm, 35 µm a 40 µm, 40 µm a 100 µm, 40 µm a 95 µm, 40 µm a 90 µm, 40 µm a 85 µm, 40 µm a 80 µm, 40 µm a 75 µm, 40 µm a 70 µm, 40 µm a 65 µm, 40 µm a 60 µm, 40 µm a 55 µm, 40 µm a 50 µm, 40 µm a 45 µm, 45 µm a 100 µm, 45 µm a 95 µm, 45 µm a 90 µm, 45 µm a 85 µm, 45 µm a 80 µm, 45 µm a 75 µm, 45 µm a 70 µm, 45 µm a 65 µm, 45 µm a 60 µm, 45 µm a 55 µm, 45 µm a 50 µm, 50 µm a 100 µm, 50 µm a 95 µm, 50 µm a 90 µm, 50 µm a 85 µm, 50 µm a 80 µm, 50 µm a 75 µm, 50 µm a 70 µm, 50 µm a 65 µm, 50 µm a 60 µm, 50 µm a 55 µm, 55 µm a 100 µm, 55 µm a 95 µm, 55 µm a 90 µm, 55 µm a 85 µm, 55 µm a 80 µm, 55 µm a 75 µm, 55 µm a 70 µm, 55 µm a 65 µm, 55 µm a 60 µm, 60 µm a 100 µm, 60 µm a 95 µm, 60 µm a 90 µm, 60 µm a 85 µm, 60 µm a 80 µm, 60 µm a 75 µm, 60 µm a 70 µm, 60 µm a 65 µm, 65 µm a 100 µm, 65 µm a 95 µm, 65 µm a 90 µm, 65 µm a 85 µm, 65 µm a 80 µm, 65 µm a 75 µm, 65 µm a 70 µm, 70 µm a 100 µm, 70 µm a 95 µm, 70 µm a 90 µm, 70 µm a 85 µm, 70 µm a 80 µm, 70 µm a 75 µm, 75 µm a 100 µm, 75 µm a 95 µm, 75 µm a 90 µm, 75 µm a 85 µm, 75 µm a 80 µm, 80 µm a 100 µm, 80 µm a 95 µm, 80 µm a 90 µm, 80 µm a 85 µm, 85 µm a 100 µm, 85 µm a 95 µm, 85 µm a 90 µm, 90 µm a 100 µm, 90 µm a 95 µm, ou 95 µm a 100 µm.
Em algumas modalidades, o valor D50 é de 5 µm, 10 µm, 15 µm, 16 µm, 20 µm, 25 µm, 30 µm, 35 µm, 40 µm, 45 µm, 50 µm, 55 µm, 60 µm, 65 µm, 70 µm, 75 µm, 80 µm, 85 µm, 90 µm, 95 µm, ou 100 µm.
Em algumas modalidades, o valor D50 é de 10 µm, 11 µm, 12 µm, 13 µm, 14 µm, 15 µm, 16 µm, 17 µm, 18 µm, 19 µm, ou 20 µm, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
Em algumas modalidades, o valor D50 é de 16 µm.
O valor D50 pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais, bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, disper- são de luz, difração a laser e centrifugação de disco.
[00367] As SDDs da presente invenção têm um baixo teor de sol- vente residual. “Teor de solvente residual,” como usado neste docu- mento, refere-se à quantidade de solvente presente em uma SDD após secagem por spray, imediatamente após a saída do secador de spray. A presença de solvente na SDD reduz a temperatura de transição vítrea (Tg) da dispersão. Em algumas modalidades, mobilidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma SDD e sua propensão para separar a fase e cristalizar diminui à medida que a quantidade de solvente residual em uma SDD diminui. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de não mais do que cerca de 10 % em peso, tal como não mais do que cerca de 5% em peso, ou não mais do que cerca de 1% em peso. Por exemplo, as SDDs têm um teor de solvente residual de cerca de 2% em peso, cerca de 1,9 % em peso, cerca de 1,8 % em peso, cerca de 1,7 % em peso, cerca de 1,6 % em peso, cerca de 1,5 % em peso, cerca de 1,4 % em peso, cerca de 1,3 % em peso, cerca de 1,2 % em peso, cerca de 1,1 % em peso, cerca de 1 % em peso, cerca de 0,9 % em peso, cerca de 0,8 % em peso, cerca de 0,7 % em peso, cerca de 0,6 % em peso, cerca de 0,5% em peso, ou menos. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de menos que cerca de 2 % em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente re- sidual de menos que cerca de 1 % em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de cerca de 0.5 % em peso ou menos. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residualde não mais do que 10 % em peso, tal como não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 1 % em peso. Por exemplo, as SDDs podem ter um teor de solvente residual de 2% em peso, 1,9% em peso, 1,8 % em peso, 1,7 % em peso, 1,6 % em peso, 1,5 % em peso, 1,4 % em peso, 1,3 % em peso, 1,2 % em peso, 1,1% em peso, 1% em peso, 0,9 % em peso, 0,8 % em peso, 0,7% em peso, 0,6% em peso, 0,5 % em peso, ou menos. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual menor do que 2% em peso. Em algumas modalida- des, as SDDs têm um teor de solvente residual menor do que 1% em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente re- sidual de 0,5% em peso ou menos.
[00368] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na dispersão secada por spray é substancialmente amorfo. Como usado neste documento, “substancialmente amorfo” significa que a quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma amorfa é de pelo menos 60% em peso e que a quantidade de forma cristalina presente não excede a 20% em peso. Em algumas mo- dalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na dispersão é “quase completamente amorfo,” significando que pelo menos 90% em peso do fármaco é amorfo, ou que a quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma cristalina não excede a 10% em peso. As quantidades de fármaco cristalino podem ser medidas por difração de raio-X de pó (PXRD), análise de microspia de varredura de elétron (SEM), calorimetria de varredura diferencial (DSC), microscopia de luz polarizada (PLM), ou qualquer outra medição quantitativa ou qualitativa padrão usada para detectar material cristalino. Sem desejar ser ligado por qualquer teoria, acredita-se que a forma amorfa, ou não cristalina, em combinação com o polímero, leva à maior facilidade de dissolução e absorção na localização desejada, por exemplo, os intestinos, resul- tando em biodisponibilidade realçada quando comparada a uma forma cristalina do composto de Fórmula (I) sem polímero. Processo para a preparação de dispersões secadas por spray
[00369] São fornecidos na presente invenção métodos para a prepa- ração de uma dispersão secada por spray contendo um polímero e o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como as SDDs descritas neste documento. Em algumas mo- dalidades, o método inclui dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero em um sol- vente orgânico para formar uma solução; e secar por spray a solução para produzir a dispersão secada por spray, em que a secagem por spray forma partículas homogêneas do composto de Fórmula (I) e o po- límero. Em algumas modalidades, o produto obtido por secagem por spray é secado para remover o solvente ou mistura solvente. Em algu- mas modalidades, o solvente orgânico é acetona.
[00370] As SDDs descritas neste documento podem ser obtidas se- cando por spray uma mistura compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais polí- meros, e um solvente apropriado ou mistura solvente. A secagem por spray envolve atomização de uma mistura líquida contendo, por exem- plo, um sólido e um solvente ou mistura solvente, e remoção do solvente ou mistura solvente. A atomização pode ser feita, por exemplo, por meio de um bocal de dois fluídos ou pressão ou eletrossônico, ou em um disco giratório.
[00371] A secagem por spray converte uma alimentação líquida em uma forma particulada seca. Em algumas modalidades, a secagem por spray envolve a atomização de uma solução de alimentação líquida den- tro de um spray de gotículas e o contato das gotículas com ar quente ou gás em uma câmara de secagem. A composição a ser secada por spray pode ser qualquer solução, suspensão grossa, suspensão, dispersão coloidal, ou pasta que pode ser atomizada usando o aparato de seca- gem por spray selecionado. Em algumas modalidades, a composição é uma solução límpida e livre de sólidos não dissolvidos. Em algumas mo- dalidades, os sprays são produzidos por atomizadores rotativos (de roda) ou de bico. A evaporação da umidade das gotículas e a formação de partículas secas ocorrem sob condições de temperatura e fluxo de ar controlados. Os tipos de aparelhos comercialmente disponíveis po- dem ser usados para conduzir a secagem por spray. Por exemplo, se- cadores por pulverização comerciais são fabricados por Buchi Ltd. e Niro (por exemplo, a linha PSD de secadores por pulverização fabrica- dos por Niro). Técnicas e métodos para secagem por spray também po- dem ser encontrados no Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6ª Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); and Marshall, “Atomização and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
[00372] Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de entrada de cerca de 40°C a cerca de 100°C, por exemplo, de cerca de 60°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 70°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é con- duzida com uma temperatura de entrada de cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 70°C, cerca de 72°C, cerca de 75°C, cerca de 80°C, cerca de 85°C, cerca de 90°C, cerca de 95°C, ou cerca de 100°C, ou dentro de um intervalo de- finido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalida- des, a temperatura de entrada é cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma tem- peratura de entrada de cerca de 61°C, cerca de 63°C, cerca de 65°C, cerca de 67°C, cerca de 69°C, cerca de 71°C, cerca de 73°C, cerca de 75°C, cerca de 77°C, cerca de 79°C, cerca de 81°C, cerca de 83°C, ou cerca de 85°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de en- trada é de cerca de 72°C.
[00373] Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de entrada de 40°C a 100°C, por exemplo, de 60°C a 80°C, ou de 70°C a 75°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de entrada de 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 70°C, 72°C, 75°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, ou 100°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores preceden- tes. Em algumas modalidades, a temperatura de entrada é de 60°C a 80°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de entrada de 61°C, 63°C, 65°C, 67°C, 69°C, 71°C, 73°C, 75°C, 77°C, 79°C, 81°C, 83°C, ou 85°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas moda- lidades, a temperatura de entrada é de 72°C.
[00374] Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 20°C a cerca de 75°C, por exemplo, de cerca de 25°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 30°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é con- duzida com uma temperatura de saída de cerca de 20°C, cerca de 25°C, cerca de 30°C, cerca de 35°C, cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, cerca de 70°C, ou cerca de 75°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de saída é cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 24°C, cerca de 26°C, cerca de 28°C, cerca de 30°C, cerca de 32°C, cerca de 34°C, cerca de 36°C, cerca de 38°C, cerca de 40°C, cerca de 42°C, cerca de 44°C, ou cerca de 46°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a tem- peratura de saída é de cerca de 35°C.
[00375] Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de saída de 20°C a 75°C, por exemplo, de 25°C a 50°C, ou de 30°C a 40°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma temperatura de saída de 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C ou 75°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algu- mas modalidades, uma temperatura de saída é de 25°C a 45°C. Em algumas modalidades, a secagem por spray é conduzida com uma tem- peratura de saída de 24°C, 26°C, 28°C, 30°C, 32°C, 34°C, 36°C, 38°C, 40°C, 42°C, 44°C, ou 46°C, ou dentro de uma faixa definida por qual- quer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a tempe- ratura de saída é de 35°C.
[00376] Em algumas modalidades, o método envolve a remoção do solvente orgânico após a formação de uma dispersão secada por spray. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é removido por meio da secagem da SDD. Em algumas modalidades, um processo de secagem secundária, tal como a secagem em leito fluidizado, secagem a vácuo, secagem em bandeja, secagem por micro-ondas, secagem em tambor giratório ou secagem em vácuo bicônica é usado para remover ou redu- zir solventes residuais, tal como o solvente orgânico, a níveis farmaceu- ticamente aceitáveis. Em algumas formas, uma SDD é seca com um secador de bandeja de convecção.
[00377] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produ- zidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade aparente de menos que cerca de 0,2 g/mL, ou inferior a cerca de 0,15 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos mé- todos da presente invenção têm uma densidade aparente de cerca de 0,19 g/mL, cerca de 0,18 g/mL, cerca de 0,17 g/mL, cerca de 0,16 g/mL, cerca de 0,15 g/mL, cerca de 0,14 g/mL, cerca de 0,13 g/mL, cerca de 0,12 g/mL, cerca de 0,11 g/mL, cerca de 0,1 g/mL, cerca de 0,09 g/mL,
cerca de 0,08 g/mL, cerca de 0,07 g/mL, cerca de 0,06 g/mLou cerca de 0,05 g/mL, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos va- lores precedentes. Em algumas modalidades, as partículas homogê- neas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densi- dade de volume inferior a 0,2 g/mL, ou inferior a 0,15 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade de volume de 0,19 g/mL, 0,18 g/mL, 0,17 g/mL, 0,16 g/mL, 0,15 g/mL, 0,14 g/mL, 0,13 g/mL, 0,12 g/mL, 0,11 g/mL, 0,1 g/mL, 0,09 g/mL, 0,08 g/mL, 0,07 g/mL, 0,06 g/mL ou 0,05 g/mL, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos va- lores precedentes. O termo “densidade de volume”, como usado neste documento, refere-se a uma propriedade dos pós e é definido como a massa de muitas partículas do material dividida pelo volume total que ocupam. O volume total inclui o volume das partículas, o volume do va- zio entre as partículas e o volume dos poros internos.
[00378] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produ- zidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade compac- tada de menos que cerca de 0,3 g/mL, ou inferior a cerca de 0,25 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade derivada de cerca de 0,29 g/mL, cerca de 0,28 g/mL, cerca de 0,27 g/mL, cerca de 0,26 g/mL, cerca de 0,25 g/mL, cerca de 0,24 g/mL, cerca de 0,23 g/mL, cerca de 0,22 g/mL, cerca de 0,21 g/mL, cerca de 0,2 g/mL, ou cerca de 0,19 g/mL, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos va- lores precedentes. Em algumas modalidades, as partículas homogê- neas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densi- dade compactada inferior a 0,3 g/mL, ou inferior a 0,25 g/mL. Em algu- mas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade compactada de 0,29 g/mL, 0,28 g/mL, 0,27 g/mL, 0,26 g/mL, 0,25 g/mL, 0,24 g/mL, 0,23 g/mL, 0,22 g/mL, 0,21 g/mL, 0,2 g/mL, ou 0,19 g/mL, ou dentro de um intervalo de- finido por qualquer um dos valores precedentes. O termo "densidade compactada" ou "densidade compactada", como usado neste docu- mento, refere-se a uma medida da densidade de um pó. A densidade vazada de um pó farmacêutico é determinada usando um testador de densidade vazado, que é configurado para bater o pó a uma força de impacto e frequência fixas. A densidade batida pelo método USP é de- terminada por uma progressão linear do número de batidas. Compostos Deuterados
[00379] Também são descritos no presente documento compostos com uma estrutura da seguinte fórmula (II): (II) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R1 é independentemente C(RA)3; cada RA é independentemente hidrogênio ou deutério; cada R2 é independentemente hidrogênio ou deutério; cada R3 é independentemente hidrogênio ou deutério; R4 é ; R5 é hidrogênio ou deutério; R6 é C(RA)3; e R7 é C(RB)3, em que pelo menos um de RA, RB, R2, R3 e R5 é deutério.
[00380] Com relação aos compostos fornecidos neste documento, quando uma determinada posição atômica é designada como tendo deutério ou "D" ou "d", entende-se que a abundância de deutério nessa posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deu- tério, que é cerca de 0,015%. Uma posição designada como tendo deu- tério normalmente tem um fator de enriquecimento isotópico mínimo de, em certas modalidades, pelo menos 3500 (52,5% de incorporação deu- tério), pelo menos 4000 (60% de incorporação deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação deutério), pelo menos 5000 (75% incor- poração deutério), pelo menos 5500 (82,5% incorporação deutério), pelo menos 6000 (90% incorporação deutério), pelo menos 6333,3 (95% incorporação deutério), pelo menos 6466,7 (97% incorporação deuté- rio), pelo menos 6600 (99% incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% incorporação deutério) em cada cargo deutério desig- nado.
[00381] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) pode ser um dos seguintes, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos: Composições farmacêuticas
[00382] Os métodos e utilizações no presente documento descritos podem compreender a administração do composto de Fórmula (I) como uma composição farmacêutica.
[00383] Em algumas modalidades dos métodos no presente docu- mento descritos, o 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S) -2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil) etil] -5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma composição farmacêutica compreendendo ainda um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00384] É também fornecida no presente documento uma composi- ção farmacêutica compreendendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em qualquer dos métodos descritos neste documento.
[00385] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi- ção farmacêutica que não compreende uma dispersão secada por spray do composto de Fórmula (I), como especificado, por exemplo, no Exem- plo 1. Consequentemente, em algumas modalidades, uma composição farmacêutica não compreende qualquer um dos seguintes polímeros: hidroxipropilmetilsucinato de acetato de celulose-L (HPMCAS-L); polivi- nil pirrolidona vinil acetato 64 (PVP / VA 64); HPMCAS-M; e copolímero de metilmetacrilato (1: 1) (Eudragit® L100).
[00386] Em algumas modalidades, os métodos e usos descritos neste documento compreendem a administração de uma composição farmacêutica que não é a formulação de referência descrita no Exemplo
9. Consequentemente, em algumas modalidades, uma composição far- macêutica não compreende pelo menos três dos excipientes seleciona- dos de triglicerídeo caprílico / cáprico (Labrafac® Lipophile, Gattefossé, França); dicrapolato / dicaprato de propilenoglicol (Labrafac® PG, Gat- tefossé, França); glicéridos de oleoil polioxil-6 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, França); polissorbato 20; óleo de rícino polioxil (Kolliphor® RH 40, BASF, Alemanha); hidroxiestearato de polioxil 15 (Kolliphor® HS
15, BASF, Alemanha); glicéridos lauroil-polioxil-32 (Gelucire® 44/14, Gattefossé, França); succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000 (TPGS); e dietilenoglicol monoetil éter (Transcutol®, Gattefossé, France).
[00387] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi- ção farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 9. Em algu- mas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composição farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 11. Em algumas modalidades, os mé- todos e os usos no presente documento descritos compreendem a ad- ministração de uma composição farmacêutica que é a formulação des- crita no Exemplo 12.
[00388] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi- ção farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 13.
[00389] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas in- cluem a dispersão secada por spray contendo um polímero e o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00390] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a SDD compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quanti- dade de cerca de 20% a cerca de 90% peso/peso da composição, tal como cerca de 20% a cerca de 85%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 75%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 65%, cerca de 20% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 55%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 25%, cerca de
25% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 85%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 75%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 60%, cerca de 25% a cerca de 55%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 85%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 75%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 65%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 35%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 85%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 75%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 65%, cerca de 35% a cerca de 60%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 85%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 75%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 65%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 40% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 45%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 85%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 75%, cerca de 45% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 65%, cerca de 45% a cerca de 60%, cerca de 45% a cerca de 55%, cerca de 45% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 50% a cerca de 55%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de
70%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 65%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 75%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 85%, ou cerca de 85% a cerca de 90% peso/peso da composição. Em algumas moda- lidades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 90% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% peso/peso da composição, tal como cerca de 13% peso/peso da composição.
[00391] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a SDD compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quanti- dade de 20% a 90% peso/peso da composição, tal como 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55%, 20% a 50%, 20% a 45%, 20% a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a
70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30% a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 90%, 35% a 85%, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a cerca de 60%, 35% a 55%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% a 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70%, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80%, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 90%, 65% a 85%, 65% a 80%, 65% a 75%, 65% a 70%, 70% a 90%, 70% a 85%, 70% a 80%, 70% a 75%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80%, 80% a 90%, 80% a 85%, ou cerca de 85% a 90% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está pre- sente em uma quantidade de 40% a 90% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de 40% a 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quanti- dade de 60% a 80% peso/peso da composição. Em algumas modalida- des, a SDD está presente em uma quantidade de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% peso/peso da composição, tal como cerca de 13% peso/peso da composição.
[00392] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas descritas neste documento (por exemplo, uma composição incluindo uma SDD), o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em uma carga, um lubrificante e suas combinações. Em algumas modalidades, os excipientes farmacêuticos são seleciona- dos do grupo que consiste em um deslizante, uma carga, um desinte- grante, um lubrificante e uma combinação dos mesmos.
[00393] Em algumas formas, uma composição farmacêutica inclui uma carga. Em algumas modalidades, a carga é selecionada entre li- gantes, diluentes, desintegrantes, deslizantes, surfactantes e combina- ções dos mesmos.
[00394] Em algumas modalidades, a carga inclui sacarídeos (por exemplo, açúcares, amido, e celulose), gelatina, carbonato de cálcio e polímeros sintéticos (por exemplo, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e poloxâmeros (por exemplo, Poloxamer 188, um copolímero de polioxi- etileno e polioxipropileno)). Cargas exemplares incluem, mas não estão incluídos a, glicose, sacarose, lactose, um amido, incluindo amidos mo- dificados tal como glicolato de amido sódico (por exemplo, Explotab®), xilitol, dextrina, sacarose, sorbitol, manitol (por exemplo, Parteck® M 200 (manitol com tamanho médio de partícula de cerca de 50 µm a cerca de 500 µm) ou Parteck® M 100 (manitol com tamanho médio de partí- cula inferior a 212 µm), uma celulose, uma polivinilpirrolidona, um poli- etileno glicol, um álcool polivinílico, um polimetacrilato, fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de só- dio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, um óleo mineral, lau- ril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, gliceril palmitostearato, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, coloidal dióxido de silício, benzoato de sódio, oleato de sódio, acetato de sódio, ácido aligínico, alginatos (por exemplo, alginato de sódio), silicato de cálcio, resinas de troca iônica. Cargas de celulose exemplares incluem celulose microcris- talina (por exemplo, Avicel® PH-101 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 50 µm) ou Avicel® PH 200 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 180 µm)), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Cargas exemplares incluem polivi- nilpirrolidona tal como reticulada com um tamanho médio de partícula de 90 µm a 130 µm) ou com um tamanho médio de partícula de 10 µm a 30 µm). Outras cargas conhecidas por aqueles versados na técnica também são contempladas como sendo úteis quando formulados em uma composição farmacêutica descrita neste documento.
[00395] Em algumas modalidades, a carga é um aglutinante. Agluti- nantes incluem agentes que contêm o insumo farmacêutico ativo (por exemplo, dispersão secada por spray contendo um polímero e o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e ingredientes inativos juntos em uma mistura coesa. Aglutinantes exemplares incluem, mas não estão incluídos a, glicose, sacarose, lac- tose, um amido, incluindo amidos modificados tal como glicolato de amido sódico (Explotab®), xilitol, dextrina, sacarose, sorbitol, manitol (por exemplo, Parteck® M 200 ( manitol com um tamanho médio de par- tícula de cerca de 50 µm a cerca de 500 µm), Parteck® M 100 (manitol com um tamanho médio de partícula inferior a 212 µm)), gelatina, goma tragacanto, mucilagem de acácia, uma celulose, uma polivinilpirroli- dona, um polietilenoglicol, um álcool polivinílico, um polimetacrilato, e glicolato de amido sódico.
[00396] Cargas de celulose exemplares incluem celulose microcris- talina (por exemplo, Avicel® PH-101 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 50 µm) ou Avicel® PH 200 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 180 µm)), éteres de celulose, metil celulose, etil celulose, croscarmelose de sódio, amidos de carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Cargas de po- livinilpirrolidona exemplares incluem polivinilpirrolidona reticulada tal como Kollidon® CL (crospovidona com um tamanho médio de partícula de 90 µm a 130 µm) ou Kollidon® CL-SF (crospovidona com um tama- nho médio de partícula de 10 µm a 30 µm). Outros aglutinantes conhe- cidos pelos versados na técnica também são contemplados como sendo úteis quando formulados nas composições descritas neste documento.
[00397] Em algumas modalidades, a carga é um diluente. Os diluen- tes adequados incluem, mas não estão incluídos a, lactose, manitol, iso- malte, sacarose, dextrose e sorbitol.
[00398] Em algumas modalidades, a carga é um desintegrante. Os desintegrantes incluem qualquer agente que promova a quebra da for- mulação num ambiente aquoso, por exemplo, para promover uma liber- tação mais rápida do ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Desintegrantes exemplares incluem, mas não estão incluídos a, amido e amidos modificados, tal como amido de milho, amido de ba- tata, glicolato de amido sódico ou croscarmelose sódica, ácido algínico, alginatos, tal como alginato de sódio, polivinilpirrolidona, bentonita, me- tilcelulose, ágar, carboximetilcelulose, crospovidona, sistemas eferves- centes de carbonato de ácido, tal como ácido cítrico com sais de bicar- bonato, resinas de troca iônica. Outros desintegrantes conhecidos pelos versados na técnica também são contemplados como sendo úteis quando formulados nas composições descritas neste documento.
[00399] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um desintegrante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % peso/peso a cerca de 30 % peso/peso do desintegrante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % peso/peso a cerca de 15 % peso/peso do desintegrante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % peso/peso do desintegrante. Em algumas modalidades, o desintegrante é selecionado de croscarme- lose sódica, glicolato de amido de sódio, crospovidona, e bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o desintegrante é croscarmelose sódica.
[00400] Em algumas modalidades, a carga é um deslizante. Os des- lizantes podem ser usados para melhorar a fluidez de um pó ou grânulos ou ambos. Os deslizantes incluem, mas não estão incluídos a, dióxido de silicone, tal como dióxido de silício coloidal ou dióxido de silício hi- dratado, silicato de magnésio, aluminometasilicato de magnésio, talco, amido, silicato de cálcio, ácido silícico anidro leve e aerogéis de dióxido de silício.
[00401] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um deslizante. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 0.1 % peso/peso a cerca de 5 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende cerca de 0.1 % peso/peso a cerca de 1 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende cerca de 0,67 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é selecionado de silicato de cálcio, dióxido de silício e talco. Em algumas modalidades, o deslizante é sili- cato de cálcio.
[00402] Em algumas modalidades, a carga é um surfactante, agente umectante, solubilizante ou combinação dos mesmos. Os exemplos in- cluem, mas não estão incluídos a, monoestearato de glicerol, álcool ce- tostearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres alquílicos de polioxietileno (por exemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino polioxietileno, és- teres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (por exemplo, Tween®), estearatos de polioxietileno, dodecilsulfato de sódio, tiloxapol (um polímero líquido não iônico do tipo álcool alquil aril poliéter, também conhecido como superinona ou triton) Outros exemplos incluem, mas não estão incluídos a, poloxâmeros tal como Pluronic® F68, F127, e
F108, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, e polixaminas tal como Tetronic® 908 (também conhecido como Poloxamina® 908), que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (disponível na BASF), dextrano, lecitina, dialquilésteres de ácido sulfossuccínico de sódio, tal como Aerosol® OT, que é um és- ter dioctil de ácido sulfossuccínico de sódio (disponível da American Cyanimid), Duponol® P, que é um lauril sulfato de sódio (disponível na DuPont), Triton® X-200, que é um alquil aril poliéter sulfonato (disponí- vel na Rohm and Haas), Tween® 20 e Tween® 80, que são ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (disponíveis na ICI Specialty Chemicals), CarbowaxTM 3550 e 934, que são polietileno glicóis (dis- poníveis na Union Carbide), CrodestaTM F-110, que é uma mistura de estearato de sacarose e diste de sacarose arate, e CrodestaTM SL-40 (ambos disponíveis na Croda Inc.), e SA90HCO, que tem a fórmula quí- mica C18H37—CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2.
[00403] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende uma carga. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 30 % peso/peso a cerca de 99 % peso/peso da carga. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 50 % peso/peso a cerca de 90 % peso/peso da carga. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende cerca de 75.5 % peso/peso da carga. Em algumas modalidades, a carga é selecionada de manitol, celulose microcristalina, lactose, amido, isomalte, celulose microcristalina silicificada, Fosfato de Dicálcio, maltodextrina, e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a carga é uma combinação de manitol e celulose micro- cristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 30 % peso/peso a cerca de 80 % peso/peso de mani- tol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50% peso/peso a cerca de 60% peso/peso de manitol. Em al- gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 56% peso/peso de manitol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1% peso/peso a cerca de 50% peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10% peso/peso a cerca de 30 % peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende cerca de 20% peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 56% peso/peso de manitol e cerca de 20% peso/peso de celulose microcristalina.
[00404] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um lubrificante. Lubrificantes são agentes adicionados às formulações farmadêuticas para reduzir o atrito durante o processamento e evitar que os ingredientes se aglutinem. Lubrificantes exemplares incluem, mas não estão incluídos a, talco, amido, estearato de magnésio, estea- rato de cálcio, estearato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico, estearina vegetal, ácido adípico, ácidos graxos cerosos, tal como gliceril behenato, um óleo vegetal hidrogenado, a óleo mineral, um polietileno- glicol, licopódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, gliceril palmitostearato, benzoato de sódio, cloreto de sódio, esterotex, mo- noestearato de glicerol, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício co- loidal, benzoato de sódio, oleato de sódio e acetato de sódio. Outros lubrificantes conhecidos pelos versados na técnica também são con- templados como sendo úteis quando formulados nas composições des- critas neste documento.
[00405] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende um lubrificante. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 10%
peso/peso do lubrificante. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 1% peso/peso do lubrificante. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende cerca de 0,5% peso/peso do lubrificante. Em al- gumas modalidades, o lubrificante farmacêutico é selecionado de este- aril fumarato de sódio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio de ácido esteárico, oleato de sódio, gliceril beenato, e talco. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearil fumarato de sódio.
[00406] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) a dispersão secada por spray compreendendo o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero; (b) um deslizante; (c) uma carga; e (d) um desintegrante.
[00407] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 1% peso/peso a cerca de 20% peso/peso da dispersão secada por spray compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero; (b) cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 1 % peso/peso de um deslizante; (c) cerca de 50% peso/peso a cerca de 90% peso/peso de uma carga; and (d) cerca de 5% peso/peso a cerca de 0,2% peso/peso de um desintegrante.
[00408] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 13% peso/peso da dispersão secada por spray compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um polímero; (b) cerca de 0.67% peso/peso de um deslizante; (c) cerca de 75.5% peso/peso de uma carga; e (d) cerca de 10% peso/peso de um desintegrante.
[00409] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) a dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) silicato de cálcio; (c) uma combinação de manitol e celulose microcristalina; e (d) croscarmelose sódica.
[00410] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 1% peso/peso a cerca de 20% peso/peso da dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) cerca de 0.1% peso/peso a cerca de 1% peso/peso de silicato de cálcio; (c) cerca de 50% peso/peso a cerca de 60% peso/peso de manitol e cerca de 10% peso/peso a cerca de 30% peso/peso de celu- lose microcristalina; e (d) cerca de 5% peso/peso a cerca de 0.2% peso/peso de croscarmelose sódica.
[00411] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende: (a) cerca de 13 % peso/peso da dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) cerca de 0.67 % peso/peso de silicato de cálcio; (c) cerca de 56 % peso/peso de manitol e cerca de 20 % peso/peso de celulose microcristalina; e
(d) cerca de 10 % peso/peso de croscarmelose sódica.
[00412] Excipientes adicionais podem ser incluídos nas formulações farmadêuticas da presente invenção. Outros exemplos de excipientes incluem, mas não estão incluídos a, pigmentos, corantes, aromatizan- tes, conservantes e adoçantes. Sabores e cores podem ser adicionados para melhorar o sabor ou a aparência de uma formulação. Exemplos de conservantes usados nas composições farmacêuticas são álcoois aro- máticos, tal como álcool benzílico ou fenólico, antioxidantes tal como vitamina A, vitamina E, vitamina C, e selênio, aminoácidos tal como cis- teína e metionina, ácido cítrico e citrato de sódio, ou conservantes sin- téticos tal como metil parabeno e propil parabeno. Os adoçantes podem ser adicionados para tornar os ingredientes mais palatáveis, especial- mente em comprimidos para mastigar ou líquidos como xaropes.
[00413] Também são fornecidos métodos para preparar uma compo- sição farmacêutica, tal como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em algumas modalidades, o método inclui a combinação de uma dispersão secada por spray no presente documento descrita com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável descrito neste documento.
[00414] Em algumas modalidades, o método para a preparação da composição farmacêutica farmacêutica compreende: (a) misturar a dispersão secada por spray descrita neste do- cumento, com um deslizante; (b) novamente misturar a mistura de etapa (a) com uma carga e um desintegrante; (c) rastrear a mistura de etapa (b) para quebrar agregados e auxiliar com a uniformidade da mistura; (d) novamente misturar a mistura intragranular de etapa (c); (e) compactação da mistura intragranular de etapa (d) por meio de compactação por rolo para formar grânulos; e
(f) moagem de fita a partir de compactação por rolo em grâ- nulos de etapa (e).
[00415] Em algumas modalidades, a dispersão secada por spray é a dispersão secada por spray descrita no Exemplo 3.
[00416] As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas para administração oral. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, capselas, cápsulas de gelatina, e comprimidos, transportadores e aditivos adequadosincluem amidos, açúcares, diluen- tes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte- grantes e semelhantes. Os aglutinantes adequados incluem, sem limi- tação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lac- tose, adoçantes de milho, gomas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de só- dio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrado- res incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
[00417] As formas farmacêuticas orais podem ser sólidas, gel ou lí- quidas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é um comprimido, cápsula, comprimido oblongo, cápsulas de gel, grâ- nulos, pó, sachê, tira de fusão ou filme de fusão. Em algumas modali- dades, a forma de dosagem sólida é revestida. Em algumas modalida- des, o revestimento é um revestimento entérico, um revestimento de açúcar ou um revestimento de película. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uma partícula revestida, comprimido reves- tido, comprimido enterrevestido ou cápsula enterrevestida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uma pílula ou comprimido.
Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas para mastigar e com- primidos que podem ser revestidos entericamente, revestidos com açú- car ou revestidos com película. Em algumas formas, uma composição farmacêutica é formulada como uma cápsula. Em algumas modalida- des, uma composição farmacêutica é formulada como um pó, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais, PEG's, poloxâmero 124 ou triglicerídeos), ou é encapsulado em uma cápsula (cápsula de gelatina ou celulose). As cápsulas podem ser cáp- sulas de gelatina dura ou mole, enquanto os grânulos e pós podem ser fornecidos na forma não efervescente ou efervescente com uma combi- nação de outros ingredientes conhecidos por aqueles versados na téc- nica.
[00418] As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessário para liberar uma dose eficaz como acima descrito. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas em forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária. Por exemplo, cerca de 5 mg a cerca de 175 mg, cerca de 5 mg a cerca de 150 mg, cerca de 5 mg a cerca de 125 mg, cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, cerca de 5 mg a cerca de 75 mg, cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 5 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, cerca de 25 mg a cerca de 175 mg, cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, cerca de 25 mg a cerca de 125 mg, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 175 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, cerca de 75 mg a cerca de 175 mg, cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, cerca de 75 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 175 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, cerca de 125 mg a cerca de 200 mg, cerca de 125 mg a cerca de 175 mg, cerca de 125 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, ou cerca de 175 mg a cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 25 mg a cerca de 125 mg na forma de dosagem uni- tária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg na forma de dosagem uni- tária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 35 mg, cerca de 50 mg, cerca de 65 mg, cerca de 75 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg na forma de do- sagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg na forma de dosagem unitária.
Em algu- mas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 5 mg a 250 mg na forma de dosagem unitária.
Por exemplo, 5 mg a 175 mg, 5 mg a 150 mg, 5 mg a 125 mg, 5 mg a 100 mg, 5 mg a 75 mg, 5 mg a 50 mg, 5 mg a 25 mg,25 mg a 200 mg, 25 mg a 175 mg, 25 mg a 150 mg, 25 mg a 125 mg, 25 mg a 100 mg, 25 mg a 75 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 200 mg, 50 mg a 175 mg, 50 mg a 150 mg, 50 mg a 125 mg, 50 mg a 100 mg, 50 mg a 75 mg, 75 mg a 200 mg, 75 mg a 175 mg, 75 mg a 150 mg, 75 mg a 125 mg, 75 mg a 100 mg, 100 mg a 200 mg, 100 mg a 175 mg, 100 mg a 150 mg, 100 mg a 125 mg, 125 mg a 200 mg, 125 mg a 175 mg, 125 mg a 150 mg, 150 mg a 200 mg, 150 mg a 175 mg, ou 175 mg a 200 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 25 mg a 125 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 75 mg a 150 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 5 mg, 10 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, ou 200 mg na forma de dosagem unitária, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 50 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre- sente em uma quantidade de 100 mg na forma de dosagem unitária.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente in-
venção são formuladas como um comprimido. Em algumas modalida- des, o comprimido é revestido. Em algumas modalidades, as composi- ções farmacêuticas da presente invenção são formuladas como cápsu- las. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são em forma de sachê. Em algumas modalidades, as composições farmacêu- ticas são em forma de grânulo.
[00419] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é ad- ministrada em uma dose de cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre.
[00420] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é ad- ministrada em uma dose de cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica é administrada em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em uma dose de cerca de 75 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composi- ção farmacêutica é administrada em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00421] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas mo- dalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00422] A dosagem diária do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em uma composição farmacêu- tica como descrito na presente invenção pode ser variada em uma am- pla faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 10,000 mg por ser humano adulto por dia, ou maior, ou qualquer faixa dentro dessa. Para adminis- tração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de compri- midos contendo, por exemplo, cerca de 0,01 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5,0 mg, cerca de 10,0 mg, cerca de 15,0 mg, cerca de 25,0 mg, cerca de 50,0 mg, cerca de 75,0 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 ou cerca de 500 miligramas do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecida em um ní- vel de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa dentro dessa, por exemplo, a faixa pode ser de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50,0 mg/kg de peso corporal por dia, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 15,0 mg/kg de peso corporal por dia, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade para variar no presente documento. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecida em um ní- vel de dosagem de 0,1 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa dentro dessa, por exemplo, a faixa pode ser de 0,5 mg/kg a 500 mg/kg, 1,0 mg/kg a 250 mg/kg, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 0,1 mg/kg a 50,0 mg/kg de peso corporal por dia, 0,1 mg/kg a 15,0 mg/kg de peso cor- poral por dia, 0,5 mg/kg a 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade para variar no presente documento. Uma composição farma- cêutica como fornecido no presente documento pode ser administrada em um regime de 1 a 4 vezes por dia ou em uma única dose diária.
[00423] Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 100 mg, com base no peso da base livre. Em algu- mas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 150 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 200 mg, com base no peso da base livre.
[00424] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o cmposto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre.
[00425] Em algumas modalidades, a dose diária of a composição far- macêutica é cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base li- vre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêu- tica é cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algu- mas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas mo- dalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 150 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 200 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00426] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é ad- ministrada duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 25 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composi- ção farmacêutica é administrada duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algu- mas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00427] Em algumas modalidades, o método ccompreende a admi- nistração de uma dose diária da composição farmacêutica compreen- dendo cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da compo- sição farmacêutica compreendendo cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccom- preende a administração de uma dose diária da composição farmacêu- tica compreendendo cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a admi- nistração de uma dose diária da composição farmacêutica compreen- dendo cerca de 150 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 200 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00428] Em algumas modalidades, o método compreende a adminis- tração da composição farmacêutica duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algu- mas modalidades, o método compreende a administração da composi- ção farmacêutica duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base li- vre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração da composição farmacêutica duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
[00429] Fatores associados com o indivíduo particular que está sendo tratado, incluindo a idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, podem resultar na necessidade de ajustar as dosagens. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano adulto. Em al- gumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
[00430] Alguém versado na técnica reconhecerá que tanto os en- saios in vivo quanto os in vitro usando modelos de células e / ou animais geralmente aceitos, são preditivos da capacidade de um composto de teste para tratar ou prevenir um determinado distúrbio.
Alguém versado na técnica reconhecerá ainda que os ensaios clínicos em seres huma- nos, incluindo primeiro-em-humano, de variação de dose e ensaios de eficácia, em indivíduos saudáveis e / ou aqueles que sofrem de um de- terminado distúrbio, podem ser concluídos de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clínicas e médicas.
Por exemplo, determi- nando dosagens adequadas para crianças, podem ser determinando usando métodos conhecidos, incluindo peso, idade, e modelos como modelagem Simcyp® Pediatric Simulation (CERTARA, Princeton, NJ) que podem ser usados para estabelecer um método farmacocinético para a dosagem que leva em consideração a idade do indivíduo, a on- togenia das vias de depuração que um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e área de superfície corpo- ral (BSA).Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são estáveis por pelo menos 3 meses.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo me- nos 6 meses.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo menos 9 meses.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo menos 12 meses.
Por exemplo, as composições não apresentam uma alteração (por exemplo, superior a 5%) na aparência, pH, porcentagem de impurezas, atividade (como medido por ensaios in vitro), ou osmolaridade ao longo do tempo, por exemplo, pelo menos 3 meses, 6 meses, 9 meses, ou pelo menos 12 meses em comparação com a composição original após a fabrica- ção.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas não apresentam alteração significativa, como definido pela Conferência In- ternacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de
Produtos Farmacêuticos de Uso Humano (ICH), em uma ou mais de aparência, pH, porcentagem de impurezas, atividade (medida por en- saios in vitro), ou osmolaridade ao longo do tempo, por exemplo, pelo menos 12 meses em comparação com a composição farmacêutica ori- ginal após a fabricação. Kits
[00431] Também são fornecidos kits. Normalmente, um kit inclui uma ou mais composições farmacêuticas como descrito neste documento, por exemplo, uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, uma dispersão secada por spray como descrito nos Exemplos 1 a 4, ou a formulação descrita no Exemplo 9. Em certas modalidades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de liberação, por exemplo, para libe- ração ou administração de da composição farmacêutica como descrito neste documento, e instruções de uso do kit (por exemplo, instruções para o tratamento de um indivíduo). Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma composição farmacêutica como descrito neste docu- mento e um rótulo que indica que o conteúdo deve ser administrado a um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita. A dose real do com- posto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no presente documento descrito, depende da formulação específica, do peso do paciente, e da condição a ser tratada.
EXEMPLOS Exemplo 1: Formulações de dispersão secada por spray contendo o composto de Fórmula (I) e vários polímeros Formulações de dispersão secada por spray
[00432] Uma série de formulações de dispersão secada por spray (SDD) contendo o composto de Fórmula (I) e um polímero foram prepa- radas. As formulações SDD incluíam: (1) 10% de composto de Fórmula (I) / 90% de sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose-L (HPMCAS-L); (2) 25% composto de Fórmula (I) / 75% HPMCAS-L; (3)
40% composto de Fórmula (I) / 60% HPMCAS-L; (4) 25% de composto de Fórmula (I) / 75% vinil acetato de polivinil pirrolidona 64 (PVP/VA 64); (5) 25% de composto de Fórmula (I) / 60% de Cabosil (sílica defumada) / 15% de HPMCAS-L; (6) 25% composto de Fórmula (I) / 75% HPMCAS- M; e (7) 25% de composto de Fórmula (I) / 75% de copolímero de metil metacrilato (1:1) (Eudragit® L100).
[00433] O polímero PVP / VA era um copolímero de 1-vinil-2-pirroli- dona e vinil acetato com uma proporção de 60:40 em peso 1-vinil-2- pirrolidona: acetato de vinil com um peso molecular médio de 45.000-
70.000 (copovidona, vendido como Kollidon® VA 64, BASF, Florham Park, NJ). O HPMCAS era uma mistura de ácido acético e ésteres de ácido monossuccínico de hidroxipropilmetil celulose de grau L (HPMCAS-L), com um teor de acetil de 5 a 9%, um teor de succinoil de 14 a 18%, um teor de metoxil de 20 a 24%, e um teor de hidroxipropóxi de 5 a 9% (vendido por Shin-Etsu, Japão); ou grau M (HPMCAS-M), com um teor de acetil de 7 a 11%, um teor de succinoil de 10 a 14%, um teor de metoxila de 21 a 25%, e um teor de hidroxipropóxi de 5 a 9% (vendido por Shin-Etsu, Japan). Desempenho de dissolução
[00434] O desempenho de dissolução de várias das formulações SDD descritas acima foi testado (ver FIG. 1). 1000 µgA / mL de cada SDD foram testados em 0,5% em peso de fluido intestinal simulado (SIF) em PBS, pH 6,5. As amostras foram testadas em 5, 10, 20, 45, 90 e 1200 minutos. Uma formulação lipídica contendo 10% do composto de Fórmula (I) foi usada como controle. Os resultados são apresentados na Tabela 4, abaixo. Tabela 4. Dados de dissoluçõ de várias SDDs Amostra Cmax90 (µ g/ mL) AUC90 (min*µ g/ Cmax90 (µ g/ mL) Ultra90 (µ g/ mL) C1200 (µ g/ mL) Ultra1200 (µ g/ mL) mL) 2 762 66,080 743 210 671 166 4 322 27,330 306 109* 268 199 6 718 62,240 708 202 632 217 7 742 60,600 742 113* 674 194 Controle 802 69,580 800 253 799 270
*Grande variailidade entre as réplicas, alto valor descartado. Dissolução não perecível
[00435] Um ensaio de fluxo de membrana foi realizado (ver, por exemplo, Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14: 2032-2046) e os dados de dissolução não perecível foram coletados para várias das formula- ções SDD descritas acima e comparadas com o composto de Fórmula (I) e várias formulações de referência, incluindo uma formulação lipídica semissólida (Formulação de Referência 1) e duas formulações de sis- tema de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) (Formulações de Referência 2 e 3). Os componentes das Formulações de Referência são mostrados na Tabela 5, abaixo, e incluem, além de o composto de Fórmula (I), triglicerídeo caprílico / cáprico (Labrafac®Lipophile, Gatte- fossé, França); dicrapolato / dicaprato de propilenoglicol (Labrafac® PG, Gattefossé, França); glicerídeos de oleoil polioxil-6 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, França); polissorbato 20; óleo de rícino polioxila (Kol- liphor® RH 40, BASF, Alemanha); glicerídeos polioxil 15 hidroxiestea- rato (Kolliphor® HS 15, BASF, Alemanha); lauroil polioxil-32 (Gelucire® 44/14, Gattefossé, França); succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000 (TPGS); e dietilenoglicol monoetil éter (Transcutol®, Gattefossé, France). Tabela 5. Formulações de Referência (cápsulas) Formulação (mg/caps) Formulação 1 de Ref. Formulação 2 de Ref. Formulação 3 de Ref. Formula (I) 50,0 50,0 50,0 Labrafac® Lipophile 196,0 100,0 100,0 Labrafac® PG 102,0 - - Labrafil® M 1944 CS - 135,0 46,0 Polysorbate 20 - - 89.9 Kolliphor® RH 40 - - 100,0 Kolliphor® HS 15 - 165,0 - Gelucire® 44/14 95,0 - - TPGS 57,0 - 65,0 Transcutol® - 50,0 50,0 Total 500,0 500,0 500,0
[00436] O ensaio mediu o fluxo através das paredes gástricas e in- testinais simuladas por meio de espectroscopia de UV (µDiss Profi- lerTM, Pion Inc., Billerica, MA). Em síntese, o ensaio foi realizado como segue. Uma célula de fluxo de membrana vertical consistindo em um compartimento doador e um compartimento receptor, e separados por uma membrana de polipropileno Accurel PP 1E (55% porosa, 100 μm de espessura) (3M, Maplewood, MN) (FIG. 2), foi impregnada com 50 μL de Solução lipídica Pion GIT-0 consistindo em 20% peso / peso de fosfolipídeo dissolvido em dodecano (Pion Inc., Billerica, MA) e anexado ao receptor.
Ambos os compartimentos doador e receptor foram agita- dos por agitação magnética.
O compartimento receptor continha um es- paçador plástico e grade para elevar a barra de agitação acima da mem- brana.
As amostras foram introduzidas no vaso doador por pré-pesagem diretamente no vaso doador e subsequentemente adicionando meio de dissolução.
Uma vez que o meio de dissolução foi adicionado ao vaso doador, o vaso receptor foi inserido no vaso doador e suspenso vertical- mente 5 mm acima do compartimento doador por uma luva de plástico.
Para este ensaio, o meio gástrico (alimentação) simulado foi HCl a 0,1 N, pH 2 e incluiu 200 µgA / mL de cada SDD, e o meio intestinal (recep- tor) simulado foi de 0,5% em peso de SIF em PBS, pH 6,5 e incluiu 100 µgA / mL de cada SDD.
A temperatura para o ensaio foi mantida a 44,5°C.
Sondas UV (comprimento de trilha de 10 mm) conectadas a um sistema de espectrômetro UV Rainbow (Pion Inc.) foram usadas para determinar a concentração de fármaco aparente nos vasos receptores.
As amostras do compartimento doador foram removidas com uma pi- peta descartável para centrifugação seguida por HPLC e análise DLS do sobrenadante.
Os resultados são mostrados na FIG. 3 e Tabela 6, abaixo.
Tabela 6. Dados de dissolução não dissipadora Amostra CmaxGB Cmax90 IB AUC4-90IB C90 (µg/mL) Ultra90 C1200 (µg/mL) (µg/mL) (µg/mL) (min*µg/mL) (µg/mL) Fórmula (I) 0 1 10 0 0 3 1 6 80 6,800 80 79 90 2 17 74 6,240 73 73 86 4 6 4 200 4 5 36 5 23 55 3,180 55 54 83 6 35 71 6,070 71 77 83 Formulação de Ref. 1 205 109 9,050 109 - - Formulação de Ref. 2 249 120 10,160 120 - - Formulação de Ref. 3 218 107 9,100 107 - -
[00437] O fluxo de membrana de 1 mg/mL de barreira gástrica/bar- reira intestinal (GB/IB) a 0,5% em peso de doses SIF do composto de Fórmula (I) e dispersões secas por vaporização (2) 25% de composto de Fórmula (I)/75% de HPMCAS-L e (4) 25% de composto de Fórmula (I)/75% de PVP/VA 64 foram também determinados. Os resultados são mostrados na FIG. 4 como concentração de receptor vs. tempo e fluxo vs. tempo (derivada suavizada de concentração de receptor x vo- lume/área de superfície). Exemplo 2: Caracterização de uma dispersão seca por vaporização contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de um polímero de acetato de vinila de polivinil pirrolidona (PVP/VA) Triagem de estabilidade de SDD
[00438] Diversos dos SDDs descritos no Exemplo 1 foram testados para estabilidade química e física. Estudos de estabilidade de SDD úmido foram realizados, com amostras armazenadas em tanto 5 ºC quanto 25 ºC. Medições foram tomadas após 1 semana e 2 semanas de armazenagem. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo. A co- luna com um tempo de retenção de 32,36 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 7. Dados de estabilidade de SDD úmido Tempo de 11,04 16,79 17,26 30,94 32,26 retenção (min) tempo de 0,34 0,52 0,53 0,96 1,00 retenção re- lativo Tempo de Ponto de Impurezas Potência Std Armaze- tempo totais (mgA/g) Dev nagem Ref. Std. 0,37 99,63 0,37 Fórmula (I) 0,26 99,74 0,26 Amostra 1 inicial 0,13 0,16 0,25 99,46 0,54 100 1,3 5 ºC 1 semana 0,03 0,03 0,26 99,69 0,31 99 0,0 2 semanas 0,12 0,16 0,28 99,45 0,55 99 0,5 25 ºC 1 semana 0,03 0,04 0,26 99,67 0,33 99 0,3 2 semanas 0,21 0,27 0,28 99,24 0,76 98 0,8 Amostra 2 inicial <LOQ 0,07 0,08 0,26 99,59 0,41 247 0,3 5ºC 1 semana <LOQ 0,02 0,03 0,26 99,70 0,30 248 1,3 2 semanas <LOQ 0,22 0,27 0,27 99,24 0,76 246 0,3 25ºC 1 semana <LOQ 0,02 0,03 0,26 99,69 0,31 248 0,9 2 semanas <LOQ 0,23 0,28 0,26 99,23 0,77 246 1,4
LOQ = limite de quantificação
[00439] Estudos de estabilidade de solução foram também realiza- dos com amostras armazenadas a tanto 5ºC quanto 25ºC. Medições foram tomadas após 1 semana e 2 semanas de armazenagem. Os re- sultados são mostrados na Tabela 8 abaixo. A coluna com um tempo de retenção de 32,36 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 8. Dados de estabilidade de solução de SDD Tempo de retenção 31,51 32,26 (min) tempo de retenção rela- 0,97 1,00 tivo Tempo de Armaze- Ponto de tempo Impurezas totais nagem Ref. Std. 0,74 99,26 0,74 Fórmula (I) 0,26 99,74 0,26 Amostra 1 inicial 0,33 99,67 0,33 5 ºC 2 semanas 0,29 99,71 0,29 25 ºC 2 semanas 0,38 99,62 0,38 Amostra 2 inicial 0,25 99,75 0,25 5 ºC 2 semanas 0,26 99,74 0,26 25 ºC 2 semanas 0,33 99,67 0,33
[00440] Estudos de establidade foram também realizados para o SDD contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64, com amostras armazenadas a tanto 5ºC (fechado com dessecante), 25 ºC (60% de RH, fechado com dessecante), quanto 30ºC (65% de RH, fechado com dessecante). Medições foram tomadas após armazena- gem durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses e 12 meses. Nenhuma alteração em pureza foi observada após 12 meses de armazenagem. Os resultados são mostrados na Tabela 9 abaixo. A coluna com um tempo de retenção de 30,2 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 9. Dados de estabilidade de SDD Tempo de retenção 28,7 30,2 (min) Tempo de retenção 0,95 1,00 relativo Condições de Arma- Ponto de Impurezas totais Potência zenagem tempo (mgA/g) Fórmula cristalina 0,26 99,74 0,26 1001 (I) Amostra 4 inicial 0,26 99,74 0,26 245 (25% de Fórmula 5 ºC 1 mês 0,25 99,75 0,25 247 (I):75% de PVP/VA (fechado com desse- 2 meses 0,25 99,75 0,25 244 64) cante) 3 meses 0,26 99,74 0,26 246
6 meses 0,25 99,75 0,25 245 12 meses 0,25 99,75 0,25 248 25ºC/60% de RH 1 mês 0,25 99,75 0,25 245 (fechado com desse- 2 meses 0,25 99,75 0,25 247 cante) 3 meses 0,25 99,75 0,25 246 6 meses 0,25 99,75 0,25 242 12 meses 0,25 99,75 0,25 245 30ºC/65% de RH 1 mês 0,25 99,75 0,25 249 (fechado com desse- 2 meses 0,25 99,75 0,25 242 cante) 3 meses 0,25 99,75 0,25 246 6 meses 0,25 99,73 0,25 243 12 meses 0,25 99,75 0,25 242
[00441] Enquanto as Amostras 1 e 2 mostraram degradação após cerca de 2 semanas de armazenagem, o SDD contendo 25% do com- posto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64 (Amostra 4) foi descoberto ser tanto quimicamente quanto fisicamente estável e foi também reas- treado e especificado como descrito abaixo. O Ciclo 1 de fabricação de varredura de parâmetro de processo de SDD de 25% de Fórmula (I) / 75% de PVP/VA 64
[00442] SDD de 25% de Fórmula (I) / 75% de PVP/VA 64 foi prepa- rado em um Spray Dryer farmacêutico com 100 kg/hr de capacidade de gás de secagem (PSD-1). O sumário de fabricação é mostrado na Ta- bela 10, abaixo. Tabela 10. Sumário de fabricação de parâmetros de processo Formulação Fórmula a 25% (I): PVP/VA64 a 75% Carregamento de sólidos (% em peso) 10 Tamanho do lote (kg) 1,5 Solvente Acetona Atomizador (Redemoinho de pressão) SK 80-16 Taxa de fluxo de solução (g/min) 160 Pressão de atomização (psig) 480 Temperatura de entrada (°C) 94 Temperatura de saída (°C) 40 Saturação de acetona de Saída calculada 6,2 (% RS) Produção seca (%) 73
[00443] Com base na produção a 73% observada na primeira rodada de triagem de processo, três vaporizações foram realizadas para inves- tigar o efeito de redução da taxa de transferência da solução e tempe- ratura de saída sobre produção de produto. Todas as vaporizações fo- ram conduzidas em uma taxa de fluxo reduzida de 110 g/min. A tempe- ratura de saída foi variada a 40°C (Lote A), 35°C (Lote B) e 30°C (Lote
C). A temperatura de saída foi diminuída enquanto mantendo uma sa- turação de acetona de saída baixa para aumentar a diferença entre a temperatura de saída da câmara e o SDD Tg úmido, desse modo melho- rando produções de produto. A câmara de spray dryer e canalização de saída foram limpas entre todos os fabricantes. Um sumário de fabrica- ção é mostrado na Tabela 11. Tabela 11. Sumário de fabricação para parâmetros de processo (ta- manho de lote de 1,5 kg) Taxa de fluxo baixa/Tempera- Taxa de fluxo baixa/Tempera- Descrição Taxa de fluxo baixa tura de saída baixa tura de saída menor Lote A B C Carregamento de sólidos (% em peso) 10 10 10 Tamanho de lote (kg) 1,5 1,5 1,5 Solvente Acetona Acetona Acetona Atomizador (Redemoinho de pressão) Steinen A75 Steinen A75 Steinen A75 Taxa de fluxo de solução (g/min) 110 110 110 Pressão de atomização (psig) 275 285 285 Temperatura de entrada (ºC) 79 72 63 Temperatura de saída (ºC) 40 35 30 Saturação de acetona de Saída calcu- 4,3 5,2 6,4 lada (% RS) SDD T g úmido calculado (ºC) 72 71 69 Produção seca (%) 55 80 43
[00444] As condições usadas para Lote B foram descobertas forne- cer a produção mais elevada. Uma vaporização adicional foi em seguida realizada nas mesmas condições de processamento que Lote B en- quanto aumentando o tamanho de lote de 1,5 kg para 3,5 kg para avaliar consistência de processo e determinar se produção de produto continu- aria a melhorar ao longo do tempo. As condições de processo médias para este lote são mostradas na Tabela 12. Tabela 12. Sumário de fabricação de parâmetros de processo (ta- manho de lotes de 1,5 kg e 3,5 kg) Taxa de fluxo baixa/Temperatura de saída Taxa de fluxo baixa/Temperatura de saída Descrição baixa baixa/Tamanho de lote maior Lote B D Carregamento de sólidos (% em peso) 10 10 Tamanho de lote (kg) 1,5 3,5 Solvente Acetona Acetona Atomizador (Redemoinho de pressão) Steinen A75 Steinen A75 Taxa de fluxo de solução (g/min) 110 110 Pressão de atomização (psig) 285 285 Temperatura de entrada (ºC) 72 72 Temperatura de saída (ºC) 35 35 Saturação de acetona de Saída calculada 5,2 5,2 (% RS)
SDD T g úmido calculado (ºC) 71 71 Produção seca (%) 80 84
[00445] O tamanho de lote de 1,5 kg (Lote D) foi vaporizado com uma produção a 84% em comparação com a produção de 80% do lote de 3,5 kg (Lote B). Caracterização de rastreamento de parâmetros de processo de SDD de 25 % de Fórmula (I) / 75 % de PVP/VA 64
[00446] As SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 fabri- cadas para avaliar os parâmetros de processamento foram especifica- das quanto às propriedades do pó, desempenho e propriedades físicas e químicas. Os testes incluíram distribuição de tamanho de partícula por Malvern, determinação de densidade aparente e compactada, dissolu- ção de microcentrífuga, calorimetria de varredura diferencial modulada (mDSC), difração de raios X em pó (PXRD), microscópio eletrônico de varredura (SEM) e ensaio e substâncias relacionadas. Os resultados não mostraram diferenças significativas entre os lotes.
[00447] A distribuição do tamanho de partícula (PSD) e os dados de propriedades do pó tabulado das SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 são mostrados na Tabela 13. Todas as SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 foram observadas ter uma PSD muito semelhante com uma D50 de aproximadamente 16 μm. Todos as SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 foram observadas como tendo baixa densidade aparente e compactada. Tabela 13. Propriedades do pó de rastreamento de parâmetros de processo de SDDs de PVP/VA-64 Densidade Densidade Amostra Lote D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm) D(3,2) (µm) D(4,3) (µm) Período de carga testada (g/mL) (g/mL) 40 ºC Sa- A 5 15 34 8 17 1,93 0,12 0,25 ída 35 ºC Sa- B 5 16 36 9 19 1,97 0,11 0,23 ída 30 ºC Sa- C 5 15 32 7 17 1,86 0,12 0,27 ída 35 ºC Sa- ída, 3,5 kg D 5 16 38 9 19 1,98 0,12 0,24 lote
[00448] O tamanho do lote de 3,5 kg foi analisado e comparado ao Lote A de parâmetro do processo. O desempenho de dissolução foi se- melhante para cada um desses lotes. A dissolução foi rápida para C máx e um alto teor de fármaco livre foi mantido durante 90 minutos. Esses dados são mostrados na Tabela 14. Tabela 14. Desempenho de dissolução do Lote A (tamanho do lote de 1,5 kg) vs. Lote D (tamanho do lote de 3,5 kg) Amostra Cmáx90 (µg/mL) AUC90 (min*µg/mL) C90 (µg/mL) Ultra90 (µg/mL) Lote A 447 37,740 437 319 Lote D 437 37,120 433 301
[00449] As SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 tam- bém foram avaliados por DSC, PXRD e SEM. Os termogramas DSC mostraram uma única Tg a 84°C, indicando dispersões homogêneas. Os difractogramas de PXRD não mostraram evidências de cristais nas SDDs. Imagens de SEM mostraram morfologia de esfera inflada com algumas partículas quebradas e algumas partículas muito pequenas.
[00450] Foram realizados testes adicionais no Lote B, que incluíram a avaliação da estabilidade química/física tanto da solução de pulveri- zação quanto da SDD antes da secagem secundária (SDD úmida) para estabelecer os tempos de espera máximos no processo. A concentra- ção residual de acetona em função do tempo de secagem secundária em um secador de bandeja de convecção também foi avaliada para no- mear as condições de secagem da bandeja para garantir que a SDD seja seca sob as diretrizes do International Counsil for harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) para acetona.
[00451] O conteúdo residual de acetona em função do tempo de se- cagem foi avaliado secando a SDD úmida em um secador de bandejas e coletando amostras ao longo de um período de 24 horas. A SDD úmida foi seca a 40°C/15% de umidade relativa (RH) e observou-se que secava sob as diretrizes de ICH para acetona (0,5% em peso, 5000 ppm) por quatro horas.
[00452] O tempo de espera da solução de spray foi determinado pre- parando uma solução representativa que continha 2,5% em peso do composto de Fórmula (I), 7,5% em peso de PVP/VA64 e 90% em peso de acetona. Essas soluções foram analisadas inicialmente para subs- tâncias relacionadas, e depois envelhecidas a 5°C e 25°C. Alíquotas foram retiradas e analisadas para substâncias relacionadas periodica- mente por 14 dias. Os resultados não mostraram nenhuma mudança no perfil de impurezas em nenhuma das condições ao longo de 14 dias.
[00453] SDD úmida foi analisada quanto às impurezas após armaze- namento a 5°C e 25°C por 1 e 2 semanas e comparado com os perfis de impureza do composto de Fórmula (I) de entrada e a SDD que foi secada imediatamente após a secagem por spray. Os perfis de impure- zas eram semelhantes aos da amostra seca inicial e do composto de Fórmula (I) de entrada durante 2 semanas de armazenamento.
[00454] As amostras de estabilidade de SDD úmida foram especifi- cadas quanto à estabilidade física por DSC, PXRD e SEM. Os termo- gramas de DSC mostraram uma única Tg a 81 °C, indicativo de uma dispersão homogênea sem separação de fases. Os difractogramas de PXRD não mostraram nenhuma evidência de cristais após o armazena- mento em nenhuma das condições. Imagens de SEM mostraram uma morfologia típica principalmente de esferas infladas com algumas partí- culas quebradas. Exemplo 3: Preparação de um lote 1000 g de uma dispersão seca por spray contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64
[00455] Um lote de 1000 g da dispersão seca por spray contendo 25 % do composto de Fórmula (I) e 75 % de PVP/VA 64 foi preparada como descrito no Exemplo 2 para os lotes de 1,5 kg e 3,5 kg. Resumidamente, acetona (90% de (p/p) da mistura total) foi adicionada ao tanque de mis- tura seguido pela adição de 250,0 g do composto de Fórmula (I) (2,5%
de (p/p) da mistura total). A mistura foi misturada durante 30 minutos no escuro a uma temperatura na faixa de 15°C a 27°C. No final do período de mistura, a solução estava límpida e livre de sólidos não dissolvidos. O PVP/VA 64 (750,0 g, 7,5% de (p/p) da mistura total) foi, então, adici- onado e a mistura foi agitada por mais 30 minutos no escuro em uma faixa de temperatura de 15°C a 27°C. No final do período de mistura, a solução estava límpida e livre de sólidos não dissolvidos.
[00456] A solução foi bombeada e atomizada em uma câmara de se- cagem. As dispersões secas por spray foram preparadas em um Phar- maceutical Spray Dryer com 100 kg/h de capacidade de gás de seca- gem (PSD-1). A temperatura de entrada foi fixada em 75°C (variando entre 60°C-90°C). A temperatura de saída foi fixada em 35°C (variando entre 32°C-38°C). A pressão de alimentação foi ajustada para 280 psig (variando entre 230-330 psig). A taxa de alimentação foi fixada em 110 g/min (variou entre 90-130 g/min). O pó seco por pulverização foi, então, seco em um secador de bandeja de convecção com uma profundidade de leito de ≤ 2,5 cm a 40°C (± 5°C) e 15% de umidade relativa (± 10%) por 24 horas sob luz âmbar. A acetona residual após secagem foi <0,5% em peso (5000 ppm). FIG. 5 é um diagrama de fluxo do processo de fabricação. Exemplo 4: Preparação de formulações de dispersão secas por spray do composto de Fórmula (I) para uso clínico
[00457] A dispersão seca por spray (SDD) contendo 25% do com- posto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64, preparada como descrito acima, foi formulada como uma suspensão ou uma cápsula para uso clínico. Preparação para suspensão
[00458] Uma suspensão que continha 50 mg do SDD foi preparada como segue. Um frasco de dosagem âmbar de 30mL foi tarado em uma balança. 200,0 mg de SDD (50 mgA) ± 5 % foram, então, pesados para o frasco de dosagem. Usando uma seringa de 10 mL, 5,0 mL de água (purificada, USP) foram adicionados ao frasco de dosagem e o frasco foi tampado e agitado moderadamente por 30 segundos. A suspensão de SDD foi armazenada em um frasco âmbar a 2-8°C antes do uso e dosada dentro de 24 horas após a preparação. Preparação da cápsula
[00459] Uma cápsula de gelatina dura vazia, tamanho 0 (Capsugel, Morristown, NJ), foi colocada em uma balança e o peso foi registrado. 200,0 mg de SDD (50 mgA) ± 5% foram, então, pesados em papel de pesagem ou equivalente. Todo o conteúdo foi transferido para a cápsula usando um dispositivo ProFunnel para cápsulas de Tamanho 0. A cáp- sula cheia foi colocada na balança e o peso foi registrado. O peso da cápsula vazia foi subtraído do peso cheio, garantindo que o peso de SDD dentro da cápsula fosse de 200,0 mg de SDD ± 5%, ou de 190,0 mg a 210,0 mg. A cápsula foi fechada com segurança com a parte su- perior, garantindo que ela se encaixasse no lugar. As cápsulas foram armazenadas em um frasco âmbar a 2-8°C antes do uso e foram dosa- das dentro de 24 horas após a preparação. Exemplo 5: Biodisponibilidade relativa de cães e estudo de efeito alimentar
[00460] Quatro dispersões secas por spray (SDDs), formuladas em 0,25 % de metilcelulose como uma suspensão, foram preparadas: (1) 25 % do composto de Fórmula (I)/75% de HPMCAS-L; (2) 10% do com- posto de Fórmula (I)/90% de HPMCAS-L; (3) 25 % do composto de Fór- mula (I)/75% do copolímero de metacrilato de metila (1:1) (Eudragit® L100); e (4) 25% do composto de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64. Uma formulação em cápsula clínica foi preparada como uma formulação de referência (Formulação de Referência 1 da Tabela 5, acima).
[00461] Os cães (duas coortes, seis cães em cada) foram adminis-
trados em seis sessões, incluindo sessões de jejum e sessões de ali- mentação (dieta rica em gordura), com dose de 50 mg de uma das SDDs ou referência por cão em um planejamento cruzado de 3 vias. Cada sessão teve um intervalo de 3 dias entre elas. Todas as formulações foram bem toleradas. O projeto de estudo é mostrado na Tabela 15, abaixo. Tabela 15. Projeto de estudo Coorte 1 Sessão 1 (Em Sessão 2 (Com Sessão 3 (Em Sessão 4 (Com Sessão 5 (Em Sessão 6 (Com Jejum) alimentação) Jejum) alimentação) Jejum) alimentação) Cão 1001 Referência Referência SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 Cão 1002 Referência Referência SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 Cão 2001 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 Referência Referência Cão 2002 SDD 1 SDD 1 SDD 2 SDD 2 Referência Referência Cão 3001 SDD 2 SDD 2 Referência Referência SDD 1 SDD 1 Cão 3002 SDD 2 SDD 2 Referência Referência SDD 1 SDD 1 Coorte 2 Sessão 1 (Em Sessão 2 (Com Sessão 3 (Em Sessão 4 (Com Sessão 5 (Em Sessão 6 (Com Jejum) alimentação) Jejum) alimentação) Jejum) alimentação) Cão 4001 Referência Referência SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 Cão 4002 Referência Referência SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 Cão 5001 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 Referência Referência Cão 5002 SDD 3 SDD 3 SDD 4 SDD 4 Referência Referência Cão 6001 SDD 4 SDD 4 Referência Referência SDD 3 SDD 3 Cão 6002 SDD 4 SDD 4 Referência Referência SDD 3 SDD 3
[00462] A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUC0-∞), concentração plasmá- tica máxima (Cmáx), meia-vida terminal aparente (t½) e o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) foram calculados. Os resultados são mostrados na Tabela 16, abaixo, e nas FIGS. 6A e 6B. Tabela 16. Resultados farmacocinéticos Relação Com alimenta- Em Jejum [Média (% de CV)] Com alimentação [Média (% de CV)] ção/Em Jejum [Média (% de Coorte Forma CV)] Cmáx (ng/mL) AUCinf (hr*ng/mL) Cmáx (ng/mL) AUCinf (hr*ng/mL) Cmáx AUC 652 (55,5) 5170 3650 (19,5) 20100 6,9 (48) 5,5 (69,2) Ref (69,4) (22) 524 (62,7) 2870 5760 (25,6) 22800 (14,6) 15,4 (66,9) 8 1 (N=4)* SDD 1 (62,9) (89,6) 487 (45,7) 3950 4220 (27,4) 18100 (26,8) 16,5 (40,7) 6,3 (34,6) SDD 2 (26,4) 854 (40,2) 5520 4220 (27,4) 18100 (26,8) 5,8 (46,5) 4,1 (49,2) Ref (59,1) 453 (28,3) 2830 5320 (13,5) 23800 (26,1) 12,6 (30,3) 8,6 (22,2) 2 (N=6) SDD 3 (21,6) 353 (20,1) 1840 3060 (20,7) 17200 (20,5) 8,9 (29,3) 8,4 (46,1) SDD 4 (21,9) *Os animais 2001 e 2002 foram excluídos das estatísticas de resumo devido a vômitos em todas as 3 sessões de alimentação, o que resultou em exposições notavelmente mais baixas
[00463] Os resultados mostraram que t1/2 e tmáx foram semelhantes entre as formulações e comparáveis entre os estados alimentado e je- jum. Sob o estado alimentado com uma refeição rica em gordura, as exposições aumentaram e a variabilidade interanimal diminuiu. O efeito alimentar foi mais notável com as formulações de dispersão secas por spray, especialmente para o pico de exposição (Cmáx).
[00464] Em comparação com a forma de referência, SDD 4 (25 % do composto de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64) parecia ter menor varia- bilidade interanimal, menor exposição sob o estado de jejum e Cmáx li- geiramente menor, porém, AUC relativamente comparável no estado alimentado. Exemplo 6: Estudo de Fase 1 para avaliar a farmacocinética, o efeito dos alimentos na farmacocinética e a segurança do com- posto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis
[00465] O presente estudo foi projetado para avaliar a farmacociné- tica (PK) do composto de Fórmula (I), bem como para avaliar o efeito de uma condição com alimentação na PK do composto de Fórmula (I). A dose de 50 mg foi escolhida para este estudo porque estava dentro da faixa de dose testada nos ensaios de Fase 1 e Fase 2 concluídos e foi bem tolerada nesses estudos. Os objetivos do estudo foram: avaliar a PK do composto de Fórmula ( I) 50 mg em indivíduos adultos saudáveis; para avaliar o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmula (I) 50 mg; e para avaliar a segurança e tolerabilidade do composto de Fór- mula (I) 50 mg. Projeto de Estudo
[00466] Este foi um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado de 2 períodos da PK e o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmula (I) em 16 indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino e feminino, de 18 a 55 anos de idade.
[00467] Após fornecer consentimento informado, os indivíduos foram selecionados para elegibilidade para participar do estudo até 28 dias antes do Dia 1 do período de tratamento 1. Os indivíduos elegíveis fo- ram admitidos na unidade clínica no Dia -1 e randomizados para 1 das 2 sequências de tratamento (16 indivíduos [8 homens e 8 mulheres]; veja Tabela 17, abaixo). No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos receberam uma dose única do composto de Fórmula (I) 50 mg em condições jejum ou com alimentação. Houve 21 dias entre as doses. Tabela 17. Sequências de tratamento Sequência de tratamento Período de tratamento I Período de tratamento 2 1 Fórmula (I) – em jejum Fórmula (I) – alimentado 2 Fórmula (I) - alimentado Fórmula (I) – em jejum
[00468] Os indivíduos foram obrigados a jejuar por pelo menos 4 ho- ras antes do check-in no Dia -1. Na condição de jejum, os indivíduos foram obrigados a jejuar durante a noite por pelo menos 10 horas antes da dosagem e continuaram a jejuar por mais 4 horas após a dosagem. Na condição com alimentação, os indivíduos foram obrigados a jejuar durante a noite por pelo menos 10 horas e, em seguida, ingerir um su- plemento dietético líquido com o fármaco de estudo (o suplemento die- tético líquido foi consumido em 30 minutos) e não consumir qualquer outro alimento por 4 horas após a dosagem. Durante os dois períodos de tratamento, a água não foi permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água/suplemento dietético líquido fornecido para a dosagem do fármaco em estudo. Ensure Plus® com sabor de baunilha foi usado como suplemento dietético líquido.
[00469] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos foram dosados com o composto de Fórmula (I) 50 mg. Amostras de sangue foram coletadas para análise farmacocinética ao longo de um período de 36 horas durante a internação. Os indivíduos permaneceram na uni- dade no dia da dosagem e tiveram alta no Dia 2 de cada período de tratamento, após a conclusão de todos os procedimentos necessários.
Nas manhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de tratamento, os indiví- duos retornavam à unidade clínica em regime ambulatorial para coleta de amostra de sangue PK e avaliações de segurança. No Dia 21 do período de tratamento 1, os indivíduos chegaram ao local e tiveram as avaliações do Dia 21 concluídas à noite, e eles passaram a noite no local e começaram o Dia 1 do período de tratamento 2 no dia seguinte. Uma visita final de estudo de acompanhamento foi conduzida no Dia 22 do período de tratamento 2 (21 ± 2 dias após a dosagem do período de tratamento 2) ou após o término antecipado.
[00470] Durante cada período de tratamento, as amostras de sangue para análise PK foram coletadas dentro de 45 minutos antes da dosa- gem, e em aproximadamente 30 minutos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.
[00471] Avaliações de segurança (incluindo testes laboratoriais de segurança clínica, medições de sinais vitais, exames físicos e eletrocar- diogramas (ECGs)) foram realizadas em horários programados ao longo do estudo. Os eventos adversos (AEs) e o uso de medicamentos con- comitantes foram monitorados ao longo do estudo. FIG. 7 ilustra o pro- jeto de estudo. Produto de teste, dose e modo de administração
[00472] O composto de Fórmula (I) foi fornecido como um semissó- lido lipídico encapsulado contendo 50 mg do composto de Fórmula (I) como base livre equivalente para administração oral. Os indivíduos en- goliram uma única cápsula com aproximadamente 240 mL de água em jejum. Os indivíduos engoliram uma única cápsula com um suplemento dietético líquido (Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) com até 120 mL adicionais de água na condição com alimentação. Duração do tratamento
[00473] A duração da participação no estudo para cada indivíduo adulto foi de aproximadamente 10 semanas, incluindo até 28 dias de rastreamento, 2 dias de dosagem separados por 21 dias e uma visita final de estudo de acompanhamento de 21 dias após receber a última dose do fármaco de estudo durante o período de tratamento 2. Critérios para Avaliação Farmacocinética
[00474] Os seguintes parâmetros PK de plasma foram calculados para o composto de Fórmula (I):  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast)  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 a 24 horas (AUC0-24)  Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUC0-∞)  Concentração plasmática máxima (Cmáx)  Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx)  Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag)  Meia-vida terminal aparente (t½)  Constante de taxa terminal aparente (z)  Tempo médio de residência aparente (MRT)  Relação de AUC molar do metabólito hidroxilado do com- posto de Fórmula (I) para o fármaco origem, o composto de Fórmula (I)
[00475] Os seguintes parâmetros PK de plasma foram calculados apenas para o composto de Fórmula (I):  Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F)  Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F) Segurança
[00476] A segurança foi monitorada ao longo do estudo e incluiu as seguintes avaliações:  Eventos adversos (AEs)  Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, quí- mica clínica e urinálise)  Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea or- tostática e frequência de pulso)  Exames físicos  Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) Métodos Estatísticos
[00477] Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por condição (alimentado ou em jejum) usando estatísticas descritivas. Intervalos de confiança de 90 % bilaterais foram calculados para a proporção sob a condição com alimentação vs. sob a condição de jejum para AUC0-∞, AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e o metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I).
[00478] Os dados de segurança foram resumidos com estatísticas descritivas. Farmacocinética Avaliações farmacocinéticas
[00479] Amostras de plasma PK para análises do composto de Fór- mula (I) e do metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I) foram coletadas nos seguintes momentos durante cada período de trata- mento:  Dia 1: 45 minutos antes da dosagem e aproximadamente 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12 e 16 horas após a dosagem.  Dia 2: aproximadamente 24 e 36 horas após a administra- ção.  Dia 8: aproximadamente 168 horas após a administração.
 Dia 15: aproximadamente 336 horas após a administração.  Aproximadamente 504 horas após a dosagem (para o pe- ríodo de tratamento 1, esta amostra foi coletada de manhã pelo menos 30 minutos antes da amostra pré-dose no Dia 1 do período de trata- mento 2).  Visita de estudo final para indivíduos que terminam mais cedo: 1 amostra.
[00480] As amostras de sangue no Dia 1 foram coletadas dentro de 5 minutos dos tempos de amostragem programados (exceto a amostra pré-dose). Amostras de sangue nos dias 2, 8 e 15 foram coletadas den- tro de 2 horas do tempo de amostragem programado. A amostra de san- gue de 504 horas para o período de tratamento 2 teve uma janela de ± 2 dias. Uma amostra PK foi coletada de indivíduos que terminaram cedo. O tempo exato de amostragem em horas e minutos foi registrado. Métodos bioanalíticos
[00481] As amostras de plasma foram analisadas quanto ao com- posto de Fórmula (I) e seu metabólito hidroxilado pela inVentiv Health, Princeton NJ, em conformidade com Good Laboratory Practice (GLP) e os Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) relevantes.
[00482] As concentrações do composto de Fórmula (I) e do metabó- lito hidroxilado do composto de Fórmula (I) foram quantificadas em amostras de plasma de acordo com métodos validados usando espec- trometria de massa em tandem no modo de íon positivo. Este método foi validado para a análise do composto de Fórmula (I) e do metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I) em amostras de plasma humano de 25,0 μL de ácido etilenodiaminotetracético dipotássico (K2-EDTA) em faixas de concentração de 5,00 a 2500 ng/mL e 0,500 e 250 ng/mL, respectivamente. Todos os resultados analíticos estavam dentro dos li- mites aceitáveis. A reanálise de amostra incorrida (ISR) foi conduzida com sucesso neste estudo para ambos os analisados.
Resultados Resultados farmacocinéticos
[00483] Oito indivíduos do sexo masculino e oito do sexo feminino foram incluídos. A média de idade foi de 37,1 anos (faixa de 21 a 55 anos). A maioria dos indivíduos era branca (93,8 %) e de etnia hispânica (81,3 %). O peso médio no rastreamento foi de 160,28 libras (faixa de 102,0 a 222,2 libras) e o IMC médio foi de 25,50 kg/m2 (faixa de 20,7 a 30,5 kg/m2). A randomização foi bem equilibrada no que diz respeito aos dados demográficos e características da linha de base.
[00484] Todos os 16 indivíduos foram incluídos no conjunto de aná- lise de segurança. Nenhum indivíduo foi excluído do conjunto de análise de segurança e nenhum indivíduo teve seus dados PK excluídos da análise.
[00485] Os perfis de concentração plasmática média versus tempo para o composto de Fórmula (I) em condições de jejum e alimentação são apresentados nas FIGS. 8A e 8B, respectivamente. O composto de Fórmula (I) foi lentamente absorvido após administração oral em condi- ções de jejum e alimentação. As concentrações plasmáticas médias foram mais baixas na condição de jejum do que na condição com alimentação.
[00486] Os parâmetros PK para o composto de Fórmula (I) após tra- tamento com o composto de Fórmula (I) em condições de jejum e ali- mentação estão resumidos na Tabela 18, abaixo, onde AUC0-24 = área sob a concentração plasmática vs. curva de tempo de 0 a 24 horas, AUC0-tlast = AUC de 0 hora até a última concentração mensurável, AUC0- ∞ = AUC de 0 hora extrapolada ao infinito, CL/F = depuração sistêmica aparente após administração oral, CV = coeficiente de variação, Cmáx = concentração plasmática máxima, CV (%) = coeficiente de variação, máx = máximo, mín = mínimo, MRT = tempo de residência médio apa- rente, PK = farmacocinética, SD = desvio padrão, t½ = meia-vida termi- nal aparente, Tlag = tempo de atraso entre o tempo de dosagem e tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável, tmáx = tempo para a con- centração plasmática máxima, VZ/F = volume aparente de distribuição durante a fase terminal após a administração oral.
[00487] Os dados PK para tmáx, Tlag, t½, MRT e Vz/F foram arredon- dados para 2 algarismos significativos e todos os outros parâmetros (AUC0-24, AUC0-tlast, AUC0-∞, Cmáx e CL/F) foram arredondados para 3 algarismos significativos. O último algarismo significativo foi arredon- dado para cima se o dígito à direita dele fosse ≥5, e foi arredondado para baixo se o dígito à direita dele fosse ≤4. Tabela 18. Parâmetros PK do Resumo da Fórmula (I) (conjunto de análise de segurança) Estatística do Parâmetro Em Jejum Com Alimentação Fórmula (I) (50 mg) (N=16) Fórmula (I) (50 mg) (N=15) AUC0-24 (ng×hr/mL) Média (SD) 5590 (2230) 9950 (2540) CV % Geométrico 32,7 26,2 AUC0-tlast (ng×hr/mL) Média (SD) 8020 (5110) 16200 (5450) CV % Geométrico 53,6 39,7 AUC0-∞ (ng×hr/mL) Média (SD) 9440 (2990) [n=7] 17800 (4990) [n=12] CV % Geométrico 39,7 28,1 Cmáx (ng/mL) Média (SD) 731 (301) 1550 (392) CV % Geométrico 36,6 24,2 tmáx (horas) Mediana (min, max) 6,0 (3,0, 6,0) 5,0 (3,0, 6,0) Tlag (horas) Média (SD) 0,63 (0,22) 0,94 (0,37) t½ (horas) Média (SD) 33 (17) [n=7] 42 (6,8) [n=12] CV % Geométrico 99 15 MRT (horas) Média (SD) 28 (11) [n=7] 30 (5,0) [n=12] CV % Geométrico 49 16 CL/F (L/hr) Média (SD) 6,0 (2,7) [n=7] 3,0 (0,82) [n=12] CV % Geométrico 40 28 VZ/F (L) Média (SD) 240 (120) [n=7] 180 (57) [n=12] CV % Geométrico 67 30
[00488] Como visto na Tabela 18, acima, a administração do com- posto de Fórmula (I) 50 mg sob alimentação em comparação com con- dições de jejum resultou em uma Cmáx média mais alta do composto de Fórmula (I) (aproximadamente 2 vezes maior; 1550 vs. 731ng/mL), um t½ mais longo (42 vs. 33 horas), um tmáx mediano ligeiramente mais curto (5,0 vs. 6,0 horas) e um AUC0-∞ médio mais alto (aproximada- mente 2 vezes maior; 17800 vs. 9440 ng × hr/mL). O composto das re- lações médias geométricas de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para condições de alimentação vs. jejum foram 218,6 % e 215,2 %, respecti- vamente, indicando que o composto de absorção de Fórmula (I) foi apro- ximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites superior e inferior do intervalo de confiança (CI) de 90% para ambas Cmáx (187,4% de e 255,1%, respectivamente) e AUC0-tlast (182,9% de e 253,1%, respectivamente) estavam fora da faixa "sem efeito" de 80,00% de para 125,00%, indicando que houve um efeito ali- mentar na exposição ao composto de Fórmula (I).
[00489] A distribuição de frequência dos valores de Tlag e tmáx é apre- sentada na Tabela 19 e na Tabela 20, respectivamente. Os gráficos Spaghetti para o composto de Fórmula (I) AUC0-tlast, AUC0-∞ e Cmáx são mostrados nas FIGS. 9A, 9B e 9C, respectivamente. Tabela 19. Distribuição de frequência de valores de Tlag de Fórmula (I) de plasma por tratamento (conjunto de análise de segurança) Tlag (hr) Estatística Em Jejum Com alimentação (Fórmula (I) 50 mg) (Fórmula (I) 50 mg) (N=16) (N=15) 0,50 n (%) 11 (68,8 %) 3 (20,0 %) 0,53 n (%) 1 (6,3 %) 0 (0,0 %) 0,55 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) 1,00 n (%) 4 (25,0 %) 8 (53,3 %) 1,02 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) 1,03 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) 2,00 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) Tabela 20. Distribuição de frequência de valores de Tmáx de Fórmula (I) de plasma por tratamento (conjunto de análise de segurança) Tmáx (hr) Estatística Em Jejum Com alimentação (Fórmula (I) 50 mg) (Fórmula (I) 50 mg) (N=16) (N=15) 3,00 n (%) 1 (6,3 %) 2 (13,3 %) 4,02 n (%) 1 (6,3 %) 0 (0,0 %) 5,00 n (%) 4 (25,0 %) 8 (53,3 %) 5,03 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) 5,05 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %) 6,00 n (%) 10 (62,5 %) 2 (13,3 %) 6,02 n (%) 0 (0,0 %) 1 (6,7 %)
[00490] O composto de Fórmula (I) foi lentamente absorvido após administração oral em condições de jejum e alimentação. Na condição de jejum, a Cmáx média do composto de Fórmula (I) foi aproximadamente 53 % menor do que na condição com alimentação (731 vs. 1550 ng/mL). Devido a uma fase de eliminação prolongada, os valores de t½ e, por- tanto, os valores de AUC0-∞ não puderam ser determinados para alguns perfis de concentração-tempo do composto de Fórmula (I). A AUC0-∞ média foi aproximadamente 47 % de menor na condição de jejum do que na condição com alimentação (9440 vs. 17800 ng × h/mL) para aqueles indivíduos para os quais AUC0-∞ pôde ser determinada. A AUC0- tlast média foi aproximadamente 50 % menor na condição de jejum do que na condição com alimentação (8020 vs. 16200 ng × hr/mL). O t máx médio foi ligeiramente mais longo na condição de jejum do que na con- dição com alimentação (6,0 vs. 5,0 horas) e t½ médio foi mais curto na condição de jejum do que na condição com alimentação (33 vs. 42 ho- ras) para aqueles indivíduos para os quais um t½ pode ser determinado. A variabilidade no composto de Fórmula (I) PK (CV % geométrico) para AUC, Cmáx, t½ e MRT foi menor na condição com alimentação em com- paração com a condição de jejum.
[00491] As relações médias geométricas e os CIs de 90 % associa- dos para AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) após o tra- tamento com o composto de Fórmula (I) para a condição com alimenta- ção vs. jejum são fornecidos na Tabela 21, abaixo, onde AUC0-tlast = AUC de 0 hora até a última concentração mensurável, Cmáx = concentração plasmática máxima e PK = farmacocinética. Tabela 21. Relações médias geométricas da Fórmula (I) para parâ- metros de exposição PK em condições de alimentação vs. jejum (conjunto de análise de segurança) Parâmetro Relaçãoa (%) 90 % de Intervalob de Confiância (Condições com Alimentação vs. Em Jejum) AUC0-tlast (ng×hr/mL) 215,2 182,9, 253,1 Cmáx (ng/mL) 218,6 187,4, 255,1 a Relação das médias dos mínimos quadrados geométricos foi baseada em um modelo misto usando dados transformados em log (base 10).
b Intervalo de confiança de 90% para a relação da média geométrica foi baseado em médias de mínimos quadrados usando dados transforma- dos em log (base 10).
[00492] As relações médias geométricas do composto de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para as condições de alimentação vs. jejum foram 218,6 % de e 215,2 %, respectivamente, indicando que a absorção do composto de Fórmula (I) foi aproximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites de CI de 90% superiores e inferiores igualmente para Cmáx (187,4%, 255,1%) e AUC0-tlast (182,9%, 253,1 %) estavam fora da faixa "sem efeito" de 80,00% a 125,00%, in- dicando que havia um efeito de alimentação na exposição ao composto de Fórmula (I). Devido à falta de valores de AUC0-∞, o efeito da alimentação na exposição geral não foi avaliado usando os valores de AUC0-∞. Conclusão
[00493] A administração do composto de Fórmula (I) 50 mg sob ali- mentação em comparação com condições de jejum resultou em uma Cmáx média mais alta do composto de Fórmula (I) (aproximadamente 2 vezes maior; 1550 vs. 731ng/mL), um t½ mais longo ( 42 vs. 33 horas), um tmáx médio ligeiramente mais curto (5,0 vs. 6,0 horas) e uma AUC0-∞ média mais alta (aproximadamente 2 vezes maior; 17800 vs. 9440 ng × hr/mL). As relações médias geométricas do composto de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para condições de alimentação vs. jejum foram 218,6 % de e 215,2 %, respectivamente, indicando que a absorção do composto de Fórmula (I) foi aproximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites de CI de 90% superiores e inferiores para Cmáx (187,4%, 255,1%) e AUC0-tlast (182,9%, 253,1%) es- tavam fora do intervalo "sem efeito" de 80,00% a 125,00%, indicando que havia um efeito alimentar na exposição ao composto de Fórmula (I). Resultados semelhantes foram observados com o metabólito hidroxi- lado do composto de Fórmula (I). Em geral, esses resultados indicam que o composto de Fórmula (I) 50 mg foi bem tolerado em indivíduos saudáveis quando administrado em condições de jejum ou alimentados e que a AUC total e Cmáx foram aumentados quando o composto de Fórmula (I) foi tomado com alimentos. Exemplo 7: Estudo de Fase 1 para avaliar a biodisponibilidade re- lativa, o efeito dos alimentos na farmacocinética e a segurança das formulações do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis
[00494] Um estudo de Fase 1 para comparar a biodisponibilidade re- lativa de uma dose de 50 mg de diferentes formulações do composto de Fórmula (I), bem como para avaliar o efeito das condições do jejum e de alimentação na farmacocinética (PK) do composto de Fórmula (I)) foi designado. A dose de 50 mg foi escolhida para este estudo porque está dentro da faixa de dosagem testada nos estudos de Fase 1 e Fase 2 concluídos e foi bem tolerada nesses estudos. Os objetivos do estudo são: avaliar a PK e comparar a biodisponibilidade relativa das formula- ções de 50 mg do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos sau- dáveis; para avaliar o efeito do alimento na PK das formulações de 50 mg do composto de Fórmula (I); e para avaliar a segurança e tolerabili- dade das formulações de 50 mg do composto de Fórmula (I). Projeto de Estudo
[00495] Este é um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado de três períodos da biodisponibilidade relativa e o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmula (I) 50 mg em indivíduos adultos saudá- veis. Durante o período de tratamento 1 e período de tratamento 2, os indivíduos receberão uma dose única do composto de Fórmula (I) 50 mg administrada como um semissólido lipídico encapsulado (referência) e 1 de 2 formulações de teste (suspensão ou cápsula) de dispersões secas por spray (SDD) diferentes em condições de alimentação, e du-
rante o período de tratamento, três indivíduos receberão a mesma for- mulação de teste de SDD em condições de jejum.
[00496] Um total de 36 indivíduos adultos saudáveis será randomi- zado para 1 de 4 sequências de tratamento (9 indivíduos por sequência; distribuição aproximadamente igual de homens e mulheres por sequên- cia; veja Tabela 22, abaixo). Haverá 21 dias entre cada dose. Tabela 22. Sequências de tratamento Sequência de trata- Período de tratamento 1 (Com alimenta- Período de tratamento 2 (Com ali- Período de tratamento 3 (Em Je- mento ção) mentação) jum) 1 Referência Suspensão de SDD Suspensão de SDD 2 Suspensão de SDD Referência Suspensão de SDD 3 Referência Cápsula de SDD Cápsula de SDD 4 Cápsula de SDD Referência Cápsula de SDD
[00497] Após fornecer o consentimento informado, os indivíduos se- rão selecionados quanto à elegibilidade para participar do estudo. O ras- treamento começará até 28 dias antes do Dia 1 do período de trata- mento 1. O indivíduo elegível será admitido na unidade clínica no Dia - 1 e randomizado para 1 das 4 sequências de tratamento no Dia 1 do período de tratamento 1. Durante os períodos de tratamento 1 e 2, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas e, então, ingerirão um suplemento dietético líquido (Ensure Plus® com sabor de baunilha, recipiente de 237 mL) com o fármaco de estudo e não consu- mirão qualquer outro alimento por 4 horas após a dosagem. Durante o período de tratamento 3, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas antes da dosagem e continuarão a jejuar por mais 4 horas após a dosagem. Durante todos os períodos de tratamento, a água não será permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água/suplemento dietético líquido fornecido para a dosagem do fármaco em estudo.
[00498] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos serão dosados com o composto de Fórmula (I) 50 mg e terão amostras de sangue coletadas para análise PK. Os indivíduos preencherão um ques- tionário de satisfação com o sabor após a ingestão do fármaco de es- tudo no Dia 1 do período de tratamento 3 (apenas para os indivíduos que receberam a suspensão de SDD sob a condição de jejum). Os indi- víduos permanecerão na unidade no dia da dosagem e receberão alta no Dia 2 de cada período de tratamento, após a conclusão de todos os procedimentos necessários, incluindo a coleta da amostra PK de 36 ho- ras. Nas manhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de tratamento, os indivíduos retornarão à unidade clínica em regime ambulatorial para co- leta de amostra de sangue PK e avaliações de segurança. No Dia 21 do período de tratamento 1 e no período de tratamento 2, os indivíduos chegarão ao local e terão as avaliações do Dia 21 concluídas, e eles passarão a noite no local e começarão o Dia 1 do período de tratamento 2 ou período de tratamento 3 no dia seguinte. Uma visita final de estudo de acompanhamento será conduzida no Dia 22 do período de trata- mento 3 (21 ± 2 dias após a dosagem do período de tratamento 3) ou após o término antecipado.
[00499] Amostras de sangue para análise farmacocinética e avalia- ções de segurança serão coletadas/conduzidas em horários programa- dos durante o estudo. O esquema do projeto do estudo é mostrado na FIG. 10 Duração do tratamento
[00500] A duração esperada da participação no estudo para cada in- divíduo adulto saudável será de aproximadamente 13 semanas, inclu- indo até 28 dias de rastreamento, 3 doses cada uma separadas por 21 dias e uma visita final de estudo de acompanhamento 21 dias após re- ceber a última dose do estudo de fármaco durante o período de trata- mento 3. Produto de teste, dose e modo de administração
[00501] O composto de Fórmula (I) será fornecido como duas formu- lações de teste diferentes para administração oral: como pó em frascos para reconstituição em uma suspensão (20 mL) e como cápsulas cheias de pó. As formulações de teste do composto de Fórmula (I) conterão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equivalente de base livre. Os in- divíduos devem engolir o fármaco de estudo com um suplemento dieté- tico líquido (Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) com 100 mL adicio- nais de água (formulação em cápsula de SDD) ou com 80 mL adicionais de água (formulação em suspensão de SDD) durante o período de tra- tamento 1 ou 2. Os indivíduos devem engolir o fármaco de estudo com 330 mL de água (formulação em cápsula SDD) ou 310 mL de água (for- mulação em suspensão SDD) durante o período de tratamento 3. Terapia de referência, dose e modo de administração
[00502] A formulação de referência do composto de Fórmula (I) (for- mulação semissólida lipídica encapsulada) será fornecida como cápsu- las para administração oral. As cápsulas de referência do composto de Fórmula (I) conterão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equiva- lente de base livre. Os participantes devem engolir uma única cápsula com um suplemento dietético líquido (Ensure Plus [recipiente de 237 mL]) com um adicional de 100 mL de água durante o período de trata- mento 1 ou 2. Critérios para Avaliação Farmacocinética
[00503] Amostras de sangue para avaliação das concentrações plas- máticas do composto de Fórmula (I) e metabólitos serão coletadas den- tro de 45 minutos antes da dosagem, e aproximadamente 30 minutos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.
[00504] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos:  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até o momento da última concentração mensurável (AUC0-tlast)  Área sob a curva de concentração plasmática extrapolada de 0 hora ao infinito (AUC0-∞)
 Concentração plasmática máxima (Cmáx)  Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx)  Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag)  Meia-vida terminal aparente (t½)  Constante de taxa terminal aparente (z)  Tempo médio de residência aparente (MRT)  Relação AUC molar do(s) metabólito(s) primário(s) para o fármaco origem, o composto de Fórmula (I)
[00505] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados apenas para o composto de Fórmula (I):  Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F)  Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F) Outra avaliação
[00506] Um questionário de satisfação do paladar será administrado. Avaliações de segurança
[00507] A segurança será monitorada ao longo do estudo e incluirá as seguintes avaliações:  AEs  Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, quí- mica clínica e urinálise)  Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea or- tostática e frequência de pulso)  Exames físicos  Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) Métodos estatísticos
[00508] Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por formulação usando estatísticas descritivas. Intervalos de confiança bilaterais de 90% serão calculados para a relação de cada formulação de teste (suspensão de SDD e cápsula de SDD) versus a formulação de referência para AUC 0- ∞, AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos sob condições de alimentação. Além disso, intervalos de confiança de 90% bilaterais serão calculados para a relação de cada formulação de teste em condições de jejum vs. sob condições de alimentação para AUC0-∞, AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos.
[00509] Os dados do questionário de satisfação de segurança e sa- bor serão resumidos com estatísticas descritivas. Resultados Resultados farmacocinéticos
[00510] Os resultados farmacocinéticos são mostrados nas Tabelas 23-26, abaixo. Tabela 23: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD) Concentração Plasmática do Composto de Fórmula (I) Estatística do parâmetro (unidades) Cápsula de Referência Suspensão de SDD Suspensão de SDD (Com alimentação) (Com alimentação) (Em Jejum) (N=18) (N=18) (N=18) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Média (SD) 16600 (7880) 5980 (3960) 737 (417) CV(%) Geom. 46,8 72,8 68,7 AUC0-∞ (ng×hr/mL) Média 17400 (8010) 6500 (4180) 893 (480) CV(%) Geom. 45,4 71,7 60,1 Cmáx (ng/mL) Média (SD) 1480 (506) 672 (323) 72,3 (44,9) CV(%) Geom. 32,1 57,9 57,5 tmáx (hr) Mediana (mín, máx) 5,0 (3,0, 6,0) 5,0 (5,0, 10) 7,0 (5,0, 12) Tlag (hr) Média (SD) 1,0 (0,31) 0,85 (0,29) 1,2 (0,65) t½ (hr) Média (SD) 50 (20) 19 (6,1) 9,0 (0,46) CV(%) Geom. 140 93 23 MRT (hr) Média (SD) 36 (43) 23 (24) 17 (2,9) CV(%) Geom. 84 62 18 CL/F (L/hr) Média (SD) 3,4 (1,4) 11 (8,0) 80 (54) CV(%) Geom. 45 72 63 Vz/F (L)
Média (SD) 180 (260) 210 (140) 970 (560) CV(%) Geom. 93 77 53 Tlast (hr) Média (SD) 170 (140) 77 (110) 31 (7,6) CV(%) Geom. 120 92 30
Tabela 24: Relações de Médias Geométricas para Parâmetros de Exposição Farmacocinética por formulação e alimentação vs jejum (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD) Parâmetro do Analisado Comparação do Tratamento Relação 90 % de CI (unidades) (%) Composto de Fórmula (I) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Suspensão de SDD (Com alimentação) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 32,2 (26,4 %, 39,4 %) AUC0-∞ (ng×hr/mL) Suspensão de SDD (Com alimentação) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 33,5 (27,7 %, 40,6 %) Cmáx (ng/mL) Suspensão de SDD (Com alimentação) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 42,2 (34,8 %, 51,2 %) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Suspensão de SDD (Em Jejum) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 4,4 (3,4 %, 5,7 %) AUC0-∞ (ng×hr/mL) Suspensão de SDD (Em Jejum) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 5,0 (3,8 %, 6,5 %) Cmáx (ng/mL) Suspensão de SDD (Em Jejum) vs.
Cápsula de Referência (Com alimentação) 4,5 (3,8 %, 5,4 %)
Tabela 25: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Cápsula de SDD) Concentração Plasmpática do Composto de Fórmula (I) Estatística do Parâmetro (unidades) Cápsula de Referência Cápsula de SDD Cápsula de SDD (Com alimentação) (Com alimentação) (Em Jejum) (N=18) (N=18) (N=17) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Média (SD) 19500 (7960) 9470 (4670) 1840 (1650) CV(%) Geom. 50,4 48,0 78,7 AUC0-∞ (ng×hr/mL) Média 20100 (7850) 10000 (4610) 2120 (1830) CV(%) Geom. 47,1 44,9 73,7 Cmáx (ng/mL) Média (SD) 1770 (494) 1110 (449) 143 (110) CV(%) Geom. 25,7 44,5 74,1 tmáx (hr) Mediana (mín, máx) 5,0 (5,0, 8,0) 5,0 (3,0, 6,0) 7,0 (6,0, 12) Tlag (hr) Média (SD) 1,0 (0,38) 1,3 (0,49) 1,2 (0,88) t½ (hr) Média (SD) 35 (18) 26 (20) 14 (11) CV(%) Geom. 69 98 49 MRT (hr) Média (SD) 28 (12) 25 (14) 21 (9,2) CV(%) Geom. 45 55 31 CL/F (L/hr) Média (SD) 3,0 (1,5) 5,9 (2,4) 36 (18) CV(%) Geom. 47 45 74 Vz/F (L) Média (SD) 130 (61) 190 (140) 630 (380) CV(%) Geom. 47 75 72 Tlast (hr) Média (SD) 170 (96) 100 (89) 44 (32) CV(%) Geom. 91 100 39
Tabela 26: Relações de Médias Geométricas para Parâmetros de Exposição Farmacocinética por formulação e alimentação vs jejum
(Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD) Parâmetro do Analisado Comparação do Tratamento Relação (%) 90 % de CI (unidades) Composto de Fórmula (I) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Cápsula de SDD (Com alimentação) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 48,2 (41,4 %, 56,1 %) AUC0-∞ (ng×hr/mL) Cápsula de SDD (Com alimentação) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 49,7 (43,1 %, 57,2 %) Cmáx (ng/mL) Cápsula de SDD (Com alimentação) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 59,8 (51,7 %, 69,2 %) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Cápsula de SDD (Em Jejum) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 8,0 (5,7 %, 11,2 %) AUC0-∞ (ng×hr/mL) Cápsula de SDD (Em Jejum) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 9,0 (6,6 %, 12,4 %) Cmáx (ng/mL) Cápsula de SDD (Em Jejum) vs. Cápsula de Referência (Com alimentação) 6,7 (4,9 %, 9,2 %) Exemplo 8: Estudo de Fase 2 do composto de Fórmula (I) em indi- víduos adultos com hiperplasia adrenal congênita
[00511] Um estudo de Fase 2 para avaliar a segurança, tolerabili- dade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com hiperplasia adrenal congênita clássica (CAH) foi projetado. Os objetivos do estudo são: para avaliar a segurança e tolerabilidade de duas doses crescentes do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com CAH; para avaliar o efeito de do- ses repetidas do composto de Fórmula (I) nos níveis endógenos de bi- omarcadores PD em indivíduos adultos com CAH; e para avaliar as ex- posições do plasma após doses repetidas do composto de Fórmula (I) administradas todas as noites.
[00512] A menor intensidade de dosagem selecionada para este es- tudo, o composto de Fórmula (I) 50 mg, foi bem tolerada em estudos de segurança de dose única e repetida e PK em voluntários saudáveis. Do- ses de até 100 mg também foram bem toleradas em estudos de Fase 1 de dose única e dose repetida em voluntários saudáveis e, de maneira importante, em um grande estudo de Fase 2 em indivíduos não idosos do sexo feminino e masculino com transtorno depressivo maior rece- bendo o composto de Fórmula (I) durante um período de tratamento du- plo-cego de 8 semanas. Além disso, as exposições previstas em estado estacionário com as doses selecionadas do composto de Fórmula (I), usando Cmáx e AUC previstas, estão dentro das margens de segurança aceitáveis definidas pelos estudos de toxicologia não clínica que foram realizados até à data.
Projeto de Estudo
[00513] Um estudo de Fase 2, aberto, de dose múltipla, com escalo- namento de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD do composto de Fórmula (I) em aproximadamente 30 indivíduos adultos do sexo feminino e masculino (18 a 50 anos de idade) com um diagnóstico médico documentado de CAH clássica com deficiência de 21-hidroxila. O estudo incluirá um projeto de coorte sequencial com quatro coortes de compostos de Fórmula (I): 50 mg e 100 mg, com cada dose adminis- trada por 14 dias consecutivos:  Coorte 1: composto de Fórmula (I) 50 mg uma vez ao dia com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL) em aproximadamente 22:00 horas.  Coorte 2: composto de Fórmula (I) 100 mg uma vez ao dia com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL) em aproximadamente 22:00 horas.  Coorte 3: composto de Fórmula (I) 100 mg uma vez ao dia com a refeição noturna em aproximadamente 19:00 horas.  Coorte 4: composto de Fórmula (I) 100 mg duas vezes ao dia com café da manhã aproximadamente às 07:00 horas e com a refei- ção da noite aproximadamente às 19:00 horas.
[00514] Haverá um período aproximado de 2 semanas para avaliar os dados de segurança e tolerabilidade antes de prosseguir da Coorte 1 para a Coorte 2. Os indivíduos que já concluíram o estudo atual na Coorte 1 ou Coorte 2 podem se inscrever novamente para participar das Coortes 3 ou 4 (além de novos indivíduos). A Tabela 27 a seguir des- creve as coortes de dose, as doses e o número de indivíduos por coorte. Tabela 27. Coortes de dose, doses e número de indivíduos Coorte Dose do Composto de Fórmula (I) Tempo(s) de Dosagem Aproximados Número de Indivíduos 1 50 mg 2200 horas 8-10 2 100 mg 2200 horas 8-10 3 100 mg 1900 horas 8-10 4 100 mg 0700 e 1900 horas Até 8
[00515] Os indivíduos serão selecionados para elegibilidade para participar do estudo por até aproximadamente 3 semanas (Dias -28 a - 8). Os indivíduos que se inscreverem novamente e tiverem um regime de medicação estável para CAH desde sua última visita neste estudo não precisam passar por rastreamento; aqueles que se inscreverem no- vamente e tiverem mudado seu regime de medicação para CAH devem passar por uma segunda consulta de rastreamento. Durante o rastrea- mento, os indivíduos fornecerão uma única amostra de sangue pela ma- nhã entre 07h00 e 1000 horas (antes da primeira dose matinal de hidro- cortisona) para determinar seus níveis de 17-hidroxiprogesterona (17- OHP) para entrada no estudo.
[00516] Indivíduos elegíveis que têm um nível de rastreamento de 17-OHP ≥1.000 ng/dL serão admitidos no centro de estudos por 1 noite e terão amostras de PD em série de linha de base coletadas ao longo de um período de 24 horas começando na noite do Dia -7. Amostras PD em série de linha de base serão coletadas em aproximadamente 2145, 2300, 2,400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600 e 2200 horas. A dose matinal usual de tratamentos esteroides dos indiví- duos será administrada após a amostra DP de 1000 horas ser coletada no Dia -6. Os indivíduos receberão alta no Dia -6 após a última amostra PD ser coletada.
[00517] Os indivíduos dentro de cada coorte de dose serão admitidos no centro de estudo nos Dias 1 e 14 (primeiro e último dia de dosagem). Os indivíduos terão uma amostra de sangue coletada no Dia 1 para ge- notipagem de CYP21A2. As avaliações de segurança de linha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fármaco de estudo. O fármaco de estudo (o composto de Fórmula (I) 50 ou 100 mg) será administrado em aproximadamente 2200 horas para as Coortes 1 e 2 e aproximadamente 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200,1400, 1800, 1900 e 2200 horas para as
Coortes 3 e 4. A dose matinal usual de tratamentos esteroidais dos in- divíduos será administrada após a amostra PD de 1000 horas ser cole- tada no Dia -6. Os indivíduos receberão alta no Dia -6 após a coleta da última amostra DP.
[00518] Os indivíduos das Coortes 1 e 2 serão admitidos no centro de estudo nos Dias 1 e 14 (primeiro e último dia de dosagem). Os indi- víduos terão uma amostra de sangue coletada no Dia 1 para genotipa- gem do citocromo P450 (CYP) 21A2. As avaliações de segurança de linha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fár- maco de estudo. O fármaco de estudo (composto de Fórmula (I) 50 mg ou 100 mg) será administrado em aproximadamente 2200 horas. A dose matinal usual dos indivíduos de tratamentos esteroides simultâneos será administrada após as amostras PK/PD de 12 horas após a dose serem coletadas (em aproximadamente 1000 horas) no Dia 2 e após as 16 horas após a dose, as amostras PK/PD são coletadas (em aproxima- damente 1400 horas) no Dia 15. Os indivíduos receberão alta do centro de estudo na noite dos Dias 2 e 15 após a conclusão de todos os pro- cedimentos relacionados ao estudo para esses dias. Antes desta alta no Dia 2, o fármaco de estudo será administrado no centro do estudo em aproximadamente 2200 horas. O fármaco de estudo será, então, autoadministrado todas as noites em casa em aproximadamente 2200 horas nos dias 3 a 13. Os indivíduos tomarão sua dose matinal usual de tratamentos esteroides simultâneos em aproximadamente 1000 horas nos dias 3 a 14. No dia 7 durante o período de tratamento, as avaliações PK, PD, e de segurança serão conduzidas em ambiente ambulatorial no centro de estudos.
[00519] Os indivíduos nas Coortes 3 e 4 terão uma amostra de san- gue coletada no Dia 1 para genotipagem do CYP21A2 (apenas para os indivíduos que não participaram das Coortes 1 ou 2). As avaliações de segurança de linha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fármaco de estudo. Para a Coorte 3, o fármaco de estudo (com- posto de Fórmula (I) 100 mg) será administrado em casa nos Dias 1 a 13 em aproximadamente 1900 horas com a refeição noturna de cada indivíduo. Para a Coorte 4, o composto do fármaco de estudo de Fór- mula (I) 100 mg) será administrado em casa nos Dias 2 a 14 em aproxi- madamente 0700 horas com o café da manhã de cada indivíduo e nos Dias 1 a 13 em aproximadamente 1900 horas com a refeição noturna de cada indivíduo. Para ambas as coortes, a dose noturna do Dia 14 será administrada no local do estudo. Os indivíduos tomarão sua dose matinal usual de tratamentos esteroides simultâneos em aproximada- mente 1000 horas nos dias 1 a 14. No dia 7 durante o período de trata- mento, as avaliações farmacocinética, DP e de segurança serão condu- zidas em um ambiente ambulatorial no centro de estudo. Os indivíduos serão admitidos no centro de estudos no Dia 14 (último dia de dosa- gem). No Dia 14, os indivíduos receberão o fármaco de estudo no centro do estudo em aproximadamente 1900 horas com uma refeição noturna padrão (gordura moderada/calorias moderadas). A dose matinal usual dos indivíduos de tratamentos esteroides simultâneos será administrada após as amostras PK/PD serem coletadas em aproximadamente 1400 horas no dia 15. Os indivíduos receberão alta do centro de estudo na noite do dia 15 após a conclusão de todos os procedimentos relaciona- dos ao estudo.
[00520] Para todas as coortes, as visitas de acompanhamento nos dias 21, 28 e 35 serão realizadas no centro de estudo ou na casa do indivíduo por um provedor de saúde domiciliar qualificado (com base na preferência do indivíduo). Uma visita de estudo final será conduzida no local do estudo aproximadamente 5 semanas após a última dose do fár- maco de estudo (no Dia 49 ou término antecipado). Haverá uma janela de visita de -8 horas para o dia 7, -8 horas/+3 dias para os Dias 21, 28 e 35 e +7 dias para a visita final do estudo. Segurança, tolerabilidade,
PK e PD serão avaliadas em horários programados ao longo do estudo. O esquema do projeto do estudo é mostrado na FIG. 11 Procedimento de escalonamento de dose
[00521] A coorte 1 consistirá em aproximadamente 8 a 10 indivíduos que receberão uma dose diária do composto de Fórmula (I) 50 mg em aproximadamente 2200 horas por 14 dias (os indivíduos receberão o fármaco de estudo no local nos Dias 1, 2 e 14, e autoadministrar o fár- maco de estudo em casa nos Dias 3 a 13). Após a conclusão das avali- ações do Dia 15 para todos os indivíduos da Coorte 1, um monitor mé- dico revisará os resultados de segurança e tolerabilidade acumulados para garantir que não haja problemas de segurança com o procedi- mento para a dose de 100 mg (Coortes 2 e 3) e para determinar se uma dose máxima tolerada (MTD) foi atingida. Se a MTD for alcançada, ne- nhum aumento de dose ocorrerá. Haverá um período de aproximada- mente 2 semanas entre as Coortes 1 e 2 para acomodar esta revisão de segurança. Um procedimento semelhante será usado antes de pros- seguir para a dose de 100 mg duas vezes ao dia (Coorte 4)
[00522] Se o monitor médico determinar que é seguro prosseguir para o composto de Fórmula (I) 100 mg, os indivíduos da Coorte 2 re- ceberão o composto de Fórmula (I) 100 mg diariamente por 14 dias. A escolha para as Coortes 3 e 4 pode começar simultaneamente com a Coorte 2.
[00523] Durante o período de dosagem de 14 dias para qualquer co- orte, a dosagem pode ser adiada ou interrompida se um ou mais indiví- duos experimentarem um evento adverso grave ou sério (AE), ou se o tipo, frequência ou gravidade dos AEs se tornarem inaceitáveis. Se a dosagem for adiada, o monitor médico revisará todos os dados de se- gurança, tolerabilidade e farmacocinética disponíveis antes de permitir que qualquer outro indivíduo receba o fármaco de estudo. População de Estudo
[00524] Aproximadamente 30 indivíduos adultos do sexo feminino e masculino (18 a 50 anos de idade) com um diagnóstico médico docu- mentado de CAH com deficiência de 21-hidroxilase clássica, que aten- dem a todos os critérios de elegibilidade do protocolo, serão incluídos. Os indivíduos que já concluíram o estudo atual na Coorte 1 ou 2 podem se inscrever novamente para participar das Coortes 3 ou 4 (além de novos indivíduos). Duração do tratamento
[00525] A duração esperada da participação no estudo para cada in- divíduo é de aproximadamente 11 semanas, incluindo até aproximada- mente 3 semanas para rastreamento, um período de linha de base de DP de 24 horas (aproximadamente 7 dias antes do primeiro dia de do- sagem), 14 dias de dosagem e um período de acompanhamento de aproximadamente 5 semanas. A duração total do estudo será de 8 a 11 semanas adicionais para os participantes que se inscreverem nova- mente. Produto de teste, dose e modo de administração
[00526] O composto de Fórmula (I) será fornecido como cápsulas contendo 50 mg do composto de Fórmula (I) de base livre para adminis- tração oral (veja, por exemplo, Formulação de referência 1 como des- crito no Exemplo 9). As doses do composto de Fórmula (I) são de 50 mg e 100 mg, administradas na forma de cápsula oral. Cada dose do fár- maco de estudo para as Coortes 1 e 2 deve ser administrada com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL). Cada dose do fármaco de estudo para a Coorte 3 deve ser administrada com a refeição noturna de cada indivíduo em aproximadamente 1900 horas. Cada dose do fármaco de estudo para a Coorte 4 deve ser administrada com o café da manhã de cada indivíduo em aproximadamente 1900 ho- ras (ou seja, uma dose diária total de 200 mg). Critérios para Avaliação
Coortes 1 e 2
[00527] Amostras de sangue para avaliar a linha de base de DP de 24 horas serão coletadas nos Dias -7 a -6 em aproximadamente 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600 e 2200 horas. Amostras de sangue para avaliar os parâmetros PK e PD do composto de Fórmula (I) serão coletadas nos Dias 1 a 2 e Dias 14 a 15 em: 15 minutos pré-dose e em 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 e 24 horas pós-dose; Dia 7 (aproximadamente 24 horas pós-dose); Dias 21, 28 e 35 (em aproximadamente 168, 336 e 504 horas pós-dose); e na visita final do estudo (Dia 49 ou término antecipado). Coortes 3 e 4
[00528] Amostras de sangue para avaliar a linha de base de DP de 24 horas serão coletadas nos dias -7 a -6 em aproximadamente 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900 e 2200 horas. Amostras de sangue para avaliar os parâmetros PK e PD do composto de Fórmula (I) serão coletadas nos Dias 14 a 15 nos seguintes tempos (para a Coorte 4, todos os tem- pos são relativos à dosagem noturna, a menos que indicado de outra forma): 15 minutos pré-dose e às 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 24 e 27 horas pós-dose; Dia 7 (24 horas pós-dose para a Coorte 3 ou 12 horas pós-dose matinal, porém, antes da dose noturna para a Coorte 4); Dias 21, 28 e 35 (em aproximadamente 168, 336 e 504 horas pós-dose); e na visita final de estudo (Dia 49 ou término antecipado). Farmacocinética
[00529] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos:  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast)  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 a 24 horas (AUC0-24)
 Concentração plasmática máxima (Cmáx)  Tempo para concentração plasmática máxima (tmáx)  Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag)  Meia-vida terminal (t½)  Constante de taxa terminal aparente (z)  Tempo médio de residência aparente (MRT) Parâmetros PK adicionais apenas para o Dia 14:  Concentração plasmática média no estado estacionário (Cavg)  Flutuação percentual no estado estacionário (% de flutua- ção)  Índice de acumulação em estado estacionário  Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F) (apenas o composto de Fórmula (I)) Farmacodinâmica
[00530] Primário: Manhã 17-OHP (soro; ng/dL) das amostras de 0600, 0800 e 1000 horas (amostras pós-dose de 8, 10 e 12 horas das Coortes 1 e 2 e amostras pós-dose de 11-, 13-, e 15 horas das Coortes 3 e 4.
[00531] Secundário: 17-OHP em todos os outros tempos, androste- nodiona (soro; ng/dL), testosterona (soro; ng/dL), cortisol (soro; μg/dL) e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH plasmático; pg/mL). Segurança
[00532] A segurança e a tolerabilidade serão monitoradas ao longo do estudo e incluirão as seguintes avaliações:  Eventos adversos  Testes laboratoriais clínicos - química clínica (incluindo cre- atina cinase, mioglobina, bilirrubina total e conjugada), hematologia, co-
agulação (tempo de protrombina, aPTT, d-dímero, fibrinogênio) e uriná- lise (incluindo mioglobina quantitativa, moldes e cristais)  Sinais vitais  Exames físicos (incluindo exame musculoesquelético)  Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs)  Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Co- lumbia (C-SSRS)  Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) Métodos estatísticos
[00533] As variáveis de segurança, PK e PD serão resumidas dentro de cada coorte de dose (o composto de Fórmula (I) 50 mg e 100 mg) usando estatísticas descritivas. Os resumos das medidas de DP inclui- rão os valores observados e as alterações desde a pré-dose. Resultados Resultados farmacocinéticos
[00534] Oito indivíduos (quatro mulheres e quatro homens) foram in- cluídos neste estudo e completaram a Coorte 1. Idade, sexo e informa- ções de IMC para os participantes do estudo são mostradas na Tabela 28, abaixo. Tabela 28. Indivíduos da Coorte 1 ID do Indivíduo Idade Sexo IMC 2 (anos) (Homens/Mulheres) (kg/m ) 001 37 Mulheres 24,9 002 25 Mulheres 32,0 003 49 Homens 37,2 004 36 Homens 25,0 005 27 Mulheres 25,5 006 19 Homens 21,7 007 25 Homens 27,5 008 31 Mulheres 34,4
[00535] Os indivíduos receberam uma dose diária do composto de Fórmula (I) a 50 mg em aproximadamente 2200 horas (~ 22h ou hora de dormir) por 14 dias. Os valores da média aritmética para ACTH (FIG. 12A) e 17-OHP (FIG. 12B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 foram plotados em cada ponto de tempo para a Linha de Base Pré-tratamento, Dia 1 e Dia 14. Ambos os perfis de concentração de ACTH e 17OHP no dia 1 e no dia 14 mostram reduções claras dos perfis médios da linha de base. Os parâmetros PK médios da coorte 1 de T máx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 29 abaixo. Esses parâmetros PK são consistentes com as observações dos estu- dos de Fase 1 em voluntários saudáveis. Tabela 29. Parâmetros PK Médios da Coorte 1 de Tmáx, Cmáx e AUC24 Dia 1 Dia 14 Tmáx Cmáx AUC24 Tmáx Cmáx AUC24 Média 5,4 1305 10,292 4,4 1349 14,297 CV% 30 25 24 32 15 24
[00536] Medições adicionais dos parâmetros PK médios da coorte 1 e coorte 2 de Tmáx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fórmula (I) no Dia 1 de dosagem são mostradas na Tabela 30 abaixo. Tabela 30: Parâmetros PK Médios de Tmáx, Cmáx e AUC24 no Dia 1 de dosagem Coorte 1 50 mg- Ensure Coorte 2 100 mg-Ensure Tmáx* Cmáx AUC24 Tmáx Cmáx AUC24 Dia 1 (h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h) (ng/ml) (h*ng/ml) Média G. 6 1.270 10.411 4 2.370 24.725 CV% - 25 24 - 21 42 N 8 8 8 8 4 4 *Mediana
[00537] Medições adicionais dos parâmetros PK médios de coorte 1, coorte 2 e coorte 3 de Tmáx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fórmula (I) no Dia 14 da dosagem são mostradas na Tabela 31 abaixo. Tabela 31: Parâmetros PK médios de Tmáx, Cmáx e AUC24 no Dia 14 de dosagem Coorte 1 50 mg- Ensure Coorte 2 100 mg-Ensure Coorte 3 100 mg p/Refeição noturna Tmáx* Cmáx AUC24 Tmáx Cmáx AUC24 Tmáx Cmáx AUC24 Dia 14 (h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h) (ng/ml) (h*ng/ml) (h) (ng/ml) (h*ng/ml) G. Média 4 1.335 14.070 4 3.379 35.416 3 3.650 34.706
CV % 15 24 31 37 32 15 N 8 8 8 6 6 6 8 8 8 *Mediana
[00538] Os valores da média aritmética para androstenodiona (FIG. 13A) e testosterona (FIG. 13B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 foram plotados em cada ponto de tempo para a Linha de Base Pré-tra- tamento, dia 1 e dia 14. O perfil de concentração de androstenodiona no Dia 1 e Dia 14 mostra uma redução clara do perfil médio da linha de base.
[00539] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela matinal (pontos de tempo às 8, 10 e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de ACTH mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos de tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 14A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mostram reduções de >=50 % da linha de base no Dia 1 e Dia 14 (FIG. 14B).
[00540] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela matinal (pontos de tempo em 8-, 10- e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de 17-OHP mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos no tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 15A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mostram redu- ções >=40 % de da linha de base no Dia 1 e no Dia 14 (FIG 15B).
[00541] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela matinal (pontos de tempo às 8, 10 e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de androstenodiona mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos de tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 16A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mos- tram reduções >=30 % da linha de base no Dia 1 e Dia 14 (FIG. 16B).
[00542] Um resumo da redução em 17-OHP e androstenodiona na coorte 1 é mostrado na Tabela 32. Além disso, os níveis de androsteno- diona de três indivíduos foram normalizados pelo tratamento para os três indivíduos com a ID dos Indivíduos Nos. 001, 002 e 006).
Tabela 32. Resumo da Redução da Coorte 1 em 17-OHP e Andros- tenodiona em cada ponto de tempo na janela matinal (6h00 às 10h00) 17-OHP Androstenodiona ID do Indiví- Sexo/ Dia da Do- % de mudança da linha de base % de mudança da linha de base duo Idade sagem 6 AM 8 AM 10 AM 6 AM 8 AM 10 AM D1 -61,4 14,7 -24,1 -42,0 2,0 -19,5 001 F/37 D14 -90,3 -67,2 -37,2 -84,6 -58,6 -55,1 D1 -96,0 -95,5 45,4 -68,0 -66,7 -21,7 002 F/25 D14 -37,7 -58,6 -24,9 -34,2 -47,8 -38,7 D1 -11,8 -46,6 -34,0 -13,4 -47,1 -22,7 003 M/49 D14 -24,5 -5,2 -22,9 -7,5 -10,8 -16,0 D1 -13,7 17,1 10,1 4,5 15,9 3,0 004 M/36 D14 -53,6 -46,8 -35,8 -13,8 -15,2 -21,2 D1 -24,4 -83,6 -52,2 -35,6 -50,3 -33,5 005 F/27 D14 -78,8 -95,1 -86,3 26,7 -13,7 -10,9 D1 -5,1 -1,1 -97,8 -10,0 -18,5 -78,9 006 M/19 D14 -25,4 -20,4 -98,3 -67,8 -62,7 -92,1 D1 -50,0 -28,0 -27,4 -24,8 -30,0 -15,8 007 M/25 D14 14,9 4,0 -7,1 -4,8 -36,8 -30,2 D1 -64,5 -80,7 -92,8 -12,2 7,0 -9,3 008 F/31 D14 -59,0 -65,2 -89,1 74,5 99,4 59,2 Tabela 33. Resumo da Coorte 1 dos Parâmetros PK de Tmáx, Cmáx e AUC24 para cada indivíduo nos dias 1 e 14 Dia 1 Dia 14 ID do Indivíduo Tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml) Tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml) 001 6 1830 14.487 6 1570 20.863 002 6 1210 11.829 4 1610 15.494 003 6 1060 11.068 3 1310 15.599 004 4 1670 9.669 3 1160 10.180 005 8 961 9.266 6 1550 15.130 006 4 1030 6.574 3 1090 10.288 007 6 1550 8.239 6 1170 12.880 008 3 1130 11.209 4 1330 13.944 Média 5,4 1305 10.292 4,4 1349 14.297 CV% 30 25 24 32 15 24 N 8 8 8 8 8 8
[00543] Após 14 dias de administração do composto de Fórmula (I) uma vez ao dia, a maioria dos participantes nas Coortes 1-3 mostraram concentrações séricas reduzidas de androgênios adrenais e precurso- res. As alterações médias da linha de base (± desvio padrão) na Coorte
1 foram as seguintes: 17-OHP, -2341,0 ± 1535,0 ng/dL; androstenodi- ona, -98,4 ± 98,7 ng/dL; e ACTH, -157,0 ± 194,9 pg/mL. As reduções médias foram maiores na Coorte 2 (17-OHP, -4406,0 ± 5516,1; andros- tenodiona, -362,8 ± 354,0; ACTH, -180,9 ± 155,2) e Coorte 3 (17-OHP, -4760,1 ± 4018,2; androstenodiona, -210,9 ± 188,6 ; ACTH, -358,9 ± 177,6), sugerindo uma possível resposta à dose. FIGs. 17A-17C, 18A- 18C e 19A-19C representam os resultados das Coortes 1, 2 e 3, res- pectivamente. Sumário
[00544] Os resultados deste estudo aberto de Fase II em andamento demonstraram uma redução de pelo menos 50 por cento da linha de base nos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e hormônio adre- nocorticotrópico (ACTH) em mais de 50 por cento dos pacientes com CAH na coorte 1 tratados com o composto de Fórmula (I) por 14 dias (ou seja, 6 de 8 pacientes na coorte 1 tiveram uma redução de ≥50 % dos níveis da linha de base de 17-OHP durante pelo menos um ponto de tempo da janela matinal, veja, por exemplo, Tabela 32). Reduções significativas também foram observadas em outros biomarcadores, in- cluindo androstenodiona (ou seja, 4 desses pacientes também tiveram uma redução de ≥50 % dos níveis da linha de base de androstenodiona durante pelo menos um ponto de tempo da janela matinal, veja, por exemplo, Tabela 32). As maiores reduções nos biomarcadores nas co- ortes 2 e 3, tratadas com o dobro da dose do composto de Fórmula (I) em comparação com a coorte 1, sugerem uma possível resposta à dose. Além disso, o composto de Fórmula (I) foi bem tolerado com um número relativamente pequeno de eventos adversos leves (AEs) relatados (por exemplo, dor de cabeça, dor de ovulação, fadiga, infecção localizada (dedo do pé), tontura, náusea, URI, contusão com o mais comum é a dor de cabeça). Nenhum achado clinicamente significativo de laborató- rios de rotina, sinais vitais ou eletrocardiogramas foram encontrados.
Exemplo 9: Formulação de Referência 1 do composto de Fórmula (I)
[00545] As Tabelas 34A e 34B mostram a Formulação de referência 1 do composto de Fórmula (I), como usado nos estudos clínicos descri- tos nos Exemplos 6 e 8, acima. Um exemplo do processo de fabricação é mostrado na FIG. 20. Outro exemplo do processo de fabricação é mostrado na FIG. 21 Tabela 34A: Cápsula de 50 mg Componente Padrão de Qualidade Função Peso (mg/unidade) % (p/p) Composto de Fórmula (I), base livre In-house Ingrediente ativo 50,0 10,0 Triglicerídeos de Cadeia Média (Labrafac TM NF Veículo de Fase Oleosa 196,0 39,2 Lipophile WL1349) Propileno Glicol Dicaprilato/Dicaprato, (LabrafacTM PG) NF Agente emulsificante 102,0 20,4 Glicerídeos de Lauroil Polioxil-32 (Gelucire® 44/14) NF Tensoativo Não Iônico & Agente 95,0 19,0 Solubilizante Succinato de Polietileno Glicol de Vitamina E (Kolliphor® TPGS) USP/NF Agente Solubilizante 57,0 11,4 Peso Total da Emulsão 500,0 100,0 Casca da Cápsula de Gelatina. Tamanho # 00, tampa/corpo laranja Sueco; Non Pharmacopoeial Cápsula -- -- (Coni-Snap®) Gelatina em pó, 220 Bloom USP Agente de bandagem da casca -- -- da cápsula Água purificada USP Solvente de bandagem da -- -- casca da cápsula Tabela 34B: Cápsula de 50 mg Componente Padrão de Quali- Função Peso (mg/unidade) % (p/p) dade Composto de Fórmula (I), base livre In-house Ingrediente Ativo 50,0 10,0 Triglicerídeos de cadeia média (ácido caprílico:cáprico 60:40; Miglyol 812N) Ph. Eur./NF Veículo 195,85 39,2 Propilenoglicol Dicaprilocaprato, (LabrafacTM PG) Ph. Eur. Veículo 102,15 20,4 Lauroil macrogolglicerídeos tipo 1500-Lauroil polioxilglicerídeos tipo 1500 (Gelu- Ph. Eur./NF Tensoativo 95,0 19,0 cire® 44/14) Succinato de polietilenoglicol de vitamina E, 260 mg/g d-alfa tocoferol (vitamina NF Tensoativo 57,0 11,4 E/TPGS 260) Peso Total da Emulsão 500,0 100,0 Cápsula dura opaca laranja, tamanho 0, composta de gelatina, dióxido de titânio Non Pharmacopoeial Casca de Cápsula -- -- e óxido férrico vermelho (Swedish Orange ®) Etanol (96 %) e água purificada USP Solvente de banda- -- -- gem da casca da cápsula Exemplo 10: Estudo de Avaliação do Efeito de Ensure Plus, Ensure
Pudding, Leite e Refeição com Alto Teor de Gordura na Cápsula de Referência Projeto de estudo
[00546] Este é um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado de quatro períodos para avaliar o efeito de alimentos com diferentes ní- veis de um teor de gordura e calórico na PK, segurança e tolerabilidade do composto de Fórmula (I) em adultos saudáveis assuntos.
[00547] Um total de 16 indivíduos adultos saudáveis (8 homens e 8 mulheres) serão atribuídos randomizadamente para 1 de 4 sequências de tratamento (4 indivíduos por sequência [2 homens e 2 mulheres por sequência]; veja, Tabela 35 abaixo). Durante cada período de trata- mento, os indivíduos receberão uma dose única do composto de Fór- mula (I) 100 mg administrada com a refeição apropriada, de acordo com o esquema de randomização. Haverá uma suspensão de pelo menos 21 dias entre cada dose. Tabela 35: Sequência de Tratamento Período de Tratamento 1 Período de Tratamento 2 Período de Tratamento 3 Período de Tratamento 4 1 Refeição de referência Refeição de teste 1 Refeição de teste 2 Refeição de teste 3 2 Refeição de teste 1 Refeição de teste 3 Refeição de referência Refeição de teste 2 3 Refeição de teste 2 Refeição de referência Refeição de teste 3 Refeição de teste 1 4 Refeição de teste 3 Refeição de teste 2 Refeição de teste 1 Refeição de referência Refeição de referência: Ensure Plus® com sabor de baunilha, Refeição de teste 1: Refeição com baixo teor de gordura e baixo teor calórico 1, Refeição de teste 2: Refeição com baixo teor de gordura e baixo teor calórico 2 Refeição de teste 3: refeição padrão com alto teor calórico e alto teor de gordura
[00548] Após fornecer o consentimento informado, os indivíduos se- rão selecionados quanto à elegibilidade para participar do estudo. O ras- treamento começará até 28 dias antes do Dia 1 do período de trata- mento 1. Os indivíduos elegíveis serão admitidos na unidade clínica no Dia -1 e randomizados para 1 das 4 sequências de tratamento no Dia 1 do período de tratamento 1. Durante cada período de tratamento, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas até o início da refeição designada, de acordo com o esquema de randomização, e ingerirão o fármaco de estudo aproximadamente às 08:00 horas. Os in- divíduos devem completar a refeição inteira dentro do período de tempo especificado e não devem consumir nenhum outro alimento por 4 horas após a administração. Para todos os períodos de tratamento, a água não será permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água fornecida com a dosagem do fármaco de estudo e refeições planejadas.
[00549] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos serão dosados com o composto de Fórmula (I) 100 mg. Amostras de sangue serão coletadas para análise PK por um período de 36 horas durante a internação. Durante cada período de tratamento, os indivíduos perma- necerão na clínica no dia da dosagem e receberão alta no Dia 2 após completar todos os procedimentos necessários. Nas manhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de tratamento, os indivíduos retornarão para uma visita ambulatorial à clínica para coleta de amostra de sangue PK e avaliações de segurança. No Dia 21 dos períodos de tratamento 1 a 3, os indivíduos chegarão ao local e terão as avaliações do Dia 21 con- cluídas e eles passarão a noite no local e começarão o Dia 1 do período de tratamento subsequente no dia seguinte. Uma visita final de estudo de acompanhamento será conduzida no Dia 22 do período de trata- mento 4 (21 ± 2 dias após a dosagem do período de tratamento 4) ou após o término antecipado.
[00550] Amostras de sangue para PK d/realizadas em horários pro- gramados ao longo do estudo. População de estudo
[00551] Serão inscritos dezesseis indivíduos adultos saudáveis (8 homens e 8 mulheres) entre 18 e 55 anos de idade, inclusive, que aten- dam a todos os critérios de elegibilidade do protocolo. Duração do tratamento
[00552] A duração esperada da participação no estudo para cada in- divíduo adulto saudável será de aproximadamente 16 semanas, inclu- indo até 28 dias de rastreamento, 4 dias de dosagem com pelo menos 21 dias entre doses consecutivas e uma visita final de estudo de acom- panhamento de 21 dias (± 2 dias) após receber a última dose do fármaco de estudo durante o período de tratamento 4. Produto de teste, dose e modo de administração
[00553] O composto de Fórmula (I) será fornecido como cápsulas para administração oral (formulação semissólida lipídica encapsulada, por exemplo, Exemplo 9). As cápsulas do composto de Fórmula (I) con- terão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equivalente de base livre. Durante cada período de tratamento, os indivíduos receberão duas cáp- sulas de 50 mg (100 mg) do fármaco de estudo, juntamente com uma refeição e água, como definido pelo esquema de randomização. A ali- mentação, água e administração do fármaco em estudo são as seguintes:
[00554] Refeição de referência: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de um suplemento dietético líquido (ou seja, Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) e 120 mL adicionais de água para a dosagem do fármaco de es- tudo.
[00555] Refeição de teste 1: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de uma refeição 1 com baixo teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.
[00556] Refeição de teste 2: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de uma refeição 2 com baixo teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.
[00557] Refeição de teste 3: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 30 minutos após o início de uma refeição com alto teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.
CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO Farmacocinética
[00558] Amostras de sangue para avaliação das concentrações plas- máticas do composto de Fórmula (I) e metabólitos serão coletadas den- tro de 45 minutos antes da dosagem, e aproximadamente 30 minutos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.
[00559] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos:  Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast)  Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUC0-∞)  Concentração plasmática máxima (Cmáx)  Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx)  Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag)  Meia-vida terminal aparente (t½)  Constante de taxa terminal aparente (z)  Tempo médio de residência aparente (MRT)  Relação AUC molar do(s) metabólito(s) primário(s) em re- lação ao composto de fármaco origem de Fórmula (I). Os seguintes pa- râmetros PK de plasma serão calculados apenas para o composto de Fórmula (I):  Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F)
 Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F) Avaliações de Segurança
[00560] A segurança será monitorada ao longo do estudo e incluirá as seguintes avaliações:  Eventos adversos (AEs)  Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, quí- mica clínica e urinálise)  Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea or- tostática e frequência de pulso)  Exames físicos  Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) Métodos estatísticos
[00561] Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por tipo de refeição (refei- ção teste/refeição de referência) usando estatísticas descritivas. Inter- valos de confiança bilaterais de 90 % serão calculados para a relação de cada refeição de teste versus a refeição de referência para AUC0-∞, AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos.
[00562] Os dados de segurança serão resumidos com estatísticas descritivas. Resultados Resultados farmacocinéticos
[00563] Os resultados farmacocinéticos são mostrados na Tabela 36 abaixo. Tabela 36: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma Concentração Plasmática do Composto de Fórmula (I) Estatística de Parâmetro (uni- Ensure Plus Ensure Pudding Leite Integral Refeição com Alto dades) (Com alimentação) (Com alimentação) (Com alimentação) Teor de Gordura (N=18) (N=18) (N=17) (Com alimentação) (N=17) AUC0-tlast (ng×hr/mL) Média (SD) 36703 (17400) 34077 (11597) 35561 (15866) 55487 (23242) CV(%) Geom. 58 39,7 44,6 41,9
AUC0-∞ (ng×hr/mL) Média 45386 (19648) 40037 (9515) 46737 (17395) 63755 (19139) CV(%) Geom. 43,3 23,8 38,8 31 Cmáx (ng/mL) Média (SD) 3090 (1070) 3038 (984) 2835 (1005) 4336 (1938) CV(%) Geom. 39,7 34,9 34,5 53,6 tmáx (hr) Mediana (mín, máx) 5,0 (2,0, 10,0) 5,0 (4,0, 6,0) 5,0 (4,0, 7,0) 5,0 (4,0, 7,0) Tlag (hr) Média (SD) 0,38 (0,46) 0,20 (0,25) 0,16 (0,31) 0,29 (0,37) t½ (hr) Média (SD) 361 (263) 373 (196) 373 (143) 326 (120) CV(%) Geom. 61,1 48,6 37,1 33,8 CL/F (L/hr) Média (SD) 2,49 (0,956) 2,636 (0,659) 2,427 (0,975) 1,706 (0,526) CV(%) Geom. 41,2 24,8 38,8 31,1 Vz/F (L) Média (SD) 1254 (906) 1414 (720) 1308 (627) 816 (378) CV(%) Geom. 72,7 58,4 61,3 54,9 Exemplo 11: Formulação de Grânulo de Dispersão Seca por Spray do Composto de Fórmula (I) (SDD-G)
[00564] A Tabela 37 mostra uma formulação de grânulos do com- posto de Fórmula (I) usando uma SDD preparada de acordo com o Exemplo 3, acima. Um exemplo do processo de fabricação é mostrado na FIG. 22A e FIG. 22B. Tabela 37: Sachê de 50 mg Peso do lote Componente Padrão de Qualidade Função (g) Peso (mg/unidade) % (p/p) Exemplo 3, SDD In-house Substância de Fármaco 200,0 13,33 40 Silicato de Cálcio (ZEOPHARM 250) NF Deslizante 10,0 0,67 2 Manitol (Pearlitol 200SD) NF/EP/JP Carga 832,5 55,5 166,5 Celulose Microcristalina (Avicel PH-102) NF/EP/JP Carga 300,0 20,0 60 Croscarmelose Sódica (Ac-Di-Sol®) SD711 NF/EP/JP Desintegrante 150,0 10,0 30 Estearil Fumarato de Sódio NF/EP/JP Lubrificante 7,5 0,5 1,5 Total 1500 100,0 300 Exemplo 12: Formulação Líquida 1 do Composto de Fórmula (I)
[00565] A Tabela 38 mostra a formulação líquida 1 da base livre do Composto de Fórmula (I). Um exemplo de processo de fabricação é mostrado na FIG. 23 Tabela 38: 50 mg/mL de Solução Oral Peso do lote Componente Padrão de Quali- Função (g) Peso (mg/mL) % (p/v) dade Composto de Fórmula (I) FB In-house Substância de Fármaco 50,0 5 20,03
Sacarina NF/EP Adoçante 1,5 0,15 0,61 Hidroxitolueno butilado NF/EP Antioxidante 1,7 0,17 0,69 Sabor laranja FONA NF Sabor 1,0 0,1 0,41 Labrafac Lipophile WL1349 NF/EP Veículo líquido para 1 mL 94,58 358,87 Total 1 mL 100,0 380,6 Exemplo 13: Formulação Líquida 2 do Composto de Fórmula (I)
[00566] A Tabela 39 mostra a formulação líquida 2 da base livre do Composto de Fórmula (I). Um exemplo de processo de fabricação é mostrado na FIG. 24 Tabela 39: 50 mg/mL de Solução Oral Peso do lote Componente Padrão de Quali- Função (g) Peso (mg/mL) % (p/v) dade Composto de Fórmula (I) FB In-house Substância de Fármaco 50,0 5 20,17 Sacarina NF/EP Adoçante 1,5 0,15 0,61 Hidroxitolueno butilado NF/EP Antioxidante 1,7 0,17 0,68 LABRAFIL M 1944 CS NF/EP Tensoativo 200,0 20 80,16 Sabor laranja FONA NF Sabor 1,0 0,1 0,40 Labrafac Lipophile WL1349 NF/EP Veículo líquido to 1 mL 74,58 278,68 Total 1 mL 100,0 380,7 Exemplo 14: Um Estudo de Fase I, Aberto para Avaliar a Farmaco- cinética, Biodisponibilidade Relativa, Efeito da Alimentação, Segu- rança e Tolerabilidade de Formulações de Protótipo de Composto de Fórmula (I) Diferentes em Indivíduos Adultos Saudáveis. Metodologia
[00567] Este é um estudo de centro único, aberto, randomizado, cru- zado de 4 períodos de dose única em indivíduos adultos saudáveis pro- jetado para investigar a farmacocinética (PK) e a segurança de até 4 formulações de protótipo lipídico líquido de Fórmula (I) (composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulações de Protótipo, 50 mg/mL), um composto de Fórmula (I), formulação de dispersão seca por spray (com- posto de Fórmula (I) Grânulo para Sprinkle, 25 - 50 mg) e composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg (referência). Está planejado o recruta- mento de 36 indivíduos a serem alocados em 3 coortes de 12 indivíduos por coorte, com 6 subcoortes de 6 indivíduos por subcoorte. Em cada uma dessas 6 subcoortes, 6 indivíduos serão atribuídos a uma das 3 subcoortes onde uma única dose oral de Produto Medicinal em Investi- gação (IMP) é administrada em 4 períodos de dosagem (Períodos 1 a 4) em múltiplos estados em jejum ou com alimentação ou a uma das 3 subcoortes onde uma única dose oral de IMP é administrada em 2 perí- odos de dosagem (períodos 1 e 2) apenas no estado alimentado. Dentro de cada subcoorte, os indivíduos também serão randomizados antes da administração da primeira dose de IMP no Período 1 para uma das se- guintes sequências de tratamento (Tabela 40): Tabela 40: Número Total Regime Número de In- Subcoorte Sequência de Períodos divíduos Dosados Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 ABEF 3 4 Regime A Regime B Regime E Regime F 1A BAEF 3 4 Regime B Regime A Regime E Regime F AB 3 2 Regime A Regime B N/A N/A 1B BA 3 2 Regime B Regime A N/A N/A ADEF 3 4 Regime A Regime D Regime E Regime F 2A DAEF 3 4 Regime D Regime A Regime E Regime F AD 3 2 Regime A Regime D N/A N/A 2B DA 3 2 Regime D Regime A N/A N/A ACEF 3 4 Regime A Regime C Regime E Regime F 3A CAEF 3 4 Regime C Regime A Regime E Regime F AC 3 2 Regime A Regime C N/A N/A 3B CA 3 2 Regime C Regime A N/A N/A
[00568] No consentimento informado, os indivíduos concordarão em participar de 2 períodos de estudo ou 4 períodos de estudo. Uma vez colocados em uma subcoorte, a ordem em que os indivíduos recebem os tratamentos do estudo será randomizada com base no cronograma acima.
[00569] Os indivíduos receberão até 4 regimes em até 4 períodos em uma ordem de acordo com o cronograma de randomização dentro de cada subcoorte.
[00570] O efeito de diferentes estados prandiais na PK do composto de Fórmula (I) pode ser explorado nos Períodos 3 e 4 por administração em estado de jejum ou após uma refeição alternativa (por exemplo, alto teor de gordura, café da manhã padrão ou leve, etc.).
[00571] Os regimes propostos são apresentados na Tabela 41 abaixo:
Tabela 41: Produto Medicinal Investigacional Regime Dose Rotina de Administração Estado Prandial A Composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg (Referência) 50 mg Oral Com alimentação (Ensure Plus) Composto de Fórmula (I) Oral Solução, Formulação de Protótipo 1,50 B 50 mg Oral Com alimentação (Ensure Plus) mg/mL Composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulação de Protótipo 2,50 C 50 mg Oral Com alimentação (Ensure Plus) mg/mL D Composto de Fórmula (I) Grânulo para Sprinkle, 25 - 50 mg 50 mg Oral Com alimentação (Ensure Plus) E Composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulação de Protótipo 1 100 mg Oral Com alimentação (Ensure Plus) Com alimentação (Refeição alterna- F Composto de Fórmula (I) Solução Oral, Grânulo para Sprinkle 50 mg Oral tiva) Projeto de estudo:
[00572] Os indivíduos serão rastreados quanto à elegibilidade para participar do estudo até 28 dias antes da primeira dose de IMP no Perí- odo 1. Cada período do estudo seguirá o mesmo projeto de estudo. Os indivíduos serão admitidos na unidade clínica na noite precedente à ad- ministração do IMP (Dia -1). Para os Períodos 1 e 2 (Regime A e um dos Regimes B, C ou D), todos os indivíduos receberão as formulações do composto de Fórmula (I) pela manhã de acordo com o cronograma de randomização no estado alimentado com um suplemento dietético líquido (Ensure Plus). Para os Períodos 3 e 4 (Regimes E e F), os indi- víduos receberão as formulações do composto da Fórmula (I) pela ma- nhã de acordo com o cronograma de randomização no estado alimen- tado com um suplemento dietético líquido ou um estado prandial alter- nativo (jejum ou refeição alternativa). A administração de IMP será rea- lizada no Dia 1 com um intervalo apropriado entre os indivíduos com base nos requisitos logísticos (aproximadamente 10 min). As refeições serão padronizadas para cada regime de tratamento ao longo dos perí- odos.
[00573] Os indivíduos permanecerão na unidade clínica até 36 h após a dose, quando terão alta. Os indivíduos retornarão à unidade clí- nica em 168 h (7 dias) e 336 h (14 dias) após a dose para uma amostra de sangue PK e avaliações de segurança. A eliminação mínima entre as ocasiões de dosagem de IMP será de 14 dias entre os Períodos 1 e
2 e 21 dias ou mais para acomodar as revisões de dados intermediários entre os Períodos 2 e 3 e entre os Períodos 3 e 4.
[00574] Haverá um telefonema de acompanhamento 18 a 24 dias após a visita final para garantir o bem-estar contínuo dos participantes.
[00575] Após a conclusão do Período 2 para todas as coortes, ha- verá uma revisão de dados provisória durante a qual os dados PK e de segurança serão analisados, além de quaisquer informações emergen- tes do estudo de estabilidade de Química, Fabricação e Controle (CMC), para determinar a formulação, nível de dose e estado prandial no qual administrar o IMP no Período 3 (Regime E). Haverá uma revisão inter- mediária semelhante após a conclusão do Período 3 (administração do Regime E) para determinar a formulação, o nível de dose e o estado prandial no qual administrar o IMP no Período 4 (Regime F). Os critérios para as decisões provisórias serão baseados nos dados PK do com- posto de Fórmula (I) disponíveis: por exemplo, Cmáx, Tmáx, AUC (0-36), Frel e dados de segurança. Número de Indivíduos Planejados:
[00576] Está planejada a inscrição de 36 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino (não grávidas, não lactantes) em 6 subcoor- tes de 6 indivíduos por subcoorte. Essas subcoortes serão combinadas em conjuntos de 2 para criar 3 coortes de n = 12 para os Períodos 1 e 2 para dados de destino em 10 indivíduos avaliáveis em cada coorte para os objetivos primários por variante de formulação. Um total de 18 indivíduos, 6 de cada uma das Subcoortes 1A, 2A e 3A participantes nos Períodos 1 e 2, participarão adicionalmente nos Períodos 3 e 4 com um alvo de um mínimo de 6 indivíduos avaliáveis. Um indivíduo será considerado avaliável para um determinado regime se tiver recebido um IMP e tiver concluído avaliações PK planejadas suficientes até 336 h (14 dias) após a dosagem para aquele regime para permitir a avaliação dos pontos finais do estudo. Um indivíduo será considerado avaliável para uma comparação particular (por exemplo, efeito alimentar, biodis- ponibilidade relativa) se tiver recebido ambos os IMPs em comparação e tiver dados PK suficientes até 14 dias após cada regime para permitir a avaliação dos pontos finais do estudo.
[00577] Os participantes retirados devido a um evento adverso rela- cionado ao IMP (AE) não serão substituídos. Os participantes que forem retirados por outros motivos podem ser substituídos como exigido por acordo entre o investigador principal (PI) e o patrocinador para garantir um número suficiente de participantes avaliáveis ao final de cada perí- odo de estudo. Pode ser necessário que os indivíduos de substituição recebam formulações específicas dos regimes precedentes para obter o número mínimo de indivíduos avaliáveis necessários para decisões provisórias e para obter dados em qualquer outro regime que seja ne- cessário para cumprir as comparações dos objetivos do estudo, com exceção que qualquer IMP dosado precedentemente que tenha sido considerado abaixo do ideal não será dosado. Até 8 indivíduos substi- tutos no total podem ser inscritos no estudo. O número máximo de indi- víduos que podem ser administrados é de 44 no total.
[00578] Se um indivíduo se retirar da Subcoorte 1A, 2A ou 3A após o Período 2, é aceitável substituí-lo por um indivíduo da Subcoorte 1B, 2B ou 3B, desde que o indivíduo assine um formulário de consentimento atualizado concordando em participar de quatro períodos de tratamento. A critério do investigador, tal indivíduo pode não ser obrigado a se sub- meter a procedimentos de rastreamento repetidos. Duração do Estudo:
[00579] Para indivíduos inscritos para receber administração de dose única em 4 ocasiões separadas nos Períodos 1 a 4 (Subcoortes 1A, 2A e 3A), o tempo estimado desde o rastreamento até o telefonema de acompanhamento é de aproximadamente 15 a 16 semanas.
[00580] Para indivíduos inscritos para receber administração de dose única em 2 ocasiões separadas nos Períodos 1 a 2 apenas (Subcoortes 1B, 2B e 3B), o tempo estimado desde o rastreamento até o telefonema de acompanhamento é de aproximadamente 8 a 9 semanas. Avaliações Farmacocinéticas:
[00581] Os dados de concentração plasmática para um composto de Fórmula (I) serão analisados para relatório final de Quotient Sciences e para revisões intermediárias por Neurocrine Biosciences, Inc. (NBI), usando Phoenix WinNonlin v8.0 ou uma versão mais recente (Certara USA, Inc., USA). NBI será responsável pela análise PK para revisão provisória.
[00582] A análise PK dos dados de concentração de tempo obtidos será realizada usando técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos seguintes parâmetros PK (Tabela 42), quando possível e apropriado: Tabela 42: Tlag Tempo antes da primeira concentração mensurável (diferente de zero) Tmáx Tempo para concentração plasmática máxima Cmáx Concentração plasmática máxima AUC0-tlast Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de 0 h até a última concentração mensurável AUC0-inf AUC de 0 h extrapolado ao infinito AUCextrap Porcentagem de AUC0-inf extrapolada além da última concentração mensurável Lambda-z Declive da fase terminal aparente T1/2 Meia-vida terminal aparente CL/Fa Depuração sistêmica aparente após administração oral a Vd/F Volume aparente de distribuição com base na área após uma única administração oral MRT Tempo médio de residência MPR AUC0-tlast Relação de metabólito para origem com base em AUC0-tlast MPR AUC0-inf Relação de metabólito para origem com base em AUC0-inf Avaliações do Sabor:
[00583] O sabor será avaliado para cada formulação e veículo de IMP (por exemplo, Ensure Plus, alimento macio) usando um questioná- rio projetado para esta finalidade e adaptado para este estudo especí- fico, como necessário.
[00584] O questionário pedirá aos participantes que avaliem a acei- tabilidade do cheiro, doçura, amargor, sabor, sensação na boca e gosto residual em uma escala de 6 pontos e a experiência geral em uma es- cala de 5 pontos para cada formulação de IMP, independentemente de quaisquer formulações precedentes. Metodologia Estatística:
[00585] Serão fornecidos resumos descritivos para todos os dados de segurança, avaliações farmacocinéticas e dados do questionário de sabor. Nenhum teste de hipótese será realizado para os dados do ques- tionário de segurança ou sabor. Períodos 1 e 2 - para Cada Coorte Separadamente Biodisponibilidade Relativa
[00586] A modelagem estatística será realizada no composto trans- formado em log natural de parâmetros PK de Fórmula (I) (AUC (0-tlast), AUC (0-inf) e Cmáx) para avaliar a biodisponibilidade relativa (Frel) usando um modelo de efeitos mistos com termos para regime, período e sequência como efeitos fixos e indivíduo dentro da sequência como efeito randomizado. Relações de médias geométricas (GMRs) e inter- valo de confiança de 90% (CI) para a comparação relevante de inte- resse, ou seja, entre cada uma das formulações de protótipo (composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulação de Protótipo 1, 50 mg/mL, por exemplo, Exemplo 12; composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formula- ção de Protótipo 2, 50 mg/mL, por exemplo, Exemplo 13; e composto de Fórmula (I) Grânulo para Sprinkle, 25 - 50 mg, por exemplo, Exemplo 11 [Regimes B, C e D, respectivamente]) e composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg, por exemplo, Exemplo 9 (Referência; Regime A) serão apresentados. Todos os Períodos (Períodos 1 a 4) Efeito Alimentar
[00587] A modelagem estatística será realizada no composto de Fór- mula (I), parâmetros PK AUC (0-tlast), AUC (0-inf) e Cmáx para avaliar os efeitos dos alimentos, se relevante. Os parâmetros PK transformados por log naturais serão analisados quanto à biodisponibilidade usando um modelo de efeitos mistos com termos para estado prandial (e tipo de refeição, se aplicável) como um efeito fixo e indivíduo como um efeito randomizado. As relações das médias geométricas e o CI de 90 % para as comparações relevantes de interesse serão apresentadas onde a re- lação é definida como jejum/alimentação ou refeição teste/refeição de referência (se aplicável). Biodisponibilidade Relativa
[00588] A modelagem estatística será realizada no composto trans- formado em log natural dos parâmetros PK de Fórmula (I) (AUC (0-tlast), AUC (0-inf) e Cmáx) para avaliar a biodisponibilidade relativa usando um modelo de efeitos mistos com termos para o regime como um efeito fixo e o indivíduo como um efeito randomizado. Relações de médias geométricas e CI de 90% para a comparação relevante de interesse, ou seja, entre cada uma das formulações de protótipo (Regimes E e F, IMPs a serem determinados por revisões intermediárias após a conclu- são dos Períodos 2 e 3) e composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg (Referência; Regime A) serão apresentadas. Resultados
[00589] Os dados PK preliminares estão resumidos na Tabela 43 abaixo: Tabela 43: Dados preliminares dos Períodos 1 e 2 A- Referência B- Solução Oral 1 C- Solução Oral 2 D- Grânulo de SDD N 35 12 12 12 Tmáx *5 6 5 5 (h) (2,6) (5,7) (5,7) (5,7) Cmáx 1361 790 1082 1075 (ng/ml) (33) (31) (46) (35) AUC36 9452 5556 7582 6691 (h*ng/ml) (30) (34) (37) (41) *Média geométrica/CV% para AUC e Cmáx; Mediana para Tmáx Exemplo 15. Composto de Fórmula (I) Forma de Base Livre Crista- lina I Exemplo 15A Esquema 1: Preparação de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-
[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil] -5-metil- N- (2-pro- pin-1-il) -2-tiazolamina (Composto de Fórmula (I), Forma I) Esquema 1 Esponja Níquel 70% em peso Etapa 1: Preparação de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(1- feniletil)etan-1-imina (Composto 3-A) Composto 3-A
[00590] Uma mistura de 2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil) etan-1- ona (1-A, 150,7 kg, 1 eq., como uma solução de 27,6 % em p/p em tolueno, Exemplo 15C), (S)-(-)-1-Feniletilamina (2-A, 112,9 kg, 1,19 eq.) e ácido p-toluenossulfônico (7,4 kg, 0,05 eq.) é submetido a refluxo a 110-120°C por 23-25 h em um reator configurado em uma configuração Dean-Stark. O solvente é, então, removido a 125-135°C sob pressão atmosférica até a destilação parar e uma porção de tolueno (275 kg, 2,24 p/p) ser adicionada para produzir uma suspensão. A suspensão é refluxada a 110-120°C durante 23-25 h. A mistura é resfriada a 22°C e lavada duas vezes com NH4Cl aquoso (10 %, 301,2 kg, 0,72 eq.) e uma vez com NaHCO3 aquoso (5 %, 301,2 kg, 0,23 eq., verificar pH 8-9). O solvente é removido a 125-135 °C e à pressão atmosférica para um vo- lume alvo de 256 L, a mistura é filtrada sobre celite, a massa é lavada com tolueno (25 kg). A mistura resultante contendo o composto 3-A é usada diretamente na próxima etapa sem isolamento. O rendimento é determinado corrigindo para a pureza LOD e GC-FID da amostra (208,4 kg, 90,0 % corrigido, 0,89 % de Composto 2-A). EI-MS: 294,1 [M-H]+, 190,1 [M-C6H5CH(CH3)]+, 105,1 [C6H5CH(CH3)]+. Etapa 2: Preparação de cloridrato de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)-N-((S)-1-feniletil)etan-1-amina (Composto 4-A) Composto 4-A
[00591] O catalisador esponja de níquel (144 kg, 0,70 p/p, enviado como uma suspensão de 50 % em p/p em água) é adicionado a um reator de hidrogenação, equipado com um tubo de imersão capaz de remover material do topo da massa interna, minimizando a quantidade de água introduzida. O sobrenadante é descartado, etanol (329,3 kg, 1,58 p/p, anidroso) é adicionado, a suspensão é agitada e depois dei- xada repousar. Este processo é repetido mais quatro vezes e o Karl Fisher (KF) do sobrenadante é verificado (≤ 1 % de H2O em p/p). Com- posto 3-A (208,4 kg, 1 eq., como uma solução de 62,6 % em tolueno) é adicionado à mistura no reator de hidrogenação e etanol (387,6 kg, 1,86 p/p) é usado para enxaguar o balão de adição no reator de hidrogena- ção. O reator de hidrogenação é pressurizado/despressurizado duas ve- zes com nitrogênio (2 bar) e duas vezes com hidrogênio (5 bar), em seguida, pressurizado com hidrogênio (9,8 - 10,2 bar) e aquecido a 33 -
37 °C e agitado por 17 - 19 h. O sistema é despressurizado/pressurizado três vezes com nitrogênio (1 bar) e a suspensão é filtrada e lavada três vezes com etanol (493,8 kg, 2,37 p/p). HCl (concentrado, 83,4 kg, 1,07 eq.) é adicionado e a mistura agitada 25-35 min a 20-24. A mistura é concentrada por destilação a 78 - 80 °C e pressão atmosférica para re- mover água com um volume alvo do destilado de 1167 L (5,6 L/kg, Com- posto 3-A) e KF da solução é verificado (≤ 1,5 % de H2O em p/p). A mistura é agitada a 48 - 52°C por 55 - 65 min, depois 68 - 72°C por 55 - 65 min, em seguida, resfriada a 20 - 24°C a uma taxa de 12°C/he agi- tada por 25 - 35 min, depois resfriada a 0 - 4°C a uma taxa de 10 °C/he agitada durante 55 - 65 min. A suspensão é filtrada, a massa é lavada duas vezes com etanol pré-resfriado (329,2 kg, 1,58 p/p, 0 °C) e o sólido coletado é seco a 40 °C para se obter o composto 4-A (156,5 kg, 66,4 % não corrigido) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,33 - -0,06 (m, 2 H) 0,11 - 0,31 (m, 3 H) 1,57 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,95 (br t, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,26 (d, J = 1,26 Hz, 3 H) 3,68 (br d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,92 (br t, J = 6,44 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,37 - 7,50 (m, 5 H). ESI-MS: 298,2 m/z [M+H]+. Etapa 3: Preparação de cloridrato de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etan-1-amina (Composto 5-A) Composto 5-A
[00592] Composto 4-A (156,5 kg, 1,00 eq.) e Pd/C (7,8 kg, base de Pd a 10 %) são adicionados a um reator de hidrogenação inerte. O rea- tor é, então, pressurizado/despressurizado duas vezes com nitrogênio (2 bar) e, em seguida, é adicionado metanol (494,5 kg, 3,16 p/p). O re- ator é despressurizado/pressurizado três vezes com nitrogênio (2 bar),
em seguida, três vezes com hidrogênio (5 bar), pressurizado com hidro- gênio (9,8 - 10,2 bar), aquecido a 58 - 62°C e agitado por 7 - 9 h. A mistura de reação é resfriada a 20-24°C. O reator é despressuri- zado/pressurizado três vezes com nitrogênio (1 bar) e a suspensão é filtrada e lavada três vezes com metanol (492,9 kg, 3,15 p/p). A solução é concentrada a 63-67 °C e à pressão atmosférica até um volume alvo de destilado de 1408 L (9,0 L/kg de Composto 4-A). É adicionado n- heptano (1173,8 kg, 7,5 p/p) e a mistura é refluxada a 65-80°C e à pres- são atmosférica na configuração Dean-Stark para remover o metanol. A suspensão é resfriada a 31-35°C e filtrada, a massa lavada com n-hep- tano (147,1 kg, 0,94 p/p) e o sólido seco a 40°C (101,0 kg, 93,8 % não corrigido, 99,2 % de ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,12 - 0,14 (m, 2 H) 0,26 - 0,42 (m, 2 H) 0,44 - 0,55 (m, 1 H) 1,70 - 1,83 (m, 2 H) 2,23 (d, J = 1,52 Hz, 3 H) 4,24 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,40 (dd, J = 10,99, 1,39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194,2 [M+H]+, 177,0 [M-NH2]+. Etapa 4: Preparação de (S)-4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-(2-ciclo- propil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-5-metiltiazol-2-amina (Composto 7-A) Composto 7-A
[00593] Uma mistura de n-heptano (146 kg), água (142 kg), Com- posto 5-A (57,4 kg) e hidróxido de sódio aquoso (30% em p/p, 41,0 kg) foi agitada em conjunto. As camadas foram particionadas e a camada aquosa removida. A camada orgânica foi lavada com água (170 kg) e as camadas particionadas. A camada orgânica foi posta de lado usando n-heptano (40 kg) para enxaguar e n-heptano (145 kg) e 1-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil) -2-tiocianatopropan-1-ona (6 -A, 66,1 kg) foram adi- cionados ao reator e aquecidos a 85°C. A camada orgânica previamente separada contendo a base livre do Composto 5-A foi adicionada a 84- 85°C ao reator e enxaguada com n-heptano (20 kg). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 83°C. Subsequentemente, o solvente foi trocado para metanol por quatro adições põe e retira/destilações a vá- cuo de metanol (180 kg) a 55°C com o volume alvo sendo 287 L restan- tes no reator. A suspensão foi resfriada a 5°C e água (570 kg) foi adici- onada ao longo de 4 horas a 5 - 10°C, com os primeiros 60 kg adiciona- dos muito lentamente. A suspensão foi envelhecida 2 horas em °C e depois isolada por filtração e lavada com uma mistura de metanol/água (91/115 kg) e depois com uma mistura de metanol/água (134/57 kg). O sólido amarelo foi seco a 25 °C e 1 mbar durante 17 h, em seguida, 40 °C e 1 mbar durante 22 h para se obter o Composto 7-A (97,4 kg, 87,5 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,01 - 0,14 (m, 2 H) 0,29 - 0,42 (m, 2 H) 0,61 - 0,73 (m, 1 H) 1,47 (dt, J = 13,83, 6,85 Hz, 1 H) 1,76 (dt, J = 13,89, 7,20 Hz, 1 H) 2,00 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 2,19 (d, J = 1,01 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,54 (q, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,06 (d, J = 0,76 Hz, 1H) 7,08 - 7,14 (m, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 8,08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445,3 m/z [M+H]+. Etapa 5: Preparação de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ci- clopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazola- mina (Composto de Fórmula (I)) Composto de Fórmula (I)
[00594] Uma mistura de MTBE (279 kg), brometo de tetra-n-butila- mônio (10,5 kg) e Composto 7-A (95,4 kg) foi aquecida a 60 °C de tem- peratura externa por 30 min e depois resfriada a 0 °C. Hidróxido de po- tássio aquoso (52,4 % em p/p, 364 kg) e brometo de propargila (39,4 kg como uma solução de 80 % em p/p em tolueno, 1,19 eq.) foram adicio- nados a 0 - 5°C e a mistura bifásica envelhecida 14,5 h em 4 - 6 °C com agitação vigorosa. Posteriormente, foi adicionada água (191 kg) e a ca- mada aquosa foi descarregada. A camada orgânica foi lavada duas ve- zes com água (382 kg) e uma vez com ácido acético aquoso (5,26% em p/p, 190 kg) a 20°C. A mistura é filtrada por polimento, enxaguada com etanol (11 kg) e, em seguida, o solvente é trocado para etanol por 3 adições põe e retira/destilações a vácuo de etanol (300 kg) a 25 - 30°C para o primeiro ciclo e depois a 35 - 40°C com o volume alvo de cada ciclo sendo 250 L restantes no reator. Etanol (164 kg) foi adicionado e a mistura aquecida a 60°C externamente por 0,5 h antes de ser resfriada a 25°C em 1 h e semeada com composto autêntico de Fórmula (I) (0,340 kg) que pode ser preparado como descrito abaixo no Exemplo 15B. A suspensão foi envelhecida por 5 h, resfriada a 0 °C em 2 h, envelhecida 12 h, filtrada e lavada duas vezes com etanol (24 kg cada) pré-resfriado a 0 °C. O sólido branco foi seco a 40 °C e 1 mbar durante 19 h para render 80,15 kg do composto de Fórmula (I), Forma I (77,2 % de rendi- mento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,14 (qt, J = 8,59, 4,42 Hz, 2 H) 0,29 - 0,48 (m, 2 H) 0,61 - 0,82 (m, 1 H) 1,89 (dt, J = 14,08, 6,98 Hz, 1 H), 2,07 (br d, J = 7,83 Hz, 1 H) 2,10 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,20 (d, J = 1,01 Hz, 3 H) 3,11 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,94 - 4,22 (m, 2 H) 5,26 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,10 - 7,36 (m, 4 H). ESI-MS: 483,2 m/z [M+H]+.
[00595] A cristalinidade da base livre cristalina Composto de Fórmula (I), Forma I foi confirmada por XRPD (Figura 25, Tabela 44) e adicional- mente suportada por DSC (Figura 26), indicando o composto cristalino tendo um início de fusão a cerca de 84,4°C (71,9 J/g). O TGA da base livre cristalina exibiu cerca de 0,6% de perda de peso devido ao sol- vente/H2O. Tabela 44. Dados de Pico de XRPD para o Composto de Fórmula (I)
da Forma de Base Livre Cristalina I 2-Teta (°) Altura (cps)
5,901(15) 1221(101)
10,367(11) 1280(103)
11,762(13) 1377(107)
12,582(11) 1591(115)
13,802(2) 7326(247)
14,1541(16) 20179(410)
15,173(14) 449(61)
15,854(7) 2906(156)
16,746(5) 5113(206)
18,366(7) 1171(99)
19,586(2) 27789(481)
20,100(4) 10759(299)
20,794(4) 5441(213)
21,730(5) 7125(244)
22,239(7) 10370(294)
23,056(11) 3482(170)
23,714(7) 2300(138)
24,115(7) 8402(265)
25,666(4) 26173(467)
26,296(6) 1505(112)
26,752(4) 9919(288)
27,264(7) 1016(92)
27,874(7) 2092(132)
28,623(3) 10560(297)
29,546(6) 5811(220)
30,025(3) 2248(137)
30,737(10) 1333(105)
31,017(19) 1406(108)
31,588(10) 2292(138)
31,809(8) 2212(136)
32,126(13) 593(70)
33,200(16) 839(84)
33,613(13) 2996(158)
33,914(13) 1156(98)
34,276(16) 1008(92)
34,564(12) 1056(94)
35,397(18) 816(82)
36,073(10) 1928(127)
36,67(3) 562(68)
37,347(9) 1553(114)
37,776(12) 1573(114)
39,070(7) 1890(125)
39,743(15) 1042(93)
40,643(9) 2808(153)
41,106(8) 1107(96)
41,984(11) 2686(150)
42,376(16) 986(91)
42,901(16) 492(64)
2-Teta (°) Altura (cps) 43,543(10) 4744(199) 44,419(16) 2810(153) Exemplo 15B Preparação de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazola- mina (Composto de Fórmula (I), lote de semente)
[00596] Uma mistura de MTBE, brometo de tetra-n-butilamônio e Composto 7-A resfriada a 0°C é tratada com hidróxido de potássio aquoso e brometo de propargila mantendo a temperatura a 0 - 5°C. A mistura bifásica resultante é envelhecida 23 h a 4 - 6°C. Posteriormente, água e MTBE são adicionados e a camada aquosa é descarregada. A camada orgânica é lavada duas vezes com água e uma vez com ácido acético aquoso a 20°C. Etanol é adicionado e, em seguida, o solvente é trocado por etanol por 3 adições põe e retira/destilações a vácuo de etanol a 35 - 40°C com um volume alvo de cada ciclo remanescente no recipiente, exceto para o terceiro ciclo em que a mistura é concentrada até a secura. Etanol é adicionado ao recipiente e a mistura aquecida a 60°C externamente por 0,5 h antes de ser resfriada a 20°C em 1 h e envelhecida 18 h proporcionando uma suspensão. A suspensão é res- friada a 0°C, envelhecida 6 h, filtrada e lavada duas vezes com etanol pré-arrefecido a 0°C para proporcionar um sólido. O sólido é seco a 40°C sob vácuo para proporcionar o composto de Fórmula (I). Exemplo 15C Esquema 2: Preparação de 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etan-1-ona (Composto 1-A) Esquema 2
DIBAL/heptano (cat.) Etapa 1: Preparação de 2-ciclopropil-N-metóxi-N-metilacetamida (Com- posto 2-B) Composto 2-B
[00597] Uma suspensão de 1,1'-Carbonildiimidazol (152,6 kg, 1,01 eq.) em DCM (682 kg, 513 L, 7,3 p/p em relação ao ácido 2-ciclopropi- lacético) foi tratada com uma solução de ácido 2-ciclopropilacético (1- B, 93,6 kg, 1 eq.) em DCM (248 kg, 186 L, 2,65 p/p) durante pelo menos 1 h, mantendo a temperatura ≤ 25°C e compensando a efervescência significativa. A mistura resultante é agitada durante 15 min a 22°C e, então, N,O-dimetil-hidroxilamina•HCl (93,3 kg, 1,03 eq.) e adicionado em porções, mantendo a temperatura ≤30°C. Subsequentemente, trie- tilamina (46,4 kg, 0,49 eq.) é adicionada à mistura em agitação a 20-25 °C. A mistura resultante é agitada a 22 °C pelo menos 1 h. A mistura é lavada uma vez com solução de KHSO4 (0,24 M, 357,1 kg, 0,09 eq.), uma vez com solução de KHSO4 (0,40 M, 365,4 kg, 0,15 eq.), uma vez com solução de KHSO4 (0,80 M, 384,5 kg, 0,30 eq.), e uma vez com solução de NaHCO3 (0,60 M, 393,1 kg, 0,24 eq.). A DCM residual é re- movida por três colocações e retiradas de THF (166,6 kg, 1,78 p/p) e destilação a vácuo (50 - 60 °C, ao volume mínimo/até a destilação pa- rar). THF (333,2 kg. 3,56 p/p) é adicionado e o rendimento é determi- nado corrigindo a pureza LOD e GC-FID da amostra (131,5 kg, 98,2 % corrigido). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,01 - 0,03 (m, 2H) 0,32 - 0,36 (m, 2H) 0,81 - 0,90 (br m, 1H) 2,18 (d, J = 6,80 Hz, 2H) 2,97 (s, 3
H) 3,53 (s, 3H).ESI-MS: 144,0 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona (Composto 1-A) Composto 1-A
[00598] Mg (torneamentos, 28,6 kg, 1,37 eq.) é suspenso em THF (244,7 kg, 2,0 p/p) e DIBAL-H (1 M em n-heptano, 18,9 kg, 0,03 eq.) é adicionado gota a gota a 30 °C. A mistura resultante é agitada a 30°C durante pelo menos 10 min e, em seguida, 4-bromo-2-fluoro-1-metilben- zeno (3-B, puro, 21,1 kg, 0,13 eq.) é adicionado ao longo de pelo menos 30 min a 30 - 50 °C. Subsequentemente, a mistura é tratada com uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzeno (3-B, 191,6 kg, 1,18 eq.) em THF (414,5 kg, 3,37 p/p) a 30 - 50 °C mais de 3 h ou menos. A mistura é agitada a 30°C durante pelo menos 1 h. Subsequentemente, a mistura é tratada com 2-ciclopropil-N-metóxi-N-metilacetamida (2-B, 123,0 kg, 1 eq., 25,9% em p/p de solução em THF) ao longo de pelo menos 1 h a 15-25°C. A mistura resultante é agitada a 20-25°C durante pelo menos 1 h. A mistura em agitação é, então, tratada com HCl aquoso (3 M, 10,3% em p/p, 668,9 kg, 2,24 eq.) a 10 - 25°C e a mistura resultante é agitada pelo menos 2 h (verificar pH 3,0 - 3,5). As camadas são separadas e a camada aquosa é combinada com heptano (290,3 kg, 2,36 p/p). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada uma vez com solução de NaHCO3 (0,63 M, 211,6 kg, 0,15 eq.) e uma vez com solução de NaCl (2,57 M, 213,0 kg, 0,55 eq.). Os solventes residuais são removidos por destilação a vácuo a 58 - 62 °C até a des- tilação parar e, em seguida, uma colocação e retirada de tolueno (275,5 kg, 2,24 p/p) a 107 - 117°C até a destilação parar. Tolueno (275,5 kg, 2,24 p/p) é adicionado e o rendimento é determinado corrigindo a pureza LOD e GC-FID da amostra (150,7 kg, 91,3 % corrigido). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,07 - 0,21 (m, 2 H) 0,40 - 0,54 (m, 2 H) 1,02 (ttt, J = 8,16, 8,16, 6,68, 6,68, 4,86, 4,86 Hz, 1 H) 2,30 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 2,91 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 7,44 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,57 - 7,78 (m, 2 H). ESI-MS: 193,1 [M+H]+. Exemplo 16: Composto de Fórmula (I) Forma de Sal de Tosilato Cristalino 1
[00599] Aproximadamente 20 mg do Composto de Fórmula (I) foram pesados em um frasco. Usando uma pipeta de deslocamento positivo, 250 µL de solvente (IPA) foram adicionados ao frasco junto com uma barra de agitação. O frasco foi colocado em um bloco de alumínio em um misturador Reacti-Therm e aquecido a 60 ºC por ~ 1 hora. Um equi- valente molar de ácido para-toluenossulfônico foi adicionado ao frasco (20 µL de uma solução 2 M em água) e deixado em agitação. A amostra foi lentamente resfriada de volta à temperatura ambiente junto com gás nitrogênio suave para evaporação. O precipitado foi coletado, deixado secar durante a noite e, em seguida, analisado por XRPD, DSC e TGA.
[00600] A cristalinidade da forma de tosilato cristalino 1 foi confir- mada por XRPD (Figura 27, Tabela 45) e adicionalmente suportada por DSC (Figura 28), indicando o composto cristalino tendo um início de fu- são em cerca de 156 °C (22,2 J/g). O TGA do composto cristalino é fornecido na Figura 28 e exibiu cerca de 0,5 % de perda de peso devido ao solvente/H2O. Tabela 45. Dados de Pico de XRPD para o Composto de Fórmula (I) Forma de Tosilato Cristalino 1 2-Teta (°) Altura (cps) 8,112(9) 957(89) 9,124(2) 12296(320) 9,471(2) 4519(194) 10,525(3) 8507(266) 11,316(3) 10211(292) 13,182(5) 6158(227) 13,494(6) 1598(115) 14,249(9) 2197(135) 15,208(9) 1746(121)
2-Teta (°) Altura (cps) 15,711(7) 1437(109) 16,252(5) 5723(218) 16,692(3) 3848(179) 17,540(4) 1578(115) 19,031(6) 6774(238) 19,265(4) 6491(233) 19,499(10) 3152(162) 20,401(3) 8581(267) 20,656(4) 3040(159) 21,142(3) 11498(310) 21,703(6) 4979(204) 21,870(11) 5331(211) 22,277(5) 3701(176) 22,769(3) 10159(291) 23,297(3) 14954(353) 23,532(4) 3597(173) 23,810(3) 9590(283) 24,73(2) 2325(139) 25,47(4) 1704(119) 26,087(5) 2413(142) 26,71(3) 422(59) 27,210(6) 1648(117) 27,593(5) 2825(153) 28,472(4) 6417(231) 29,51(3) 1423(109) 29,98(3) 849(84) 30,63(6) 1262(103) 30,77(3) 1121(97) 31,577(3) 5563(215) 32,74(4) 874(85) 33,73(4) 1111(96) 34,415(13) 2054(131) 34,799(11) 706(77) 35,139(15) 1320(105) 35,682(16) 1028(93) 38,39(4) 751(79) 39,743(17) 1790(122) 40,219(16) 762(80) 41,23(3) 925(88) 43,16(3) 1540(113) 44,288(12) 1142(98)
OUTRAS MODALIDADES
[00601] Deve ser entendido que a descrição precedente se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (445)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de compreender um veículo de fase oleosa.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do veículo de fase oleosa.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20% em peso a cerca de 50 % em peso do veículo de fase oleosa.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso do veículo de fase oleosa.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 39 % em peso do veículo de fase oleosa.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o veículo de fase oleosa é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho e transcutol.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o veículo de fase oleosa é triglicerídeos de cadeia média.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizada pelo fato de que os triglicerí- deos de cadeia média são Labrafac TM Lipophile WL1349.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizada pelo fato de que os triglicerí- deos de cadeia média são Miglyol 812N.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de compreender um agente emulsificante.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do agente emulsificante.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso do agente emulsificante.
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 15 % em peso a cerca de 25% em peso do agente emulsificante.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20 % em peso do agente emulsificante.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o agente emul- sificante é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/di- caprato de propileno glicol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho, e transcutol.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o agente emul- sificante é dicaprilato/dicaprato de propileno glicol.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, caracterizada pelo fato de que o dicapri- lato/dicaprato de propileno glicol é Labrafac TM PG.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de compreender um tensoativo não iônico.
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do tensoativo não iônico.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso do tensoativo não iônico.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso do tensoativo não iônico.
26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 19 % em peso do tensoativo não iônico.
27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o tensoativo não iônico é selecionado de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerí- deos de polioxil-6 de linoleoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Gelu- cire, glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla, Poloxâmero, estearato de PEG-32, e glicerídeos de palma hidrogenados de PEG-32.
28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que o tensoativo não iônico é glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada pelo fato de que os glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla são Gelucire® 44/14.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de compreender um agente solubilizante.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso do agente solubilizante.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1% em peso a cerca de 20 % em peso do agente solubilizante.
33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso do agente solubilizante.
34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 11 % em peso do agente solubilizante.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada pelo fato de que o agente so- lubilizante é selecionado de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerí- deos de polioxil-6 de linoleoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, suci- nato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, glicerídeos de polioxil- 32 de lauroíla e Poloxâmero.
36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo fato de que o agente so- lubilizante é sucinato de polietileno glicol de vitamina E.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 36, caracterizada pelo fato de que o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é Kolliphor® TPGS.
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 36, caracterizada pelo fato de que o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é Vitamina E/TPGS 260.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um veículo de fase oleosa; (c) um agente emulsificante; (d) um tensoativo não iônico; e (e) um agente solubilizante.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre;
(b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de um agente solubilizante.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 10% em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-me- tilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop- 2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 39% em peso de um veículo de fase ole- osa; (c) cerca de 20% em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 19% em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 11% em peso de um agente solubilizante.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) um componente de triglicerídeos de cadeia média; (c) um componente de dicaprilato/dicaprato de propi- leno glicol; (d) um componente de glicerídeos de polioxil-32 de lau- roíla; e (e) um componente de sucinato de polietileno glicol de vitamina E.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5% em peso a cerca de 15 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-me- tilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de triglicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de dicaprilato/dicaprato de propileno glicol; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de sucinato de polietileno glicol de vitamina E.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 39 % em peso de triglicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 20 % em peso de dicaprilato/dicaprato de propileno glicol ; (d) cerca de 19 % em peso de glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e (e) cerca de 11 % em peso de sucinato de polietileno glicol de vitamina E.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é em forma cristalina.
46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de compreender o composto de Fórmula (I) como uma base livre.
47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina compreende Forma I do composto de Fórmula (I).
48. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, formulada em forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, com base no peso da base livre.
49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, com base no peso da base livre.
50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre.
51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre.
52. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre.
53. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizada pelo fato de ser na forma de um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, com- primido revestido, comprimido enterorrevestido, cápsula enterorresves- tida, tira de fusão ou película de fusão.
54. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 53, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de comprimido.
55. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 53, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de cápsula.
56. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 55, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é revestida.
57. Método para preparar a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizada pelo fato de compreender: (a) aquecimento de uma mistura de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante; (b) mistura da mistura de etapa (a) até uma mistura ho- mogênea ser ativada; e (c) mistura do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura homogênea de etapa (b) até o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser dissolvido, formando uma composição.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de compreender ainda: (d) encapsular a composição de etapa (c) em uma casca de cápsula para formar a cápsula; e
(e) bandagem da cápsula de etapa (d) em uma mistura de agente de bandagem e solvente de bandagem.
59. Composição farmacêutica em forma de dosagem de so- lução oral, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais de um adoçante, um antioxidante, e um sabor; e (c) um veículo líquido, em que o veículo líquido é sele- cionado de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de pro- pileno glicol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho e transcutol.
60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, com base no peso da base livre.
61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 p/v% a cerca de 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, com base no peso da base livre.
62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5 p/v% do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
63. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 62, caracterizada pelo fato de compreender um adoçante.
64. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 63, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do adoçante.
65. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 63, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do adoçante.
66. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 63, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,15 p/v% do adoçante.
67. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 66, caracterizada pelo fato de que o adoçante é selecionado de sacarina, sacarose, sucralose, aspartame, dextrose, fru- tose, maltitol, manitol, sorbitol e avantame.
68. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 67, caracterizada pelo fato de que o adoçante é sacarina.
69. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 68, caracterizada pelo fato de compreender um antioxidante.
70. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 69, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do antioxidante.
71. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 69, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do antioxidante.
72. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 69, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,17 p/v% do antioxidante.
73. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 72, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado de hidroxitolueno butilado, TPGS de vitamina E, hidroxi- anisol butilado, ácido ascórbico, lecitina, terc-butilhidroquinona e ácido cítrico.
74. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é hidroxitolueno butilado.
75. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 74, caracterizada pelo fato de compreender um sabor.
76. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 75, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,01 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do sabor.
77. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 75, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% do sabor.
78. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 75, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,10 p/v% do sabor.
79. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 78, caracterizada pelo fato de que o sabor é selecionado de sabor de laranja FONA, sabor suculento FONA, sabor de uva FONA, sabor limão Firmenich SA, Sabor laranja Firmenich Te- trarome, sabor cereja IFF, e sabor uva IFF.
80. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 79, caracterizada pelo fato de que o sabor é sabor de laranja FONA.
81. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 80, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 50 p/v% a cerca de 99,9 p/v% do veículo líquido.
82. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 80, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 90 p/v% a cerca de 99 p/v% do veículo líquido.
83. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 80, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% do veículo líquido.
84. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 80, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 94.6 p/v% do veículo líquido.
85. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 84, caracterizada pelo fato de que o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média.
86. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 85, caracterizada pelo fato de que os triglicerídeos de cadeia média são Labrafac Lipophile WL1349.
87. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 86, também caracterizada pelo fato de compre- ender um tensoativo.
88. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do tensoativo.
89. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10 p/v% a cerca de 30 p/v% do tensoativo.
90. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20 p/v% do tenso- ativo.
91. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 90, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerídeos de po- lioxil-6 de linoleoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polie- tileno glicol de vitamina E, Gelucire, glicerídeos de polioxil-32 de lauro- íla, sulfato de laurila de sódio, Poloxâmero, ésteres de PEG-6 de óleo de milho e ésteres de PEG-6 de óleo de palma / palma hidrogenado.
92. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 91, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla.
93. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 92, caracterizada pelo fato de que os glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla são LABRAFIL M 1944 CS.
94. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 93, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% do veículo líquido.
95. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 93, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 75 p/v% do veículo líquido.
96. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 95, caracterizada pelo fato de que o veículo líquido é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dica- prato de propileno glicol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho, e transcutol.
97. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 96, caracterizada pelo fato de que o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média.
98. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 96, caracterizada pelo fato de que os triglicerí- deos de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349.
99. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de compreender:
(a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ci- clopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um adoçante; (c) um antioxidante; (d) um sabor; e (e) um veículo líquido.
100. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 99, também caracterizada pelo fato de compreender um tensoativo.
101. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um ado- çante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antio- xidante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de um veículo líquido.
102. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante;
(c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 94,6 p/v% de um veículo líquido.
103. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um ado- çante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antio- xidante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de um tenso- ativo; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de um veículo líquido.
104. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; (e) cerca de 20 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 75 p/v% de um veículo líquido.
105. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopro- pil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) sacarina; (c) hidroxitolueno butilado; (d) sabor de laranja FONA; e (e) triglicerídeos de cadeia média.
106. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 105, também caracterizada pelo fato de compreender glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla.
107. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 106, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxito- lueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor de laranja FONA; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de triglicerí- deos de cadeia média.
108. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor de laranja FONA; e (e) cerca de 94,6 p/v% de triglicerídeos de cadeia mé- dia.
109. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxito- lueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor de laranja FONA; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
110. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 59, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor de laranja FONA;
(e) cerca de 20 p/v% de glicerídeos de polioxil-6 de ole- oíla; e (f) cerca de 75 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.
111. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 110, caracterizada pelo fato de compreender o composto de Fórmula (I) como uma base livre.
112. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 111, formulada em forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 5 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, com base no peso da base livre.
113. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 112, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, com base no peso da base livre.
114. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 112, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg/mL, com base no peso da base livre.
115. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 112, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg/mL, com base no peso da base livre.
116. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizada pelo fato de ter uma viscosi- dade entre cerca de 15 a cerca de 40 centipoise a cerca de 45 oC.
117. Método para preparar a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 59 a 116, caracterizado pelo fato de compreender: (a) mistura de um veículo líquido com um adoçante; (b) mistura da mistura de etapa (a) com um antioxidante e um sabor; (c) mistura do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura de etapa (b); e (d) mistura da mistura de etapa (c) com uma porção adi- cional do veículo líquido.
118. Método de acordo com a reivindicação 117, caracteri- zado pelo fato de que etapa (a) compreende mistura de um veículo lí- quido com um adoçante e um tensoativo.
119. Dispersão seca por vaporização, caracterizada pelo fato de compreender: um composto tendo a estrutura de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero selecionado de um polímero neutro, um polímero entérico, e um polímero de pirrolidona; em que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.
120. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 119, caracterizada pelo fato de que o polímero neutro é se- lecionado de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxietil celulose (HEC).
121. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 119, caracterizada pelo fato de que o polímero entérico é selecionado de sucinato de acetato de hidroxipropil metil celulose
(HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), um copolímero de metacrilato de amino, um copolímero de metacrilato de alquila de amônio e um copolímero meta- crílico.
122. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 119, caracterizada pelo fato de que o polímero de pirrolidona é selecionado de polivinil pirrolidona (PVP) e um acetato de vinila de polivinil pirrolidona (PVP/VA).
123. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 122, caracterizada pelo fato de que o polímero de pirrolidona é PVP/VA.
124. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 123, caracterizada pelo fato de que o copolímero compre- ende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma relação de cerca de 40:60 a cerca de 60:40 por peso.
125. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 124, caracterizada pelo fato de que o copolímero compre- ende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma relação de cerca de 60:40 por peso.
126. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 122 a 125, caracterizada pelo fato de que o copolímero tem a estrutura: , em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m.
127. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 126, caracterizada pelo fato de que o copolímero é copovi- dona, em que o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m.
128. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 126, caracterizada pelo fato de que o copolímero é copovi- dona tendo um peso molecular médio de cerca de 45.000 a cerca de
70.000,
129. Dispersão seca por vaporização, caracterizada pelo fato de compreender: um composto tendo a estrutura de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2-pirroli- dona e acetato de vinila tendo a estrutura: , em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero compreende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma relação de cerca de 60:40 por peso; e em que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o copolímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.
130. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 129, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) e o polímero juntos formam partículas homo- gêneas.
131. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 130, caracterizada pelo fato de que as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 5 µm a cerca de 100 µm.
132. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 131, caracterizada pelo fato de que as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 10 µm a cerca de 50 µm.
133. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 132, caracterizada pelo fato de que as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 15 µm a cerca de 30 µm.
134. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 133, caracterizada pelo fato de que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9.
135. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 134, caracterizada pelo fato de que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:2.5 a cerca de 1:4.
136. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 135, caracterizada pelo fato de que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é cerca de 1:3.
137. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 136, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um conteúdo de solvente residual menor do que cerca de 2% em peso.
138. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 137, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um conteúdo de solvente residual menor do que cerca de 1% em peso.
139. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 138, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um conteúdo de solvente residual de cerca de 0,5 % em peso ou menos.
140. Dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 139, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) na dispersão é substancialmente amorfo.
141. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a dispersão seca por vaporização como definida em qual- quer uma das reivindicações 119 a 140 e um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis.
142. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 141, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por vaporiza- ção está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% p/p da composição.
143. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 142, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por vaporiza- ção está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 80% p/p da Composição.
144. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 141, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por vaporiza- ção está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% p/p da composição.
145. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 144, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por vaporiza- ção está presente em uma quantidade de cerca de 13% p/p da compo- sição.
146. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 145, caracterizada pelo fato de que os excipi- entes farmacêuticos são selecionados do grupo consistindo em uma carga, um lubrificante e combinações dos mesmos.
147. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 146, caracterizada pelo fato de que a carga é selecionada do grupo consistindo em um aglutinante, um diluente, um desintegrante, um des- lizante, um tensoativo e combinações dos mesmos.
148. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 147 formulada em forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg.
149. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 148, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg.
150. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 149, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg.
151. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 149, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg.
152. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 151, caracterizada pelo fato de que os excipi- entes farmacêuticos são selecionados do grupo consistindo em um des- lizante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, e uma combina- ção dos mesmos.
153. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 152, caracterizada pelo fato de compreender um deslizante.
154. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 153, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/p% a cerca de 5 p/p% do deslizante.
155. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 153, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/p% a cerca de 1 p/p% do deslizante.
156. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 153, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,67 p/p% do deslizante.
157. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 156, caracterizada pelo fato de que o desli- zante é selecionado de silicato de cálcio, dióxido de silício, e talco.
158. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 157, caracterizada pelo fato de que o desli- zante é silicato de cálcio.
159. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 158, caracterizada pelo fato de compreender uma carga.
160. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 159, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 30 p/p% a cerca de 99 p/p% da carga.
161. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 159, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 50 p/p% a cerca de 90 p/p% da carga.
162. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 159, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 75,5 p/p% da carga.
163. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 162, caracterizada pelo fato de que a carga é selecionada de manitol, celulose microcristalina, lactose, amido, iso- malte, celulose microcristalina silicificada, fosfato de dicálcio, maltodex- trina, e uma combinação dos mesmos.
164. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 163, caracterizada pelo fato de que a carga é uma combinação de manitol e celulose microcristalina.
165. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 164, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 30 p/p% a cerca de 80 p/p% de mannitol.
166. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 164, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 50 p/p% a cerca de 60 p/p% de manitol.
167. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 164, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 56 p/p% de manitol.
168. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 167, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 p/p% a cerca de 50 p/p% de celulose microcristalina.
169. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 167, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10 p/p% a cerca de 30 p/p% de celulose microcristalina.
170. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 167, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 20 p/p% de celulose microcristalina.
171. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 163 a 167, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 56 p/p% de manitol e cerca de 20 p/p% de celulose microcris- talina.
172. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 171, caracterizada pelo fato de compreender um desintegrante.
173. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 172, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 1 p/p% a cerca de 30 p/p% do desintegrante.
174. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 172, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 5 p/p% a cerca de 15 p/p% do desintegrante.
175. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 172, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 10 p/p% do desintegrante.
176. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 175, caracterizada pelo fato de que o desinte- grante é selecionado de croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, crospovidona, e bicarbonato de sódio.
177. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 176, caracterizada pelo fato de que o desinte- grante é croscarmelose de sódio.
178. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 177, caracterizada pelo fato de compreender um lubrificante.
179. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 178, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/p% a cerca de 10 p/p% do lubrificante.
180. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 178, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,1 p/p% a cerca de 1 p/p% do lubrificante.
181. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 178, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,5 p/p% do lubrificante.
182. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 181, caracterizada pelo fato de que o lubrifi- cante é selecionado de fumarato de estearila de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, sulfato de laurila de sódio, oleato de sódio, behenato de glicerila e talco.
183. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 152 a 182, caracterizada pelo fato de que o lubrifi- cante é fumarato de estearila de sódio.
184. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 183, caracterizada pelo fato de compreender: (a) dispersão seca por vaporização de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 140; (b) um deslizante; (c) uma carga; e (d) um desintegrante.
185. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 183, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 1 p/p% a cerca de 20 p/p% de dispersão seca por vaporização de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 140; (b) cerca de 0,1 p/p% a cerca de 1 p/p% de um desli- zante; (c) cerca de 50 p/p% a cerca de 90 p/p% de uma carga; e (d) cerca de 5 p/p% a cerca de 0,2 p/p% de um desinte- grante.
186. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 183, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 13 p/p% de dispersão seca por vaporização de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 140; (b) cerca de 0,67 p/p% de um deslizante;
(c) cerca de 75,5 p/p% de uma carga; e (d) cerca de 10 p/p% de um desintegrante.
187. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 183, caracterizada pelo fato de compreender: (a) dispersão seca por vaporização de Exemplo 3; (b) silicato de cálcio; (c) uma combinação de manitol e celulose microcrista- lina; e (d) croscarmelose de sódio.
188. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 187, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 1 p/p% a cerca de 20 p/p% de dispersão seca por vaporização de Exemplo 3; (b) cerca de 0,1 p/p% a cerca de 1 p/p% de silicato de cálcio; (c) cerca de 50 p/p% a cerca de 60 p/p% de manitol e cerca de 10 p/p% a cerca de 30 p/p% de celulose microcristalina; e (d) cerca de 5 p/p% a cerca de 0,2 p/p% de croscarme- lose de sódio.
189. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 188, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cerca de 13 p/p% de dispersão seca por vaporização de Exemplo 3; (b) cerca de 0,67 p/p% de silicato de cálcio; (c) cerca de 56 p/p% de manitol e cerca de 20 p/p% de celulose microcristalina; e (d) cerca de 10 p/p% de croscarmelose de sódio.
190. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 189 caracterizada pelo fato de ser formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida,
comprimido revestido, comprimido enterorrevestido, cápsula enterorres- vestida, tira de fusão ou película de fusão.
191. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 190, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de comprimido.
192. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 190, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de cápsula.
193. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 190, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de sachê.
194. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 190, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é em forma de grânulo.
195. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 190 a 192, caracterizada pelo fato de que a compo- sição farmacêutica é revestida.
196. Método para preparar a dispersão seca por vaporização como definida em qualquer uma das reivindicações 119 a 140, caracte- rizado pelo fato de compreender: dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero em um solvente orgâ- nico para formar uma solução; e secar por vaporização a solução para produzir a disper- são seca por vaporização, em que a secagem por vaporização forma partículas homogêneas do composto de Fórmula (I) e o polímero.
197. Método de acordo com a reivindicação 196, caracteri- zado pelo fato de compreender remover o solvente orgânico após for- mação de dispersão seca por vaporização secando a dispersão seca por vaporização.
198. Método de acordo com a reivindicação 197, caracteri- zado pelo fato de que a dispersão seca por vaporização é secada com um secador de bandeja de convecção.
199. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 196 a 198, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetona.
200. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 196 a 199, caracterizado pelo fato de que a temperatura de entrada de spray dryer é cerca de 60°C a cerca de 80°C.
201. Método de acordo com a reivindicação 200, caracteri- zado pelo fato de que a temperatura de entrada de spray dryer é cerca de 72 °C.
202. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 196 a 201, caracterizado pelo fato de que a temperatura de saída de spray dryer é cerca de 25°C a cerca de 45°C.
203. Método de acordo com a reivindicação 202, caracteri- zado pelo fato de que a temperatura de saída de spray dryer é cerca de 35°C.
204. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 196 a 203, caracterizado pelo fato de que as partículas homogê- neas compreendem uma densidade aparente de menos do que cerca de 0,2 g/mL.
205. Método de acordo com a reivindicação 204, caracteri- zado pelo fato de que as partículas homogêneas compreendem uma densidade aparente de menos do que cerca de 0,15 g/mL.
206. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 196 a 205, caracterizado pelo fato de que as partículas homogê- neas compreendem uma densidade compactada de menos do que cerca de 0,3 g/mL.
207. Método de acordo com a reivindicação 206, caracteri- zado pelo fato de que as partículas homogêneas compreendem uma densidade compactada de menos do que cerca de 0,25 g/mL.
208. Método para preparar a composição farmacêutica, ca- racterizado pelo fato de compreender combinar dispersão seca por va- porização de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 140 com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
209. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de compreender: (a) misturar a dispersão seca por vaporização de acordo com qualquer uma das reivindicações 119 a 140, com um deslizante; (b) também misturar a mistura de etapa (a) com uma carga e um desintegrante; (c) rastrear a mistura de etapa (b) para quebrar agrega- dos e assistir com uniformidade de mistura; (d) também misturar a mistura intragranular de etapa (c); (e) compactar a mistura intragranular de etapa (d) por meio de compactação de rolo para formar grânulos; e (f) moagem de fita de compactação de rolo em grânulos de etapa (e).
210. Método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de dispersão seca por vaporização de acordo com qual- quer uma das reivindicações 119 a 140 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 195.
211. Método de acordo com a reivindicação 210, caracteri- zado pelo fato de que a dispersão seca por vaporização ou a composi-
ção farmacêutica é administrada ao indivíduo em um estado de alimen- tação.
212. Método de acordo com a reivindicação 210 ou 211, ca- racterizado pelo fato de que a dispersão seca por vaporização ou a com- posição farmacêutica é administrada ao indivíduo com uma composição nutricional.
213. Método de acordo com a reivindicação 212, caracteri- zado pelo fato de que a composição nutricional é um suplemento dieté- tico líquido que compreende 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato.
214. Método de acordo com a reivindicação 212 ou 213, ca- racterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas).
215. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 212 a 214, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em 30 minutos de administração da dispersão seca por vaporização ou composição farmacêutica.
216. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 211 a 215, caracterizado pelo fato de que administração da disper- são seca por vaporização ou composição farmacêutica exibe um efeito alimentar positivo.
217. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que o efeito de alimentação positivo é medido em ter- mos de Cmax, AUC, ou combinações dos mesmos quando comparando administração oral da dispersão seca por vaporização ou composição farmacêutica nos estados de alimentação e jejum.
218. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 211 a 217, caracterizado pelo fato de que a relação do AUC no estado de alimentação para o AUC no estado em jejum é cerca de 5 a cerca de 10.
219. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 211 a 217, caracterizado pelo fato de que a relação do Cmax no estado de alimentação para o Cmax no estado em jejum é cerca de 5 a cerca de 10.
220. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 210 a 219, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indiví- duo pediátrico.
221. Método de melhorar absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar oralmente ao indivíduo a composição farma- cêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 195, em que a melhora é relativa à administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão seca por vaporização.
222. Método de acordo com a reivindicação 221, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
223. Método de melhorar a biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar oralmente ao indivíduo a composição farma- cêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 141 a 195, em que a melhora é relativa à administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão seca por vaporização.
224. Método de acordo com a reivindicação 223, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
225. Dispersão seca por vaporização como definida em qual- quer uma das reivindicações 119 a 140, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por vaporização é formulada para administração oral e exibe um efeito alimentar positivo quando administrada oralmente.
226. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 225, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por va- porização tem uma relação do AUC no estado de alimentação para o
AUC no estado em jejum de cerca de 5 a cerca de 10.
227. Dispersão seca por vaporização de acordo com a rei- vindicação 225, caracterizada pelo fato de que a dispersão seca por va- porização tem uma relação do Cmax no estado de alimentação para o Cmax no estado em jejum de cerca de 5 a cerca de 10.
228. Sal cristalino, caracterizado pelo fato de ser 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfô- nico.
229. Sal de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de ter Forma 1 do composto de Fórmula (I).
230. Sal de acordo com a reivindicação 228 ou 229, caracte- rizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raio X como substancialmente mostrado na Figura 27.
231. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 230, caracterizado pelo fato de ter um termograma de DSC subs- tancialmente como retratado na Figura 28.
232. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 231, caracterizado pelo fato de ter um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente como retratado na Figura
28.
233. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 232, caracterizado pelo fato de ter pelo menos um pico de difração de pó de raio X (XRPD) em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionado 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus.
234. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 232, caracterizado pelo fato de ter pelo menos dois picos de di- fração de pó de raio X (XRPD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), sele- cionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus.
235. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações
228 a 232, caracterizado pelo fato de ter pelo menos três picos de difra- ção de pó de raio X (XRPD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), seleci- onados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus.
236. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 232, caracterizado pelo fato de ter pelo menos quatro picos de difração de pó de raio X (XRPD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus.
237. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 232, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de pó de raio X (XRPD) característicos, em termos de 2-teta (± 0,2 graus), a 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus.
238. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 237, caracterizado pelo fato de ter um pico endotérmico tendo um início de fusão a cerca de 156 oC (22,2 J/g) em um termograma de ca- lorimetria de varredura diferencial (DSC).
239. Método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de com- preender administrar 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclo- propil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.
240. Método de acordo com a reivindicação 239, caracteri- zado pelo fato de que a redução no nível de quiasquer dos biomarcado- res é determinada comparando o nível do biomarcador como medido durante a liberação circadiana um dia antes da administração de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo e o nível do biomarcador como medido du- rante a liberação circadiana no dia após a administração do 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
241. Método de acordo com a reivindicação 240, caracteri- zado pelo fato de que a liberação circadiana ocorre no horário entre 2 horas e 10 horas.
242. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 241, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito horas antes da liberação circadi- ana do biomarcador.
243. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 242, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 25%.
244. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 242, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 50%.
245. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 244, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 25%.
246. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 244, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 40%.
247. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 244, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 50%.
248. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 247, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 25%.
249. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 247, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 30%.
250. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 247, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 50%.
251. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 250, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 50% e o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos 50%.
252. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 251, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
253. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 239 a 252, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
254. Método para reduzir a severidade de um ou mais sinto- mas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fer- tilidade, acne e deficiência de crescimento em um indivíduo tendo hiper- plasia adrenal congênita clássica, caracterizado pelo fato de compreen- der administrar 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-
(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade sufici- ente para reduzir o nível de androstenediona no indivíduo.
255. Método de acordo com a reivindicação 254, caracteri- zado pelo fato de que a deficiência de crescimento é selecionada de um ou mais de velocidade de altura acelerada, velocidade de peso acele- rada, ou idade óssea acelerada.
256. Método de acordo com a reivindicação 254 ou 255, ca- racterizado pelo fato de que a androstenediona é reduzida por pelo me- nos 25%.
257. Método de acordo com a reivindicação 254 ou 255, ca- racterizado pelo fato de que a androstenediona é reduzida por pelo me- nos 30%.
258. Método de acordo com a reivindicação 254 ou 255, ca- racterizado pelo fato de que a androstenediona é reduzida por pelo me- nos 50%.
259. Método de reduzir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
260. Método de acordo com a reivindicação 259, caracteri- zado pelo fato de que um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
261. Método de reduzir a dosagem de corticosteroide admi- nistrada a um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita para con- trolar hiperplasia adrenal congênita caracterizado pelo fato de compre- ender administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-
2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol- 2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
262. Método de acordo com a reivindicação 261, caracteri- zado pelo fato de que o corticosteroide é um glucocorticoide.
263. Método de reduzir a severidade de um ou mais efeitos colaterais de tratamento de glucocorticoide em um indivíduo tendo hi- perplasia adrenal congênita, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ci- clopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushing, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hi- pertensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púr- pura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fá- ceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, mudanças de humor, depres- são, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glau- coma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas, corioretinopatia serosa central, supressão da imunidade mediada por células, predispo- sição à infecções e reativação de infecções latentes.
264. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 263, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por pelo menos 50% quando comparado ao nível antes da administração.
265. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 264, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona por pelo menos 30% quando comparado ao nível antes da administração.
266. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 264, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para (a) reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por pelo menos 50% quando comparado ao nível antes da administração; e (b) reduzir o nível de androstenediona por pelo menos 30% quando comparado ao nível antes da administração.
267. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 266, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
268. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 267, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
269. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 259 a 268, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
270. Método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecio- nados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para determinar se o nível de um ou mais biomarcadores é elevado compa- rado a um indivíduo saudável não tendo hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metil- fenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.
271. Método de acordo com a reivindicação 270, também ca- racterizado pelo fato de compreender (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após administrar 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para determinar se o indiví-
duo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores quando com- parados com a medição de etapa (i).
272. Método de acordo com a reivindicação 271, também ca- racterizado pelo fato de compreender (v) continuação da administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores.
273. Método de acordo com a reivindicação 271 ou 272, ca- racterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas tomadas do indivíduo de uma maneira similar e dentro de uma janela da mesma hora do dia.
274. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271 a 273, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são rea- lizadas em amostras biológicas tomadas do indivíduo dentro da janela da hora do dia de 2 horas a 10 horas.
275. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271 a 273, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são rea- lizadas em amostras biológicas tomadas do indivíduo dentro da janela da hora do dia de 6 horas a 10 horas
276. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271 a 275, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) compre- endem medição dos níveis de pelo menos dois biomarcadores selecio- nados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
277. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 271 a 275, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) compre- endem medição dos níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
278. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270 a 277, caracterizado pelo fato de que etapa (i) compreende medir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) é elevado quando for maior do que ou igual a 1.000 ng/dL.
279. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270 a 278, caracterizado pelo fato de que etapa (i) compreende medir o nível de androstenediona, em que o nível de androstenediona é elevado quando for maior do que 200 ng/dL.
280. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270 a 279, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
281. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270 a 279, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
282. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 270 a 281, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
283. Método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH),
em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde no indivíduo está em um estado de alimentação.
284. Método de acordo com a reivindicação 283, caracteri- zado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclo- propil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adminis- trado ao indivíduo com uma composição nutricional.
285. Método de acordo com a reivindicação 284, caracteri- zado pelo fato de que a composição nutricional é um suplemento dieté- tico líquido que compreende 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato.
286. Método de acordo com a reivindicação 284 ou 285, ca- racterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas).
287. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 284 a 286, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em 30 minutos de administração do 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
288. Composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 56, 59 a 116 ou 141 a 195, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.
289. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 288, caracterizada pelo fato de que o indivíduo está em um estado de alimentação.
290. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 288 ou 289, caracterizada pelo fato de que ao indivíduo é administrada a composição farmacêutica com uma composição nutrici- onal.
291. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 290, caracterizada pelo fato de que a composição nutrici- onal é um suplemento dietético líquido compreendendo cerca de 1000 a cerca de 2000 calorias por litro com um conteúdo de gordura maior do que cerca de 30%.
292. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 290, caracterizada pelo fato de que a composição nutrici- onal é um suplemento dietético líquido compreendendo 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato.
293. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 290 a 292, caracterizada pelo fato de que a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 6 a cerca de 0,354 litros (12 onças líquidas).
294. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 290 a 293, caracterizada pelo fato de que a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas).
295. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 290 a 294, caracterizada pelo fato de que a composição nutricional é administrada em 30 minutos de admi- nistração da composição farmacêutica.
296. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 295, caracterizada pelo fato de que administração da composição farmacêutica exibe um efeito alimen- tar positivo.
297. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 296, caracterizada pelo fato de que o efeito de alimenta- ção positivo é medido em termos de Cmax, AUC, ou uma combinação dos mesmos de um composto de Fórmula (I) quando comparando ad- ministração oral da composição farmacêutica nos estados de alimenta- ção e jejum.
298. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 297, caracterizada pelo fato de que a relação do AUC do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o AUC do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
299. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 297, caracterizada pelo fato de que a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
300. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 297, caracterizada pelo fato de que a relação do AUC do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o AUC do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3.
301. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 297, caracterizada pelo fato de que a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3.
302. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 301, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
303. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 289 a 295, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica exibe um efeito alimentar positivo quando administrada oralmente.
304. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 303, caracterizada pelo fato de que o composto de Fór- mula (I) tem uma relação do AUC no estado de alimentação para o AUC no estado em jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
305. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 303, caracterizada pelo fato de que o composto de Fór- mula (I) tem uma relação do Cmax no estado de alimentação para o Cmax no estado em jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
306. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 303, caracterizada pelo fato de que o composto de Fór- mula (I) tem uma relação do AUC no estado de alimentação para o AUC no estado em jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3.
307. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 303, caracterizada pelo fato de que o composto de Fór- mula (I) tem uma relação do Cmax no estado de alimentação para o Cmax no estado em jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3.
308. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 307, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo com uma refeição.
309. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 308, caracterizada pelo fato de que a refeição é uma re- feição rica em gordura.
310. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 308, caracterizada pelo fato de que a refeição é uma re- feição com baixo teor de gordura.
311. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 310, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada em cerca de 5 minutos após o início da refeição.
312. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 311, caracterizada pelo fato de que a refeição é uma refeição da noite.
313. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 311, caracterizada pelo fato de que a refeição é uma refeição matinal.
314. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 313, caracterizada pelo fato de que administração da composição farmacêutica exibe um efeito alimen- tar positivo.
315. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 314, caracterizada pelo fato de que o efeito de alimenta- ção positivo é medido em termos de Cmax, AUC, ou combinações dos mesmos do composto de Fórmula (I) quando comparando administra- ção oral da composição farmacêutica nos estados de alimentação e je- jum.
316. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 315, caracterizada pelo fato de que a relação do AUC do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o AUC do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
317. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 316, caracterizada pelo fato de que a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10.
318. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 315, caracterizada pelo fato de que a relação do AUC do composto de Fórmula (I) no estado de alimen- tação para o AUC do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3.
319. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 308 a 315 ou 318, caracterizada pelo fato de que a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de alimentação para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado em jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3.
320. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 25 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
321. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
322. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 75 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
323. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
324. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
325. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
326. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
327. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 100 mg do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
328. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 150 mg do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
329. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administrar uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 200 mg do composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
330. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administração da composição farmacêutica duas vezes por dia em uma dose de cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
331. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administração da composição farmacêutica duas vezes por dia em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
332. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administração da composição farmacêutica duas vezes por dia em uma dose de cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
333. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizada pelo fato de que o método compreende administração da composição farmacêutica duas vezes por dia em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.
334. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 333, caracterizada pelo fato de que o indivíduo está recebendo simultaneamente uma dose de um glu- cocorticoide.
335. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 334, caracterizada pelo fato de que o glucocorticoide é selecionado de cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, pred- nisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancino- lona, acetato de fludrocortisona e acetato de deoxicorticosterona.
336. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 334 ou 335, caracterizada pelo fato de que o glucocorti- coide é cortisol (hidrocortisona).
337. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 334 ou 335, caracterizada pelo fato de que o glucocorti- coide é cortisona.
338. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 334 ou 335, caracterizada pelo fato de que o glucocorti- coide é prednisona.
339. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 338, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é medida em equivalentes de hidrocorti- sona.
340. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 339, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é medida como um múltiplo do limite su- perior da dosagem fisiológica normal em equivalentes de hidrocortisona.
341. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 340, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é uma dose fisiológica como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
342. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 340, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de ad- ministração da composição farmacêutica.
343. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 340, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de ad- ministração da composição farmacêutica.
344. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 340, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide é uma dose fisiológica que é menor do que cerca de 8 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
345. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 10% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica
346. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 20% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
347. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 30% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
348. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 40% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
349. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
350. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 60% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
351. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 70% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
352. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por menos do que cerca de 20% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica, em que a redução da dose de glucocorticoide é re- lativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
353. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por cerca de 20% a cerca de 50% após um período de tempo de administração da com- posição farmacêutica, em que a redução da dose de glucocorticoide é relativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composi- ção farmacêutica.
354. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 344, caracterizada pelo fato de que a dose de glucocorticoide do indivíduo é reduzida por mais do que cerca de 50% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica, em que a redução da dose de glucocorticoide é re- lativa à dose de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
355. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido por pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração da composição farmacêutica.
356. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido por pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração da composição farmacêutica.
357. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona é menor do que cerca de 1,5 ve- zes o limite superior de normal após um período de tempo de adminis- tração da composição farmacêutica.
358. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro do limite normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
359. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 358, caracterizada pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica, em que a redução do nível de hormônio adrenocor- ticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração da composição farmacêutica.
360. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 358, caracterizada pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos cerca de 40% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica, em que a redução do nível de hormônio adrenocor- ticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração da composição farmacêutica.
361. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 358, caracterizada pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da compo- sição farmacêutica, em que a redução do nível de hormônio adrenocor- ticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração da composição farmacêutica.
362. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 358, caracterizada pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior de normal após um período de tempo de ad- ministração da composição farmacêutica.
363. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico está dentro do limite nor- mal após um período de tempo de administração da composição farma- cêutica.
364. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 363, caracterizada pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição far- macêutica, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farma- cêutica.
365. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 363, caracterizada pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos cerca de 30% após um período de tempo de administração da composição far- macêutica, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farma- cêutica.
366. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 363, caracterizada pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição far- macêutica, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farma- cêutica.
367. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 363, caracterizada pelo fato de que o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior de normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
368. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 363, caracterizada pelo fato de que o nível de androstenediona está dentro do limite normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
369. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 368, caracterizada pelo fato de que o nível de testosterona é reduzido por pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica.
370. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 368, caracterizada pelo fato de que o nível de testosterona é reduzido por pelo menos cerca de 30% após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica.
371. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 368, caracterizada pelo fato de que o nível de testosterona é reduzido por pelo menos cerca de 50%
após um período de tempo de administração da composição farmacêu- tica, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica.
372. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 368, caracterizada pelo fato de que o nível de testosterona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior de normal após um período de tempo de administração da com- posição farmacêutica.
373. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 368, caracterizada pelo fato de que o nível de testosterona está dentro do limite normal após um perí- odo de tempo de administração da composição farmacêutica que com- preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
374. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido por pelo menos cerca de 50% e o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêutica.
375. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona é menor do que cerca de 1,5 ve- zes o limite superior de normal e o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior de normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
376. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizada pelo fato de que o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro do limite normal e o nível de androstenediona está dentro do limite normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica.
377. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 334 a 376, caracterizada pelo fato de que o indivíduo exibe uma diminuição em carga de glucocorticoide após um período de tempo de administração da composição farmacêutica, em que a diminuição na carga de glucocorticoide é relativa à carga de glucocorticoide antes da administração da composição farmacêutica.
378. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 377, caracterizada pelo fato de que um ou mais sintomas de carga de glucocorticoide selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle de glicose, dis- lipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, renovação óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, gravidade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle de tumor testicular em re- pouso adrenal e fertilidade, é(são) melhorado(s) após um período de tempo de administração da composição farmacêutica, em que a me- lhora em um ou mais sintomas é relativa ao status de um ou mais sinto- mas antes da administração da composição farmacêutica.
379. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 341 a 378, caracterizada pelo fato de que o período de tempo de administração é pelo menos cerca de 4 se- manas.
380. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 341 a 378, caracterizada pelo fato de que o período de tempo de administração é pelo menos cerca de 24 semanas.
381. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 341 a 378, caracterizada pelo fato de que o período de tempo de administração é pelo menos cerca de um ano.
382. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 381, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
383. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 382, caracterizada pelo fato de que a criança tem 6 anos de idade ou menos.
384. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 382, caracterizada pelo fato de que a criança tem mais de 6 anos de idade e menos de onze anos de idade.
385. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 382, caracterizada pelo fato de que a criança tem mais de dez anos de idade e menos de quinze anos de idade.
386. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 382, caracterizada pelo fato de que a criança tem mais de quatorze anos de idade e menos de dezenove anos de idade.
387. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 381, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo adulto.
388. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 387, caracterizada pelo fato de que o indivíduo adulto tem mais de dezoito anos.
389. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 388, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é fêmea.
390. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 388, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é macho.
391. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 390, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido hidroclórico ou sal de ácido p-toluenossulfônico.
392. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 390, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com qualquer uma das reivindicações 228 a 238.
393. Composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o composto, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quanti- dade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores sele- cionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adre- nocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.
394. Composto de acordo com a reivindicação 393, caracte- rizado pelo fato de que a redução no nível de quiasquer dos biomarca- dores é determinada comparando o nível do biomarcador como medido durante a liberação circadiana um dia antes da administração de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e o nível do biomarcador como medido du- rante a liberação circadiana no dia após a administração do 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
395. Composto de acordo com a reivindicação 394, caracte- rizado pelo fato de que a liberação circadiana ocorre no horário entre 2 horas e 10 horas.
396. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 395, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito horas antes da liberação circadi- ana do biomarcador.
397. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 396, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 25%.
398. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 396, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 50%.
399. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 398, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 25%.
400. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 398, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 40%.
401. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 398, caracterizado pelo fato de que o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido por pelo menos 50%.
402. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 401, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 25%.
403. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 401, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 30%.
404. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 401, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenedi- ona é reduzido por pelo menos 50%.
405. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 401, caracterizado pelo fato de que o nível de 17-hidroxipro- gesterona é reduzido por pelo menos 50% e o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos 50%.
406. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 405, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
407. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 393 a 406, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
408. Composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de reduzir a seve- ridade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e deficiência de crescimento em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o composto é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona no indivíduo.
409. Composto de acordo com a reivindicação 408, caracte- rizado pelo fato de que a deficiência de crescimento é selecionada de um ou mais de velocidade de altura acelerada, velocidade de peso ace- lerada ou idade óssea acelerada.
410. Composto de acordo com a reivindicação 408 ou 409, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos 25%.
411. Composto de acordo com a reivindicação 408 ou 409, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos 30%.
412. Composto de acordo com a reivindicação 408 ou 409, caracterizado pelo fato de que o nível de androstenediona é reduzido por pelo menos 50%.
413. Composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de reduzir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita.
414. Composto de acordo com a reivindicação 413, caracte- rizado pelo fato de que um ou mais biomarcadores de hiperplasia adre- nal congênita são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17- OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenedi- ona.
415. Composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de reduzir a dosa- gem de corticosteroide administrada a um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita.
416. Composto de acordo com a reivindicação 415, caracte- rizado pelo fato de que o corticosteroide é um glucocorticoide.
417. Composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de reduzir a seve- ridade de um ou mais efeitos colaterais de tratamento de glucocorticoide em um indivíduo tendo hiperplasia adrenal congênita, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, mi- opatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, sín- drome de Cushing, características de Cushing, supressão de cresci- mento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gas- trointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hiper- tensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insu- ficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, mudanças de humor, depressão, eu- foria, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprome- timento cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas, corioretinopatia serosa cen- tral, supressão da imunidade mediada por células, predisposição à in- fecções e reativação de infecções latentes.
418. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 417, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por pelo menos 50% quando comparado ao nível antes da administração.
419. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 418, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-
prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona por pelo menos 30% quando comparado ao nível antes da administração.
420. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 417, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para (a) reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) por pelo menos 50% quando comparado ao nível antes da administração; e (b) reduzir o nível de androstenediona por pelo menos 30% quando comparado ao nível antes da administração.
421. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 420, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
422. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 421, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
423. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 413 a 422, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
424. Composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo compreendendo (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores selecio- nados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para determinar se o nível de um ou mais biomarcadores é elevado compa- rado a um indivíduo saudável não tendo hiperplasia adrenal congênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metil- fenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2- inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.
425. Composto de acordo com a reivindicação 424, caracte- rizado pelo fato de compreender ainda (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após administrar 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para determinar se o indiví- duo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores quando com- parados com a medição de etapa (i).
426. Composto de acordo com a reivindicação 425, caracte- rizado pelo fato de compreender ainda (v) continuação da administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores.
427. Composto de acordo com a reivindicação 425 ou 426, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são realizadas em amos- tras biológicas tomadas do indivíduo de uma maneira similar e dentro de uma janela da mesma hora do dia.
428. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 425 a 427, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são rea- lizadas em amostras biológicas tomadas do indivíduo dentro da janela da hora do dia de 2 horas a 10 horas.
429. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 425 a 427, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) são rea- lizadas em amostras biológicas tomadas do indivíduo dentro da janela da hora do dia de 6 horas a 10 horas
430. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 425 a 429, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) compre- endem medição dos níveis de pelo menos dois biomarcadores selecio- nados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
431. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 425 a 429, caracterizado pelo fato de que etapas (i) e (iv) compre- endem medição dos níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.
432. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 424 a 431, caracterizado pelo fato de que etapa (i) compreende medir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de
17-hidroxiprogesterona (17-OHP) é elevado quando for maior do que ou igual a 1.000 ng/dL.
433. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 424 a 432, caracterizado pelo fato de que etapa (i) compreende medir o nível de androstenediona, em que o nível de androstenediona é elevado quando for maior do que 200 ng/dL.
434. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 424 a 433, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
435. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 424 a 433, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva- lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de base livre de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina.
436. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 424 a 435, caracterizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.
437. Composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo, em que o indivíduo está em um estado de alimentação.
438. Composto de acordo com a reivindicação 437, caracte- rizado pelo fato de que o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ci- clopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adminis- trado ao indivíduo com uma composição nutricional.
439. Composto de acordo com a reivindicação 438, caracte- rizado pelo fato de que a composição nutricional é um suplemento die- tético líquido compreendendo 1500 calorias por litro com uma distribui- ção calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboi- drato.
440. Composto de acordo com a reivindicação 438 ou 439, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas).
441. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 438 a 440, caracterizado pelo fato de que a composição nutricional é administrada em 30 minutos de administração do 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
442. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 437 a 441, caracterizado pelo fato de que administração do 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfe- nil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, exibe um efeito alimentar positivo.
443. Composto de acordo com a reivindicação 442, caracte- rizado pelo fato de que o efeito de alimentação positivo é medido em termos de Cmax, AUC, ou combinações dos mesmos quando compa- rando administração oral de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-
ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nos estados de alimentação e jejum.
444. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 437 a 443, caracterizado pelo fato de que a relação do AUC no estado de alimentação para o AUC no estado em jejum é cerca de 5 a cerca de 10.
445. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 437 a 443, caracterizado pelo fato de que a relação do Cmax no estado de alimentação para o Cmax no estado em jejum é cerca de 5 a cerca de 10.
Petição 870210050377, de 04/06/2021, pág. 15/508 1000 μgA/mL em 0,5 peso% SIF em PBS, pH 6,5
Amostra 2 Amostra 6 Amostra 4 Amostra 7 Controle 1/45
Fórmula (I) Tempo (min)
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