KR20210100669A - 선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제, 그의 제약 제제 및 고체 형태 - Google Patents

선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제, 그의 제약 제제 및 고체 형태 Download PDF

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고든 라파엘 로웬
시아오핑 장
나그딥 지리
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스콧 스티른
브라이언 세이어즈
그래엄 테일러
크리스티나 마리 코스타
스테이시 파크스
안토니 디. 비커리
크리스티 엠. 다우닝
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Abstract

4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화학식 (I)), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 것과 관련된 방법이 제공된다. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 제제 및 고체 형태, 및 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료에서의 그의 용도가 추가로 제공된다.

Description

선천성 부신 증식증의 치료를 위한 CRF1 수용체 길항제, 그의 제약 제제 및 고체 형태
본 개시내용은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 제제 및 고체 형태, 및 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
고전적 선천성 부신 증식증 (CAH)은 코르티솔 생합성을 거의 또는 전혀 초래하지 않은 상태인 21-히드록실라제 결핍에 기인하여 부신 스테로이드의 생산을 변경하는 효소 결핍을 초래하는 상염색체 열성 장애의 군을 포함하는 질환이다. 코르티솔 부재의 한 임상 징후는 뇌하수체 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비의 피드백 억제의 결여이다. 증가된 ACTH 수준은 부신 증식증을 유발하고 효소 돌연변이는 코르티솔 전구체 스테로이드의 단락화가 경로를 대체하게 한다. 특히, 안드로겐의 단락화는 여성에서 남성화 및 기타 발달 합병증을 야기하고 ACTH의 과잉-축적은 남성에서 고환 부신 잔류 종양의 형성과 연관이 있다. 게다가, 미네랄로코르티코이드의 생합성 경로에 동일한 효소 (21-히드록실라제)가 사용되기 때문에, 다수의 이들 환자들이 알도스테론 결핍증을 앓고 있어 염분-낭비로 인한 탈수 및 사망을 초래할 수 있다. 신생아 스크리닝을 기반으로 한, 미국 일반 인구에서 고전적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 유병률은 1:10,000 내지 1:20,800으로서 문서화되어 있다 (Trakakis et al., "An update to 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia," Gynecol. Endocrinol. (2010) 26(1):63-71; Hertzberg et al., "Birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the United States," J. Pediatr. (2011) 159(4):555-560).
출생부터 청소년기까지의 소아 환자, 특히 여성은 CAH 환자 중 가장 취약한 집단으로 보이며 충족되지 않은 의료 요구가 가장 큰 환자 하위군을 나타낸다 (Cheng and Speiser, "Treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia," Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke and Poppas, "Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia," Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4):341-352). 이들 더 젊은 환자에서의 과도한 안드로겐의 생산은 조기 사춘기 시작 및 성증발생, 골격 성숙 패턴의 변화, 조기 성장판 융합으로 인한 저 신장, 뿐만 아니라 상당한 다모증 및 여드름 문제를 초래한다. 글루코코르티코이드 (예를 들어, 히드로코르티손) 및 미네랄로코르티코이드 (예를 들어, 플루드로코르티손)의 생리학적 용량을 기반으로 한 스테로이드 대체 전략을 통해 생존이 적절하게 보장되지만, 이들 용량은 종종 축적되는 ACTH와 프로게스토겐 및 안드로겐 (예를 들어, 17-히드록시프로게스테론 [17-OHP], 안드로스텐디온, 및 테스토스테론)의 과잉생산을 억제하기에 부적당하다. 안드로겐 과잉의 비제어된 증상은 실제로 이들 환자의 일상적인 기능과 발달에 상당한 영향을 미친다.
현재, 외인성 코르티코스테로이드는 고전적 CAH를 가진 환자를 치료하는 표준 치료법이다. 이 치료법은 코르티솔 결핍을 교정하고 과도한 ACTH 수준 및 안드로겐 과잉을 감소시키기 위해 사용된다. 그러나, ACTH를 억제하는데 필요한 스테로이드 사용의 용량 및 지속시간은 전형적으로 코르티솔 대체에만 사용되는 정상적인 생리학적 수준보다 훨씬 높다 (애디슨병을 가진 환자에서와 같이). 글루코코르티코이드에 대한 이러한 노출 증가는 CAH 환자에서의 의인성 쿠싱 증후군, 증가된 심혈관 위험 인자, 글루코스 불내성, 감소된 성장 속도, 및 감소된 골 무기질 밀도를 야기할 수 있다 (Elnecave et al., "Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency," J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12):1155-1162; King et al., "Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3):865-869; Migeon and Wisniewski, "Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1):193-206).
코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)는 뇌하수체 문맥 맥관계로 직접 방출되는 시상하부 호르몬이며, ACTH의 방출을 자극하기 위해 뇌하수체 전엽에서 코르티코트로프 상에서 특이적 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 수용체에 작용한다. 이들 수용체의 차단은 동물과 인간 둘 다에서 ACTH의 방출을 감소시키는 것으로 제시된 바 있다. 따라서, CRF1 수용체를 차단하는 화합물은 CAH에서 발생하는 과도한 ACTH 방출을 직접 억제하는 잠재력을 가지고 있어 더 낮고, 더 생리학적 용량의 히드로코르티손을 사용하면서 안드로겐 생산을 정상화할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 선택적 CRF1 수용체 길항제이다. 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 번호 6,586,456 및 8,314,249에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 (I)의 화합물은 낮은 생체이용률을 가진 저 용해도 화합물이다. 부분적으로 그의 저 용해도에 기인하여, 화학식 (I)의 화합물을 제제화하려는 시도는, 특히 소아 투여에 적합한 제제에 대해 어려운 것으로 입증되었다.
따라서, 코르티코스테로이드 요법과 연관된 중증 합병증을 피하는 CAH 치료에 대한 필요성이 있다. 또한, 증가된 생체이용률을 가진 화학식 (I)의 화합물의 제제에 대한 필요성 및 소아 투여에 적합한 화학식 (I)의 화합물의 제제에 대한 필요성이 있다. 본 발명의 제제 및 방법은 이들 및 기타 요구를 해결하는데 도움이된다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다:
(a) 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상.
하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 제공된다:
(a) 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
(c) 액체 비히클.
또한, 요법에 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 제약 조성물 (예를 들어, 본 개시내용의 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물)이 본원에 제공된다.
화학식 (I)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커 중 임의의 것의 수준의 감소는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준 및 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 일주기성 방출은 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생한다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바이오마커의 일주기성 방출 전 3시간 내지 8시간에 투여된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 40% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 50% 감소된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 30% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 유리 염기 형태로 투여된다.
고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 성장 장애는 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도, 또는 가속된 골 연령 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또한, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 30% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소된다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 상기 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이며, 여기서 부작용이 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 부작용이 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 부작용이 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에; 그리고 (b) 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 25 mg 내지 약 150 mg 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 유리 염기 형태로 투여된다.
하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
(iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
또한, 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
(iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
또한, 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다:
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
(iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 (iv) 대상체가 단계 (i)의 측정과 비교하여 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (v) 대상체가 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 경우 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 유사한 방식으로 그리고 하루 중 동일한 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 2 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 적어도 2종의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)은 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준은 1,000 ng/dL 이상일 때 상승된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)는 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 안드로스텐디온의 수준은 200 ng/dL 초과일 때 상승된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 25 mg 내지 약 150 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 유리 염기 형태로 투여된다.
선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체가 섭식 상태인 것인 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 섭식 상태인 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 섭식 상태인 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 14.7% 단백질, 약 32% 지방 및 약 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 약 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 8 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 8 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적 음식물 효과는 섭식 및 단식 상태에서 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여를 비교할 때 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후 측정된 바와 같이 대상체에서 글루코코르티코이드 부담을 감소시키는 방법이며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 글루코코르티코이드 부담을 감소시키는 방법이며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또한, 대상체에서 글루코코르티코이드 부담을 감소시키는 방법이며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 개선하는 방법이며, 여기서 증상이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 하나 이상의 증상의 상태와 관련되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 개선하는 방법이며, 여기서 증상이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 하나 이상의 증상의 상태와 관련되는 것인 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 개선하는 방법이며, 여기서 증상이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 하나 이상의 증상의 상태와 관련되는 것인 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다,
또한, 요법에 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 화학식 (I)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 함유하는 분무-건조 분산액이 본원에 제공된다:
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 중합체는 중성 중합체, 장용 중합체, 및 피롤리돈 중합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:9 내지 약 1:1이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 중성 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 중합체는 장용 중합체이다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 공중합체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 중합체는 피롤리돈 중합체이다. 일부 실시양태에서, 피롤리돈 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피롤리돈 중합체는 PVP/VA이다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 40:60 내지 약 60:40의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00006
,
여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이다. 일부 실시양태에서, 공중합체가 코포비돈이며, 여기서 n의 값이 m의 값의 약 1.16배이다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 약 45,000 내지 약 70,000의 평균 분자량을 갖는 코포비돈이다.
하기를 포함하는 분무-건조 분산액으로서, 화학식 (I)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민:
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체:
Figure pct00008
,
여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이고, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 대 공중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인 분무-건조 분산액이 본원에 제공된다.
본 개시내용의 분무-건조 분산액의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 중합체는 함께 균질 입자를 형성한다. 일부 실시양태에서, 입자는 약 5 μm 내지 약 100 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 약 15 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:1.5 내지 약 1:9이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:2.5 내지 약 1:4이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
일부 실시양태에서, 입자는 약 2 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 약 1 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 약 0.5 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 분산액 중 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 무정형이다.
또한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 제조하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 용액을 분무-건조시켜 분무-건조 분산액을 생성하며, 여기서 분무-건조가 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 균질 입자를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 분무-건조 분산액을 건조시킴으로써 분무-건조 분산액의 형성 후에 유기 용매를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액이 대류 트레이 건조기로 건조된다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤이다.
일부 실시양태에서, 분무 건조기 유입구 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 분무 건조기 유입구 온도는 약 72℃이다.
일부 실시양태에서, 분무 건조기 유출구 온도는 약 25℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 분무 건조기 유출구 온도는 약 35℃이다.
일부 실시양태에서, 균질 입자는 약 0.2 g/mL 미만의 벌크 밀도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 균질 입자는 약 0.15 g/mL 미만의 벌크 밀도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 균질 입자는 약 0.3 g/mL 미만의 탭 밀도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 균질 입자는 약 0.25 g/mL 미만의 탭 밀도를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 조성물의 약 20% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 조성물의 약 40% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 부형제는 충전제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 충전제는 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 계면활성제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 100 mg의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 코팅된다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 경구 투여용으로 제제화되고 경구 투여 시 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다.
또한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본 개시내용의 분무-건조 분산액의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물은 섭식 상태에서 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물은 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 30% 초과의 지방 함량을 가진 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 8 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물의 투여 30분 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물을 투여하는 것은 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적 음식물 효과는 섭식 및 단식 상태에서 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다.
개시된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 요법에 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 분무-건조 분산액의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물의 용도가 이 본원에 제공된다.
또한, 요법에 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또한, 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 위장 흡수를 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 위장 흡수를 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 위장 흡수를 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한 위약의 제조에서의, 본 개시내용의 분무-건조 분산액의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 분무-건조 분산액 또는 본 개시내용의 분무-건조 분산액을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본 개시내용의 분무-건조 분산액의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염인 결정질 염이 본원에 제공된다.
또한, 요법에 사용하기 위한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염인 결정질 염이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염인 결정질 염이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법, 공정, 제제, 및 용도의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 인산염 완충 식염수 (PBS) 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산액 제제의 용해 성능을 제시한다.
도 2는 멤브레인 플럭스 검정에 사용되는 μ디스 프로파일러(μDiss Profiler)™에 통합된 수직 멤브레인 플럭스 셀을 제시한다.
도 3은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산액 제제 및 화학식 (I)의 화합물에 대한 비-싱크 용해 데이터를 제시한다.
도 4는 시간 경과에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 다양한 분무-건조 분산액 제제의 1 mg/mL GB/IB 0.5 wt% SIF 용량의 멤브레인 플럭스를 제시하는 그래프이다. 실선은 플럭스 (μg min-1 cm-2)를 나타내고 파선은 0.5% SIF 중의 농도 (μg/mL)를 나타낸다.
도 5는 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75%의 PVP/VA 64를 함유하는 1000 g 배치의 SDD를 제조하기 위해 사용되는 분무 건조 제조 공정의 흐름도이다.
도 6a 및 도 6b는 개에서 생체이용률 및 음식물 효과 연구의 약물동태학적 결과를 제시하는 선 그래프이다. 도 6a는 코호트 1로부터의 결과를 제시하고 도 6b는 코호트 2로부터의 결과를 제시한다.
도 7은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 약물동태학 및 음식물 효과의 1상 연구의 연구 설계를 제시하는 흐름도이다.
도 8a 및 도 8b는 건강한 성인 대상체에서, 각각 단식 및 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물에 대한 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타내는 선 그래프이다.
도 9a-9c는 단식 및 섭식 상태 하에 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 약물동태학에 대한 스파게티 플롯이다. 도 9a는 AUC0-tlast 값을 제시한다. 도 9b는 AUC0-∞ 값을 제시한다. 도 9c는 Cmax 값을 제시한다.
도 10은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률, 약물동태학 및 음식물 효과의 1상 연구의 연구 설계를 제시하는 흐름도이다.
도 11은 선천성 부신 증식증을 가진 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2상 연구의 연구 설계를 제시한다.
도 12a 및 도 12b는 처리 전 기준선 (원형), 1일차 (정사각형), 및 14일차 (삼각형)에 대해 각각의 시점에 플롯팅된 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 부신피질자극 호르몬 (ACTH) (도 12a) 및 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) (도 12b)에 대한 산술 평균 값을 제시한다.
도 13a 및 도 13b는 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 안드로스텐디온 (도 13a) 및 테스토스테론 (도 13b)에 대한 산술 평균 값이 처리 전 기준선 (원형), 1일차 (정사각형), 및 14일차 (삼각형)에 대해 각각의 시점에 플롯팅된 것을 제시한다.
도 14a 및 도 14b는 투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 ACTH의 감소를 제시한다. 도 14a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 제시한다. 도 14b는 모든 세 시점에 걸친 평균 값을 제시한다.
도 15a 및 도 15b는 투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 17-OHP의 감소를 제시한다. 도 15a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 제시한다. 도 15b는 모든 세 시점에 걸친 평균 값을 제시한다.
도 16a 및 16b는 투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점에서 안드로스텐디온의 감소를 제시한다. 도 16a는 기준선과 비교하여 각각의 시점에 대한 값을 제시한다. 도 16b는 모든 세 시점에 걸친 평균 값을 제시한다.
도 17a는 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 17b는 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 17c: 화학식 (I)의 화합물 50 mg 용량 qhs (코호트 1; n=8)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 18a는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 18b는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 나타낸다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 18c는 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 qhs (코호트 2; n=4)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 19a는 저녁 식사와 함께 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈장 ACTH 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. ACTH 정상 범위: 여성 6 내지 58 pg/mL; 남성 7 내지 69 pg/mL.
도 19b는 저녁 식사와 함께 화학식 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈청 17-OHP 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 17-OHP 정상 범위: 여성 < 207 ng/dL; 남성 < 139 ng/dL.
도 19c는 저녁 식사와 함께 화학식 (I)의 화합물 100 mg 용량 (코호트 3)에 따른 혈청 안드로스텐디온 평균 혈액 농도를 제시한다. 오차 막대는 매일 아침 시간대 시점에 대한 평균의 표준 오차를 나타낸다. 안드로스텐디온 정상 범위: 여성 26 내지 214 ng/mL; 남성 33 내지 134 ng/mL.
도 20은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg 캡슐을 형성하기 위한 제조 공정을 제시하는 도식이다.
도 21은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg 캡슐을 형성하기 위한 제조 공정을 제시하는 대안적 도식이다.
도 22a 및 22b는 화학식 (I)의 화합물의 SDD 과립을 형성하기 위한 제조 공정을 제시하는 도식이다.
도 23은 화학식 (I)의 화합물의 50 mg/nL 액체 제제 1을 형성하기 위한 제조 공정을 제시하는 도식이다.
도 24는 화학식 (I)의 화합물의 50 mg/nL 액체 제제 2를 형성하기 위한 제조 공정을 제시하는 도식이다.
도 25은 화학식 (I)의 화합물 유리 염기 결정질 형태 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 26은 화학식 (I)의 화합물 유리 염기 결정질 형태 I의 DSC 스펙트럼이다.
도 27은 화학식 (I)의 화합물 토실레이트 결정질 형태 1의 XRPD 스펙트럼이다.
도 28은 화학식 (I)의 화합물 토실레이트 결정질 형태 1의 DSC 및 TGA 스펙트럼이다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민:
Figure pct00009
또는 그의 제약상 허용되는 염은, 선천성 부신 증식증을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀진 선택적 CRF1 수용체 길항제이다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 선천성 부신 증식증과 연관된 몇몇 바이오마커를 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
신생아에서의 CAH에 대한 스크리닝은 면역검정법에 의해 수행되어 생후 처음 72시간 이내에 수득된 힐-스틱 모세혈관 혈액 표본 중의 17-OHP 수준을 측정한다. 혈액 샘플은 상업적으로 이용가능한 해리-증강 란탄족 형광면역검정법 (DELFIA; 퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 월섬))에 의해 17-OHP에 대하여 분석된다 (White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)). 생후 8일 내지 14일에 수행되는, 생화학적 및 분자적 유전자 검사 방법을 이용하는 2류 스크리닝 검사는 미국 9개 주에서 사용되며, 추가로 5개 주에 의해 강하게 권장된다. 생화학적 방법은 유기 용매 추출 또는 액체 크로마토그래피와 함께 면역검정법 후, 직렬 질량 분석법을 수행하여 17-OHP, 안드로스텐디온, 및 21-데옥시코르티솔 대 코르티솔의 스테로이드 비를 측정하는 것을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010] 참조). 유전적 스크린은 CAH와 연관된 CYP21A2 돌연변이를 찾는다. 미국에서 널리 사용되고 있지는 않지만, 단독으로 제1 스크리닝의 감도가 대략 72%일 경우, 제2 스크리닝 추가가 잠재적으로는 전체 스크리닝 프로세스의 감도를 개선할 수 있다.
신생아 스크리닝로부터의 결과가 없는 경우, 고전적 CAH를 가진 여자 유아는 전형적으로 모호 생식기의 존재에 기인하여 확인된다. 남아는 출생 시 정상적인 생식기를 가지며, 따라서, 신생아 스크리닝이 수행되지 않았거나, 다른 의학적 합병증이 관심 받지 않게 되면, 그로 진단받지 않게된다. 처음에 CAH 진단을 받지 않고, 염-소모 형태의 상기 질환을 앓는 유아는 추후 생후 처음 몇 주 이내에 충분하지 않는 체중 증가, 구토, 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증의 환경에서 진단을 받게된다.
CAH 치료는 유아기 때의 진단시부터 성인기에 이르기까지 여러 가지의 의약을 사용하여 호르몬 및 스테로이드 수준을 정상화하는 것에 기초한다. 글루코코르티코이드가 CAH의 현 표준 치료이며, 이는 내인성 코르티솔 결핍을 보정하는데, 그리고 안드로겐 생산 증가를 유도하는, 뇌하수체로부터 상승된 ACTH 수준을 감소시키는데, 이 둘 다에 사용된다. 코르티솔 대체물이 충분한 애디슨병 (부신 기능부전) 치료와 달리, CAH 치료는 또한 ACTH 생산을 감소시켜 후속되는 안드로겐 과다 또한 제어하여야 한다. 따라서, 글루코코르티코이드 치료의 목적은 여성에서 남성화 및 월경 장애를 예방하고, 남성에서 고환 부신 잔류 종양을 억제하기 위해 코르티솔 대체 및 ACTH 억제를 포함한다. 염-소모 형태의 CAH 환자에서 미네랄로코르티코이드 대체는 정상 혈압, 전해질 균형, 및 부피 상태를 유지시키기 위해 정상적인 혈장 레닌 활성을 달성하는데 요구된다.
글루코코르티코이드 치료의 레지멘은 정상적인 생리상태를 지원하여야 하고, 이는 또한 충분한 코르티솔이, 강한 스트레스 반응을 도출할 수 있는 사건 (예를 들어, 병발성 질병, 운동, 저혈압) 동안 반드시 이용가능하게 하여야 한다. 안드로겐 생산을 적절하게 억제하기 위한 노력으로 수행된 글루코코르티코이드 과잉 치료에 기인하여 의인성 쿠싱 증후군, 또는 불충분한 치료에 기인하여 애디슨병이 발생하는 것을 막기 위해 또한 주의 깊게 모니터링하여야 한다.
미네랄로코르티코이드를 이용한 과잉 치료는 고혈압을 유발할 수 있으며, 한편 불충분한 치료는 저혈압, 염 소모, 피로감 및 글루코코르티코이드에 대한 요구 증가를 야기할 수 있다. 치료 효능을 모니터링하기 위한 전형적인 실험실 검사는 17-OHP, 안드로스텐디온, 테스토스테론, 레닌 활성, 및 전해질의 혈장 농도 측정을 포함한다.
성인 CAH 환자는, 비만, 고혈압, 및 인슐리 저항성을 포함한, 심혈관 질환 유병률 위험 인자가 증가되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al., Semin. Reprod. Med . 27(4):316-21 (2009)] 참조). 소아 및 성인 CAH 환자로 이루어진 큰 코호트 (n=244) 연구 결과, 환자가 여러 가지의 글루코코르티코이드 치료 레지멘을 처방받았지만, 이는 빈번하게 불충분한 호르몬 제어 및 상기 언급한 유해한 결과를 앓고 있다는 것이 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab . 97(12):4429-38 (2012)] 참조).
CAH 치료는 글루코코르티코이드 (통상 어린이인 경우에는 히드로코르티손이지만, 성인인 경우, 종종 치료 지수가 좁은, 더욱 강력한 작용제, 예컨대 덱사메타손)를 이용하고, 필요한 경우, 염-소모인 경우에는 미네랄로코르티코이드 (보통 플루드로코르티손)를 이용하여 코르티솔 결핍을 정상화하는 노력을 포함한다. 그러나, 과도한 안드로겐을 충분히 억제하는데 요구된 글루코코르티코이드 용량은 통상 애디슨병 환자에서와 같이 단독으로 코르티솔 대체만을 위해 사용되는 정상적인 생리학적 용량보다 훨씬 높다. 이러한 글루코코르티코이드에의 노출 증가는 CAH 환자에서 의인성 쿠싱 증후군, 심혈관 위험 인자 증가, 글루코스 불내성, 및 골밀도 감소를 야기할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab . 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am . 30:193-206 (2001)] 참조). 최근에, 선천성 부신 증식증의 임상 관리를 위한 모범 사례가 문헌 [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. November 2018, 103(11): 1-46)]에 발표되었다. 이 논문은 그 전문이 참조로 포함된다.
코르티코트로핀-방출 인자 (CRF)는 양의 시상하부로부터 단리되었고, 41개의 아미노산으로 이루어진 펩티드인 것으로 확인되었다. CRF는 내분비계, 신경계, 및 면역계 기능에서의 현저한 변경을 생성하는 것으로 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체 전엽으로부터의 부신피질자극 호르몬 ("ACTH"), β-엔도르핀, 및 다른 프로-오피오멜라노코르틴 ("POMC")-유래 펩티드의 기본적 및 스트레스-유도 방출의 주된 생리학적 조절인자인 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981] 참조). CRF 분비는 G-단백질 커플링된 수용체의 클래스 B 패밀리의 구성원인 CRF1 수용체에의 결합을 통해 뇌하수체 전엽에서 코르티코트로프로부터의 ACTH의 방출을 유발한다.
CRF의 생리학상 중요성에 기인하여, 중요한 CRF1 수용체 결합 활성을 가지며, CRF1 수용체를 길항시킬 수 있는, 생물학상-활성인 소분자를 개발하는 것이 여전히 바람직한 목표로 남아있고, 불안, 우울증, 과민성 대장 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 및 물질 남용의 치료를 위해 계속 진행 중인 연구 및 개발의 대상이 되어 왔다.
시상하부 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 제어 하의 뇌하수체 호르몬 ACTH는 콜레스테롤 흡수를 자극하고, 프레그네놀론의 합성을 구동시켜 부신에서의 스테로이드 생성을 개시시킨다. 부신 피질은 세 구역으로 구성되는데, 이는 다수가 상기 경로를 통해 ACTH 동원 콜레스테롤에 의해 구동이 되는 것인 구별되는 부류의 호르몬을 생산한다. 돌연변이 또는 결실의 결과로서 이들 효소가 결핍되면 기질 농도는 증가하게된다. 21-히드록실라제 유전자 (CYP21A2)의 돌연변이 또는 결실로부터 발생되는 가장 일반적인 형태의 CAH에서, 스테로이드 전구체인 프로게스테론 및 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 축적 때문에 부신에 의해 강력한 안드로겐이 생산된다. 이들 경우에, 17-OHP의 혈장 수준은 정상 농도의 10-1000배에 달할 수 있다. 이들 증가는 안드로겐, 구체적으로, 안드로스텐디온, 테스토스테론, 및 디히드록시테스토스테론의 과잉생산을 초래하여 여성의 남성화를 야기한다. 추가로, CAH에서 21-히드록실라제 결핍은 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드, 구체적으로, 코르티솔 및 알도스테론의 불충분한 생합성을 유발한다. 코르티솔은 시상하부 CRF 분비 및 뇌하수체 ACTH 방출의 중요한 음성 피드백 조절인자이다. 글루코코르티코이드 합성 및 방출 결핍은 시상하부 및 뇌하수체에 대한 제약을 제거하여 ACTH 수준을 증가시킨다. 과도한 ACTH 자극은 다발층 및 그물층의 비대를 유발하여 부신 증식증을 일으킨다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있으며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
섭씨로서 보고되는 DSC, TGA, 또는 Tg에 대한 값 앞에 오는 용어 "약"은 ±5℃의 허용 가변성을 갖는다. 모든 다른 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 값 앞에 있는 용어 "약"은 명시된 값을 포함하고 또한 명시된 값의 ±20%를 포함하며, 보다 구체적으로 명시된 값의 ±10%, ±5%, ±2%, 및 ±1%의 값을 포함한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원의 정량적 표현 중 일부는 약 X 내지 약 Y의 범위로서 나열된다. 범위가 나열될 때, 범위는 인용된 상한치 및 하한치로 제한되는 것이 아니라, 오히려 약 양 X 내지 약 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.
"실온" 또는 "RT"는 전형적인 실험실의 주변 온도를 지칭하며, 전형적으로 약 25℃이다.
"분무-건조"는 용액 또는 슬러리로부터 건조 분말을 생산하는 방법을 지칭한다. 용액 또는 슬러리는 미립화하거나 열 기체, 예를 들어, 공기 또는 질소로 급속하게 건조하여, 용매를 급속하고 균일하게 증발시킨다. "분무-건조 분산액"은 분무-건조 공정으로부터 수득된 분말을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 공용매, 착화제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하며, 이들은 생물학적으로 존재하지 않거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 제제에 포함될 수 있다. 게다가, 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 기타 이러한 화합물은, 예를 들어 문헌 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기재되어 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 새, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험 및/또는 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선천성 부신 증식증 (CAH)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CAH를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 CAH를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타냄). 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시점에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 다음을 포함하는 다양한 하위집단으로 더 나눠질 수 있다: 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월령부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지, 그러나 포함하지는 않음)). 문헌 [Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지, 그러나 포함하지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 1세 미만까지, 1개월령부터 4개월령 미만까지, 3개월령부터 7개월령 미만까지, 6개월령부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료 또는 완화 조치를 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의, 전체 또는 부분 완화, 질환 정도 감소, 질환 상태 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화 (예를 들어, 질환의 하나 이상의 증상), 및 관해 (부분적이든 전체적이든)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 새, 어류, 또는 양서류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물에게 화합물 또는 제약 제제의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 제제의 성분, 질환 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 양이며, 이는 원하는 효과를 달성하기에 충분하고 질환 상태의 본성 및 중증도, 및 화합물의 효능에 따라 달라질 수 있다. 치료 효과는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이며, 질환 치유를 포함할 수 있다. "치유"는 활동성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 그러나, 치유된 후에도 질환의 특정 장기적 또는 영구적인 영향이 존재할 수 있다 (예컨대, 예를 들어, 광범위한 조직 손상).
용어 "무정형"은 비결정질 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 분자의 무질서한 배열이므로 구별할 수 있는 결정 격자 또는 단위 셀을 갖지 않으며 결과적으로 정의할 수 있는 긴 범위의 정렬을 갖지 않는다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경, X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량 측정 (DSC), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "하루 중 시간대"는 시간대 시작 시간과 시간대 중지 시간에 의해 정의되는 기간을 의미한다. 이들 시간은 모두 샘플을 채취한 현지 시간을 지칭한다. 대상체로부터 채취한 샘플을 지칭할 때 어구 "하루 중 동일한 시간대"는, 예를 들어, 8:15 a.m.에 채취한 샘플과 9:15 a.m.에 채취한 샘플은, 예를 들어 2 a.m.부터 10 a.m.까지 또는 6 a.m.부터 10 a.m.까지의, 하루 중 동일한 시간대에 채취된 것으로 간주됨을 의미한다.
방법
본 개시내용은 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 SDD를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 SDD를 함유하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 선천성 부신 증식증과 연관된 바이오마커의 수준을 정상화 또는 부분 정상화하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 수준을 정상화하거나 부분 정상화하는 것은 CAH가 없는 대상체와 비교하여 상승된 바이오마커의 수준을 감소시키거나 침체된 바이오마커의 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 선천성 부신 증식증과 연관된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커 중 임의의 것 (예를 들어, 17-OHP, ACTH, 및 안드로스텐디온 중 임의의 것)의 수준의 감소는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정된다. 화학식 (I)의 화합물의 투여 전날 적어도 지난 24시간 이내에 화학식 (I)의 화합물을 이전에 투여받은 적이 없는 대상체에게 적용된다.
일부 실시양태에서, CAH와 연관된 일주기성 방출은 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생한다. 다른 실시양태에서, CAH와 연관된 일주기성 방출은 6 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생한다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염은, 야간에 또는 수면 전 투여 (즉, 취침 투여)에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 바이오마커의 일주기성 방출 전 3시간 내지 8시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 바이오마커의 일주기성 방출 전 6시간 내지 8시간에 투여된다. 일주기성 방출 이전의 투여는 교대 근무자 (예를 들어, 밤에 일하고 낮 동안에 수면을 취하는 사람들)에게 적용될 수 있으며, 이 경우에 반드시 야간에 투여할 필요는 없다. 따라서 투여는 바이오마커의 예상되는 일주기성 방출에 따라 달라지며, 개인 (즉, 대상체, 환자)의 특정한 작업 및 수면 패턴에 따라 달라질 수 있다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 CAH가 없는 대상체에 대해 예상되는 17-히드록시프로게스테론의 범위 내의 수준, 즉, 1,000 ng/dL 미만 또는 200 ng/dL 미만으로 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 40% 감소된다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 적어도 50% 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 CAH가 없는 대상체에 대해 예상되는 부신피질자극 호르몬의 범위 내의 수준으로 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 투여 전 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 30% 감소된다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 투여 전 수준으로부터 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 90%의 양으로 감소된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 CAH가 없는 대상체에 대해 예상되는 안드로스텐디온의 범위 내의 수준, 즉, 200 ng/dL 미만으로 감소된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체 대상체에서 CAH의 1종 이상의 바이오마커를 감소시키기에, 예를 들어, 상기 대상체에서 안드로스텐디온을 감소시키기에 충분한 양으로, 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서, 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 성장 장애는, 예를 들어, 성장 장애는 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도, 또는 가속된 골 연령을 지칭할 수 있다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된다.
선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 상기 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다.
또한, 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 글루코코르티코이드 치료의 장기간의 효과는 관련 기술분야에 잘 문서화되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Oray, M. et al. (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743] 참조). 이러한 부작용은 모든 생체계, 예를 들어, 근골격계 (예를 들어, 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 및 근육병증), 내분비 및 대사계 (예를 들어, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제), 위장관계 (예를 들어, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염), 심혈관계 (예를 들어, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전), 피부과학계 (예를 들어, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 및 탈모), 신경정신계 (예를 들어, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 및 섬망), 안과학계 (예를 들어, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 및 중심성 장액성 맥락망막병증), 및 면역계 (예를 들어, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화)와 연관되어 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 치료의 부작용은 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 잠복 감염의 재활성화, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
(ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
(iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법은 (iv) 대상체가 단계 (i)의 측정과 비교하여 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (v) 대상체가 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 경우 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 유사한 방식으로 그리고 하루 중 동일한 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 2 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 적어도 2종의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i) 및 (iv)는 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)은 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준은 1,000 ng/dL 이상일 때 상승된다.
일부 실시양태에서, 단계 (i)는 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 안드로스텐디온의 수준은 200 ng/dL 초과일 때 상승된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 25 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기에 상당하는 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg 또는 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기에 상당하는 양으로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 투여된다.
또한, 소아 대상체에서 CAH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 SDD를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 소아 대상체에게 치료 유효량의, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 SDD를 함유하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 신생아이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 유아이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 어린이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 청소년이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 섭식 상태에서 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "섭식 상태"는 음식물 또는 영양 조성물의 소비 전 약 1시간부터 음식물 또는 영양 조성물의 소비 후 약 1시간까지 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단식 상태"는 음식물 또는 영양 조성물의 소비와 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 사이에 적어도 2시간의 간격을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 음식물 또는 영양 조성물, 예컨대 영양 보충제 또는 조제식, 식사 대체 음료, 액체 식이 보충제, 또는 고 칼로리 액체 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 음식물 또는 영양 조성물을 소비하기 전 약 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 음식물 또는 영양 조성물을 소비한 후 약 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 적합한 영양 조성물의 예는 유아용 조제식, 식이 보충제, 식이 대체물, 및 재수화 조성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 음식물은 농축된 칼로리와 단백질 함유하는 제품이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 유아용 장 및 비경구 보충제, 특수 유아용 조제식, 노인용 보충제, 및 위장 장애 및/또는 흡수장애를 가진 사람들을 위한 보충제에 이용되는 조성물이다. 성인 및 소아용 영양 조제식은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 상업적으로 이용가능하다 (예를 들어, 오하이오주 콜럼버스 소재의 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)의 로스 프로덕츠 디비젼(Ross Products Division)으로부터의 시밀락(Similac)®, 엔슈어(Ensure)®, 제비티(Jevity)® 및 알리멘텀(Alimentum)®).
일부 실시양태에서, 영양 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태인 경우, 영양 조성물의 에너지 밀도는 mL당 약 0.6 Kcal 내지 약 3 Kcal 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 고체 또는 분말 형태이다. 고체 또는 분말 형태인 경우, 영양 보충제는 그램당 약 1.2 내지 9 Kcal 초과, 예컨대 그램당 약 3 내지 7 Kcal을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 영양 조성물은 식사 대체 바이다. 예는 파워바(PowerBar)®, 글루세르나(Glucerna)® 바, 초이스 디엠(Choice DM)® 바, 엔슈어® 바, 및 부스트(Boost)® 바를 포함한다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 영양 쉐이크 또는 식사 대체 음료이다. 상업적으로 이용가능한 예는 엔슈어® 브랜드 상품의 성인용 제품 (예컨대 엔슈어® 오리지날(Original), 엔슈어® 플러스(Plus), 엔슈어® 엔라이브(Enlive), 엔슈어® 하이 프로테인(High Protein), 엔슈어® 클리어(Clear), 및 엔슈어® 라이트(Light)), 글루세르나®, 초이스 디엠®, 슬림 패스트(Slim Fast)®, 페디아슈어(Pediasure)®, 글리트롤(Glytrol)®, 및 리소스(Resource)®를 포함한다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 엔슈어® 플러스이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 바닐라-향의 엔슈어® 플러스이다. 엔슈어 플러스®는 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 함유하는 고 칼로리 액체 식이 보충제이다.
개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 영양 조성물의 투여와 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 투여된 후, 영양 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 또는 약 60분, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 또는 60분, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여된다. 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
일부 실시양태에서, 영양 조성물이 대상체에게 투여된 후, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 또는 약 60분, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 후 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 또는 60분, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 영양 조성물의 투여 30분 이내에 투여된다. 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체에게 8 액량 온스 (237 mL)의 엔슈어® 플러스와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔슈어® 플러스는 바닐라-향이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 섭식 상태 대 단식 상태의 투여 사이에 음식물 효과가 관찰된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "음식물 효과"는 동일한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단식 상태에서 투여되는 경우 동일한 값과 비교하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 음식물과 함께 또는 섭식 상태에서 대상체에게 경구 투여되는 경우, 활성 물질의 AUC (곡선 아래 영역 AUC(0-t) 및/또는 AUC(0-∞) 또는 Cmax (최대 혈장 농도 또는 최고 혈장 농도)의 상대적 차이를 지칭한다. 음식물 효과 (F)는 다음과 같이 계산된다:
F% = [(X단식 - X섭식) / X단식] x 100
여기서 X섭식 및 X단식은 섭식 및 단식 상태 각각에서 AUC (AUC(0-t) 및/또는 AUC(0-∞) 또는 Cmax의 값이다. 일부 실시양태에서, 증가된, 또는 긍적적 음식물 효과는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 섭식 상태에서 투여되는 경우 관찰된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 증가된 또는 긍정적 음식물 효과를 초래하고, 그에 의해 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 경구 투여되는 경우 증가된 Cmax 및/또는 AUC가 관찰된다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10, 예컨대 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 5 내지 10, 예컨대 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 10, 8 내지 9, 또는 8 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10, 예컨대 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는, 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 약 1.5 내지 약 3배 더 높다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 5 내지 10, 예컨대 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 10, 8 내지 9, 또는 8 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는, 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 1.5 내지 3배 더 높다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 평균 Cmax는, 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 약 2배 더 높다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 고지방, 고칼로리 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 저지방, 저칼로리 식사이다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 식사 시작 후 대략 5분 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 저녁 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 아침 식사이다.
일부 실시양태에서, 섭식 상태는 고지방 식사와 함께이다. 일부 실시양태에서, 섭식 상태는 저지방 식사와 함께이다. FDA는 고지방 및 저지방 식사에 관한 지침 초안을 제공하였다 ("Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry," U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2019, Clinical Pharmacology). 표 1은 FDA 지침에 의해 제공된 시험 식사 정의를 제시한다.
표 1
Figure pct00010
FDA 지침에 의해 제공된 고지방 식사의 조성은 표 2에 도시하였다.
표 2. 고지방 식사의 조성*
Figure pct00011
*칼로리의 50%가 지방으로부터 유래된다. 함량, 부피, 및 점도가 유지될 경우, 이 식사를 대체할 수 있다.
FDA 지침에 의해 제공된 저지방 식사의 조성은 표 3에 도시하였다.
표 3. 저지방 식사의 조성
Figure pct00012
*이 저지방 아침식사는 387 칼로리를 함유하고 10 그램의 지방을 갖는다.
일부 실시양태에서, 고지방 식사는 800-1000 총 Kcal 및 500-600 지방 Kcal를 함유한다. 일부 실시양태에서, 저지방 식사는 400-500 총 Kcal 및 100-125 지방 Kcal를 함유한다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 위장 흡수를 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 본 개시내용의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 본 개시내용의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여에 대해 상대적이다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 지질성 반고체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 섭식 상태에서 대상체에게 투여된다.
또한, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 개시내용의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 섭식 상태이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 30% 초과의 지방 함량을 가진 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제이다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 약 6 내지 약 12 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 영양 조성물은 제약 조성물의 투여 30분 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적 음식물 효과는 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1.5 내지 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1.5 내지 3이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화되고 경구 투여 시 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 10 내지 약 20의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 10 내지 약 20의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 내지 약 4의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4 또는 5 내지 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4 또는 5 내지 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1 내지 4의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1.5 내지 3의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1.5 내지 3의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 식사와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 고지방 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 저지방 식사이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 식사 시작 후 약 5분 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 식사는 저녁 식사이다. 일부 실시양태에서, 식사는 아침 식사이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물을 투여하는 것이 긍정적 음식물 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 긍정적 음식물 효과는 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 10 내지 약 20이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1 내지 약 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 약 1.5 내지 약 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4 또는 5 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1 내지 4이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비는 1.5 내지 3이다. 일부 실시양태에서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비는 1.5 내지 3이다.
의심 회피를 위해, 또한, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
의심 회피를 위해, 또한, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같이 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
의심 회피를 위해, 또한, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같이 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
글루코코르티코이드 부담, 부신 안드로겐 및 전구체의 감소
글루코코르티코이드는 스테로이드 호르몬의 한 부류인 코르티코스테로이드의 한 부류이다. 글루코코르티코이드는 거의 모든 척추동물 세포에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 글루코코르티코이드의 용량을 공동으로 받는다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티솔(히드로코르티손), 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 아세테이트, 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티솔(히드로코르티손)이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 하이드로코르티손 등가물에서 생리학적 용량의 정상 상한치의 배수로서 측정된다. 임의의 글루코코르티코이드는 정상적인 코르티솔 생산과 거의 동일한 글루코코르티코이드 효과를 제공하는 용량으로 제공될 수 있으며; 이는 생리학적, 대체, 또는 유지 투약로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 8 mg/m2/일 미만의 생리학적 용량이다.
일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 8 mg/m2/일 미만의 생리학적 용량이다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 2 내지 약 16 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 4 내지 약 12 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 5 내지 약 11 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 6 내지 약 10 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 7 내지 약 9 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 4 내지 약 9 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 8 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 12 mg/m2/일이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 8 mg/m2/일 미만이다. 일부 실시양태에서, 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15 또는 약 16 mg/m2/일, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 히드로코르티손 등가물의 정상 생리학적 용량의 정상 상한치이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 공동으로 제공되는 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 2배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 2.5배이다. 일부 실시양태에서, 정상 상한치는 정상 생리학적 용량의 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 또는 약 3.0배, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 25% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 17-히드록시프로게스테론의 수준은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 25% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 40% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 50% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 40% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 부신피질자극 호르몬의 수준은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 25% 감소되고, 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 30% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 50% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 안드로스텐디온의 수준은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 적어도 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 테스토스테론의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 테스토스테론의 수준은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준은 적어도 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 상한치의 1.5배 미만이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 상한치의 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 한계치 이내이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준은 적어도 약 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준은 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 상한치의 약 1.5배 미만이고 안드로스텐디온의 수준은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준은 정상 한계치 이내이고 안드로스텐디온의 수준은 정상 한계치 이내이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 17-히드록시프로게스테론과 안드로스텐디온의 수준은 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 감소된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 하나 이상의 증상은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 하나 이상의 증상의 상태에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 글루코코르티코이드 부담의 하나 이상의 증상이, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 하나 이상의 증상의 상태에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L)에 의해 측정된 바와 같은 삶의 질이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L)의 개선이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 EuroQol 5 차원 5 수준 (EQ-5D-5L) 결과에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 피로는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 감소되며, 여기서 피로 감소는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 피로에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 수면이 대상체에서 증가되며, 여기서 수면 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 수면에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 인슐린 저항성이 대상체에서 감소되며, 여기서 인슐린 저항성의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 인슐린 저항성에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 글루코스 내성이 대상체에서 감소되고, 글루코스 내성의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 글루코스 내성에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 글루코스 제어가 대상체에서 증가되며, 여기서 글루코스 제어의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 글루코스 제어에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 이상지혈증을 반영하는 지질 수준이 대상체에서 감소되며, 여기서 지질 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 지질 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 고지혈증을 반영하는 지질 수준이 대상체에서 감소되며, 여기서 지질 수준의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 지질 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 골 무기질 밀도가 대상체에서 증가되며, 여기서 골 무기질 밀도의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 골 무기질 밀도에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 골 전환이 대상체에서 증가되며, 여기서 골 전환의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 골 전환에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 체지방량이 대상체에서 감소되며, 여기서 체지방량의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 체지방량에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 체중이 대상체에서 감소되며, 여기서 체중의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 체중에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 중심부 비만이 대상체에서 감소되며, 여기서 중심부 비만의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 중심부 비만에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 혈압이 대상체에서 증가되며, 여기서 혈압의 감소가 혈압 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 혈압에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 다모증 중증도가 대상체에서 감소되며, 여기서 다모증 중증도의 감소가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 다모증 중증도에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 월경 주기성이 대상체에서 증가되며, 여기서 월경 주기성의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 월경 주기성에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 고환 부신 잔류 종양의 제어가 대상체에서 증가되며, 여기서 고환 부신 잔류 종양의 제어의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 고환 부신 잔류 종양의 제어에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 생식력이 대상체에서 증가되며, 여기서화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에, 여기서 생식력의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 생식력에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 고나도트로핀 수준이 대상체에서 증가되며, 여기서 고나도트로핀 수준의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 고나도트로핀 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 프로게스테론 수준이 대상체에서 증가되며, 여기서 프로게스테론 수준의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 프로게스테론 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 정액 수준이 대상체에서 증가되며, 여기서 정액 수준의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 정액 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, LH (황체 호르몬) 수준이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간 후에 대상체에서 증가되며, 여기서 LH 수준의 증가가 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 LH 수준에 대해 상대적이다.
일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 약 24주이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 약 1년. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 4주이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 24주이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 약 1일 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24주, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 투여의 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 있다. 비교 측정은 바람직하게는 아침에 발생하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 6세 이하이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 6세 초과 및 11세 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 10세 초과 및 15세 미만이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 14세 초과 및 19세 미만이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 초과이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 남성이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 9에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 11에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 12에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실시예 13에 기재된 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 염산 염 또는 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여된다.
의심 회피를 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
의심 회피를 위해, 또한, 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
의심 회피를 위해, 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 상응하는 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상응하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
p-톨루엔술폰산 염
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염이다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시 -5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염은 결정질 염이다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 형태 1을 갖는다.
일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 27에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 갖는다.
일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 1개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 3개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 4개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, p-톨루엔술폰산 결정질 염은 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도에서 약 156℃ (22.2 J/g)에서 용융 개시를 갖는 흡열 피크를 갖는다.
지질성 반고체 제제
하기를 포함하는 제약 조성물인 지질성 반고체 제제가 본원에 제공된다:
(a) 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00013
또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유성 상 비히클을 포함한다. 유성 상 비히클은 물과 불충분하게 혼화성인 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 wt%의 유성 상 비히클을, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 라브라팍(Labrafac) TM 리포필(Lipophile) WL1349이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 미글리올(Miglyol) 812N이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유화제를 포함한다. 유화제는 에멀젼에 대해 안정제로서 작용을 하는 화합물 또는 물질이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 wt%의 유화제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 유화제는 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유화제는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트는 라브라팍 TM PG이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 비이온성 계면활성제는 용해도 또는 에멀젼 특성을 개선하기 위해 첨가된 제제 성분인 전하를 갖지 않은 친수성 헤드와 소수성 꼬리를 가진 물질이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 wt%의 비이온성 계면활성제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시어(Gelucire), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트, 및 PEG-32 수소화 팜 글리세리드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드는 겔루시어® 44/14이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 가용화제를 포함한다. 가용화제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 가용화를 돕는 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 11 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 wt%의 가용화제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 가용화제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시어, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 및 폴록사머로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 콜리포르(Kolliphor)® TPGS이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 비타민 E/TPGS 260이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 유성 상 비히클;
(c) 유화제;
(d) 비이온성 계면활성제; 및
(e) 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 20 wt%의 유화제;
(d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 11 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 중쇄 트리글리세리드 성분;
(c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
(d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
(e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중쇄 트리글리세리드;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 약 39 wt%의 중쇄 트리글리세리드;
(c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 45℃에서 약 15 내지 약 40 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 45℃에서 약 26 내지 약 30 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 60℃에서 약 5 내지 약 25 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질성 반고체 제약 조성물은 약 60℃에서 약 14 내지 약 18 센티포아즈의 점도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 옥수수 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 옥수수 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘 중 적어도 1종을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 결정질 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 무정형 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 유리 염기로서 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 형태 I이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 코팅되어 있다.
일부 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제의 혼합물을 가열하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 균질 혼합물이 달성될 때까지 혼합하는 단계; 및
(c) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용해될 때까지 단계 (b)의 균질 혼합물과 혼합하여, 조성물을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(d) 단계 (c)의 조성물을 캡슐 쉘에 캡슐화하여 캡슐을 형성하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 캡슐을 밴딩제 및 밴딩 용매의 혼합물 중에서 밴딩하는 단계.
액체 제제
하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 제공된다:
(a) 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00014
또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
(c) 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 감미제를 포함한다. 감미제는 맛을 개선하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.15 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5 w/v%의 감미제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 사카린, 수크로스, 수크랄로스, 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 및 아반탐으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제를 포함한다. 항산화제는 산화 방지에 의해 안정성 개선을 위해 포함되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.17 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5 w/v%의 항산화제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔, 비타민 E TPGS, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산, 레시틴, tert-부틸히드로퀴논, 및 시트르산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 향미제를 포함한다. 향미제는 향료를 통해 맛을 차폐하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.10 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19 또는 0.2 w/v%의 향미제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에를 포함한다.
일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제, FONA 쥬시(Juicy) 향미제, FONA 그레이프(Grape) 향미제, 피르메니히(Firmenich) SA 레몬 향미제, 피르메니히 테트라롬(Tetrarome) 오렌지 향미제, IFF 체리 향미제, 및 IFF 그레이프 향미제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제이다.
액체 비히클은 경구 투약 용액으로서 전달을 목적으로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 용해 또는 부분 용해시킬 수 있는 용매이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/v% 내지 약 99.9 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90 w/v% 내지 약 99 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 94.6 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 w/v%의 액체 비히클을, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 용해도 또는 에멀젼 특성은 용해도 또는 에멀젼 특성을 개선하기 위해 첨가되는 제제 성분이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/v% 내지 약 30 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 w/v%의 계면활성제를, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시어, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소듐 라우릴 술페이트, 폴록사머, 옥수수 오일 PEG-6 에스테르, 및 수소화 팜/팜핵 오일 PEG-6 에스테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드는 라브라필(LABRAFIL) M 1944 CS이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/v% 내지 약 90 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 74.6 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 w/v%의 액체 비히클을, 또는 선행 값 중 임의의 것의 범위 내에 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 감미제;
(c) 항산화제;
(d) 향미제; 및
(e) 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 사카린;
(c) 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 중쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 75 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 유리 염기로서 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재하는 단위 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg/mL의 양으로 단위 투여 형태에 존재한다.
일부 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 약 25℃에서 약 1 내지 약 50 센티포아즈의 점도를 갖는다.
일부 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 액체 비히클을 감미제와 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 항산화제 및 향미제와 혼합하는 단계;
(c) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단계 (b)의 혼합물과 혼합하는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물을 액체 비히클의 추가 분량과 혼합하는 단계.
일부 실시양태에서, 방법의 단계 (a)가 액체 비히클을 감미제 및 계면활성제와 혼합하는 것을 포함한다.
분무-건조 분산액
본 개시내용의 방법 및 용도는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분무-건조 분산액 (SDD)을 투여하는 것, 및 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료에서 SDD의 용도를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, SDD가 다음을 포함한, 하나 이상의 특성을 나타내는 경우 분무-건조 분산액에서 저 용해도 약물의 수성 환경에서 농도 및 생체이용률 증진이 달성되며, 예를 들어: (1) 고체 분산액이 실질적으로 균질하고; (2) 약물이 실질적으로 무정형이고; (3) SDD는 상대적으로 높은 약물 로딩을 갖고; (4) SDD는 낮은 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 분산액은 수성 환경에 투여되는 경우, 동일한 환경에서 약물의 결정질 형태의 용해도보다 더 큰 수성 환경에서 적어도 일시적으로 용해된 약물 농도를 제공한다. 수성 환경은, 예를 들어, 시험관내 환경, 예컨대 용해 검사 배지 (예를 들어, 인산염 완충 식염수 (PBS) 용액), 또는 생체내 환경, 예컨대 동물, 예를 들어, 인간의 위장 (GI)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 환경은 하부 GI 관, 예컨대 소장 및 대장이다.
중합체 및 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산액이 본 개시내용에서 제공된다. 일부 실시양태에서, SDD는 중성 중합체, 장용 중합체, 및 피롤리돈 중합체로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 중성 중합체이다. 예를 들어, 중합체는 하전 관능기를 전혀 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 중성 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 예를 들어, 셀룰로스 중합체는 중합체가 각각의 치환기에 대해 적어도 0.05의 치환도를 갖는 적어도 1종의 에스테르- 및/또는 에테르-연결 치환기를 가진 중합체일 수 있다. 적합한 중성 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 중합체는 장용 중합체이다. 본원에 사용된 바와 같은 "장용 중합체"는, 약 7 미만의 pH를 나타내는 산성 조건 하에 실질적으로 불용성 및/또는 실질적으로 안정하고 약 7 이상의 pH를 나타내는 조건 하에 실질적으로 가용성이거나 분해될 수 있는 중합체 물질이다. 적합한 장용 중합체의 예는, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트, 비닐 아세테이트/말레산 무수물의 공중합체, 비닐부틸에테르/말레산 무수물의 공중합체, 스티렌/말레산 모노에스테르의 공중합체, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 공중합체, 스티렌/아크릴산의 공중합체, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 공중합체/옥틸 아크릴레이트, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 공중합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 에보닉 인두스트리에스(Evonik Industries) (독일 에센)에 의해 판매되는 유드라짓(Eudragit)® 중합체이다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 아미노 메타크릴레이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 아미노 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® E PO/100이다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® RLPO이다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 메타크릴산 공중합체는 유드라짓® L100 또는 유드라짓® S100이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 피롤리돈 중합체이다. 예를 들어, 피롤리돈 중합체는 PVP의 동종중합체 및 공중합체 및 N-비닐 피롤리돈의 동종중합체 및 공중합체를 포함한, 비닐 피롤리돈 중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피롤리돈 중합체는 PVP/VA이다. 일부 실시양태에서, PVP/VA는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 30:70 내지 약 70:30의 중량비, 예컨대 약 40:60 내지 약 60:40의 중량비, 또는 약 45:55 내지 약 55:45의 중량비로 함유한다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:55, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 또는 약 70:30의 중량비로 함유한다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 함유한다.
일부 실시양태에서, 피롤리돈 중합체는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00016
,
여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이다. 예를 들어, n의 값은 m의 값의 약 1, 약 1.05, 약 1.1, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.2, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.35, 약 1.4, 약 1.45, 약 1.5, 약 1.55, 약 1.6, 약 1.65, 약 1.7, 약 1.75, 약 1.8, 약 1.85, 약 1.9, 약 1.95, 또는 약 2배, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 값이다. 일부 실시양태에서, n의 값이 m의 값의 약 1.6배이다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 코포비돈이고, n의 값이 m의 값의 약 1.6배이다.
일부 실시양태에서, 피롤리돈 중합체는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00017
,
여기서 n의 값은 m의 값의 1 내지 2배이다. 예를 들어, n의 값은 m의 값의 1, 1.05, 1.1, 1.15, 1.16, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.55, 1.6, 1.65, 1.7, 1.75, 1.8, 1.85, 1.9, 1.95, 또는 2배, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 값일 수 있다. 일부 실시양태에서, n의 값은 m의 값의 1.16배이다. 일부 실시양태에서, 공중합체는 코포비돈이고, n의 값은 m의 값의 1.16배이다.
일부 실시양태에서, 개시된 SDD에 사용된 중합체는 상당하는 양의 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하나, 중합체는 없는 대조군 조성물에 비해 사용 환경 (예를 들어, 수성 환경)에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 무정형 형태의 최대 약물 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 일단 SDD가 사용 환경 (예를 들어, 수성 환경)에 도입되면, 중합체는 대조군 조성물에 비해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수성 농도를 증가시킨다. 대조군 조성물에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용해도에 실질적으로 영향을 미칠 것인 가용화제 또는 기타 성분이 없고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대조군 조성물에서 고체 형태로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.
SDD의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:1.5, 약 1:1.5 내지 약 1:9, 또는 약 1:2.5 내지 약 1:4일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:9, 약 1:8, 약 1:7.5, 약 1:7, 약 1:6, 약 1:5, 약 1:4, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1.5, 또는 약 1:1, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 중량비이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:9이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1.5이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
SDD의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:1 내지 1:9이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:1 내지 1:8, 1:1 내지 1:7, 1:1 내지 1:6, 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:2, 1:1 내지 1:1.5, 1:1.5 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:4일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:9, 1:8, 1:7.5, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2.5, 1:2, 1:1.5, 또는 1:1, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 중량비이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:9이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:1.5이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:1이다.
일부 실시양태에서, 분무 건조 분산액은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체를 포함한다:
Figure pct00018
,
여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이고, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 함유하고, 공화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 분무 건조 분산액은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체를 포함한다:
Figure pct00019
,
여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이고, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 함유하고, 공화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 중량비는 1:1 내지 1:9이다.
SDD의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체는 함께 균질 입자를 형성한다. 일부 실시양태에서, 입자는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 실질적으로 균질한 조성물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 균질한"은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되고, 중합체에 분산된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고용체로 생각될 수 있음을 의미한다. 분산액은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 농축된 도메인을 가질 수 있지만, 분산액 자체는 분산액이 실질적으로 균질함을 입증하는 단일 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는다. 이것은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 순수한 무정형 입자와, 순수한 무정형 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과 대조되며, 이는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 및 중합체 중 하나인 2개의 구별되는 별개의 Tg를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "Tg"는 점진적인 가열 시 유리질 재료가 유리 상태에서 고무 상태로 비교적 급속한 (예를 들어, 10 내지 100초) 물리적 변화를 겪는 특징적 온도이다.
일부 구체 예에서, 입자는 약 5 μm 내지 약 100 μm, 예컨대 약 5 μm 내지 약 95 μm, 약 5 μm 내지 약 90 μm, 약 5 μm 내지 약 85 μm, 약 5 μm 내지 약 80 μm, 약 5 μm 내지 약 75 μm, 약 5 μm 내지 약 70 μm, 약 5 μm 내지 약 65 μm, 약 5 μm 내지 약 60 μm, 약 5 μm 내지 약 55 μm, 약 5 μm 내지 약 50 μm, 약 5 μm 내지 약 45 μm, 약 5 μm 내지 약 40 μm, 약 5 μm 내지 약 35 μm, 약 5 μm 내지 약 30 μm, 약 5 μm 내지 약 25 μm, 약 5 μm 내지 약 20 μm, 약 5 μm 내지 약 15 μm, 약 5 μm 내지 약 10 μm, 약 10 μm 내지 약 100 μm, 약 10 μm 내지 약 95 μm, 약 10 μm 내지 약 90 μm, 약 10 μm 내지 약 85 μm, 약 10 μm 내지 약 80 μm, 약 10 μm 내지 약 75 μm, 약 10 μm 내지 약 70 μm, 약 10 μm 내지 약 65 μm, 약 10 μm 내지 약 60 μm, 약 10 μm 내지 약 55 μm, 약 10 μm 내지 약 50 μm, 약 10 μm 내지 약 45 μm, 약 10 μm 내지 약 40 μm, 약 10 μm 내지 약 35 μm, 약 10 μm 내지 약 30 μm, 약 10 μm 내지 약 25 μm, 약 10 μm 내지 약 20 μm, 약 10 μm 내지 약 15 μm, 약 15 μm 내지 약 100 μm, 약 15 μm 내지 약 95 μm, 약 15 μm 내지 약 90 μm, 약 15 μm 내지 약 85 μm, 약 15 μm 내지 약 80 μm, 약 15 μm 내지 약 75 μm, 약 15 μm 내지 약 70 μm, 약 15 μm 내지 약 65 μm, 약 15 μm 내지 약 60 μm, 약 15 μm 내지 약 55 μm, 약 15 μm 내지 약 50 μm, 약 15 μm 내지 약 45 μm, 약 15 μm 내지 약 40 μm, 약 15 μm 내지 약 35 μm, 약 15 μm 내지 약 30 μm, 약 15 μm 내지 약 25 μm, 약 15 μm 내지 약 20 μm, 약 20 μm 내지 약 100 μm, 약 20 μm 내지 약 95 μm, 약 20 μm 내지 약 90 μm, 약 20 μm 내지 약 85 μm, 약 20 μm 내지 약 80 μm, 약 20 μm 내지 약 75 μm, 약 20 μm 내지 약 70 μm, 약 20 μm 내지 약 65 μm, 약 20 μm 내지 약 60 μm, 약 20 μm 내지 약 55 μm, 약 20 μm 내지 약 50 μm, 약 20 μm 내지 약 45 μm, 약 20 μm 내지 약 40 μm, 약 20 μm 내지 약 35 μm, 약 20 μm 내지 약 30 μm, 약 20 μm 내지 약 25 μm, 약 25 μm 내지 약 100 μm, 약 25 μm 내지 약 95 μm, 약 25 μm 내지 약 90 μm, 약 25 μm 내지 약 85 μm, 약 25 μm 내지 약 80 μm, 약 25 μm 내지 약 75 μm, 약 25 μm 내지 약 70 μm, 약 25 μm 내지 약 65 μm, 약 25 μm 내지 약 60 μm, 약 25 μm 내지 약 55 μm, 약 25 μm 내지 약 50 μm, 약 25 μm 내지 약 45 μm, 약 25 μm 내지 약 40 μm, 약 25 μm 내지 약 35 μm, 약 25 μm 내지 약 30 μm, 약 30 μm 내지 약 100 μm, 약 30 μm 내지 약 95 μm, 약 30 μm 내지 약 90 μm, 약 30 μm 내지 약 85 μm, 약 30 μm 내지 약 80 μm, 약 30 μm 내지 약 75 μm, 약 30 μm 내지 약 70 μm, 약 30 μm 내지 약 65 μm, 약 30 μm 내지 약 60 μm, 약 30 μm 내지 약 55 μm, 약 30 μm 내지 약 50 μm, 약 30 μm 내지 약 45 μm, 약 30 μm 내지 약 40 μm, 약 30 μm 내지 약 35 μm, 약 35 μm 내지 약 100 μm, 약 35 μm 내지 약 95 μm, 약 35 μm 내지 약 90 μm, 약 35 μm 내지 약 85 μm, 약 35 μm 내지 약 80 μm, 약 35 μm 내지 약 75 μm, 약 35 μm 내지 약 70 μm, 약 35 μm 내지 약 65 μm, 약 35 μm 내지 약 60 μm, 약 35 μm 내지 약 55 μm, 약 35 μm 내지 약 50 μm, 약 35 μm 내지 약 45 μm, 약 35 μm 내지 약 40 μm, 약 40 μm 내지 약 100 μm, 약 40 μm 내지 약 95 μm, 약 40 μm 내지 약 90 μm, 약 40 μm 내지 약 85 μm, 약 40 μm 내지 약 80 μm, 약 40 μm 내지 약 75 μm, 약 40 μm 내지 약 70 μm, 약 40 μm 내지 약 65 μm, 약 40 μm 내지 약 60 μm, 약 40 μm 내지 약 55 μm, 약 40 μm 내지 약 50 μm, 약 40 μm 내지 약 45 μm, 약 45 μm 내지 약 100 μm, 약 45 μm 내지 약 95 μm, 약 45 μm 내지 약 90 μm, 약 45 μm 내지 약 85 μm, 약 45 μm 내지 약 80 μm, 약 45 μm 내지 약 75 μm, 약 45 μm 내지 약 70 μm, 약 45 μm 내지 약 65 μm, 약 45 μm 내지 약 60 μm, 약 45 μm 내지 약 55 μm, 약 45 μm 내지 약 50 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 95 μm, 약 50 μm 내지 약 90 μm, 약 50 μm 내지 약 85 μm, 약 50 μm 내지 약 80 μm, 약 50 μm 내지 약 75 μm, 약 50 μm 내지 약 70 μm, 약 50 μm 내지 약 65 μm, 약 50 μm 내지 약 60 μm, 약 50 μm 내지 약 55 μm, 약 55 μm 내지 약 100 μm, 약 55 μm 내지 약 95 μm, 약 55 μm 내지 약 90 μm, 약 55 μm 내지 약 85 μm, 약 55 μm 내지 약 80 μm, 약 55 μm 내지 약 75 μm, 약 55 μm 내지 약 70 μm, 약 55 μm 내지 약 65 μm, 약 55 μm 내지 약 60 μm, 약 60 μm 내지 약 100 μm, 약 60 μm 내지 약 95 μm, 약 60 μm 내지 약 90 μm, 약 60 μm 내지 약 85 μm, 약 60 μm 내지 약 80 μm, 약 60 μm 내지 약 75 μm, 약 60 μm 내지 약 70 μm, 약 60 μm 내지 약 65 μm, 약 65 μm 내지 약 100 μm, 약 65 μm 내지 약 95 μm, 약 65 μm 내지 약 90 μm, 약 65 μm 내지 약 85 μm, 약 65 μm 내지 약 80 μm, 약 65 μm 내지 약 75 μm, 약 65 μm 내지 약 70 μm, 약 70 μm 내지 약 100 μm, 약 70 μm 내지 약 95 μm, 약 70 μm 내지 약 90 μm, 약 70 μm 내지 약 85 μm, 약 70 μm 내지 약 80 μm, 약 70 μm 내지 약 75 μm, 약 75 μm 내지 약 100 μm, 약 75 μm 내지 약 95 μm, 약 75 μm 내지 약 90 μm, 약 75 μm 내지 약 85 μm, 약 75 μm 내지 약 80 μm, 약 80 μm 내지 약 100 μm, 약 80 μm 내지 약 95 μm, 약 80 μm 내지 약 90 μm, 약 80 μm 내지 약 85 μm, 약 85 μm 내지 약 100 μm, 약 85 μm 내지 약 95 μm, 약 85 μm 내지 약 90 μm, 약 90 μm 내지 약 100 μm, 약 90 μm 내지 약 95 μm, 또는 약 95 μm 내지 약 100 μm의 입자 크기 분포 (D-값, D50)를 갖는다. 일부 실시양태에서, D50은 약 5 μm, 약 10 μm, 약 15 μm, 약 16 μm, 약 20 μm, 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm, 약 50 μm, 약 55 μm, 약 60 μm, 약 65 μm, 약 70 μm, 약 75 μm, 약 80 μm, 약 85 μm, 약 90 μm, 약 95 μm, 또는 약 100 μm이다. 일부 실시양태에서, D50은 약 10 μm, 약 11 μm, 약 12 μm, 약 13 μm, 약 14 μm, 약 15 μm, 약 16 μm, 약 17 μm, 약 18 μm, 약 19 μm, 또는 약 20 μm, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 값이다. 일부 실시양태에서, D50 값은 약 16 μm이다. D50 값은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 널리 공지된 통상적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 침강 장 흐름 분획법, 광자 상관 분광법, 광 산란, 레이저 회절 및 디스크 원심분리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 입자는 5 μm 내지 100 μm, 예컨대 5 μm 내지 95 μm, 5 μm 내지 90 μm, 5 μm 내지 85 μm, 5 μm 내지 80 μm, 5 μm 내지 75 μm, 5 μm 내지 70 μm, 5 μm 내지 65 μm, 5 μm 내지 60 μm, 5 μm 내지 55 μm, 5 μm 내지 50 μm, 5 μm 내지 45 μm, 5 μm 내지 40 μm, 5 μm 내지 35 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 25 μm, 5 μm 내지 20 μm, 5 μm 내지 15 μm, 5 μm 내지 10 μm, 10 μm 내지 100 μm, 10 μm 내지 95 μm, 10 μm 내지 90 μm, 10 μm 내지 85 μm, 10 μm 내지 80 μm, 10 μm 내지 75 μm, 10 μm 내지 70 μm, 10 μm 내지 65 μm, 10 μm 내지 60 μm, 10 μm 내지 55 μm, 10 μm 내지 50 μm, 10 μm 내지 45 μm, 10 μm 내지 40 μm, 10 μm 내지 35 μm, 10 μm 내지 30 μm, 10 μm 내지 25 μm, 10 μm 내지 20 μm, 10 μm 내지 15 μm, 15 μm 내지 100 μm, 15 μm 내지 95 μm, 15 μm 내지 90 μm, 15 μm 내지 85 μm, 15 μm 내지 80 μm, 15 μm 내지 75 μm, 15 μm 내지 70 μm, 15 μm 내지 65 μm, 15 μm 내지 60 μm, 15 μm 내지 55 μm, 15 μm 내지 50 μm, 15 μm 내지 45 μm, 15 μm 내지 40 μm, 15 μm 내지 35 μm, 15 μm 내지 30 μm, 15 μm 내지 25 μm, 15 μm 내지 20 μm, 20 μm 내지 100 μm, 20 μm 내지 95 μm, 20 μm 내지 90 μm, 20 μm 내지 85 μm, 20 μm 내지 80 μm, 20 μm 내지 75 μm, 20 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 65 μm, 20 μm 내지 60 μm, 20 μm 내지 55 μm, 20 μm 내지 50 μm, 20 μm 내지 45 μm, 20 μm 내지 40 μm, 20 μm 내지 35 μm, 20 μm 내지 30 μm, 20 μm 내지 25 μm, 25 μm 내지 100 μm, 25 μm 내지 95 μm, 25 μm 내지 90 μm, 25 μm 내지 85 μm, 25 μm 내지 80 μm, 25 μm 내지 75 μm, 25 μm 내지 70 μm, 25 μm 내지 65 μm, 25 μm 내지 60 μm, 25 μm 내지 55 μm, 25 μm 내지 50 μm, 25 μm 내지 45 μm, 25 μm 내지 40 μm, 25 μm 내지 35 μm, 25 μm 내지 30 μm, 30 μm 내지 100 μm, 30 μm 내지 95 μm, 30 μm 내지 90 μm, 30 μm 내지 85 μm, 30 μm 내지 80 μm, 30 μm 내지 75 μm, 30 μm 내지 70 μm, 30 μm 내지 65 μm, 30 μm 내지 60 μm, 30 μm 내지 55 μm, 30 μm 내지 50 μm, 30 μm 내지 45 μm, 30 μm 내지 40 μm, 30 μm 내지 35 μm, 35 μm 내지 100 μm, 35 μm 내지 95 μm, 35 μm 내지 90 μm, 35 μm 내지 85 μm, 35 μm 내지 80 μm, 35 μm 내지 75 μm, 35 μm 내지 70 μm, 35 μm 내지 65 μm, 35 μm 내지 60 μm, 35 μm 내지 55 μm, 35 μm 내지 50 μm, 35 μm 내지 45 μm, 35 μm 내지 40 μm, 40 μm 내지 100 μm, 40 μm 내지 95 μm, 40 μm 내지 90 μm, 40 μm 내지 85 μm, 40 μm 내지 80 μm, 40 μm 내지 75 μm, 40 μm 내지 70 μm, 40 μm 내지 65 μm, 40 μm 내지 60 μm, 40 μm 내지 55 μm, 40 μm 내지 50 μm, 40 μm 내지 45 μm, 45 μm 내지 100 μm, 45 μm 내지 95 μm, 45 μm 내지 90 μm, 45 μm 내지 85 μm, 45 μm 내지 80 μm, 45 μm 내지 75 μm, 45 μm 내지 70 μm, 45 μm 내지 65 μm, 45 μm 내지 60 μm, 45 μm 내지 55 μm, 45 μm 내지 50 μm, 50 μm 내지 100 μm, 50 μm 내지 95 μm, 50 μm 내지 90 μm, 50 μm 내지 85 μm, 50 μm 내지 80 μm, 50 μm 내지 75 μm, 50 μm 내지 70 μm, 50 μm 내지 65 μm, 50 μm 내지 60 μm, 50 μm 내지 55 μm, 55 μm 내지 100 μm, 55 μm 내지 95 μm, 55 μm 내지 90 μm, 55 μm 내지 85 μm, 55 μm 내지 80 μm, 55 μm 내지 75 μm, 55 μm 내지 70 μm, 55 μm 내지 65 μm, 55 μm 내지 60 μm, 60 μm 내지 100 μm, 60 μm 내지 95 μm, 60 μm 내지 90 μm, 60 μm 내지 85 μm, 60 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 75 μm, 60 μm 내지 70 μm, 60 μm 내지 65 μm, 65 μm 내지 100 μm, 65 μm 내지 95 μm, 65 μm 내지 90 μm, 65 μm 내지 85 μm, 65 μm 내지 80 μm, 65 μm 내지 75 μm, 65 μm 내지 70 μm, 70 μm 내지 100 μm, 70 μm 내지 95 μm, 70 μm 내지 90 μm, 70 μm 내지 85 μm, 70 μm 내지 80 μm, 70 μm 내지 75 μm, 75 μm 내지 100 μm, 75 μm 내지 95 μm, 75 μm 내지 90 μm, 75 μm 내지 85 μm, 75 μm 내지 80 μm, 80 μm 내지 100 μm, 80 μm 내지 95 μm, 80 μm 내지 90 μm, 80 μm 내지 85 μm, 85 μm 내지 100 μm, 85 μm 내지 95 μm, 85 μm 내지 90 μm, 90 μm 내지 100 μm, 90 μm 내지 95 μm, 또는 95 μm 내지 100 μm의 입자 크기 분포 (D-값, D50)를 갖는다. 일부 실시양태에서, D50은 5 μm, 10 μm, 15 μm, 16 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm, 60 μm, 65 μm, 70 μm, 75 μm, 80 μm, 85 μm, 90 μm, 95 μm, 또는 100 μm이다. 일부 실시양태에서, D50은 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 17 μm, 18 μm, 19 μm, 또는 20 μm, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 값이다. 일부 실시양태에서, D50 값은 16 μm이다. D50 값은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 널리 공지된 통상적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 침강 장 흐름 분획법, 광자 상관 분광법, 광 산란, 레이저 회절 및 디스크 원심분리를 포함한다.
본 개시내용의 SDD는 낮은 잔류 용매 함량을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 "잔류 용매 함량"은 분무 건조기로부터 나온 즉시, 분무 건조 후 SDD에 존재하는 용매의 양을 지칭한다. SDD 중에 용매의 존재는 분산액의 유리 전이 온도(Tg)를 저하시킨다. 일부 실시양태에서, SDD 중에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 이동성, 및 상 분리 및 결정화에 대한 그의 성향은 SDD 중의 잔류 용매의 양이 감소함에 따라 감소한다. 일부 실시양태에서, SDD는 약 10 wt% 이하, 예컨대 약 5 wt% 이하, 또는 약 1 wt% 이하의 잔류 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, SDD는 약 2 wt%, 약 1.9 wt%, 약 1.8 wt%, 약 1.7 wt%, 약 1.6 wt%, 약 1.5 wt%, 약 1.4 wt%, 약 1.3 wt%, 약 1.2 wt%, 약 1.1 wt%, 약 1 wt%, 약 0.9 wt%, 약 0.8 wt%, 약 0.7 wt%, 약 0.6 wt%, 약 0.5 wt%, 또는 그 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 약 2 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 약 1 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 약 0.5 wt% 이하의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 10 wt% 이하, 예컨대 5 wt% 이하, 또는 1 wt% 이하의 잔류 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, SDD는 2 wt%, 1.9 wt%, 1.8 wt%, 1.7 wt%, 1.6 wt%, 1.5 wt%, 1.4 wt%, 1.3 wt%, 1.2 wt%, 1.1 wt%, 1 wt%, 0.9 wt%, 0.8 wt%, 0.7 wt%, 0.6 wt%, 0.5 wt%, 또는 그 미만의 잔류 용매 함량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, SDD는 2 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 1 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, SDD는 0.5 wt% 이하의 잔류 용매 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실질적으로 무정형이다. 본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 무정형"은 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 적어도 60 wt%이고 존재하는 결정질 형태의 양이 20 중량%를 초과하지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 분산액에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 "거의 완전히 무정형"이며, 이는 약물의 적어도 90 wt%가 무정형임을 의미하거나, 결정질 형태에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 10 wt%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 결정질 약물의 양은 분말 X-선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM) 분석, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 편광 현미경검사 (PLM), 또는 결정질 물질을 검출하는데 사용되는 임의의 기타 표준 정량 또는 정성 측정에 의해 측정될 수 있다. 어떤 이론에도 얽매이지 않기를 바라면서, 무정형, 또는 비결정질 형태는 중합체와 조합하여, 원하는 위치, 예를 들어, 장에서 용해 및 흡수를 더 용이하게 하여, 중합체 없이 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률과 비교하여 증진된 생체이용률을 초래하는 것으로 믿어진다.
분무-건조 분산액을 제조하는 방법
중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산액, 예컨대 본원에 기재된 SDD를 제조하는 방법이 본 개시내용에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및 용액을 분무-건조시켜 분무-건조 분산액을 생성하며, 여기서 분무-건조가 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 균질 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분무-건조에 의해 수득된 생성물을 건조시켜 용매 또는 용매 혼합물을 제거한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤이다.
본원에 개시된 SDD는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 중합체(들), 및 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 분무-건조시킴으로써 수득될 수 있다. 분무-건조는 예를 들어 고체와 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 액체 혼합물의 미립화, 및 용매 또는 용매 혼합물의 제거를 포함한다. 예를 들어, 두 유체 또는 압력 또는 전기음속 노즐을 통해, 또는 회전 디스크 상에서 미립화를 행할 수 있다.
분무-건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환한다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 액체 공급 용액을 액적 분무로 미립화하고 액적을 건조 챔버에서 뜨거운 공기 또는 기체와 접촉시키는 것을 포함한다. 분무-건조될 조성물은 선택된 분무-건조 장치를 사용하여 미립화될 수 있는 임의의 용액, 조악한 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액, 또는 페이스트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투명하고 비용해 고형분이 없는 용액이다. 일부 실시양태에서, 분무는 회전식 (휠) 또는 노즐 미립화기에 의해 생성된다. 액적으로부터의 수분 증발과 건조 입자 형성은 제어된 온도 및 기류 조건 하에 진행된다. 분무-건조를 수행하기 위해 상업적으로 이용가능한 유형의 장치를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상업용 분무 건조기는 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 및 니로(Niro)에 의해 제조된다 (예를 들어, 니로에 의해 제조된 분무 건조기의 PSD 라인). 분무-건조 기술 및 방법은 문헌 [Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984)]; 및 [Marshall, "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서도 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 40℃ 내지 약 100℃, 예를 들어, 약 60℃ 내지 약 80℃, 또는 약 70℃ 내지 약 75℃의 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 72℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유입구 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 61℃, 약 63℃, 약 65℃, 약 67℃, 약 69℃, 약 71℃, 약 73℃, 약 75℃, 약 77℃, 약 79℃, 약 81℃, 약 83℃, 또는 약 85℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유입구 온도는 약 72℃이다.
일부 실시양태에서, 분무-건조는 40℃ 내지 100℃, 예를 들어, 60℃ 내지 80℃, 또는 70℃ 내지 75℃의 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 70℃, 72℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 또는 100℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유입구 온도는 60℃ 내지 80℃이다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 61℃, 63℃, 65℃, 67℃, 69℃, 71℃, 73℃, 75℃, 77℃, 79℃, 81℃, 83℃, 또는 85℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유입구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유입구 온도는 72℃이다.
일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 20℃ 내지 약 75℃, 예를 들어, 약 25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃의 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 또는 약 75℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유출구 온도는 약 25℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 약 24℃, 약 26℃, 약 28℃, 약 30℃, 약 32℃, 약 34℃, 약 36℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 44℃, 또는 약 46℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유출구 온도는 약 35℃이다.
일부 실시양태에서, 분무-건조는 20℃ 내지 75℃, 예를 들어, 25℃ 내지 50℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 또는 75℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유출구 온도는 25℃ 내지 45℃이다. 일부 실시양태에서, 분무-건조는 24℃, 26℃, 28℃, 30℃, 32℃, 34℃, 36℃, 38℃, 40℃, 42℃, 44℃, 또는 46℃, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 유출구 온도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 유출구 온도는 35℃이다.
일부 실시양태에서, 방법은 분무-건조 분산액의 형성 후에 유기 용매를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 SDD를 건조시킴으로써 제거된다. 일부 실시양태에서, 2차 건조 공정, 예컨대 유동층 건조, 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조, 회전 드럼 건조 또는 이중원추형 진공 건조가 잔류 용매를 제약상 허용되는 수준으로 제거하거나 감소시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, SDD는 대류 트레이 건조기로 건조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 약 0.2 g/mL 미만, 또는 약 0.15 g/mL 미만의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 약 0.19 g/mL, 약 0.18 g/mL, 약 0.17 g/mL, 약 0.16 g/mL, 약 0.15 g/mL, 약 0.14 g/mL, 약 0.13 g/mL, 약 0.12 g/mL, 약 0.11 g/mL, 약 0.1 g/mL, 약 0.09 g/mL, 약 0.08 g/mL, 약 0.07 g/mL, 약 0.06 g/mL 또는 약 0.05 g/mL, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 0.2 g/mL 미만, 또는 0.15 g/mL 미만의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 0.19 g/mL, 0.18 g/mL, 0.17 g/mL, 0.16 g/mL, 0.15 g/mL, 0.14 g/mL, 0.13 g/mL, 0.12 g/mL, 0.11 g/mL, 0.1 g/mL, 0.09 g/mL, 0.08 g/mL, 0.07 g/mL, 0.06 g/mL or 0.05 g/mL, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 벌크 밀도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "벌크 밀도"는 분말의 특성을 지칭하며, 물질의 많은 입자의 질량을 그들이 차지하는 총 부피로 나눈 값으로서 정의된다. 총 부피는 입자 부피, 입자간 공극 부피 및 내부 공극 부피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 약 0.3 g/mL 미만, 또는 약 0.25 g/mL 미만의 탭 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 약 0.29 g/mL, 약 0.28 g/mL, 약 0.27 g/mL, 약 0.26 g/mL, 약 0.25 g/mL, 약 0.24 g/mL, 약 0.23 g/mL, 약 0.22 g/mL, 약 0.21 g/mL, 약 0.2 g/mL, 또는 약 0.19 g/mL, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 탭 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 0.3 g/mL 미만, 또는 0.25 g/mL 미만의 탭 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 균질 입자는 0.29 g/mL, 0.28 g/mL, 0.27 g/mL, 0.26 g/mL, 0.25 g/mL, 0.24 g/mL, 0.23 g/mL, 0.22 g/mL, 0.21 g/mL, 0.2 g/mL, 또는 0.19 g/mL, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 탭 밀도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "탭 밀도"는 분말의 밀도 측정을 지칭한다. 제약 분말의 탭 밀도는 고정된 충격력 및 빈도로 분말을 탭하도록 설정된 탭 밀도 측정기를 사용하여 결정된다. USP 방법에 의한 탭 밀도는 탭 수의 선형 진행에 의해 결정된다.
중수소화 화합물
또한, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00020
여기서:
각각의 R1은 독립적으로 C(RA)3이고;
각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
R4는
Figure pct00021
이고;
R5는 수소 또는 중수소이고;
R6은 C(RA)3이고;
R7은 C(RB)3이고, RA, RB, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나는 중수소이다.
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로서 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재도는 약 0.015%인, 중수소의 천연 존재도보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 보강 인자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 중 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00022
제약 조성물
본원에 개시된 방법 및 용도는 화학식 (I)의 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물로 투여된다.
또한, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 예를 들어 실시예 1에 특정된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산액을 포함하지 않는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 중합체 중 어떤 것도 포함하지 않는다: 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-L (HPMCAS-L); 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 64 (PVP/VA 64); HPMCAS-M; 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓® L100).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 9에 기재된 참조 제제가 아닌 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (라브라팍® 리포필, 가테포세(Gattefosse), 프랑스); 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (라브라팍® PG, 가테포세, 프랑스); 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 (라브라필® M 1944 CS, 가테포세, 프랑스); 폴리소르베이트 20; 폴리옥실 피마자 오일 (콜리포르® RH 40, 바스프(BASF), 독일); 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 (콜리포르® HS 15, 바스프, 독일); 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 (겔루시어® 44/14, 가테포세, 프랑스); d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS); 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨®, 가테포세, 프랑스)로부터 선택된 부형제 중 적어도 3종을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 9에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 11에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 12에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 실시예 13에 기재된 제제인 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 SDD를 포함한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 20% 내지 약 90% w/w, 예컨대 조성물의 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 65%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 80%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 또는 약 85% 내지 약 90% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 40% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 40% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 60% 내지 약 80% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 1% 내지 약 20% w/w, 예컨대 조성물의 약 13% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 SDD를 포함한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 20% 내지 90% w/w, 예컨대 조성물의 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 약 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 90%, 65% 내지 85%, 65% 내지 80%, 65% 내지 75%, 65% 내지 70%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 또는 약 85% 내지 90% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 40% 내지 90% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 40% 내지 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 60% 내지 80% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 80% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, SDD는 조성물의 약 1% 내지 약 20% w/w, 예컨대 조성물의 약 13% w/w의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
본원에 개시된 제약 조성물 (예를 들어, SDD를 포함하는 조성물)의 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 충전제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 부형제는 활택제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 계면활성제, 및 그의 조합물 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 사카라이드 (예를 들어, 당류, 전분, 및 셀룰로스), 젤라틴, 탄산칼슘, 및 합성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체))를 포함한다. 예시적인 충전제는 글루코스, 수크로스, 락토스, 변형 전분 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭(Explotab)®)를 포함한 전분, 크실리톨, 덱스트린, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 (예를 들어, 파르텍(Parteck)® M 200 (약 50 μm 내지 약 500 μm의 평균 입자 크기를 가진 만니톨) 또는 파르텍® M 100 (212 μm 미만의 평균 입자 크기를 가진 만니톨)), 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 이염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 벤조산나트륨, 소듐 올레에이트, 아세트산나트륨, 알긴산, 알기네이트 (예를 들어, 알긴산나트륨), 규산칼슘, 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 셀룰로스 충전제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel)® PH-101 (대략 50 μm의 평균 입자 크기를 가진 미세결정질 셀룰로스) 또는 아비셀® PH 200 (대략 180 μm의 평균 입자 크기를 가진 미세결정질 셀룰로스)), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 예시적인 충전제는 예컨대 90 μm 내지 130 μm의 평균 입자 크기를 가진 또는 10 μm 내지 30 μm의 평균 입자 크기를 가진 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 충전제가 또한, 본원에 기재된 제약 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 결합제이다. 결합제는 활성 제약 성분 (예를 들어, 중합체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무-건조 분산액) 및 불활성 성분을 응집성 믹스에서 결속시키는 작용제를 포함한다. 예시적인 결합제는, 글루코스, 수크로스, 락토스, 변형 전분 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭®)를 포함한 전분, 크실리톨, 덱스트린, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 (예를 들어, 파르텍® M 200 (약 50 μm 내지 약 500 μm의 평균 입자 크기를 가진 만니톨), 파르텍® M 100 (212 μm 미만의 평균 입자 크기를 가진 만니톨)), 젤라틴, 트라가칸트 검, 아카시아 뮤실리지, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 셀룰로스 충전제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH-101 (대략 50 μm의 평균 입자 크기를 가진 미세결정질 셀룰로스) 또는 아비셀® PH 200 (대략 180 μm의 평균 입자 크기를 가진 미세결정질 셀룰로스)), 셀룰로스 에테르, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 스타치, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 예시적인 폴리비닐피롤리돈 충전제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 예컨대 콜리돈(Kollidon)® CL (90 μm 내지 130 μm의 평균 입자 크기를 가진 크로스포비돈) 또는 콜리돈® CL-SF (10 μm 내지 30 μm의 평균 입자 크기를 가진 크로스포비돈)을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 결합제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 충전제는 희석제를 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 만니톨, 이소말트, 수크로스, 덱스트로스, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 충전제는 붕해제이다. 붕해제는, 예를 들어, 활성 제약 성분(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 보다 신속한 방출을 촉진하기 위해, 수성 환경에서 제제의 분해를 촉진하는 임의의 작용제를 포함한다. 예시적인 붕해제는 전분 및 변형 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 알기네이트, 예컨대 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, 산-카르보네이트 발포성 시스템, 예컨대 시트르산과 비카르보네이트 염, 및 이온 교환 수지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 붕해제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/w%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제 는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 중탄산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 활택제이다. 활택제는 분말 또는 과립 또는 둘 다의 유동성을 개선하는데 사용될 수 있다. 활택제는 이산화규소, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 또는 수화된 이산화규소, 규산마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 활석, 전분, 규산칼슘, 경 무수 규산, 및 이산화규소 에어로겔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 5 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.67 w/w%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 규산칼슘, 이산화규소, 및 활석으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 활택제는 규산칼슘이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 계면활성제, 습윤제, 가용화제, 또는 그의 조합이다. 예는 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 마크로골 에테르 예컨대 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소듐 도데실술페이트, 틸록사폴 (슈페리논 또는 트리톤으로도 공지된, 알킬 아릴 폴리에테르 알콜 유형의 비이온성 액체 중합체)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 예는, 폴록사머 예컨대 플루로닉(Pluronic)® F68, F127, 및 F108 (이들은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체임), 및 폴록사민 예컨대 테트로닉(Tetronic)® 908 (폴록사민(Poloxamine)® 908로도 공지됨) (이는 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드를 에틸렌디아민 (바스프로부터 입수가능함)에 순차적으로 첨가하여 유래된 사관능성 블록 공중합체, 덱스트란, 레시틴, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 예컨대 에어로졸(Aerosol)® OT (이는 소듐 술포숙신산의 디옥틸 에스테르임) (어메리칸 시안니미드(American Cyanimid)로부터 입수가능함), 듀포놀(Duponol)® P (이는 소듐 라우릴 술페이트임) (듀퐁(DuPont)으로부터 입수가능함), 트리톤(Triton)® X-200 (이는 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트임) (롬 앤 하스(Rohm and Haas)로부터 입수가능함), 트윈® 20 및 트윈® 80 (이들은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르이다 (ICI 스페셜티 케미컬즈(Specialty Chemicals)로부터 입수가능함), 카르보왁스(Carbowax)™ 3550 및 934 (이들은 폴리에틸렌 글리콜임) (유니온 카바이드(Union Carbide)로부터 입수가능함), 크로데스타(Crodesta)™ F-110 (이는 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물임), 및 크로데스타™ SL-40 (둘 다 크로다 인크.(Croda Inc.)로부터 입수가능함), 및 화학식 C18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2을 갖는 SA90HCO을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30 w/w% 내지 약 99 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75.5 w/w%의 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 전분, 이소말트, 규화 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 말토덱스트린, 및 그의 조합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30 w/w% 내지 약 80 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 56 w/w%의 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/w% 내지 약 50 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 가공 중 마찰을 줄이고 성분이 서로 뭉치는 것을 방지하기 위해 제약 제제에 첨가되는 작용제이다. 예시적인 윤활제는, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 식물성 스테아린, 아디프산, 왁스성 지방산, 예컨대 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 리코포듐, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 스테로텍스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화규소, 벤조산나트륨, 소듐 올레에이트, 및 아세트산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 윤활제가 또한, 본원에 기재된 조성물로 제제화될 경우 유용한 것으로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 10 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.5 w/w%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 활석으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 분무-건조 분산액;
(b) 활택제;
(c) 충전제; 및
(d) 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 분무-건조 분산액;
(b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제;
(c) 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제; 및
(d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 포함하는 약 13 w/w%의 분무-건조 분산액;
(b) 약 0.67 w/w%의 활택제;
(c) 약 75.5 w/w%의 충전제; 및
(d) 약 10 w/w%의 붕해제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 실시예 3의 분무-건조 분산액;
(b) 규산칼슘;
(c) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물; 및
(d) 크로스카르멜로스 소듐.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산액;
(b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 규산칼슘;
(c) 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨 및 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
(d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 13 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산액;
(b) 약 0.67 w/w%의 규산칼슘;
(c) 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
(d) 약 10 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
추가 부형제가 본 개시내용의 제약 제제에 포함될 수 있다. 부형제의 추가 예는 안료, 착색제, 향미제, 방부제, 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제의 맛 또는 외관을 개선하기 위해 향미제 및 색소를 첨가할 수 있다. 제약 조성물에서 사용되는 방부제의 예는 방향족 알콜, 예컨대 벤질 또는 페놀 알콜, 항산화제 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 셀레늄, 아미노산 예컨대 시스테인 및 메티오닌, 시트르산 및 시트르산나트륨, 또는 합성 방부제 예컨대 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이다. 특히 씹을 수 있는 정제 또는 액체 예컨대 시럽 중에서, 감미제를 첨가하여 성분을 더 맛있게 만들 수 있다.
또한, 제약 조성물, 예컨대 본 개시내용의 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 분무-건조 분산액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어, 본원에 기재된 제약상 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 본원에 기재된 분무-건조 분산액을 활택제와 블렌딩하는 단계;
(b) 단계 (a)의 블렌드를 충전제 및 붕해제와 추가로 블렌딩하는 단계;
(c) 단계 (b)의 블렌드를 스크리닝하여 응집체를 분해하고 블렌드 균일성을 지원하는 단계;
(d) 단계 (c)의 과립내 블렌드를 추가로 블렌딩하는 단계;
(e) 단계 (d)의 과립내 블렌드를 롤러 압축을 통해 압축하여 과립을 형성하는 단계; 및
(f) 롤러 압축으로부터의 리본을 단계 (e)의 과립으로 밀링하는 단계.
일부 실시양태에서, 분무-건조 분산액은 실시예 3에 기재된 분무-건조 분산액이다.
본 개시내용의 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는 경우, 통상적인 제약 매질의 임의의 것을 사용할 수 있다. 고체 경구 제제 예컨대, 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는 제한 없이 전분, 젤라틴, 천연 당류 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔, 또는 액체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 환제, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 과립, 분말, 사쉐, 용융 스트립, 또는 용융 필름이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅은 장용 코팅, 당 코팅, 또는 필름 코팅이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 또는 장용 코팅 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 환제 또는 정제이다. 경구 정제의 유형은 압축되고, 씹을 수 있는 로젠지 및 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 분말, 용액, 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드)로서 제제화되거나, 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 한편 과립 및 분말은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 등, 상기 기재된 바와 같은 유효 용량을 전달하는데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 단위 투여 형태에 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어, 단위 투여 형태에 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 200 mg. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 단위 투여 형태에 약 25 mg 내지 약 125 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 65 mg, 약 75 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 약 50 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 약 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 약 25 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 5 mg 내지 250 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어, 5 mg 내지 175 mg, 5 mg 내지 150 mg, 5 mg 내지 125 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 75 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 25 mg 내지 200 mg, 25 mg 내지 175 mg, 25 mg 내지 150 mg, 25 mg 내지 125 mg, 25 mg 내지 100 mg, 25 mg 내지 75 mg, 25 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 175 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 125 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 200 mg, 75 mg 내지 175 mg, 75 mg 내지 150 mg, 75 mg 내지 125 mg, 75 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 175 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 125 mg, 125 mg 내지 200 mg, 125 mg 내지 175 mg, 125 mg 내지 150 mg, 150 mg 내지 200 mg, 150 mg 내지 175 mg, 또는 175 mg 내지 200 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 25 mg 내지 125 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 75 mg 내지 150 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 5 mg, 10 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg, 또는 선행 값들 중 어느 하나에 의해 정의된 범위 내에 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태에 50 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 사쉐 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 과립 형태이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 개시내용에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량은, 하루에 성인 1인당 약 1.0 mg 내지 약 10,000 mg 또는 그 초과, 또는 그 안의 임의의 범위의 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 대상체에 대한 투여량의 증상적 조정을 위해, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 2.5 mg, 약 5.0 mg, 약 10.0 mg, 약 15.0 mg, 약 25.0 mg, 약 50.0 mg, 약 75.0 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 또는 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급될 수 있으며, 예를 들어, 범위는 하루에 약 0.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50.0 mg/kg의 체중, 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 약 15.0 mg/kg의 체중, 하루에 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 하루에 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급될 수 있으며, 예를 들어, 범위는 하루에 0.5 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 250 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 50.0 mg/kg의 체중, 하루에 0.1 mg/kg 내지 15.0 mg/kg의 체중, 하루에 0.5 mg/kg 내지 7.5 mg/kg의 체중, 또는 그 안의 범위에 대한 임의의 양일 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물은 하루에 1 내지 4회의 레지멘으로 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 의 1일 용량 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 200 mg이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 1일 용량의 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제약 조성물을 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함한다.
대상체 연령, 체중, 식이, 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정한 대상체와 연관된 인자는 투여량을 조정해야 할 필요성을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합하고, 공지되고, 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 대상체 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 사람들에서, 인간 대상 최초, 용량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 예를 들어, 소아 대상체에 대한 적절한 투여량을 결정하는 것은 체중, 연령, 및 모델 예컨대 심시프(Simcyp)® 소아 모의 모델링 (CERTARA, 뉴저지주 프린스턴)을 포함하여, 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있으며, 이는 대상체 연령, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제거 경로의 개체 발생, 및 체 표면적 (BSA)을 고려하는 투약에 대한 약물동태학적 접근법을 확립하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 3개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 6개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 9개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 12개월 동안 안정하다. 예를 들어, 조성물은 제조 후 원래 조성물과 비교하여 외관, pH, 불순물 퍼센트, 활성 (시험관내 검정에 의해 측정된 바와 같음), 또는 시간 경과, 예를 들어, 적어도 3개월, 6개월, 9개월, 또는 적어도 12개월에 따른 삼투압의 변화 (예를 들어, 5% 초과)를 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제조 후 원래 조성물과 비교하여 외관, pH, 불순물 퍼센트, 활성 (시험관내 검정에 의해 측정된 바와 같음), 시간 경과, 예를 들어, 적어도 12개월에 따른 삼투압의 변화 중 하나 이상에서, 인간 사용을 위한 제약 등록을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의 (ICH)에 정의된 바와 같이 상당한 변화를 나타내지 않는다.
키트
또한, 키트가 제공된다. 전형적으로, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약 조성물, 예를 들어, 예를 들어, 실시예 1 내지 4에 기재된 바와 같은 분무-건조 분산액을 함유하는 제약 조성물, 또는 실시예 9에 기재된 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는, 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물을 전달 또는 투여하기 위한 1종 이상의 전달 시스템, 및 키트의 사용 지침 (예를 들어, 대상체를 치료하기 위한 지침)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 및 내용물이 선천성 부신 증식증을 가진 대상체에게 투여되어야 함을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 실제 용량은 구체적 제제, 환자의 체중, 및 치료할 병상태에 따라 달라진다.
실시예
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물 및 다양한 중합체를 함유하는 분무-건조 분산액 제제
분무-건조 분산액 제제
화학식 (I)의 화합물 및 중합체를 함유하는 일련의 분무-건조 분산액 (SDD) 제제를 제조하였다. SDD 제제는 (1) 10% 화학식 (I)의 화합물/90% 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-L (HPMCAS-L); (2) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% HPMCAS-L; (3) 40% 화학식 (I)의 화합물/60% HPMCAS-L; (4) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 64 (PVP/VA 64); (5) 25% 화학식 (I)의 화합물/60% 카보실 (흄드 실리카)/15% HPMCAS-L; (6) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% HPMCAS-M; 및 (7) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓® L100)를 포함하였다.
PVP/VA 중합체는 45,000-70,000의 평균 분자량을 가진, 1-비닐-2-피롤리돈:비닐 아세테이트의 60:40의 중량비를 가진 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 (코포비돈, 콜리돈® VA 64로서 판매, 바스프, 뉴저지주 플로럼 파크)였다. HPMCAS는 아세틸 함량 5-9%, 숙시노일 함량 14-18%, 메톡실 함량 20-24%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9%를 가진, 등급 L (HPMCAS-L) (신-에쓰(Shin-Etsu) (일본)에 의해 판매); 또는 아세틸 함량 7-11%, 숙시노일 함량 10-14%, 메톡실 함량 21-25%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9% (신-에쓰 (일본)에 의해 판매)를 가진 등급 M (HPMCAS-M)인 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 아세트산 및 모노숙신산 에스테르의 혼합물이었다.
용해 성능
상기에 기재된 SDD 제제 몇몇의 용해 성능을 시험하였다 (도 1 참조). 각각의 SDD의 1000 μgA/mL는 PBS 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 시험하였다. 샘플은 5, 10, 20, 45, 90, 및 1200분에 시험하였다. 10%의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 지질 제제를 대조군으로서 사용하였다. 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
표 4. 다양한 SDD의 용해 데이터
Figure pct00023
*반복물 간의 큰 가변성, 높은 값 폐기
비-싱크 용해
멤브레인 플럭스 검정을 수행하고 (예를 들어, 문헌 [Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046] 참조) 비-싱크 용해 데이터를 상기에 기재된 SDD 제제 중 몇몇에 대해 수집하고 화학식 (I)의 화합물 및 반고체 지질성 제제 (참조 제제 1) 및 2종의 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 제제 (참조 제제 2 및 3)를 포함한 몇몇 참조 제제와 비교하였다. 참조 제제의 성분은 하기 표 5에 제시되어 있으며, 화학식 (I)의 화합물에 더하여, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (라브라팍® 리포필, 가테포세, 프랑스); 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (라브라팍® PG, 가테포세, 프랑스); 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 (라브라필® M 1944 CS, 가테포세, 프랑스); 폴리소르베이트 20; 폴리옥실 피마자 오일 (콜리포르® RH 40, 바스프, 독일); 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 (콜리포르® HS 15, 바스프, 독일); 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 (겔루시어® 44/14, 가테포세, 프랑스); d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS); 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨®, 가테포세, 프랑스)를 포함한다.
표 5. 참조 제제 (캡슐)
Figure pct00024
이 검정은 UV 분광법 (μ디스 프로파일러TM, 피온 인크.(Pion Inc.), 매사추세츠주 빌레리카)을 통해 모의된 위벽과 장벽에 걸친 플럭스를 측정하였다. 간단히 말해서, 검정은 다음과 같이 수행하였다. 도너 구획 및 리시버 구획으로 이루어지고 애큐렐(Accurel) PP 1E (55% 다공성, 100 μm 두께) 폴리프로필렌 멤브레인 (3M, 미네소타주 메이플우드) (도 2)으로 분리된 수직 멤브레인 플럭스 셀에, 도데 칸 (피온 인크., 매사추세츠주 빌레리카)에 용해된 20% w/w 인지질로 이루어진 50 μL의 피온 GIT-0 지질 용액을 함침시키고 리시버 용기에 부착하였다. 도너 및 리시버 구획 둘 다를 자기 교반에 의해 교반하였다. 리시버 구획은 플라스틱 스페이서 및 그레이팅을 함유하여 멤브레인 위로 교반 막대를 상승시켰다. 샘플을 도너 용기에 직접 미리 칭량하고 후속적으로 용해 매질을 첨가함으로써 도너 용기에 도입하였다. 일단 용해 매질을 도너 용기에 첨가되면, 리시버 용기를 도너 용기에 삽입하고 플라스틱 슬리브에 의해 도너 구획 위로 5 mm 수직으로 매달았다. 이 검정의 경우, 모의 위 (사료) 매질은 0.1 N HCl, pH 2이고 200 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였으며, 모의 장 (리시버) 매질은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5이었고 100 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였다. 검정 온도는 44.5℃로 유지되었다. 레인보우(Rainbow) UV 분광기 (피온 인크.) 시스템에 연결된 UV 프로브 (10 mm 경로 길이)를 사용하여 리시버 용기의 겉보기 약물 농도를 결정하였다. 도너 구획의 샘플을 원심 분리를 위해 일회용 피펫으로 제거한 다음에 상청액의 HPLC 및 DLS 분석을 행하였다. 결과는 하기 도 3 및 표 6에 제시되어 있다.
표 6. 비-싱크 용해 데이터
Figure pct00025
1 mg/mL 위 장벽/장 장벽 (GB/IB) 0.5 wt% SIF 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 분무-건조 분산액 (2) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% HPMCAS-L 및 (4) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% PVP/VA 64의 멤브레인 플럭스를 또한 측정하였다. 결과는 리시버 농도 vs. 시간 및 플럭스 vs. 시간 (평활화된 미분의 리시버 농도 x 부피/표면적)으로서 도 4에 제시되어 있다.
실시예 2: 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75%의 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA) 중합체를 함유하는 분무-건조 분산액의 특성화
SDD 안정성 스크리닝
실시예 1에 기재된 SDD 중 몇몇을 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 습식 SDD 안정성 연구를 수행하였는데, 여기서 샘플을 5℃ 및 25℃ 둘 다에서 보관하였다. 1주 및 2주 보관 후 측정을 수행하였다. 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다. 32.36분의 체류 시간을 가진 컬럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 7. 습식 SDD 안정성 데이터
Figure pct00026
LOQ = 정량 한계
용액 안정성 연구를 또한 수행하였는데, 여기서 샘플을 5℃ 및 25℃ 둘 다에서 보관하였다. 1주 및 2주 보관 후 측정을 수행하였다. 결과는 하기 표 8에 제시되어 있다. 32.36분의 체류 시간을 가진 컬럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 8. SDD 용액 안정성 데이터
Figure pct00027
안정성 연구를 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD에 대해 또한 수행하였으며 여기서, 샘플을 5℃ (건조제와 함께 밀폐), 25℃ (60% RH, 건조제와 함께 밀폐), 및 30℃ (65% RH, 건조제와 함께 밀폐) 둘 다에서 보관하였다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 및 12개월 동안 보관 후 측정을 수행하였다. 12개월 보관 후에도 어떤 순도의 변화도 관찰되지 않았다. 결과는 하기 표 9에 제시되어 있다. 30.2분의 체류 시간을 가진 컬럼은 화학식 (I)의 화합물과 상관관계가 있다.
표 9. SDD 안정성 데이터
Figure pct00028
샘플 1 및 2는 약 2주의 보관 후 분해를 나타냈지만, 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD (샘플 4)는 화학적 및 물리적으로 둘 다 안정한 것으로 밝혀졌으며 하기에 기재된 바와 같이 추가로 스크리닝되고 특성화되었다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 제조 라운드 1
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 가진 제약 분무 건조기 상에서 제조되었다. 제조 요약은 하기 표 10에 제시되어 있다.
표 10. 공정 파라미터의 제조 요약
Figure pct00029
공정 스크리닝의 제1 라운드에서 관찰된 73% 수율을 기반으로 하여, 생성물 수율에 대한 용액 처리량 및 유출구 온도 감소 효과를 조사하기 위해 3회의 분무를 수행하였다. 모든 분무는 110 g/분의 감소된 유량으로 수행하였다. 유출구 온도는 40℃ (로트 A), 35℃ (로트 B), 30℃ (로트 C)로 다양하였다. 낮은 유출구 아세톤 포화도를 유지하면서 유출구 온도를 감소시켜 챔버 유출구 온도와 습식 SDD Tg 간의 차이를 증가시켜, 생성물 수율을 개선하였다. 분무 건조기 챔버와 유출구 덕트는 모든 제조업체 간에 청소되었다. 제조 요약은 표 11에 제시되어 있다.
표 11. 공정 파라미터에 대한 제조 요약 (1.5 kg 배치 크기)
Figure pct00030
로트 B에 사용된 조건이 가장 높은 수율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이어서 공정 일관성을 평가하고 시간 경과에 따라 생성물 수율이 계속 개선되는지를 결정하기 위해 배치 크기를 1.5 kg에서 3.5 kg으로 증가시키면서 로트 B와 동일한 가공 조건에서 1회의 추가 분무를 수행하였다. 이 로트의 평균 공정 조건은 표 12에 제시되어 있다.
표 12. 공정 파라미터의 제조 요약 (1.5 kg 및 3.5 kg 배치 크기)
Figure pct00031
1.5 kg 배치 크기 (로트 D)는 3.5 kg 배치 (로트 B)의 80% 수율과 비교하여 84% 수율로 분무되었다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 특성화
가공 파라미터를 평가하기 위해 제조된 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 분말 특성, 성능, 및 물리적 및 화학적 특성에 대해 특성화되었다. 시험은 맬번(Malvern)에 의한 입자 크기 분포, 벌크 및 탭 밀도의 결정, 미세원심분리 용해, 조정된 시차 주사 열량계 (mDSC), 분말 x-선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM), 검정 및 관련 물질을 포함하였다. 결과는 로트 간에 어떤 차이도 나타내지 않았다.
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD의 입자 크기 분포 (PSD) 및 표로 작성된 분말 특성 데이터는 표 13에 제시되어 있다. 모든 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD가 대략 16 μm의 D50을 가진 매우 유사한 PSD를 갖는 것으로 관찰되었다. 모든 25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 낮은 벌크 및 탭 밀도를 가진 것으로 관찰되었다.
표 13. 공정 파라미터 스크리닝 PVP/VA-64 SDD의 분말 속성
Figure pct00032
3.5 kg 배치 크기 로트를 분석하고 공정 파라미터 로트 A와 비교하였다. 용해 성능은 이들 로트 각각에 대해 유사하였다. 용해는 Cmax까지 급속하였으며 높은 유리 약물은 90분 내내 지속되었다. 이들 데이터는 표 14에 제시되어 있다.
표 14. 로트 A (1.5 kg 배치 크기) vs. 로트 D (3.5 kg 배치 크기)의 용해 성능
Figure pct00033
25% 화학식 (I)/75% PVP/VA 64 SDD는 또한 DSC, PXRD, 및 SEM에 의해 평가되었다. DSC 온도기록도는 84℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 균질한 분산을 나타낸다. PXRD 회절도는 SDD에서 어떤 결정의 증거도 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파단된 입자와 일부 매우 작은 입자를 가진 팽창된 구형 형태를 나타냈다.
로트 B에 대한 추가 시험을 수행하였으며, 이는 2차 건조 (습식 SDD) 이전에 분무 용액과 SDD 둘 다의 화학적/물리적 안정성을 평가하여 최대 공정중 유지 시간을 설정하는 것을 포함하였다. 대류 트레이 건조기에서 2차 건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 농도를 또한 평가하여 SDD가 아세톤에 대한 인간 사용을 위한 제약을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의 (ICH) 지침 하에 건조되도록 트레이 건조 조건을 정하였다.
건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 함량은 트레이 건조기에서 습식 SDD를 건조하고 24시간 기간에 걸쳐 샘플을 수집함으로써 평가하였다. 습식 SDD는 40℃/15% 상대 습도 (RH)에서 건조되었으며 ICH 아세톤 지침 (0.5 wt%, 5000 ppm) 하에 4시간까지 건조되는 것으로 관찰되었다.
분무 용액 유지 시간은 2.5 wt% 화학식 (I)의 화합물, 7.5 wt% PVP/VA 64, 및 90 wt% 아세톤을 함유하는 대표적인 용액을 구성함으로써 결정되었다. 이들 용액은 처음에 관련 물질에 대해 분석한 다음에, 5℃ 및 25℃에서 숙성시켰다. 14일 동안 주기적으로 분취량을 취해 관련 물질에 대해 분석하였다. 결과는 14일 내내 어느 조건에서도 불순물 프로파일에 변화가 없음을 나타냈다.
습식 SDD를 5℃ 및 25℃에서 1주 및 2주 동안 보관 후 불순물에 대해 분석하고, 유입되는 화학식 (I)의 화합물 및 분무 건조 직후 2차 건조된 SDD의 불순물 프로필과 비교하였다. 불순물 프로파일은 2주 보관을 통해 초기 건조된 샘플 및 유입되는 화학식 (I)의 화합물의 프로파일과 유사하였다.
습식 SDD 안정성 샘플은 DSC, PXRD, 및 SEM에 의해 물리적 안정성에 대해 특성화되었다. DSC 온도기록도는 81℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 상 분리가 없는 균질 분산을 나타낸다. PXRD 회절도는 어느 조건에서도 보관 후 결정의 어떤 증거도 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파단된 입자를 가진 주로 팽창된 전형적인 형태를 나타냈다.
실시예 3: 25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산액의 1000 g 배치의 제조
25%의 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산액의 1000 g 배치를 1.5 kg 및 3.5 kg 배치에 대해 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간단히 말해서, 아세톤 (총 혼합물의 90% (w/w))을 혼합 탱크에 첨가한 다음에 250.0 g의 화학식 (I)의 화합물 (총 혼합물의 2.5% (w/w))을 첨가하였다. 혼합물을 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 어둠 속에서 30분 동안 혼합하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다. 이어서 PVP/VA 64 (750.0 g, 총 혼합물의 7.5% (w/w))를 첨가하고 혼합물을 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 어둠 속에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다.
용액을 펌핑하고 건조 챔버에서 미립화하였다. 분무-건조 분산액은 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 가진 제약 분무 건조기에서 제조하였다. 유입구 온도는 75℃로 설정되었다 (60℃-90℃로 다양함). 유출구 온도는 35℃로 설정되었다 (32℃-38℃로 다양함). 공급 압력은 280 psig로 설정되었다 (230-330 psig로 다양함). 공급 속도는 110 g/분으로 설정되었다 (90-130 g/분으로 다양함). 이어서 분무 건조된 분말을 40℃ (± 5℃) 및 15% 상대 습도 (± 10%)에서 ≤ 2.5 cm의 층 깊이를 가진 대류 트레이 건조기에서 24시간 동안 호박색 조명 하에 건조시켰다. 건조 후 잔류 아세톤은 < 0.5 wt% (5000 ppm)이었다. 도 5는 제조 공정의 흐름도이다.
실시예 4: 임상 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산액 제제의 제조
상기에 제조된 바와 같은 25% 화학식 (I)의 화합물 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산액 (SDD)을, 임상용 현탁액 또는 캡슐로서 제제화하였다.
현탁액 제조
50 mg의 SDD를 함유한 현탁액을 다음과 같이 제조하였다. 30 mL 호박색 투약 병을 저울에 중량을 달았다. 이어서 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량하여 투약 병에 도입하였다. 10 mL 주사기를 사용하여, 5.0 mL의 물 (정제, USP)을 투약 병에 첨가하고 병을 마개를 닫고 30초 동안 적당히 진탕하였다. SDD 현탁액은 사용 전 2-8℃에서 호박색 바이알에 보관하고, 제조 후 24시간 이내에 투약하였다.
캡슐 제조
빈 경질 젤라틴 캡슐, 크기 0 (캡수겔(Capsugel), 뉴저지주 모리스타운)을 저울 위에 놓고 중량을 기록하였다. 이어서 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량 페이퍼 또는 균등물 위로 칭량하였다. 모든 내용물을 크기 0 캡슐용 프로펀넬(ProFunnel) 장치를 사용하여 캡슐로 옮겼다. 채워진 캡슐을 저울 위에 놓고 중량을 기록하였다. 빈 캡슐의 중량을 채워진 중량으로부터 빼서, 캡슐 내 SDD의 중량이 200.0 mg SDD ± 5%, 또는 190.0 mg에서 210.0 mg이 되도록 하였다. 캡슐은 헤드로 단단히 폐쇄하여, 그것이 딱 들어맞게 하였다. 캡슐은 사용 전 2-8℃에서 호박색 바이알에 보관하고, 제조 24시간 이내에 투약하였다.
실시예 5: 개의 상대적 생체이용률 및 음식물 효과 연구
현탁액으로서 0.25% 메틸 셀룰로스로 제제화된 4종의 분무-건조 분산액 (SDD)을 제조하였다: (1) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% HPMCAS-L; (2) 10% 화학식 (I)의 화합물/90% HPMCAS-L; (3) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓® L100); 및 (4) 25% 화학식 (I)의 화합물/75% PVP/VA 64. 임상 캡슐 제제를 참조 제제 (상기, 표 5로부터의 참조 제제 1)로서 제조하였다.
개 (2개의 코호트, 각각에서 6마리의 개)는 단식 상태 세션 및 섭식 세션 (고지방 식이)을 포함하여 6개 세션에, 3-웨이 크로스오버 설계에서 개당 SDD 또는 참조 중 하나의 50 mg 용량으로 투약되었다. 각각의 세션은 그 사이에 3 일간의 워시아웃을 가졌다. 모든 제제는 내약성이 양호하였다. 연구 설계는 하기 표 15에 제시되어 있다.
표 15. 연구 설계
Figure pct00034
0시간으로부터 무한대로 외삽된 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-∞), 최대 혈장 농도 (Cmax), 겉보기 말기 반감기 (t½), 및 최대 혈장 농도를 달성하는데 걸리는 시간 (tmax)을 계산하였다. 결과를 하기 표 16에, 그리고 도 6a 및 도 6b에 제시되어 있다.
표 16. 약물동태학적 결과
Figure pct00035
*동물 2001 및 2002는 모든 3회 섭식 세션에서 구토로 인해 요약 통계로부터 제외되어, 현저하게 더 낮은 노출을 초래하였다.
결과는 t1/2 및 tmax가 제제 간에 유사하고, 섭식 상태와 단식 상태 간에 비슷하다는 것을 제시하였다. 고지방 식사를 한 섭식 상태 하에, 노출이 증가하고 동물 간 가변성이 감소하였다. 음식물 효과는, 특히 피크 노출 (Cmax)에 대해, 분무-건조 분산액 제제에서 더 두드러졌다.
참조 형태와 비교하여, SDD 4 (25% 화학식 (I)의 화합물/75% PVP/VA 64)는 단식 상태 하에 더 낮은 동물 간 가변성, 더 낮은 노출, 및 섭식 상태에서 약간 더 낮은 Cmax 그러나 비교적 비슷한 AUC를 갖는 것으로 나타났다.
실시예 6: 건강한 성인 대상체에서 약물동태학, 약물동태학적에 대한 음식물의 효과, 및 화학식 (I)의 화합물의 안전성을 평가하기 위한 1상 연구
본 연구는 화학식 (I)의 화합물의 약물동태학 (PK)을 평가할 뿐만 아니라 식 (I)의 화합물의 PK에 대한 섭식 상태의 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 50 mg 용량은 완료된 1상 및 2상 시험에서 시험된 용량 범위 내에 있었고 그러한 연구에서 내약성이 양호하였기 때문에 이 연구를 위해 선택되었다. 연구의 목적은 다음과 같았다: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 PK를 평가하는 것; 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 PK에 대한 음식물의 효과를 평가하기 위한 것; 및 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.
연구 설계
이것은 18세 내지 55세 연령의 16명의 건강한 남성 및 여성 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PK에 대한 음식물의 효과의 1상, 개방-표지, 무작위화, 2-기간 크로스오버 연구였다.
고지에 입각한 동의서를 제공한 후, 대상체는 치료 기간 1의 1일차 이전에 최대 28일까지 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 적격 대상체는 -1일차에 임상 유닛에 입원하고 2개의 치료 순서 중 하나에 무작위화되었다 (16명의 대상체 [8명의 남성 및 8명의 여성]; 하기 표 17 참조). 각각의 치료 기간의 1일차에, 대상체는 단식 또는 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 단일 용량을 받았다. 용량 사이에는 21일이 있었다.
표 17. 치료 순서
Figure pct00036
대상체는 -1일차에 체크인하기 전에 적어도 4시간 동안 단식해야 하였다. 단식 상태에서, 대상체는 투약 전에 적어도 10시간 동안 밤새 단식해야 하고 투약 후 추가 4시간 동안 단식을 계속해야 하였다. 섭식 상태에서, 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 단식한 다음에 연구 약물과 함께 액체 식이 보충제를 섭취하고 (액체 식이 보충제를 30분 내에 섭취하였음) 투약 후 4시간 동안 어떤 다른 음식물도 섭취하지 않아야 하였다. 두 치료 기간 동안, 연구 약물 투약을 위해 제공된 물/액체 식이 보충제를 제외하고는 투약 전 1시간 동안 투약 후 2시간까지 물이 허용되지 않았다. 액체 식이 보충제로서 바닐라-향의 엔슈어 플러스®를 사용하였다.
각각의 치료 기간의 1일차에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 투약하였다. 사내 체류 기간 동안 36시간의 기간에 걸쳐 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 대상체는 투약 당일 유닛에 남아 있었고 모든 필수 절차를 완료한 후, 각각의 치료 기간의 2일차에 퇴원하였다. 각각의 치료 기간의 8일차 및 15일차 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래 환자를 기준으로 하여 임상 유닛으로 복귀되었다. 치료 기간 1의 21일차에, 대상체는 현장에 도착하여 21일차 평가를 저녁에 완료하였고, 이들은 현장에서 밤새 머물렀고, 다음 날 치료 기간 2의 1일차를 시작하였다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 2의 22일차 (치료 기간 2 투약 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행되었다.
각각의 치료 기간 동안, PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투약 전 45분 이내, 그리고 투약 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집하였다.
안전성 평가 (임상 안전성 실험실 시험, 활력 징후 측정, 신체 검사, 및 심전도 (ECG) 포함)는 연구 기간 내내 예정된 시간에 수행되었다. 연구 전반에 걸쳐 유해 사례 (AE) 및 공동 약물의 사용을 모니터링하였다. 도 7은 연구 설계를 예시한다.
시험 제품, 용량 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 캡슐화된 지질성 반고체로서 공급되었다. 대상체는 단식 상태에서 대략 240 mL의 물과 함께 단일 캡슐을 삼켰다. 대상체는 섭식 상태에서 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스® [237 mL 용기])와 함께 단일 캡슐을 추가의 최대 120 mL까지의 물과 함께 삼켰다.
치료 지속기간
각각의 성인 대상체에 대한 연구 참여 지속기간은 최대 28일의 스크리닝, 21일로 분리된 2일의 투약, 및 치료 기간 2 동안 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 최종 추적 연구 방문 21을 포함하여, 대략 10주였다.
평가 기준
약물동태학
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물에 대해 계산하였다:
· 0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-tlast)
· 0 내지 24시간의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-24)
· 0시간으로부터 무한대로 외삽된 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-∞)
· 최대 혈장 농도 (Cmax)
· 최대 혈장 농도를 달성하는데 걸리는 시간 (tmax)
· 투약 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
· 겉보기 말기 반감기 (t½)
· 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
· 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
· 모 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물의 몰 AUC 비
하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산되었다:
· 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
· 경구 투여 후 말기 단계 동안 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
안전성
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였고 하기 평가를 포함하였다:
· 유해 사례 (AE)
· 임상 실험실 검사 (혈액학, 응고, 임상 화학, 및 소변검사)
· 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박 포함)
· 신체 검사
· 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약물동태학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술적 통계를 사용하여 상태 (섭식 또는 단식)별로 요약하였다. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대한 섭식 상태 하 vs. 단식 상태 하에 대한 비에 대해 양측 90% 신뢰 구간을 계산하였다.
안전성 데이터는 기술적 통계로 요약되었다.
약물동태학
약물동태학적 평가
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물에 대한 분석을 위한 PK 혈장 샘플을 각 치료 기간 동안 하기 시간에 수집하였다:
· 1일차: 투약 전 45분 이내, 그리고 투약 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 및 16시간.
· 2일차: 투약 후 대략 24 및 36시간.
· 8일차: 투약 후 대략 168시간.
· 15일차: 투약 후 대략 336시간.
· 투약 후 대략 504시간 (치료 기간 1의 경우, 이 샘플은 치료 기간 2의 1일차에 투약전 샘플 적어도 30분 전 아침에 수집하였음).
· 조기 종료한 대상체를 위한 최종 연구 방문: 1개의 샘플.
1일차에 혈액 샘플을 예정된 샘플링 시간의 5분 이내에 수집하였다 (투약전 샘플 이외). 2일차, 8일차, 및 15일차에 혈액 샘플을 예정된 샘플링 시간의 2시간 이내에 수집하였다. 치료 기간 2의 504시간 혈액 샘플은 ± 2-일 시간대를 가졌다. 조기 종료 한 대상체로부터 PK 샘플을 수집하였다. 시간 및 분 단위로 정확한 샘플링 시간을 기록하였다.
생물학적분석 방법
혈장 샘플을 양호한 실험실 관리기준 (GLP) 및 관련 표준 작동 절차 (SOP)에 따라, 인벤티브 헬쓰(inVentiv Health) (뉴저지주 프린스턴)에 의해 화학식 (I)의 화합물 및 그의 히드록실화 대사산물에 대해 분석하였다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물의 농도는 양이온 모드에서 직렬 질량 분석법을 사용하여 검증된 방법에 따라 혈장 샘플에서 정량화되었다. 이 방법은 5.00 내지 2500 ng/mL 및 0.500 및 250 ng/mL 각각의 농도 범위에 걸쳐 25.0 μL 디포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산 (K2-EDTA) 인간 혈장 샘플에서 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물의 분석에 대해 검증되었다. 모든 분석 결과는 허용가능한 한계치 내에 있었다. 발생한 샘플 재분석 (ISR)은 두 분석물 모두에 대해 이 연구에서 성공적으로 수행되었다.
결과
약물동태학적 결과
8명의 남성과 8명의 여성 대상체가 등록되었다. 평균 연령은 37.1세 (범위, 21 내지 55세)였다. 대상체의 대다수는 백인 (93.8%)과 히스패닉 민족집단(81.3%)이었다. 스크리닝 시 평균 체중은 160.28 lbs (범위, 102.0 내지 222.2l bs)이었고 평균 BMI는 25.50 kg/m2 (범위, 20.7 내지 30.5 kg/m2)였다. 무작위화는 인구통계 및 기준선 특성과 관련하여 잘 균형을 이루었다.
모든 16명의 대상체는 안전성 분석 세트에 포함되었다. 안전성 분석 세트로부터 제외된 대상체는 없었으며 분석으로부터 제외된 그들의 PK 데이터도 없었다.
단식 및 식이 상태 하에 화학식 (I)의 화합물에 대한 시간 프로파일에 대한 평균 혈장 농도는 도 8a 및 도 8b 각각에 제시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 단식 및 섭식 상태 둘 다에서 경구 투여 후 서서히 흡수되었다. 평균 혈장 농도는 섭식 상태보다 단식 상태에서 더 낮았다.
단식 및 섭식 상태 하에 화학식 (I)의 화합물로의 치료 후 화학식 (I)의 화합물에 대한 PK 파라미터는 하기 표 18에 요약되어 있으며, 여기서 AUC0-24=혈장 농도 아래 면적 vs. 0 내지 24시간의 시간 곡선, AUC0-tlast=0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도까지의 AUC, AUC0-∞=0시간으로부터 무한대로 외삽된 AUC, CL/F=경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스, CV=변동 계수, Cmax=최대 혈장 농도, CV(%)=변동 계수, max=최대, min=최소, MRT=겉보기 평균 체류 시간, PK=약물동태학적, SD=표준 편차, t½=겉보기 말기 반감기, Tlag=투약 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간, tmax=최대 혈장 농도까지의 시간, VZ/F=경구 투여 후 말기 단계 동안 겉보기 분포 부피.
tmax, Tlag, t½, MRT, 및 Vz/F에 대한 PK 데이터는 2개의 유효 숫자로 반올림되었으며 모든 다른 파라미터 (AUC0-24, AUC0-tlast, AUC0-∞, Cmax, 및 CL/F)는 3개의 유효 숫자로 반올림되었다. 마지막 유효 숫자는 그의 오른쪽 숫자가 ≥5이면 반올림되고, 그의 오른쪽 숫자가 ≤4이면 버렸다.
표 18. 화학식 (I) PK 파라미터 (안전성 분석 세트)의 요약
Figure pct00037
상기 표 18에서 볼 수 있는 바와 같이, 섭식 하에 화학식 (I)의 화합물의 50 mg의 투여를 단식 상태와 비교하면 화학식 (I)의 화합물의 더 높은 평균 Cmax (대략 2배 더 높음; 1550 vs. 731 ng/mL), 더 긴 t½ (42 vs. 33시간), 약간 더 짧은 중앙값 tmax (5.0 vs. 6.0시간), 및 더 높은 평균 AUC0-∞ (대략 2배 더 높음, 17800 vs. 9440 ngxhr/mL)를 초래하였다. 섭식 vs. 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물의 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식물과 함께 투여 시 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (각각 187.4% 및 255.1%) 및 AUC0-tlast (각각 182.9% 및 253.1%) 둘 다에 대한 90% 신뢰 구간 (CI) 상한치 및 하한치는 80.00% 내지 125.00%의 "무효" 범위를 벗어났으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 효과가 있었음을 나타낸다.
Tlag 및 tmax 값의 빈도 분포는 각각 표 19 및 표 20에 제시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물 AUC0-tlast, AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 스파게티 플롯이 도 9a, 도 9b, 및 도 9c에 제시되어 있다.
표 19. 치료별 혈장 화학식 (I) T lag 값의 빈도 분포 (안전성 분석 세트)
Figure pct00038
표 20. 치료별 혈장 화학식 (I) T max 값의 빈도 분포 (안전성 분석 세트)
Figure pct00039
화학식 (I)의 화합물은 단식 및 섭식 상태에서 경구 투여 후 서서히 흡수되었다. 단식 상태에서, 평균 화학식 (I)의 화합물 Cmax는 섭식 상태에서보다 대략 53% 더 낮았다 (731 vs. 1550 ng/mL). 연장된 제거 단계로 인해, t½ 값 및 따라서, AUC0-∞ 값은 일부 화학식 (I)의 화합물 농도-시간 프로파일에 대해 결정될 수 없을 것이다. 평균 AUC0-∞는 AUC0-∞가 결정될 수 있는 그러한 대상체의 경우 섭식 상태 (9440 vs. 17800 ngxhr/mL)에서보다 단식 상태에서 대략 47% 더 낮았다. 평균 AUC0-tlast는 섭식 상태에서보다 단식 상태에서 대략 50% 더 낮았다 (8020 vs. 16200 ngxhr/mL). 중앙값 tmax는 섭식 상태에서보다 단식 상태에서 약간 더 길었고 6.0 vs. 5.0시간), 평균 t½는 t½을 결정할 수 있는 그러한 대상체의 경우 섭식 상태보다 단식 상태에서 더 짧았다 (33 vs. 42시간). AUC, Cmax, t½, 및 MRT에 대한 화학식 (I)의 화합물 PK (기하 CV%)의 가변성은 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 더 낮았다.
섭식 vs. 단식 상태에 대해 화학식 (I)의 화합물로의 치료 후 화학식 (I)의 화합물에 대한 AUC0-tlast 및 Cmax에 대한 기하 평균 비 및 연관 90% CI는 하기 표 21에 제공되며, 여기서 AUC0-tlast=0시간부터 마지막 측정가능한 농도까지의 AUC, Cmax=최대 혈장 농도, 및 PK=약물동태학이다.
표 21. 섭식 vs. 단식 상태 하에 PK 노출 파라미터에 대한 화학식 (I) 기하 평균 비 (안전성 분석 세트)
Figure pct00040
a 기하 최소-제곱 평균의 비는 로그-변환 (베이스 10) 데이터를 사용하는 혼합 모델을 기반으로 하였다.
b 기하 평균 비에 대한 90% 신뢰 구간은 로그-변환 (베이스 10) 데이터를 사용하는 최소-제곱 평균을 기반으로 하였다.
섭식 vs. 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물의 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식물과 함께 투여 시 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (187.4% 및 255.1%) 및 AUC0-tlast (182.9% 및 253.1%) 둘 다에 대한 90% CI 상한치 및 하한치는 80.00% 내지 125.00%의 "무효" 범위를 벗어났으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 효과가 있었음을 나타낸다. 누락 AUC0-∞ 값에 기인하여, 전체 노출에 대한 음식물 효과는 AUC0-∞ 값을 사용하여 평가되지 않았다.
결론
섭식 하에 화학식 (I)의 화합물의 50 mg의 투여를 단식 상태와 비교하면 화학식 (I)의 화합물의 더 높은 평균 Cmax (대략 2배 더 높음; 1550 vs. 731 ng/mL), 더 긴 t½ (42 vs. 33시간), 약간 더 짧은 중앙값 tmax (5.0 vs. 6.0시간), 및 더 높은 평균 AUC0-∞ (대략 2배 더 높음, 17800 vs. 9440 ngxhr/mL)를 초래하였다. 섭식 vs. 단식 상태에 대한 Cmax 및 AUC0-tlast에 대한 화학식 (I)의 화합물의 기하 평균 비는 각각 218.6% 및 215.2%였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 흡수가 음식물과 함께 투여 시 대략 2배 더 컸음을 나타낸다. Cmax (187.4% 및 255.1%) 및 AUC0-tlast (182.9% 및 253.1%) 둘 다에 대한 90% 신뢰 구간 (CI) 상한치 및 하한치는 80.00% 내지 125.00%의 "무효" 범위를 벗어났으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 노출에 대한 음식물 효과가 있었음을 나타낸다. 유사한 결과가 화학식 (I)의 화합물의 히드록실화 대사산물을 사용한 경우 관찰되었다. 전반적으로, 이들 결과는 화학식 (I)의 화합물 50 mg이 단식 또는 섭식 상태 하에 투여될 때 건강한 대상체에서 내약성이 양호하였고, 화학식 (I)의 화합물을 음식물과 함께 섭취했을 때 총 AUC 및 Cmax가 증가되었음을 나타낸다.
실시예 7: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 제제의 상대적 생체이용률, 약물동태학에 대한 음식물의 효과, 및 안전성을 평가하기 위한 1상 연구
화학식 (I)의 화합물의 50 mg 용량의 상이한 제제의 상대적 생체이용률을 비교할 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 약물동태학 (PK)에 대한 단식 및 섭식 상태의 효과를 평가하기 위한 1상 연구가 설계되었다. 50 mg 용량은 완료된 1상 및 2상 시험에서 시험된 용량 범위 내에 있고 그러한 연구에서 내약성이 양호하였기 때문에 이 연구를 위해 선택되었다. 연구의 목적은 다음과 같다: 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 PK를 평가하고 상대적 생체이용률을 비교하는 것; 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 PK에 대한 음식물의 효과를 평가하기 위한 것; 및 화학식 (I)의 화합물 50 mg 제제의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.
연구 설계
이것은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 상대적 생체이용률 및 PK에 대한 음식물의 효과의 1상, 개방-표지, 무작위화, 3-기간 크로스오버 연구이다. 치료 기간 1 및 치료 기간 2 동안, 대상체는 섭식 상태 하에, 캡슐화된 지질 반고체 (기준) 및 2개의 상이한 분무-건조 분산액 (SDD) 시험 제제 (현탁액 또는 캡슐) 중 1개로서 투여되는 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 단일 용량을 받게 될 것이고, 치료 기간 동안, 3명의 대상체는 단식 상태 하에 동일한 SDD 시험 제제를 받게 될 것이다.
총 36명의 건강한 성인 대상체가 4개의 치료 순서 중 1개로 무작위화될 것이다 (순서당 9명의 대상체; 순서당 남성과 여성의 거의 동일한 분포; 하기 표 22 참조). 각각 용량 사이에는 21일이 있다.
표 22. 치료 순서
Figure pct00041
고지에 입각한 동의서를 제공한 후, 대상체는 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 치료 기간 1의 1일차 이전에 최대 28일까지 스크리닝이 시작되었다. 적격 대상체는 -1일차에 임상 유닛에 입원하고, 치료 기간의 1일차에, 4개의 치료 순서 중 하나에 무작위화되었다. 치료 기간 1 및 2 동안, 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 단식한 다음에 연구 약물과 함께 액체 식이 보충제 (바닐라-향의 엔슈어 플러스®, 237 mL 용기)를 섭취하고 투약 후 4시간 동안 어떤 다른 음식물도 섭취하지 않아야 하였다. 치료 기간 3 동안, 대상체는 투약 전 적어도 10시간 동안 밤새 단식하고 투약 후 추가 4시간 동안 단식을 계속하였다. 모든 치료 기간 동안, 연구 약물 투약을 위해 제공된 물/액체 식이 보충제를 제외하고 투약 전 1시간 동안 투약 후 2시간까지 물이 허용되지 않았다.
각각의 치료 기간의 1일차에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 투약하고 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 대상체는 치료 기간 3의 1일차에 연구 약물 섭취 후 맛 만족도 설문지를 완료하였다 (단식 상태 하에 SDD 현탁액을 받은 대상체의 경우에만). 대상체는 투약 당일 유닛에 남아 36-시간 PK 샘플 수집을 포함하여, 필요한 모든 절차를 완료한 후, 각각의 치료 기간의 2일차에 퇴원하였다. 각각의 치료 기간의 8일차 및 15일차 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래 환자를 기준으로 임상 유닛으로 복귀되었다. 치료 기간 1 및 치료 기간 2의 21일차에, 대상체는 현장에 도착하여 21일차 평가를 완료하고, 이들은 현장에서 밤새 머물렀고 다음 날 치료 기간 2 또는 치료 기간 3의 1일차를 시작하였다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 3의 22일차 (치료 기간 3 투약 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행되었다.
PK 분석 및 안전성 평가를 위한 혈액 샘플은 연구 내내 예정된 시간에 수집/수행되었다. 연구 설계 도식은 도 10에 제시되어 있다.
치료 지속기간
각각의 건강한 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상 지속기간은 최대 28일의 스크리닝, 21일로 분리된 3회 용량, 그리고 치료 기간 3 동안 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 21일에 최종 추적 연구 방문을 포함하여, 대략 13주였다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 2종의 상이한 시험 제제로서 공급되었다: 현탁액 (20 mL)으로 구성하기 위한 병의 분말로서 및 분말-충전 캡슐로서. 화학식 (I)의 화합물 시험 제제는 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하였다. 대상체는 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스® [237 mL 용기])와 추가 100 mL의 물 (SDD 캡슐 제제) 또는 추가 80 mL의 물 (SDD 현탁액 제제)과 함께 연구 약물을 치료 기간 1 또는 2 동안 삼켜야 하였다. 대상체는 치료 기간 3 동안 330 mL의 물 (SDD 캡슐 제제) 또는 310 mL의 물 (SDD 현탁액 제제)과 함께 연구 약물을 삼켜야 하였다.
참조 요법, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물 참조 제제 (캡슐화된, 지질성 반고체 제제)는 경구 투여용 캡슐로서 공급되었다. 화학식 (I)의 화합물 참조 캡슐은 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하였다. 대상체는 치료 기간 1 또는 2 동안 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스 [237 mL 용기])와 함께 단일 캡슐을 추가의 100 mL의 물과 함께 삼켜야 하였다.
평가 기준
약물동태학
화학식 (I)의 화합물 및 대사산물의 혈장 농도의 평가를 위한 혈액 샘플을 투약 전 45분 이내, 그리고 투약 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집하였다.
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대해 계산하였다:
· 0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도의 시간까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-tlast)
· 0시간으로부터 무한대로 외삽된 혈장 농도 곡선 아래 면적 (AUC0-∞)
· 최대 혈장 농도 (Cmax)
· 최대 혈장 농도를 달성하는데 걸리는 시간 (tmax)
· 투약 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
· 겉보기 말기 반감기 (t½)
· 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
· 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
· 모 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 1차 대사산물(들)의 몰 AUC 비
하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산되었다:
· 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
· 경구 투여 후 말기 단계 동안 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
기타 평가
맛 만족도 설문을 실시하였다.
안전성 평가
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였고 하기 평가를 포함하였다:
· AE
· 임상 실험실 검사 (혈액학, 응고, 임상 화학, 및 소변검사)
· 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박 포함)
· 신체 검사
· 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약물동태학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술적 통계를 사용하여 제제별로 요약하였다. 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대한 각각의 시험 제제 (SDD 현탁액 및 SDD 캡슐) vs. 참조 제제의 비에 대해 양측 90% 신뢰 구간을 계산하였다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대한 단식 상태 하 vs. 섭식 상태 하에 각각의 시험 제제의 비에 대해 양측 90% 신뢰 구간을 계산하였다. 안전성 및 맛 만족도 설문 데이터는 기술적 통계로 요약되었다.
결과
약물동태학적 결과
약물동태학적 결과는 하기 표 23-26에 제시되어 있다.
표 23. 혈장 약물동태학적 파라미터의 요약 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00042
Figure pct00043
표 24. 제제 및 섭식 vs 단식별 약물동태학적 노출 파라미터에 대한 기하 평균 비 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00044
표 25. 혈장 약물동태학적 파라미터의 요약 (안전성 분석 세트 - SDD 캡슐 군)
Figure pct00045
Figure pct00046
표 26. 제제 및 섭식 vs 단식별 약물동태학적 노출 파라미터에 대한 기하 평균 비 (안전성 분석 세트 - SDD 현탁액 군)
Figure pct00047
실시예 8: 선천성 부신 증식증을 가진 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2상 연구
고전적 선천성 부신 증식증 (CAH)을 가진 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, 약물동태학 (PK), 및 약력학 (PD)을 평가하기 위한 2상 연구가 설계되었다. 연구의 목적은 다음과 같다: CAH를 가진 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 2종의 상승하는 용량의 안전성 및 내약성을 평가하는 것; CAH를 가진 성인 대상체에서 PD 바이오마커의 내인성 수준에 대한 화학식 (I)의 화합물의 반복 용량의 효과를 평가하는 것; 및 야간에 투여된 화학식 (I)의 화합물의 반복 용량 후 혈장 노출을 평가하는 것.
본 연구를 위해 선택된 더 낮은 용량 강도, 화학식 (I)의 화합물 50 mg은 건강한 지원자에서 단일 및 반복-용량 안전성 및 PK 연구 둘 다에서 내약성이 양호하였다. 건강한 지원자에서 단일-용량 및 반복-용량 1상 연구 둘 다에서 최대 100 mg의 용량이 또한, 중요하게는, 8주 이중 맹검 치료 기간 동안 화학식 (I)의 화합물을 받은 주요 우울 장애를 가진 비노인 여성 및 남성 대상체에서 대규모 2상 연구에서 내약성이 양호하였다. 더욱이, 예측된 Cmax 및 AUC를 사용하여, 선택된 화학식 (I)의 화합물 용량으로 예상되는 정상 상태 노출은 현재까지 수행된 비임상 독성 연구에 의해 정의된 허용되는 안전성 한계치 내에 있다.
연구 설계
대략 30명의 성인 여성 및 남성 대상체 (18세 내지 50세 연령)에서 화학식 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, PK, 및 PD를 평가하기 위한 2상, 개방-표지, 다중-용량, 용량-증량 연구를 고전적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 문서화된 의학적 진단과 함께 설계하였다. 연구는 4개의 화학식 (I)의 화합물 용량 코호트: 50 mg 및 100 mg을 가진 순차적-코호트 디자인을 포함하며, 각각의 용량은 연속 14일 동안 투여되었다:
· 코호트 1: 대략 2200시간에 화학식 (I)의 화합물 50 mg을 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 1일 1회.
· 코호트 2: 대략 2200시간에 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 1일 1회.
· 코호트 3: 대략 1900시간에 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 저녁 식사와 함께 1일 1회.
· 코호트 4: 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 대략 0700시간에 아침식사와 함께 그리고 대략 1900시간에 저녁 식사와 함께 1일 2회.
코호트 1에서 코호트 2로 진행하기 전에 안전성 및 내약성 데이터를 평가하는 대략의 2주 기간이 있다. 코호트 1 또는 코호트 2에서 현재 연구를 이전에 완료한 대상체는 재등록하여 코호트 3 또는 4에 참여할 수 있다 (새로운 대상체에 더하여). 하기 표 27은 용량 코호트, 용량, 및 코호트당 대상체의 수를 도시한다.
표 27. 용량 코호트, 용량, 및 대상체의 수
Figure pct00048
대상체는 최대 대략 3주 (-28일차 내지 -8일차) 동안 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 재등록하고 이 연구에서 마지막 방문 이후 CAH에 대해 안정적인 의약 레지멘을 받은 대상체는 스크리닝을 받을 필요가 없으며; 재등록하고 CAH에 대한 그의 의약 레지멘을 변경한 사람들은 제2 스크니링 방문을 겪어야 한다. 스크리닝 동안, 대상체는 연구 진입을 위한 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) 수준을 결정하기 위해 아침 0700 내지 1000시간 (히드로코르티손의 처음 아침 용량 전)에 단일 혈액 샘플을 제공하였다.
스크리닝 17-OHP 수준이 ≥1,000 ng/dL인 적격 대상체는 1박 동안 연구 센터에 입원하고 -7일차 저녁부터 시작하여 24시간 기간에 걸쳐 기준선 연속 PD 샘플을 수집하였다. 기준선 연속 PD 샘플은 대략 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600, 및 2200시간에 수집하였다. 1000시간 PD 샘플을 -6일차에 수집한 후 스테로이드 치료의 대상체의 통상적인 아침 용량을 투여하였다. 대상체는 마지막 PD 샘플이 수집된 후 -6일차에 퇴원하였다.
각각의 용량 코호트 내의 대상체는 1일차 및 14일차 (투약 첫날 및 마지막 날)에 연구 센터에 입원하였다. 대상체는 CYP21A2 유전형분석을 위해 1일차에 혈액 샘플을 수집하였다. 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 첫 번째 투약 전 1일차에 수집하였다. 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 50 또는 100 mg)은 코호트 1 및 2의 경우 대략 2200시간에 그리고 코호트 3 및 4의 경우 대략 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900, 및 2200시간에 투여하였다. 1000시간 PD 샘플을 -6일차에 수집한 후 스테로이드 치료의 대상체의 통상적인 아침 용량을 투여하였다. 대상체는 마지막 PD 샘플이 수집된 후 -6일차에 퇴원하였다.
코호트 1 및 2의 대상체는 1일차 및 14일차 (투약 첫날 및 마지막 날)에 연구 센터에 입원하였다. 대상체는 시토크롬 P450 (CYP) 21A2 유전형분석을 위해 1일차에 혈액 샘플을 수집하였다. 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 첫 번째 투약 전 1일차에 수집하였다. 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 50 mg 또는 100 mg)은 대략 2200시간에 투여하였다. 12-시간 투약후 PK/PD 샘플을 2일차에 (대략 1000시간에) 수집한 후 그리고 16-시간 투약후 PK/PD 샘플을 15일차에 (대략 1400시간에) 수집한 후 공동 스테로이드 치료의 대상체의 통상적인 아침 용량을 투여하였다. 대상체는 상기 날짜에 대한 모든 연구 관련 절차를 완료한 후 2일차 및 15일차 저녁에 연구 센터로부터 퇴원하였다. 2일차 상기 퇴원 전에, 연구 약물을 대략 2200시간에 연구 센터에서 투여하였다. 이어서 연구 약물을 3일차 내지 13일차에 대략 2200시간에 집에서 야간에 자기-투여하였다. 대상체는 3일차 내지 14일차에 대략 1000시간에 공동 스테로이드 치료의 그의 통상적인 아침 용량을 복용하였다. 치료 기간 동안 7일차에, PK, PD, 및 안전성 평가는 연구 센터의 외래 환자 환경에서 수행하였다.
코호트 3 및 4의 대상체는 CYP21A2 유전형 분석을 위해 1일차에 혈액 샘플을 수집하였다 (코호트 1 또는 2에 이전에 참여하지 않은 대상체의 경우만). 기준선 안전성 평가는 연구 약물의 첫 번째 투약 전 1일차에 수집하였다. 코호트 3의 경우, 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 100 mg)을 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 1일차 내지 13일차에 대략 1900시간에 집에서 투여하였다. 코호트 4의 경우, 연구 약물 (화학식 (I)의 화합물 100 mg)을 각각의 대상체의 아침식사와 함께 2일차 내지 14일차에 대략 0700시간에 집에서 그리고 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 대략 1일차 내지 13일차에 대략 1900시간에 집에서 투여하였다. 두 코호트 모두에 대해, 14일차 저녁 용량을 연구 현장에서 투여하였다. 대상체는 1일차 내지 14일차에 대략 1000시간에 공동 스테로이드 치료의 그의 통상적인 아침 용량을 복용하였다. 치료 기간 중 7일차에, PK, PD, 및 안전성 평가가 연구 센터의 외래 환자 환경에서 수행되었다. 대상체는 14일차 (투약 마지막 날)에 연구 센터에 입원하였다. 14일차에, 대상체는 대략 1900시간에 연구 센터에서 표준 (보통 지방/보통 칼로리) 저녁 식사와 함께 연구 약물을 받았다. 15일차에 대략 1400시간에 PK/PD 샘플을 수집한 후 공동 스테로이드 치료의 대상체의 통상적인 아침 용량을 투여하였다. 대상체는 모든 연구-관련 절차를 완료한 후 15일차 저녁에 연구 센터로부터 퇴원하였다.
모든 코호트에 대해 21일차, 28일차, 및 35일차에 추적 방문은 연구 센터 또는 대상체의 집에서 자격을 갖춘 가정 건강 관리 제공자에 의해 (대상체의 선호도를 기반으로 하여) 수행하였다. 최종 연구 방문은 연구 약물의 마지막 투약 후 대략 5주 (49일차 또는 조기 종료) 연구 현장에서 수행하였다. 7일차의 경우 -8시간, 21일, 28일, 및 35일차의 경우는 +3일, 및 최종 연구 방문의 경우 +7일의 방문 시간대가 있다. 안전성, 내약성, PK, 및 PD는 연구 전반에 걸쳐 예정된 시간에 평가되었다. 연구 설계 도식은 도 11에 제시되어 있다.
용량 증량 절차
코호트 1은 14일 동안 대략 2200시간에 화학식 (I)의 화합물 50 mg의 1일 용량을 받을 대략 8 내지 10명의 대상체로 이루어졌다 (대상체는 1일, 2일, 및 14일차에 현장에서 연구 약물을 받거나, 3 내지 13일차에 집에서 연구 약물을 자가-투여하였음). 코호트 1의 모든 대상체에 대한 15일차 평가 완료 후, 의료 모니터는 누적된 안전성 및 내약성 결과를 검토하여 100 mg 용량 (코호트 2 및 3)으로 진행하는데 있어 어떤 안전성 문제도 없도록 하고, 최대 허용 용량 (MTD)에 도달했는지 결정하였다. 최대 허용 용량 (MTD)에 도달한 경우, 용량 증량이 발생하지 않는다. 이 안전성 검토를 수용하기 위해 코호트 1과 2 사이에 대략의 2주 기간이 있다. 100 mg의 1일 2회 용량 (코호트 4)을 진행하기 전에 유사한 절차를 사용하였다.
의료 모니터가 화학식 (I)의 화합물 100 mg으로 진행하는 것이 안전하다고 결정하면, 코호트 2의 대상체에게 14일 동안 매일 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 투여한다. 코호트 3 및 4에 대한 투약은 코호트 2와 동시에 시작할 수 있다.
임의의 코호트에 대한 14일 투약 기간 동안, 한 명 이상의 대상체가 중증 또는 심각한 유해 사례 (AE)를 경험하거나, AE의 유형, 빈도, 또는 중증도가 허용되지 않게 되는 경우 투약을 연기하거나 중단할 수 있다. 투약이 연기되는 경우, 의료 모니터는 임의의 추가 대상체가 연구 약물을 받도록 허용하기 전에 모든 이용가능한 안전성, 내약성, 및 PK 데이터를 검토한다.
연구 집단
모든 프로토콜 적격성 기준을 충족하는 고전적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 문서화된 의학적 진단과 함께 대략 30명의 성인 여성 및 남성 대상체 (18세 내지 50세 연령)이 등록되었다. 코호트 1 또는 코호트 2에서 현재 연구를 이전에 완료한 대상체는 재등록하여 코호트 3 또는 4에 참여할 수 있다 (새로운 대상체에 더하여).
치료 지속기간
각각의 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상되는 지속기간은 스크리닝을 위한 최대 대략 3주, 24시간 PD 기준선 기간 (투약 첫날 전 대략 7일), 14일의 투약, 및 대략 5주의 추적 기간을 포함하여, 대략 11주였다. 연구의 총 기간은 재등록하는 대상체의 경우 추가로 8 내지 11주였다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 유리 염기를 함유하는 캡슐로서 공급되었다 (예를 들어, 실시예 9에 기재된 바와 같은 참조 1 제제). 화학식 (I)의 화합물의 용량은 경구 캡슐 형태로 투여되는 50 mg 및 100 mg이다. 코호트 1 및 2에 대한 연구 약물의 각 용량은 바닐라-향의 엔슈어 플러스® (~237 mL) 1병과 함께 투여된다. 코호트 3에 대한 연구 약물의 각각의 용량은 대략 1900시간에 각각의 대상체의 저녁 식사와 함께 투여된다. 코호트 4에 대한 연구 약물의 각각의 용량은 대략 1900시간 (즉, 총 1일 용량 200 mg)에 각각의 대상체의 아침식사와 함께 투여된다.
평가 기준
코호트 1 및 2
24-시간 PD 기준선을 평가하기 위한 혈액 샘플은 -7일 내지 -6일차에 대략 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600, 및 2200시간에 수집하였다. 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PD 파라미터를 평가하기 위한 혈액 샘플은 1일 내지 2일차 및 14일 내지 15일차에: 투약전 15분에 및 투약후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 및 24시간에; 7일차 (투약후 대략 24시간에); 21, 28 및 35일차 (투약후 대략 168, 336, 및 504시간에); 및 최종 연구 방문 시 (49일차 또는 조기 종료)에 수집하였다.
코호트 3 및 4
24-시간 PD 기준선을 평가하기 위한 혈액 샘플은 -7일 내지 -6일차에 대략 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900, 및 2200시간에 수집하였다. 화학식 (I)의 화합물의 PK 및 PD 파라미터를 평가하기 위한 혈액 샘플은 14일 내지 15일차에 하기 시간에 수집하였다 (코호트 4의 경우, 달리 지시되지 않는 한 모든 시간은 저녁 투약에 대해 상대적임): 15분 투약전 및 투약후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 24, 및 27시간에; 7일차 (코호트 3의 경우 투약후 24시간 또는 아침 투약후 12시간에 그러나 코호트 4의 경우 저녁 투약 전); 21, 28, 및 35일차 (투약후 약 168, 336, 및 504시간에); 및 최종 연구 방문 시 (49일차 또는 조기 종료)에 수집하였다.
약물동태학
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대해 계산하였다:
· 0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-tlast)
· 0 내지 24시간의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-24)
· 최대 혈장 농도 (Cmax)
· 최대 혈장 농도까지의 시간 (tmax)
· 투약 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
· 말기 반감기 (t½)
· 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
· 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
14일차에만 추가 PK 파라미터:
· 정상 상태에서 평균 혈장 농도 (Cavg)
· 정상 상태에서 퍼센트 변동 (% 변동)
· 정상 상태에서의 누적 지수
· 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F) (화학식 (I)의 화합물만)
약력학
1차: 0600, 0800, 및 1000시간 샘플로부터 아침 17-OHP (혈청; ng/dL) (코호트 1 및 2로부터 투약후 8-, 10-, 및 12-시간 샘플 및 코호트 3 및 4로부터 투약후11-, 13-, 및 15-시간 샘플).
2차: 다른 모든 시간에 17-OHP, 안드로스텐디온 (혈청; ng/dL), 테스토스테론 (혈청; ng/dL), 코르티솔 (혈청; μg/dL), 및 부신피질자극 호르몬 (혈장 ACTH; pg/mL).
안전성
안전성과 내약성은 연구 전반에 걸쳐 모니터링되며 다음 평가를 포함하였다:
· 유해 사례
· 임상 실험실 검사 - 임상 화학 (크레아틴 키나제, 미오글로빈, 총 및 접합된 빌리루빈 포함), 혈액학, 응고 (프로트롬빈 시간, aPTT, d-이량체, 섬유소원), 및 소변검사 (정량 미오글로빈, 캐스트 및 결정 포함)
· 활력 징후
· 신체 검사 (근골격계 검사 포함)
· 12-리드 심전도 (ECG)
· 컬럼비아-자살 심각도 평가 척도 (C-SSRS)
· 간편 정신상태 평가 척도 (BPRS)
통계적 방법
안전성, PK, 및 PD 변수는 기술적 통계를 사용하여 각각의 용량 코호트 (화학식 (I)의 화합물 50 mg 및 100 mg) 내에서 요약되었다. PD 측정의 요약은 관찰된 값과 투약전의 변화를 둘 다가 포함하였다.
결과
약물동태학적 결과
8명의 대상체 (4명의 여성과 4명의 남성)가 이 연구에 등록되어 코호트 1을 완료하였다. 연구 참가자에 대한 연령, 성별, 및 BMI 정보를 하기 표 28에 제시되어 있다.
표 28. 코호트 1 대상체
Figure pct00049
대상체는 14일 동안 대략 2200시간 (~10 p.m. 또는 취침 시간)에 50 mg의 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량을 받았다. 모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 ACTH (도 12a) 및 17-OHP (도 12b)에 대한 산술 평균 값을 처리 전 기준선, 1일차, 및 14일차에 대한 각각의 시점에서 플롯팅하였다. 1일차 및 14일차에서의 ACTH 및 17OHP 농도 프로파일 둘 다는 기준선 평균 프로파일로부터 명확한 감소를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1 평균 PK 파라미터를 하기 표 29에 제시되어 있다. 이들 PK 파라미터는 건강한 지원자에서 1상 연구로부터의 관찰과 일치한다.
표 29. T max , C max , 및 AUC 24 의 코호트 1 평균 PK 파라미터
Figure pct00050
투약 1일차 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1 및 코호트 2 평균 PK 파라미터의 추가 측정은 하기 표 30에 제시되어 있다.
표 30: 투약 1일차에 T max , C max , 및 AUC 24 의 평균 PK 파라미터
Figure pct00051
*중앙값
투약 14일차에 화학식 (I)의 화합물에 대한 Tmax, Cmax, 및 AUC24의 코호트 1, 코호트 2 및 코호트 3 평균 PK 파라미터의 추가 측정은 하기 표 31에 제시되어 있다.
표 31: 투약 14일차에 T max , C max , 및 AUC 24 의 평균 PK 파라미터
*중앙값
Figure pct00052
모든 8명의 코호트 1 대상체에 대한 안드로스텐디온 (도 13a) 및 테스토스테론 (도 13b)에 대한 산술 평균 값을 처리 전 기준선, 1일차, 및 14일차에 대해 각각의 시점에 플롯팅하였다. 1일차 및 14일차에 안드로스텐디온 농도 프로파일은 기준선 평균 프로파일로부터의 명확한 감소를 나타낸다.
6:00 a.m.부터 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점)에만 집중할 때, ACTH의 수준은 1일 및 14일차에 3개 시점 각각에서 기준선으로부터 현저한 감소를 나타낸다 (도 14a). 모든 세 시점에 걸친 산술 평균 값은 1일 및 14일차에 기준선으로부터 >= 50% 감소를 나타낸다 (도 14b).
6:00 a.m.부터 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점)에만 집중할 때, 17-OHP의 수준은 1일 및 14일차에 3개 시점 각각에서 기준선으로부터 현저한 감소를 나타낸다 (도 15a). 모든 세 시점에 걸친 산술 평균 값은 1일 및 14일차에 기준선으로부터 >= 40% 감소를 나타낸다 (도 15b)
6:00 a.m.부터 10:00 a.m.까지 중대한 아침 시간대 기간 (투약후 8-, 10-, 및 12-시간 시점)에만 집중할 때, 안드로스텐디온의 수준은 1일 및 14일차에 3개 시점 각각에서 기준선으로부터 현저한 감소를 나타낸다 (도 16a). 모든 세 시점에 걸친 산술 평균 값은 1일 및 14일차에 기준선으로부터 >= 30% 감소를 나타낸다 (도 16b).
코호트 1에서 17-OHP 및 안드로스텐디온의 감소 요약은 표 32에 제시되어 있다. 추가로, 3명의 대상체의 안드로스텐디온 수준은 대상체 ID 번호 001, 002, 및 006을 가진 3명의 대상체에 대한 치료에 의해 정규화되었다.
표 32. 아침 시간대 (6 a.m. 내지 10 a.m.)의 각각의 시점에서 17-OHP 및 안드로스텐디온 감소의 코호트 1 요약
Figure pct00053
표 33. 1일 및 14일차에 각각의 대상체에 대한 T max , C max , 및 AUC 24 의 PK 파라미터의 코호트 1 요약
Figure pct00054
1일 1회 화학식 (I)의 화합물 투여 14일 후, 코호트 1-3에서 대다수의 참가자는 부신 안드로겐 및 전구체의 감소된 혈청 농도를 나타냈다. 코호트 1에서 기준선 (±표준 편차)으로부터의 평균 변화는 다음과 같았다: 17-OHP, -2341.0±1535.0 ng/dL; 안드로스텐디온, -98.4±98.7 ng/dL; 및 ACTH, -157.0±194.9 pg/mL. 평균 감소는 코호트 2 (17-OHP, -4406.0±5516.1; 안드로스텐디온, -362.8±354.0; ACTH, -180.9±155.2) 및 코호트 3 (17-OHP, -4760.1±4018.2; 안드로스텐디온, -210.9±188.6; ACTH, -358.9±177.6)에서 더 컸으며, 이는 가능한 용량 반응을 시사한다. 도 17a-17c, 도 18a-18c 및 도 19a-19c는 각각 코호트 1, 2 및 3으로부터의 결과를 도시한다.
요약
이 진행중인 II상 개방-표지 연구로부터의 결과는 14일 동안 화학식 (I)의 화합물로 치료받은 코호트 1에서 CAH 환자의 50 퍼센트 초과에서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) 및 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 수준에서의 기준선으로부터의 적어도 50 퍼센트의 감소를 나타냈다 (즉, 코호트 1에서 8명의 환자 중 6명이 적어도 한 아침 시간대 시점 동안 17-OHP의 기준선 수준으로부터 ≥50% 감소를 가졌다, 예를 들어, 표 32 참조). 안드로스텐디온을 포함한, 다른 바이오마커에서도 의미있는 감소가 관찰되었다 (즉, 이들 환자 중 4명은 또한 적어도 한 아침 시간대 시점 동안 안드로스텐디온의 기준선 수준으로부터 ≥50% 감소하였다, 예를 들어, 표 32 참조). 코호트 1과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 두 배 용량으로 처리된, 코호트 2 및 3에서 바이오마커의 더 큰 감소는, 가능한 용량 반응을 시사한다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물은 보고된 비교적 적은 수의 경미한 유해 사례 (AE) (예를 들어, 두통, 배란 통증, 피로, 국소 감염 (발가락), 현기증, 메스꺼움, URI, 가장 흔한 것이 두통인 타박상)로 내약성이 양호하였다. 일상적인 실험실, 활력 징후, 또는 심전도로부터 어떤 임상적으로 유의한 조사결과들도 발견되지 않았다.
실시예 9: 화학식 (I)의 화합물의 참조 제제 1
표 34A 및 34B는 상기 실시예 6 및 8에 기재된 임상 연구에서 사용된 화학식 (I)의 화합물의 참조 제제 1을 제시한다. 예시적인 제조 공정은 도 20에 제시되어 있다. 또 다른 예시적인 제조 공정은 도 21에 제시되어 있다.
표 34A:
Figure pct00055
표 34B:
Figure pct00056
실시예 10: 참조 캡슐에 대한 엔슈어 플러스, 엔슈어 푸딩, 우유 및 고지방 식사의 효과 평가 연구
연구 설계
이것은 건강한 성인 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 PK, 안전성, 및 내약성에 대한 상이한 수준의 지방 및 칼로리 함량을 가진 음식물의 효과를 평가하기 위한 1상, 개방-표지, 무작위화, 4-기간 크로스오버 연구이다.
총 16명의 건강한 성인 대상체 (8 남성 및 8 여성)를 4개의 치료 순서 중 1개로 무작위화할 것이다 (순서당 4명의 대상체 [순서당 2명의 남성과 2명의 여성]; 하기 표 35 참조). 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 따라, 적절한 식사와 함께 투여된 단일 용량의 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 받게 될 것이다. 각각의 용량 사이에 적어도 21일의 워시아웃이 있을 것이다.
표 35:
Figure pct00057
참조 식사: 바닐라-향의 엔슈어 플러스® 시험 식사 1: 저지방, 저칼로리 함량 식사 1 시험 식사 2: 저지방, 저칼로리 함량 식사 2
시험 식사 3: 표준 고지방, 고칼로리 함량 식사
고지에 입각한 동의서를 제공한 후, 대상체는 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 치료 기간 1의 1일차 이전에 최대 28일까지 스크리닝이 시작되었다. 적격 대상체는 -1일차에 임상 유닛에 입원하고, 치료 기간 1의 1일차에, 4개의 치료 순서 중 하나에 무작위화되었다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 따라, 배정된 식사가 시작될 때까지 적어도 10시간 동안 밤새 단식하고, 대략 0800시간에 연구 약물을 섭취하였다. 대상체는 특정된 기간 내에 전체 식사를 완료하여야 하며 투약 후 4시간 동안 어떤 다른 음식물도 섭취해서는 안된다. 모든 치료 기간 동안, 연구 약물 투약 및 계획된 식사와 함께 제공된 물을 제외하고는 투약 전 1시간 동안 투약 후 2시간까지 물이 허용되지 않았다.
각각의 치료 기간의 1일차에, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 투약하였다. 사내 체류 기간 동안 36시간의 기간에 걸쳐 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 투약 당일 클리닉에 남아 있었고 모든 필수 절차를 완료한 후, 2일차에 퇴원하였다. 각각의 치료 기간의 8일차 및 15일차 아침에, 대상체는 PK 혈액 샘플 수집 및 안전성 평가를 위해 외래 환자 방문을 위해 클리닉으로 복귀되었다. 치료 기간 1 내지 3의 21일차에, 대상체는 현장에 도착하여 21일차 평가를 완료하고, 이들은 현장에서 밤새 머물렀고, 다음 날 후속 치료 기간의 1일차를 시작하였다. 최종 추적 연구 방문은 치료 기간 4의 22일차 (치료 기간 4 투약 후 21 ± 2일)에 또는 조기 종료 시 수행되었다.
PK d에 대한 혈액 샘플/연구 내내 예정된 시간에 수행,
연구 집단
모든 프로토콜 적격성 기준을 충족하는 18세 내지 55세 사이의 16명의 건강한 성인 대상체 (남성 8명 및 여성 8명)이 등록하였다.
치료 지속기간
각각의 건강한 성인 대상체에 대한 연구 참여의 예상되는 지속기간은 스크리닝을 위한 최대 28일, 연속 투약 간 적어도 21일을 가진 4일 간의 투약, 및 치료 기간 4 동안 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 21일 (± 2 일)의 최종 추적 연구 방문을 포함하여, 대략 16주였다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 위한 캡슐 (캡슐화된, 지질성 반고체 제제, 예를 들어, 실시예 9)로서 공급되었다. 화학식 (I)의 화합물 캡슐은 유리 염기 등가물로서 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하였다. 각각의 치료 기간 동안, 대상체는 무작위화 체계에 정의된 바와 같이, 식사 및 물과 함께 2종의 50 mg 캡슐 (100 mg)의 연구 약물을 받았다. 음식물, 물, 및 연구 약물 투여는 다음과 같았다:
참조 식사: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투약을 위한 추가의 120 mL의 물 및 액체 식이 보충제 (즉, 엔슈어 플러스® [237 mL 용기])의 시작 후 대략 5분에 투여하였다.
시험 식사 1: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투약을 위해 120 mL의 물과 함께 저지방, 저칼로리 식사 1의 시작 후 대략 5분에 투여하였다.
시험 식사 2: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투약을 위해 120 mL의 물과 함께 저지방, 저칼로리 식사 2의 시작 후 대략 5분에 투여하였다.
시험 식사 3: 2종의 캡슐의 연구 약물을 연구 약물 투약을 위해 120 mL의 물과 함께 고지방, 고칼로리 식사의 시작 후 대략 30분에 투여하였다.
평가 기준
약물동태학
화학식 (I)의 화합물 및 대사산물의 혈장 농도 평가를 위한 혈액 샘플을 투약 전 45분 이내, 그리고 투약 후 대략 30분, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336, 및 504시간에 수집하였다.
하기 혈장 PK 파라미터를 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대해 계산하였다:
· 0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-tlast)
· 0시간으로부터 무한대로 외삽된 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적 (AUC0-∞)
· 최대 혈장 농도 (Cmax)
· 최대 혈장 농도를 달성하는데 걸리는 시간 (tmax)
· 투약 시간과 측정가능한 시험 물품의 출현 시간 사이의 지연 시간 (Tlag)
· 겉보기 말기 반감기 (t½)
· 겉보기 말기 속도 상수 (λz)
· 겉보기 평균 체류 시간 (MRT)
· 모 약물 화학식 (I)의 화합물에 대한 1차 대사산물(들)의 몰 AUC 비
하기 혈장 PK 파라미터는 화학식 (I)의 화합물에 대해서만 계산되었다:
· 경구 투여 후 겉보기 전신 클리어런스 (CL/F)
· 경구 투여 후 말기 단계 동안 겉보기 분포 부피 (Vz/F)
안전성 평가
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였고 하기 평가를 포함하였다:
· 유해 사례 (AEs)
· 임상 실험실 검사 (혈액학, 응고, 임상 화학, 및 소변검사)
· 활력 징후 측정 (기립성 혈압 및 맥박 포함)
· 신체 검사
· 12-리드 심전도 (ECG)
통계적 방법
약물동태학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하고 기술적 통계를 사용하여 식사 유형 (시험 식사 또는 참조 식사)별로 요약하였다. 화학식 (I)의 화합물 및 대사산물에 대한 AUC0-∞, AUC0-tlast, 및 Cmax에 대한 참조 식사에 대한 각각의 시험 식사의 비에 대해 양측 90% 신뢰 구간을 계산하였다.
안전성 데이터는 기술적 통계로 요약되었다.
결과
약물동태학적 결과
약물동태학적 결과는 하기 표 36에 제시되어 있다.
표 36: 혈장 약물동태학적 파라미터의 요약
Figure pct00058
실시예 11: 화학식 (I)의 화합물의 분무-건조 분산 과립 제제 (SDD-G)
표 37은 상기 실시예 3에 따라 제조된 SDD를 사용한 화학식 (I)의 화합물의 과립 제제를 제시한다. 예시적인 제조 공정은 도 22a 및 도 22b에 제시되어 있다.
표 37:
Figure pct00059
실시예 12: 화학식 (I)의 화합물의 액체 제제 1
표 38은 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 액체 제제 1을 제시한다. 예시적인 제조 공정은 도 23에 제시되어 있다.
표 38:
Figure pct00060
실시예 13: 화학식 (I)의 화합물의 액체 제제 2
표 39는 화학식 (I)의 화합물 유리 염기의 액체 제제 2를 제시한다. 예시적인 제조 공정은 도 24에 제시되어 있다.
표 39:
Figure pct00061
실시예 14: 건강한 성인 대상체에서 상이한 화학식 (I)의 화합물 원형 제제의 약물동태학, 상대적 생체이용률, 음식물의 효과, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I상, 개방-표지 연구
방법론
이는 최대 4종의 화학식 (I)의 화합물 액체 지질성 원형 제제 (화학식 (I)의 화합물 경구 용액, 원형 제제, 50 mg/mL), 화학식 (I)의 화합물 분무 건조 분산액 제제 (스프링클용 화학식 (I)의 화합물 과립, 25 - 50 mg) 및 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐 (참조)의 약물동태학 (PK) 및 안전성을 조사하도록 설계된 건강한 성인 대상체에서 단일 센터, 개방-표지, 무작위화, 단일 용량 4-기간 크로스오버 연구이다. 이는 36명의 대상체를 등록하여 코호트당 12명의 대상체의 3개의 코호트를, 서브-코호트당 6명의 대상체의 6개의 서브-코호트와 함께 할당할 계획이다. 이들 6개의 서브-코호트 각각에서, 6명의 대상체는, 단일 경구 용량의 연구용 의약품 (IMP)이 4개의 투약 기간 (기간 1 내지 4)으로 다수회 섭식 또는 단식 상태로 투여되는 3개의 서브-코호트 중 하나 또는 단일 경구 용량의 IMP가 2개의 투약 기간 (기간 1 및 2)으로 단지 섭식 상태로만 투여되는 3개의 서브-코호트 중 하나에 배정되었다. 각각의 서브-코호트 내에서, 대상체는 또한 기간 1에서 IMP의 첫 번째 용량을 하기 치료 순서 중 하나에 투여하기 전에 무작위화되었다 (표 40):
표 40:
Figure pct00062
고지에 입각한 사전 동의서에서, 대상체는 2개의 연구 기간 또는 4개의 연구 기간에 참여하는데 동의할 것이다. 일단 서브-코호트에 배치되면, 대상체가 연구 치료를 받는 순서는 상기 일정에 기초하여 무작위화될 것이다.
대상체는 각각의 서브-코호트 내에 무작위화 일정에 따라 순서대로 최대 4 개 기간 동안 최대 4개의 레지멘을 받았다.
화학식 (I)의 화합물의 PK에 대한 상이한 정찬 상태의 효과는 단식 상태에서 또는 대안적 식사 (예를 들어 고지방, 표준 또는 가벼운 아침식사 등) 후에 투여함으로써 기간 3 및 4에서 탐구될 수 있다.
제안된 레지멘은 하기 표 41에 나타냈다.
표 41:
Figure pct00063
연구 설계:
대상체는 기간 1에서 IMP의 첫 번째 용량 전에 최대 28일까지 연구에 참여할 수 있는 적격성에 대해 스크리닝되었다. 각각의 연구 기간은 동일한 연구 설계를 따랐다. 대상체는 IMP 투여 전 저녁 (-1일차)에 임상 유닛에 입원하였다. 기간 1 및 2 (레지멘 A 및 레지멘 B, C 또는 D 중 하나)의 경우, 모든 대상체는 액체 식이 보충제 (엔슈어 플러스)에 의한 섭식 상태에서 무작위화 일정에 따라 아침에 화학식 (I)의 화합물 제제를 받았다. 기간 3 및 4 (레지멘 E 및 F)의 경우, 대상체는 액체 식이 보충제에 의한 섭식 상태 또는 대안적 정찬 상태 (단식 또는 대안적 식사)에서 무작위화 일정에 따라 아침에 화학식 (I)의 화합물 제제를 받았다. IMP 투여는 수송 요건에 기초하여 대상체 간에 적절한 간격 (대략 10분)으로 1일차에 수행하였다. 식사는 기간에 걸쳐 각각의 치료 레지멘에 대해 표준화되었다.
대상체는 퇴원할 때 투약후 36 h까지 임상 유닛에 남아 있었다. 대상체는 PK 혈액 샘플 및 안전성 평가를 위해 투약후 168 h (7일차) 및 336 h (14일차)에 임상 유닛으로 복귀하였다. IMP 투약 시기 사이에 최소 워시아웃은 기간 2와 3 사이 및 기간 3과 4 사이의 중간 데이터 검토를 수용하기 위해 기간 1과 2 사이에 14일 및 21일 이상이었다.
대상체의 지속적인 웰빙을 보장하기 위해 최종 방문 후 18 내지 24일에 추적 전화 통화가 있을 것이다.
모든 코호트에 대해 기간 2가 완료된 후, PK 및 안전성 데이터를 검토하는 중간 데이터 검토에 더하여, 임의의 관련 화학, 제조 및 제어 (CMC) 안정성 연구 정보를 검토하여, IMP를 기간 3 (레지멘 E)에서 투여하기 위한 제제, 용량 수준 및 정찬 상태를 결정하였다. 기간 4 (레지멘 F)에서 IMP를 투여할 제제, 용량 수준 및 의식 상태를 결정하기 위해 기간 3 (레지멘 E의 투여)의 완료 후 유사한 중간 검토가 있을 것이다. 중간 결정의 기준은 이용가능한 화학식 (I)의 화합물 PK 데이터: 예를 들어, Cmax, Tmax, AUC(0-36), Frel 및 안전성 데이터를 기반으로 한다.
계획된 대상체의 수:
36명의 건강한 남성 및 여성 (비-임신, 비-수유) 대상체를 서브-코호트당 6명의 대상체의 6개 서브-코호트에 등록할 계획이다. 이들 서브-코호트는 2개의 세트로 조합되어 기간 1 및 2에 대해 n = 12의 3개의 코호트를 생성하여 제제 변형당 1차 목표에 대한 각각의 코호트에서 10개의 평가가능한 대상체의 데이터를 표적으로 한다. 기간 1과 2에 참여하는 서브-코호트 1A, 2A 및 3A 각각으로부터 6명의 총 18명의 대상체가 최소 6명의 평가가능한 대상체를 표적으로 기간 3과 4에 추가로 참여하였다. 대상체는 이들이 IMP를 받고 그 레지멘에 대한 투약 후 최대 336 h (14일)까지 충분한 계획된 PK 평가를 완료하여 연구 평가항목을 평가할 수 있는 경우 특정한 레지멘에 대해 평가할 수 있는 것으로 간주될 것이다. 대상체는 비교 하에 두 IMP를 모두 받았으며 각각의 레지멘 후 최대 14일까지 충분한 PK 데이터를 가지고 있어 연구 평가항목을 평가할 수 있는 경우 특정한 비교 (예를 들어, 음식물 효과, 상대적 생체이용률)에 대해 평가할 수 있는 것으로 간주될 것이다.
IMP-관련 유해 사례 (AE)에 기인하여 철회된 대상체는 대체되지 않는다. 다른 이유로 철회된 대상체는 각각의 연구 기간의 말미에 충분한 수의 평가가능한 대상체를 보장하기 위해 주 연구자 (PI)와 후원자 간의 합의에 따라 필요에 따라 대체될 수 있다. 중간 결정에 필요한 평가가능한 최소 대상체 수를 수득하고 연구 목표 비교를 수행하는데 필요한 임의의 다른 레지멘에서 데이터를 수득하기 위해, 차선책으로 간주되었던 임의의 이전에 투약된 IMP는 투약되지 않을 것이라는 점을 제외하는, 이전 레지멘으로부터의 구체적 제제를 대체 대상체에게 투약하는 것이 요구될 수 있다. 총 8명의 대체 대상체가 연구에 등록될 수 있다. 투약될 수 있는 최대 대상체 수는 총 44명이다.
대상체가 기간 2 이후에 서브-코호트 1A, 2A 또는 3A로부터 철회되는 경우, 서브-코호트 1B, 2B 또는 3B로부터의 대상체로 대체하는 것이 허용되며, 단, 대상체가 4개의 치료 기간에 참여하는데 동의하는 업데이트된 동의서에 서명한 경우이다. 조사자의 재량에 따라, 이러한 대상체는 반복적인 스크리닝 절차를 거치는 것이 요구되지 않을 수 있다.
연구 지속기간:
기간 1 내지 4 (서브-코호트 1A, 2A 및 3A)에서 4개의 개별적인 경우에 단일 용량 투여를 받도록 등록된 대상체의 경우, 스크리닝으로부터 추적 전화 통화까지 추정되는 시간은 대략 15주 내지 16주이다.
기간 1 내지 2 (서브-코호트 1B, 2B 및 3B)에서만 2개의 개별적인 경우에 단일 용량 투여를 받도록 등록된 대상체의 경우, 스크리닝으로부터 추적 전화 통화까지 추정되는 시간은 대략 8주 내지 9주이다.
약물동태학적 평가:
화학식 (I)의 화합물에 대한 혈장 농도 데이터는 쿼티언트 사이언시즈(Quotient Sciences)에 의한 최종 보고 및 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) v8.0 또는 최신 버전 (세르타라 유에스에이, 인크.(Certara USA, Inc.), 미국)을 사용한 뉴로크린 바이오사이언시즈, 인크.(Neurocrine Biosciences, Inc.) (NBI)에 의한 중간 검토를 위해 분석하였다. NBI는 중간 검토를 위한 PK 분석을 담당하였다.
수득된 농도 시간 데이터의 PK 분석은 가능한 그리고 적절한 경우 하기 PK 파라미터 (표 42)의 추정치를 수득하기 위해 적절한 비-구획 기술을 사용하여 수행하였다.
표 42:
Figure pct00064
맛 평가:
이 목적을 위해 설계되고 필요에 따라 이 구체적 연구에 맞게 조정된 설문지를 사용하여 각각의 IMP 제제 및 비히클 (예를 들어, 엔슈어 플러스, 부드러운 음식물)에 대해 맛을 평가하였다.
설문지는 대상체에게 냄새, 단맛, 쓴맛, 향미, 구강 느낌, 및 뒷맛의 용인성을 6점 척도로 평가하고, 전체 경험을 임의의 이전 제제와 독립적으로 각각의 IMP 제제에 대한 5점 척도로 평가하도록 요청할 것이다.
통계적 방법론:
모든 안전성 데이터, PK 평가 및 맛 설문지 데이터에 대한 기술적 요약이 제공되었다. 안전성 또는 맛 설문지 데이터에 대한 어떤 가설 시험도 수행되지 않았다.
기간 1 및 2 - 개별적으로 각각의 코호트
상대적 생체이용률
고정 효과로서 레지멘, 기간 및 순서 및 무작위 효과로서 순서 내에 대상체의 측면에서 혼합 효과 모델을 사용하여 상대적 생체이용률 (Frel)을 평가하기 위해 화학식 (I)의 자연 로그-변환된 화합물 PK 파라미터 (AUC(0-tlast), AUC(0-inf) 및 Cmax)에 대해 통계 모델링을 수행하였다. 관심의 관련 비교를 위한 기하 평균 (GMR) 및 90% 신뢰 구간 (CI)의 비, 즉 원형 제제 각각 (화학식 (I)의 화합물 경구 용액, 원형 제제 1, 50 mg/mL, 예를 들어, 실시예 12; 화학식 (I)의 화합물 경구 용액, 원형 제제 2, 50 mg/mL, 예를 들어, 실시예 13; 및 스프링클용 화학식 (I)의 화합물 과립, 25 - 50 mg, 예를 들어 실시예 11 [레지멘 B, C 및 D 각각]) 및 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐, 예를 들어, 실시예 9 (참조; 레지멘 A) 간의 비가 제시되었다.
모든 기간 (기간 1 내지 4)
음식물 효과
화학식 (I) PK 파라미터 AUC (0-tlast), AUC (0-inf) 및 Cmax의 화합물에 대해 통계적 모델링을 수행하여, 관련이 있는 경우 음식물의 효과를 평가하였다. 자연 로그-변환된 PK 파라미터는 고정 효과로서 정찬 상태 (및 해당되는 경우 식사 유형) 및 무작위 효과로서 대상체의 측면에서 혼합 효과 모델을 사용하여, 생체이용률에 대해 분석되었다. 비가 단식/섭식 또는 시험 식사/참조 식사 (해당되는 경우)로 정의되는 경우 관련 관심 비교에 대한 기하 평균과 90% CI의 비가 제시되었다.
상대적 생체이용률
고정 효과로서 레지멘 및 무작위 효과로서 대상체의 측면에서 혼합 효과 모델을 사용하여 상대적 생체이용률을 평가하기 위해 화학식 (I)의 자연 로그-변환된 화합물 PK 파라미터 (AUC(0-tlast), AUC(0-inf) 및 Cmax)에 대해 통계 모델링을 수행하였다. 관심의 관련 비교를 위한 기하 평균 및 90% CI의 비, 즉 원형 제제 각각 (레지멘 E 및 F, 기간 2 및 3 완료 후 중간 검토에 의해 결정되는 IMP)과 화학식 (I)의 화합물, 50 mg 캡슐 (참조: 레지멘 A) 간의 비가 제시되었다.
결과
예비 PK 데이터는 하기 표 43에 요약되어 있다:
표 43: 기간 1 및 2의 예비 데이터
Figure pct00065
*AUC 및 Cmax에 대한 기하 평균 /CV%; Tmax의 중앙값
실시예 15. 화학식 (I)의 화합물 결정질 유리 염기 형태 I
실시예 15A
반응식 1: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물, 형태 I)의 제조
반응식 1
Figure pct00066
단계 1: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-페닐에틸)에탄-1-이민 (화합물 3-A)의 제조
Figure pct00067
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (1-A, 150.7 kg, 1 당량, 톨루엔 중 27.6% w/w 용액으로서, 실시예 15C), (S)-(-)-1-페닐에틸아민 (2-A, 112.9 kg, 1.19 당량), 및 p-톨루엔술폰산 (7.4 kg, 0.05 당량)의 혼합물을 딘-스타크 원심분리로 설정된 반응기에서 110 - 120℃에서 23 - 25 h 동안 환류시켰다. 이어서 용매는 증류가 중단될 때까지 대기압 하에 125 - 135℃에서 제거하고 톨루엔 (275 kg, 2.24 w/w)의 분량을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액은 110 - 120℃에서 23 - 25 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 22℃로 냉각하고 수성 NH4Cl (10%, 301.2 kg, 0.72 당량)로 2회, 그리고 수성 NaHCO3 (5%, 301.2 kg, 0.23 당량, pH 8 - 9 점검)으로 1회 세척하였다. 용매를 125 - 135℃ 및 대기압에서 256 L의 목표 부피로 제거하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 톨루엔 (25 kg)으로 세척하였다. 화합물 3-A를 함유하는 생성된 혼합물은 단리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도를 보정함으로써 결정하였다 (208.4 kg, 보정치 90.0%, 0.89% 화합물 2-A). EI-MS: 294.1 [M-H]+, 190.1 [M-C6H5CH(CH3)]+, 105.1 [C6H5CH(CH3)]+.
단계 2: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (화합물 4-A)의 제조
Figure pct00068
스펀지 니켈 촉매 (144 kg, 0.70 w/w, 물 중 50% w/w 현탁액으로서 옮겨짐)를 물의 도입량을 최소화하기 위해, 내부에 질량 상단으로부터 물질을 제거할 수 있는 딥 튜브가 장착된 수소화 반응기에 첨가하였다. 상청액을 폐기하고, 에탄올 (329.3 kg, 1.58 w/w, 무수물)을 첨가하고, 현탁액을 교반한 다음에 가라앉혔다. 이 과정을 4회 더 반복하고 상청액의 칼 피셔(Karl Fisher) (KF)를 점검하였다 (≤ 1% H2O w/w). 화합물 3-A (208.4 kg, 1 당량, 톨루엔 중 62.6% 용액)를 수소화 반응기의 혼합물에 첨가하고 에탄올 (387.6 kg, 1.86 w/w)을 사용하여 첨가 플라스크를 수소화 반응기 내로 세정하였다. 수소화 반응기는 질소 (2 bar)로 2회 그리고 수소 (5 bar)로 2회 가압/감압한 다음에 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하고 33 - 37℃로 가열하고 17 - 19 h 동안 교반하였다. 시스템을 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고 현탁액을 여과하고 에탄올 (493.8 kg, 2.37 w/w)로 3회 세척하였다. HCl (농축, 83.4 kg, 1.07 당량)을 첨가하고 혼합물을 20 - 24℃에서 25 - 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 78 - 80℃ 및 대기압에서 증류에 의해 농축하여 증류액 1167 L (5.6 L/kg, 화합물 3-A)목표 부피로 물을 제거하고 용액의 KF를 점검하였다 (≤ 1.5% H2O w/w). 혼합물을 55 - 65분 동안 48 - 52℃에서, 이어서 55 - 65분 동안 68 - 72℃에서 교반한 다음에, 12℃/h의 속도로 20 - 24℃로 냉각하고 25 - 35분 동안 교반한 다음에, 10℃/h의 속도로 0 - 4℃로 냉각하고 55 - 65분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 미리 냉각된 에탄올 (329.2 kg, 1.58 w/w, 0℃)로 2 회 세척하고, 수집된 고체를 40℃에서 건조하여 화합물 4-A (156.5 kg, 미보정치 66.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.33 - -0.06 (m, 2 H) 0.11 - 0.31 (m, 3 H) 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 5 H). ESI-MS: 298.2 m/z [M+H]+.
단계 3: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (화합물 5-A)의 제조
Figure pct00069
화합물 4-A (156.5 kg, 1.00 당량) 및 Pd/C (7.8 kg, 10% Pd 기반)를 불활성화된 수소화 반응기에 첨가하였다. 이어서 반응기를 질소 (2 bar)로 2회 가압/감압한 다음에 메탄올 (494.5 kg, 3.16 w/w)을 첨가하였다. 반응기를 질소 (2 bar)로 3 회 이어서 수소 (5 bar)로 3회 감압/가압한 다음에, 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하고, 58 - 62℃로 가열하고 7 - 9 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 20 - 24℃로 냉각하였다. 반응기를 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고 현탁액을 여과하고 메탄올 (492.9 kg, 3.15 w/w)로 3회 세척한다. 용액을 63 - 67℃ 및 대기압에서 1408 L (9.0 L/kg 화합물 4-A)의 증류액 목표 부피로 농축하였다. n-헵탄 (1173.8 kg, 7.5 w/w)을 첨가하고 혼합물을 65 - 80℃ 및 대기압에서 딘-스타크 원심분리로 환류시켜 메탄올을 제거하였다. 현탁액을 31 - 35℃로 냉각하고 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (147.1 kg, 0.94 w/w)으로 세척하고 고체를 40℃에서 건조시켰다 (101.0 kg, 미보정치 93.8%, 99.2% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 - 0.14 (m, 2 H) 0.26 - 0.42 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194.2 [M+H]+, 177.0 [M-NH2]+.
단계 4: (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 7-A)의 제조
Figure pct00070
n-헵탄 (146 kg), 물 (142 kg), 화합물 5-A (57.4 kg), 및 수성 수산화나트륨 (30% w/w, 41.0 kg)의 혼합물을 함께 교반하였다. 층을 분할하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (170 kg)로 세척하고 층을 분할하였다. 유기 층을 n-헵탄 (40 kg)을 사용하여 따로 떼어 두어 세정하고 n-헵탄 (145 kg) 및 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (6-A, 66.1 kg)을 반응기에 첨가하고 85℃로 가열하였다. 화합물 5-A의 유리 염기를 함하는 이전에 따로 떼어 둔 유기 층을 84 - 85℃에서 반응기에 첨가하고 n-헵탄 (20 kg)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 83℃에서 2 h 동안 교반하였다. 후속적으로, 55℃에서 메탄올 (180 kg)의 4회의 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 용매를 메탄올로 전환하였으며, 목표 부피는 반응기에 남아 있는 287L이었다. 현탁액을 5℃로 냉각하고 물 (570 kg)을 5 - 10℃에서 4 h에 걸쳐 첨가하였으며, 여기서 처음 60 kg은 매우 천천히 첨가하였다. 현탁액을 ℃에서 2 h 숙성시킨 다음에 여과에 의해 단리하고 메탄올/물 (91/115 kg)의 혼합물로 세척한 다음에 메탄올/물 (134/57 kg)의 혼합물로 세척하였다. 황색 고체를 25℃ 및 1 mbar에서 17 h 동안 이어서 40℃ 및 1 mbar에서 22 h 동안 건조시켜 화합물 7-A (97.4 kg, 87.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.29 - 0.42 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445.3 m/z [M+H]+.
단계 5: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물)의 제조
Figure pct00071
화학식 (I)의 화합물
MTBE (279 kg), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (10.5 kg), 및 화합물 7-A (95.4 kg)의 혼합물을 60℃ 외부 온도에서 30분 동안 가열한 다음에 0℃로 냉각하였다. 수성 수산화칼륨 (52.4% w/w, 364 kg) 및 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% w/w 용액으로서 39.4 kg, 1.19 당량)를 0 - 5℃에서 첨가하고 2상 혼합물을 격렬하게 교반하면서 4 - 6℃에서 14.5 h 숙성시켰다. 후속적으로, 물 (191 kg)을 첨가하고 수성 층을 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물 (382 kg)로 2회 그리고 수성 아세트산 (5.26% w/w, 190 kg)으로 1회 세척하였다. 혼합물을 광택 여과하고, 에탄올 (11 kg)로 세정한 다음에 용매를 제1 사이클을 위해 25 - 30℃ 이어서 35 - 40℃에서 에탄올 (300 kg)의 3회의 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환하며, 여기서 각각의 사이클의 목표 부피는 반응기에 남아 있는 250 L이었다. 에탄올 (164 kg)을 첨가하고 혼합물을 외부 60℃에서 0.5 h 동안 가열한 후에 이를 1 h 내에 25℃로 냉각시키고 실시예 15B에서 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 (I)의 진정한 화합물 (0.340 kg)로 시딩하였다. 현탁액을 5 h 동안 숙성시키고, 2 h에서 0℃로 냉각시키고, 12 h 동안 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 미리 냉각시킨 에탄올 (각각 24 kg)로 2회 세척하였다. 백색 고체를 40℃ 및 1 mbar에서 19 h 동안 건조시켜 80.15 kg의 화학식 (I)의 화합물, 형태 I (77.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H) 0.29 - 0.48 (m, 2 H) 0.61 - 0.82 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 2 H) 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 4 H). ESI-MS: 483.2 m/z [M+H]+.
화학식 (I)의 결정질 유리 염기 화합물, 형태 I의 결정도는 XRPD에 의해 확인되었고 (도 25, 표 44), DSC에 의해 추가로 지지되었으며 (도 26), 이는 약 84.4℃에서 용융물 발생 (71.9 J/g)을 갖는 결정질 화합물을 나타낸다. 결정질 유리 염기의 TGA는 용매/H2O로 인해 약 0.6%의 중량 손실을 나타냈다.
표 44. 화학식 (I)의 화합물 결정질 유리 염기 형태 I에 대한 XRPD 피크 데이터
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 15B
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화학식 (I)의 화합물, 시드 배치)의 제조
Figure pct00074
0℃로 냉각된 MTBE, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 및 화합물 7-A의 혼합물을 온도를 0 - 5℃로 유지하면서 수성 수산화칼륨 및 프로파르길 브로마이드로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 4 - 6℃에서 23 h 숙성시켰다. 후속적으로, 물및 MTBE를 첨가하고 수성 층을 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물로 2회 그리고 수성 아세트산으로 1회 세척하였다. 에탄올을 첨가한 다음에 용매를 35 - 40℃에서 에탄올의 3회의 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환하며, 여기서 각각의 사이클의 목표 부피가 용기에 남아 있는데, 혼합물이 농축 건조되는 제3 사이클은 제외한다. 에탄올을 용기에 첨가하고 혼합물을 외부 60℃에서 0.5 h 동안 가열한 후에 이를 1 h 내에 20℃로 냉각하고 18 h 숙성하여 현탁액을 얻다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 6 h 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 미리 냉각된 에탄올로 2회 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
실시예 15C
반응식 2: 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 1-A)의 제조
반응식 2
Figure pct00075
단계 1: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2-B)의 제조
Figure pct00076
DCM (682 kg, 513 L, 2-시클로프로필아세트산에 비해 7.3 w/w) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (152.6 kg, 1.01 당량)의 현탁액을 적어도 1 h에 걸쳐 DCM (248 kg, 186 L, 2.65 w/w) 중 2-시클로프로필아세트산 (1-B, 93.6 kg, 1 당량)의 용액으로 처리하여, 온도를 ≤ 25℃로 유지하고 상당한 발포성을 보상하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반한 다음에, 온도를 ≤30℃로 유지하면서 N,O-디메틸히드록실아민·HCl (93.3 kg, 1.03 당량)을 부분적으로 첨가하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (46.4 kg, 0.49 당량)을 20 - 25℃에서 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 적어도 1 h 교반하였다. 혼합물을 KHSO4 용액 (0.24 M, 357.1 kg, 0.09 당량)로 1회, KHSO4 용액 (0.40 M, 365.4 kg, 0.15 당량)으로 1회, KHSO4 용액 (0.80 M, 384.5 kg, 0.30 당량)으로 1회, 및 NaHCO3 용액 (0.60 M, 393.1 kg, 0.24 당량)으로 1회 세척하였다. 잔여 DCM은 THF (166.6 kg, 1.78 w/w)의 3회 풋-앤드-데이크 및 진공 증류 (50 - 60℃, 최소 부피까지/증류 중단까지)에 의해 제거하였다. THF (333.2 kg, 3.56 w/w)를 첨가하고 수율은 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도를 보정함으로써 결정하였다 (131.5 kg, 보정치 98.2%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.01 - 0.03 (m, 2H) 0.32 - 0.36 (m, 2H) 0.81 - 0.90 (br m, 1H) 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H) 2.97 (s, 3 H) 3.53 (s, 3H). ESI-MS: 144.0 [M+H]+.
단계 2: 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 1-A)의 제조
Figure pct00077
Mg (터닝, 28.6 kg, 1.37 당량)를 THF (244.7 kg, 2.0 w/w)에 현탁시키고 DIBAL-H (n-헵탄 중 1 M, 18.9 kg, 0.03 당량)를 30℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 최소 10분 동안 교반한 다음에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (3-B, 니트, 21.1 kg, 0.13 당량)을 30 - 50℃에 걸쳐 최소 30분에 걸쳐 적가하였다. 후속적으로, 혼합물을 THF (414.5 kg, 3.37 w/w) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (3-B, 191.6 kg, 1.18 당량)의 용액으로 30 - 50℃에서 3 h 미만에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 적어도 1 h 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2-B, 123.0 kg, 1 당량, THF 중 25.9% w/w 용액)로 15 - 25℃에서 적어도 1 h에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 20 - 25℃에서 적어도 1 h 동안 교반하였다. 이어서 교반 혼합물을 10 - 25℃에서 수성 HCl (3 M, 10.3% w/w, 668.9 kg, 2.24 당량)로 처리하고 생성된 혼합물을 적어도 2 h 교반하였다 (pH 3.0 - 3.5 점검). 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄 (290.3 kg, 2.36 w/w)과 합하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (0.63 M, 211.6 kg, 0.15 당량)으로 1회 그리고 NaCl 용액 (2.57 M, 213.0 kg, 0.55 당량)으로 1회 세척하였다. 잔류 용매는 증류 중단까지 58 - 62℃에서 진공 증류에 의해 그리고 이어서 증류 중단까지 107 - 117℃에서 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)의 1회 풋-앤드-테이크로 제거하였다. 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)을 첨가하고 수율은 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도를 보정함으로써 결정하였다 (150.7 kg, 보정치 91.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.07 - 0.21 (m, 2 H) 0.40 - 0.54 (m, 2 H) 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H). ESI-MS: 193.1 [M+H]+.
실시예 16: 화학식 (I)의 화합물 결정질 토실레이트 염 형태 1
대략 20 mg의 화학식 (I)의 화합물을 바이알에 칭량하였다. 포지티브 전위 피펫을 사용하여, 250 μL의 용매 (IPA)를 교반 막대와 함께 바이알에 첨가하였다. 바이알을 리액티-썸(Reacti-Therm) 혼합기 상에 알루미늄 블록에 배치하고 ~1시간 동안 60℃로 가열하였다. 파라-톨루엔술폰산의 몰 당량을 바이알 (20 μL의, 물 중 2M 용액)에 첨가하고 교반하였다. 샘플을 증발을 위해 온화한 질소 기체와 함께 실온으로 다시 서서히 냉각하였다. 침전물을 수집하고, 밤새 건조시킨 다음에, XRPD, DSC, 및 TGA에 의해 분석하였다.
결정질 토실레이트 형태 1의 결정도는 XRPD (도 27, 표 45)에 의해 확인하였고 DSC에 의해 추가로 지지되었으며 (도 28), 이는 약 156℃에서 용융물 (22.2 J/g) 발생을 갖는 결정질 화합물을 나타낸다. 결정질 화합물의 TGA는 도 28에 제공되며, 용매/H2O로 인해 약 0.5%의 중량 손실을 나타냈다.
표 45. 화학식 (I)의 화합물 결정질 토실레이트 형태 1에 대한 XRPD 피크 데이터
Figure pct00078
Figure pct00079
다른 실시양태
전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 개시내용의 범주를 제한하는 것이 아니라 예시하기 위한 것임을 이해하여야 한다. 다른 측면, 이점, 및 수정은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (445)

  1. 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00080

    또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상.
  2. 제1항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 상 비히클이 중쇄 트리글리세리드인 제약 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 라브라팍 TM 리포필 WL1349인 제약 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 미글리올 812N인 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 wt%의 유화제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 제약 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트가 라브라팍 TM PG인 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시어, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트, 및 PEG-32 수소화 팜 글리세리드로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드인 제약 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드가 겔루시어® 44/14인 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제를 포함하는 제약 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함하는 제약 조성물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약 11 wt%의 가용화제를 포함하는 제약 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시어, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 및 폴록사머로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 제약 조성물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 콜리포르® TPGS인 제약 조성물.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 비타민 E/TPGS 260인 제약 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 유성 상 비히클;
    (c) 유화제;
    (d) 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 가용화제.
  40. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
  41. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
    (c) 약 20 wt%의 유화제;
    (d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
    (e) 약 11 wt%의 가용화제.
  42. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
    (b) 중쇄 트리글리세리드 성분;
    (c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
    (d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
    (e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
  43. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
    (b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  44. 제1항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
    (b) 약 39 wt%의 중쇄 트리글리세리드;
    (c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
    (d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
    (e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 결정질 형태인 제약 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 결정질 형태가 화학식 (I)의 화합물의 형태 I을 포함하는 것인 제약 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인, 단위 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  52. 제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름의 형태인 제약 조성물.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제 형태인 제약 조성물.
  55. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 제약 조성물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 코팅된 것인 제약 조성물.
  57. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제의 혼합물을 가열하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 균질 혼합물이 달성될 때까지 혼합하는 단계; 및
    (c) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용해될 때까지 단계 (b)의 균질 혼합물과 혼합하여, 조성물을 형성하는 단계.
  58. 제57항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (d) 단계 (c)의 조성물을 캡슐 쉘에 캡슐화하여 캡슐을 형성하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 캡슐을 밴딩제 및 밴딩 용매의 혼합물 중에서 밴딩하는 단계.
  59. 하기를 포함하는 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물:
    (a) 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00081

    또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
    (c) 액체 비히클.
  60. 제59항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  62. 제59항에 있어서, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제를 포함하는 제약 조성물.
  64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 감미제를 포함하는 제약 조성물.
  65. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 감미제를 포함하는 제약 조성물.
  66. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.15 w/v%의 감미제를 포함하는 제약 조성물.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제가 사카린, 수크로스, 수크랄로스, 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 및 아반탐으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  68. 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제가 사카린인 제약 조성물.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  70. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  71. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  72. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.17 w/v%의 항산화제를 포함하는 제약 조성물.
  73. 제59항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 부틸화 히드록시톨루엔, 비타민 E TPGS, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산, 레시틴, tert-부틸히드로퀴논, 및 시트르산으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  74. 제59항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 부틸화 히드록시톨루엔인 제약 조성물.
  75. 제59항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 향미제를 포함하는 제약 조성물.
  76. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 향미제를 포함하는 제약 조성물.
  77. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제를 포함하는 제약 조성물.
  78. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.10 w/v%의 향미제를 포함하는 제약 조성물.
  79. 제59항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 향미제가 FONA 오렌지 향미제, FONA 쥬시 향미제, FONA 그레이프 향미제, 피르메니히 SA 레몬 향미제, 피르메니히 테트라롬 오렌지 향미제, IFF 체리 향미제, 및 IFF 그레이프 향미제로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  80. 제59항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 향미제가 FONA 오렌지 향미제인 제약 조성물.
  81. 제59항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 w/v% 내지 약 99.9 w/v%의 액체 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  82. 제59항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  83. 제59항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 94.6 w/v%의 액체 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  84. 제59항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클이 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  85. 제59항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클이 중쇄 트리글리세리드인 제약 조성물.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 라브라팍 리포필 WL1349인 제약 조성물.
  87. 제59항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  89. 제87항에 있어서, 약 10 w/v% 내지 약 30 w/v%의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  90. 제87항에 있어서, 약 20 w/v%의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  91. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시어, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소듐 라우릴 술페이트, 폴록사머, 옥수수 오일 PEG-6 에스테르, 및 수소화 팜/팜핵 오일 PEG-6 에스테르로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드인 제약 조성물.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드가 라브라필 M 1944 CS인 제약 조성물.
  94. 제59항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  95. 제59항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75 w/v%의 액체 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  96. 제59항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클이 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  97. 제59항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클이 중쇄 트리글리세리드인 제약 조성물.
  98. 제95항 또는 제96항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 라브라팍 리포필 WL1349인 제약 조성물.
  99. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 감미제;
    (c) 항산화제;
    (d) 향미제; 및
    (e) 액체 비히클.
  100. 제99항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  101. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제; 및
    (e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클.
  102. 제59항에 있어서, 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.1 w/v%의 향미제; 및
    (e) 약 94.6 w/v%의 액체 비히클.
  103. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
  104. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
    (c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
    (d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
    (f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
  105. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 사카린;
    (c) 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) FONA 오렌지 향미제; 및
    (e) 중쇄 트리글리세리드.
  106. 제105항에 있어서, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  107. 제106항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
    (e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
  108. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
    (e) 약 94.6 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
  109. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
  110. 제59항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
    (c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
    (d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
    (e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
    (f) 약 75 w/v%의 중쇄 트리글리세리드.
  111. 제59항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  112. 제59항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재하는 것인, 단위 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
  113. 제112항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  114. 제112항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg/mL의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  115. 제112항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg/mL의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  116. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 약 45℃에서 약 15 내지 약 40 센티포아즈의 점도를 갖는 제약 조성물.
  117. 하기 단계를 포함하는, 제59항 내지 제116항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 액체 비히클을 감미제와 혼합하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 항산화제 및 향미제와 혼합하는 단계;
    (c) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단계 (b)의 혼합물과 혼합하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 액체 비히클의 추가 분량과 혼합하는 단계.
  118. 제117항에 있어서, 단계 (a)가 액체 비히클을 감미제 및 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 것인 방법.
  119. 하기를 포함하는 분무-건조 분산액으로서:
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00082

    또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    중성 중합체, 장용 중합체, 및 피롤리돈 중합체로부터 선택된 중합체,
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    분무-건조 분산액.
  120. 제119항에 있어서, 중성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)로부터 선택되는 것인 분무-건조 분산액.
  121. 제119항에 있어서, 장용 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 공중합체로부터 선택되는 것인 분무-건조 분산액.
  122. 제119항에 있어서, 피롤리돈 중합체가 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA)로부터 선택되는 것인 분무-건조 분산액.
  123. 제122항에 있어서, 피롤리돈 중합체가 PVP/VA인 분무-건조 분산액.
  124. 제123항에 있어서, 공중합체가 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 40:60 내지 약 60:40의 중량비로 포함하는 것인 분무-건조 분산액.
  125. 제124항에 있어서, 공중합체가 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하는 것인 분무-건조 분산액.
  126. 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체가 하기 구조식을 갖는 것인 분무-건조 분산액:
    Figure pct00083
    ,
    여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이다.
  127. 제126항에 있어서, 공중합체가 코포비돈이며, 여기서 n의 값이 m의 값의 약 1.16배인 분무-건조 분산액.
  128. 제126항에 있어서, 공중합체가 약 45,000 내지 약 70,000의 평균 분자량을 갖는 코포비돈인 분무-건조 분산액.
  129. 하기를 포함하는 분무-건조 분산액으로서:
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00084

    또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    하기 구조식을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 중합체:
    Figure pct00085
    ,
    여기서 n의 값은 m의 값의 약 1 내지 약 2배이고, 공중합체는 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 약 60:40의 중량비로 포함하고;
    여기서 화학식 (I)의 화합물 대 공중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:9인
    분무-건조 분산액.
  130. 제119항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 중합체가 함께 균질 입자를 형성하는 것인 분무-건조 분산액.
  131. 제119항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 5 μm 내지 약 100 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  132. 제119항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 10 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  133. 제119항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 15 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기 분포 D50을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  134. 제119항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비가 약 1:1.5 내지 약 1:9인 분무-건조 분산액.
  135. 제119항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비가 약 1:2.5 내지 약 1:4인 분무-건조 분산액.
  136. 제119항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비가 약 1:3인 분무-건조 분산액.
  137. 제119항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 2 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  138. 제119항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 1 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  139. 제119항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 약 0.5 wt% 미만의 잔류 용매 함량을 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  140. 제119항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 분산액 중 화학식 (I)의 화합물이 실질적으로 무정형인 분무-건조 분산액.
  141. 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 분무-건조 분산액이 조성물의 약 20% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 분무-건조 분산액이 조성물의 약 40% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  144. 제141항에 있어서, 분무-건조 분산액이 조성물의 약 1% 내지 약 20% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  145. 제144항에 있어서, 분무-건조 분산액이 조성물의 약 13% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 부형제가 충전제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  147. 제146항에 있어서, 충전제가 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 계면활성제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  148. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 것인, 단위 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
  149. 제148항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  150. 제149항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  151. 제149항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 100 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  152. 제141항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 부형제가 활택제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  153. 제141항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 포함하는 제약 조성물.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 약 0.1 w/w% 내지 약 5 w/w%의 활택제를 포함하는 제약 조성물.
  155. 제152항 또는 제153항에 있어서, 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제를 포함하는 제약 조성물.
  156. 제152항 또는 제153항에 있어서, 약 0.67 w/w%의 활택제를 포함하는 제약 조성물.
  157. 제152항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 규산칼슘, 이산화규소, 및 활석으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  158. 제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 규산칼슘인 제약 조성물.
  159. 제141항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 포함하는 제약 조성물.
  160. 제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 w/w% 내지 약 99 w/w%의 충전제를 포함하는 제약 조성물.
  161. 제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제를 포함하는 제약 조성물.
  162. 제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75.5 w/w%의 충전제를 포함하는 제약 조성물.
  163. 제152항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 전분, 이소말트, 규화 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 말토덱스트린, 및 그의 조합물로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  164. 제152항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물인 제약 조성물.
  165. 제163항 또는 제164항에 있어서, 약 30 w/w% 내지 약 80 w/w%의 만니톨을 포함하는 제약 조성물.
  166. 제163항 또는 제164항에 있어서, 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨을 포함하는 제약 조성물.
  167. 제163항 또는 제164항에 있어서, 약 56 w/w%의 만니톨을 포함하는 제약 조성물.
  168. 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 w/w% 내지 약 50 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  169. 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  170. 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  171. 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  172. 제141항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 포함하는 제약 조성물.
  173. 제152항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%의 붕해제를 포함하는 제약 조성물.
  174. 제152항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 붕해제를 포함하는 제약 조성물.
  175. 제152항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 w/w%의 붕해제를 포함하는 제약 조성물.
  176. 제152항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 중탄산나트륨으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  177. 제152항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐인 제약 조성물.
  178. 제141항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  179. 제152항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 w/w% 내지 약 10 w/w%의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  180. 제152항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  181. 제152항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 w/w%의 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
  182. 제152항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 활석으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  183. 제152항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트인 제약 조성물.
  184. 제141항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액;
    (b) 활택제;
    (c) 충전제; 및
    (d) 붕해제.
  185. 제141항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액;
    (b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 활택제;
    (c) 약 50 w/w% 내지 약 90 w/w%의 충전제; 및
    (d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 붕해제.
  186. 제141항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 13 w/w%의 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액;
    (b) 약 0.67 w/w%의 활택제;
    (c) 약 75.5 w/w%의 충전제; 및
    (d) 약 10 w/w%의 붕해제.
  187. 제141항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 실시예 3의 분무-건조 분산액;
    (b) 규산칼슘;
    (c) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스의 조합물; 및
    (d) 크로스카르멜로스 소듐.
  188. 제187항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산액;
    (b) 약 0.1 w/w% 내지 약 1 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 50 w/w% 내지 약 60 w/w%의 만니톨 및 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 5 w/w% 내지 약 0.2 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  189. 제188항에 있어서, 하기를 포함하는 제약 조성물:
    (a) 약 13 w/w%의 실시예 3의 분무-건조 분산액;
    (b) 약 0.67 w/w%의 규산칼슘;
    (c) 약 56 w/w%의 만니톨 및 약 20 w/w%의 미세결정질 셀룰로스; 및
    (d) 약 10 w/w%의 크로스카르멜로스 소듐.
  190. 제141항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름으로서 제제화되는 제약 조성물.
  191. 제190항에 있어서, 제약 조성물이 정제 형태인 제약 조성물.
  192. 제190항에 있어서, 제약 조성물이 캡슐 형태인 제약 조성물.
  193. 제190항에 있어서, 제약 조성물이 사쉐 형태인 제약 조성물.
  194. 제190항에 있어서, 제약 조성물이 과립 형태인 제약 조성물.
  195. 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 코팅된 것인 제약 조성물.
  196. 하기 단계를 포함하는, 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액을 제조하는 방법:
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    용액을 분무-건조시켜 분무-건조 분산액을 생성하며, 여기서 분무-건조가 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 균질 입자를 형성하는 것인 단계.
  197. 제196항에 있어서, 분무-건조 분산액을 건조시킴으로써 분무-건조 분산액의 형성 후에 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법.
  198. 제197항에 있어서, 분무-건조 분산액이 대류 트레이 건조기로 건조되는 것인 방법.
  199. 제196항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 아세톤인 방법.
  200. 제196항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조기 유입구 온도가 약 60℃ 내지 약 80℃인 방법.
  201. 제200항에 있어서, 분무 건조기 유입구 온도가 약 72℃인 방법.
  202. 제196항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조기 유출구 온도가 약 25℃ 내지 약 45℃인 방법.
  203. 제202항에 있어서, 분무 건조기 유출구 온도가 약 35℃인 방법.
  204. 제196항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 균질 입자가 약 0.2 g/mL 미만의 벌크 밀도를 포함하는 것인 방법.
  205. 제204항에 있어서, 균질 입자가 약 0.15 g/mL 미만의 벌크 밀도를 포함하는 것인 방법.
  206. 제196항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 균질 입자가 약 0.3 g/mL 미만의 탭 밀도를 포함하는 것인 방법.
  207. 제206항에 있어서, 균질 입자가 약 0.25 g/mL 미만의 탭 밀도를 포함하는 것인 방법.
  208. 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  209. 제208항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액을 활택제와 블렌딩하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 블렌드를 충전제 및 붕해제와 추가로 블렌딩하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 블렌드를 스크리닝하여 응집체를 분해하고 블렌드 균일성을 지원하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 과립내 블렌드를 추가로 블렌딩하는 단계;
    (e) 단계 (d)의 과립내 블렌드를 롤러 압축을 통해 압축하여 과립을 형성하는 단계; 및
    (f) 롤러 압축으로부터의 리본을 단계 (e)의 과립으로 밀링하는 단계.
  210. 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항의 분무-건조 분산액 또는 제141항 내지 제195항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법.
  211. 제210항에 있어서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물이 섭식 상태에서 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  212. 제210항 또는 제211항에 있어서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물이 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여되는 것인 방법.
  213. 제212항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 방법.
  214. 제212항 또는 제213항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 방법.
  215. 제212항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물의 투여 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
  216. 제211항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물을 투여하는 것이 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 방법.
  217. 제216항에 있어서, 긍정적 음식물 효과가 섭식 및 단식 상태에서 분무-건조 분산액 또는 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정되는 것인 방법.
  218. 제211항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비가 약 5 내지 약 10인 방법.
  219. 제211항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비가 약 5 내지 약 10인 방법.
  220. 제210항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 소아 대상체인 방법.
  221. 대상체에게 제141항 내지 제195항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 위장 흡수를 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법.
  222. 제221항에 있어서, 대상체가 소아 대상체인 방법.
  223. 대상체에게 제141항 내지 제195항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 화학식 (I)의 화합물의 경구 생체이용률을 개선하는 방법이며, 여기서 개선이 분무-건조 분산액으로서 제조되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여에 대해 상대적인 것인 방법.
  224. 제223항에 있어서, 대상체가 소아 대상체인 방법.
  225. 제119항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조 분산액이 경구 투여용으로 제제화되고 경구 투여 시 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 분무-건조 분산액.
  226. 제225항에 있어서, 분무-건조 분산액이 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  227. 제225항에 있어서, 분무-건조 분산액이 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는 것인 분무-건조 분산액.
  228. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, p-톨루엔술폰산 염인 결정질 염.
  229. 제228항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 1을 갖는 염.
  230. 제228항 또는 제229항에 있어서, 실질적으로 도 27에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  231. 제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 염.
  232. 제228항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 갖는 염.
  233. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 1개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는 염.
  234. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 2개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는 염.
  235. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 3개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는 염.
  236. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도로부터 선택된 적어도 4개의 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는 염.
  237. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타 (± 0.2도)의 측면에서, 9.1, 11.3, 13.2, 16.3 및 21.1도에서 특징적 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크를 갖는 염.
  238. 제228항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도에서 약 156℃ (22.2 J/g)에서 용융 개시를 갖는 흡열 피크를 갖는 염.
  239. 선천성 부신 증식증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법.
  240. 제239항에 있어서, 바이오마커 중 임의의 것의 수준의 감소가 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준 및 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정되는 것인 방법.
  241. 제240항에 있어서, 일주기성 방출이 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생하는 것인 방법.
  242. 제239항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 바이오마커의 일주기성 방출 전 3시간 내지 8시간에 투여되는 것인 방법.
  243. 제239항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  244. 제239항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  245. 제239항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  246. 제239항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 40% 감소되는 것인 방법.
  247. 제239항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  248. 제239항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  249. 제239항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 30% 감소되는 것인 방법.
  250. 제239항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  251. 제239항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  252. 제239항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  253. 제239항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 방법.
  254. 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
  255. 제254항에 있어서, 성장 장애가 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도, 또는 가속된 골 연령 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  256. 제254항 또는 제255항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 25% 감소되는 것인 방법.
  257. 제254항 또는 제255항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 30% 감소되는 것인 방법.
  258. 제254항 또는 제255항에 있어서, 안드로스텐디온이 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
  259. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법.
  260. 제259항에 있어서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택되는 것인 방법.
  261. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선천성 부신 증식증을 제어하기 위해 상기 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법.
  262. 제261항에 있어서, 코르티코스테로이드가 글루코코르티코이드인 방법.
  263. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이며,
    여기서 부작용이 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인 방법.
  264. 제259항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  265. 제259항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  266. 제259항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에; 그리고 (b) 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  267. 제259항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 25 mg 내지 약 150 mg 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  268. 제259항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  269. 제259항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 방법.
  270. 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법:
    (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
    (ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
    (iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
  271. 제270항에 있어서, (iv) 대상체가 단계 (i)의 측정과 비교하여 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  272. 제271항에 있어서, (v) 대상체가 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 경우 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  273. 제271항 또는 제272항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 유사한 방식으로 그리고 하루 중 동일한 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 방법.
  274. 제271항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 2 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 방법.
  275. 제271항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 방법.
  276. 제271항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 적어도 2종의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  277. 제271항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  278. 제270항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준이 1,000 ng/dL 이상일 때 상승되는 것인 방법.
  279. 제270항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 안드로스텐디온의 수준이 200 ng/dL 초과일 때 상승되는 것인 방법.
  280. 제270항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 25 mg 내지 약 150 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  281. 제270항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  282. 제270항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 방법.
  283. 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체가 섭식 상태인 것인, 상기 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법.
  284. 제283항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여되는 것인 방법.
  285. 제284항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 방법.
  286. 제284항 또는 제285항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 방법.
  287. 제284항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
  288. 제1항 내지 제56항, 제59항 내지 제116항 및 제141항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  289. 제288항에 있어서, 대상체가 섭식 상태인 제약 조성물.
  290. 제288항 또는 제289항에 있어서, 대상체가 제약 조성물을 영양 조성물과 함께 투여받는 것인 제약 조성물.
  291. 제290항에 있어서, 영양 조성물이 약 30% 초과의 지방 함량을 가진 리터당 약 1000 내지 약 2000 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 제약 조성물.
  292. 제290항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 제약 조성물.
  293. 제290항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 약 6 내지 약 12 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  294. 제290항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  295. 제290항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 제약 조성물의 투여 30분 이내에 투여되는 것인 제약 조성물.
  296. 제289항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물을 투여하는 것이 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 제약 조성물.
  297. 제296항에 있어서, 긍정적 음식물 효과가 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정되는 것인 제약 조성물.
  298. 제289항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비가 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10인 제약 조성물.
  299. 제289항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비가 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10인 제약 조성물.
  300. 제289항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비가 약 1.5 내지 약 3인 제약 조성물.
  301. 제289항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비가 약 1.5 내지 약 3인 제약 조성물.
  302. 제288항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 소아 대상체인 제약 조성물.
  303. 제289항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 경구 투여 시 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 제약 조성물.
  304. 제303항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는 것인 제약 조성물.
  305. 제303항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는 것인 제약 조성물.
  306. 제303항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비를 갖는 것인 제약 조성물.
  307. 제303항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 약 1.5 내지 약 3의 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비를 갖는 것인 제약 조성물.
  308. 제288항 내지 제307항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 대상체에게 식사와 함께 투여되는 것인 제약 조성물.
  309. 제308항에 있어서, 식사가 고지방 식사인 제약 조성물.
  310. 제308항에 있어서, 식사가 저지방 식사인 제약 조성물.
  311. 제308항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 식사 시작 후 약 5분 이내에 투여되는 것인 제약 조성물.
  312. 제308항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 식사가 저녁 식사인 제약 조성물.
  313. 제308항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 식사가 아침 식사인 제약 조성물.
  314. 제308항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물을 투여하는 것이 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 제약 조성물.
  315. 제314항에 있어서, 긍정적 음식물 효과가 섭식 및 단식 상태에서 제약 조성물의 경구 투여를 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정되는 것인 제약 조성물.
  316. 제308항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비가 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10인 제약 조성물.
  317. 제308항 내지 제316항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비가 약 1 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 10인 제약 조성물.
  318. 제308항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 AUC의 비가 약 1.5 내지 약 3인 제약 조성물.
  319. 제308항 내지 제315항 및 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax에 대한 섭식 상태에서의 화학식 (I)의 화합물의 Cmax의 비가 약 1.5 내지 약 3인 제약 조성물.
  320. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
  321. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
  322. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
  323. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
  324. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  325. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  326. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  327. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  328. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  329. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  330. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 제약 조성물을, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  331. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 제약 조성물을, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  332. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 제약 조성물을, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  333. 제288항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이, 제약 조성물을, 유리 염기의 중량을 기준으로 하여, 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  334. 제288항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 글루코코르티코이드의 용량을 공동으로 받는 것인 제약 조성물.
  335. 제334항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔(히드로코르티손), 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 아세테이트, 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  336. 제334항 또는 제335항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티솔(히드로코르티손)인 제약 조성물.
  337. 제334항 또는 제335항에 있어서, 글루코코르티코이드가 코르티손인 제약 조성물.
  338. 제334항 또는 제335항에 있어서, 글루코코르티코이드가 프레드니손인 제약 조성물.
  339. 제334항 내지 제338항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 히드로코르티손 등가물로 측정되는 것인 제약 조성물.
  340. 제334항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 하이드로코르티손 등가물에서 생리학적 용량의 정상 상한치의 배수로서 측정되는 것인 제약 조성물.
  341. 제334항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 생리학적 용량인 제약 조성물.
  342. 제334항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 12 mg/m2/일의 생리학적 용량인 제약 조성물.
  343. 제334항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 4 내지 약 9 mg/m2/일의 생리학적 용량인 제약 조성물.
  344. 제334항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 측정된 바와 같은 약 8 mg/m2/일 미만의 생리학적 용량인 제약 조성물.
  345. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 10% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  346. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  347. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 30% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  348. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 40% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  349. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  350. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 60% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  351. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 70% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  352. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 미만 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  353. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 20% 내지 약 50% 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  354. 제334항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 글루코코르티코이드 용량이 제약 조성물의 투여 기간 후에 약 50% 초과 감소되며, 여기서 글루코코르티코이드 용량의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 용량에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  355. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적인 제약 조성물.
  356. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준에 대해 상대적인 제약 조성물.
  357. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 제약 조성물.
  358. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내인 것인 제약 조성물.
  359. 제288항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  360. 제288항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 40% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  361. 제288항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 부신피질자극 호르몬의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 부신피질자극 호르몬의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  362. 제288항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 제약 조성물.
  363. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내인 것인 제약 조성물.
  364. 제288항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물
  365. 제288항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 30% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  366. 제288항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 안드로스텐디온의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  367. 제288항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 제약 조성물.
  368. 제288항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내인 것인 제약 조성물.
  369. 제288항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 25% 감소되며, 여기서 테스토스테론의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  370. 제288항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 30% 감소되고, 테스토스테론의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  371. 제288항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 적어도 약 50% 감소되고, 테스토스테론의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 테스토스테론의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  372. 제288항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 제약 조성물.
  373. 제288항 내지 제368항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론의 수준이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 기간 후에 정상 한계치 이내인 것인 제약 조성물.
  374. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 약 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준이 적어도 약 50% 감소되며, 여기서 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준의 감소가 제약 조성물의 투여 전 17-히드록시프로게스테론의 수준 및 안드로스텐디온의 수준에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  375. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준이 정상 상한치의 약 1.5배 미만이고 안드로스텐디온의 수준이 정상 상한치의 약 1.5배 미만인 제약 조성물.
  376. 제288항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 투여 기간 후에 17-히드록시프로게스테론의 수준이 정상 한계치 이내이고 안드로스텐디온의 수준이 정상 한계치 이내인 것인 제약 조성물.
  377. 제334항 내지 제376항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 제약 조성물의 투여 기간 후에 글루코코르티코이드 부담의 감소를 나타내며, 여기서 글루코코르티코이드 부담의 감소가 제약 조성물의 투여 전의 글루코코르티코이드 부담에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  378. 제377항에 있어서, 삶의 질, 피로, 수면, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 글루코스 제어, 이상지혈증, 고지혈증, 골 무기질 밀도, 골 전환, 체지방량, 체중, 중심부 비만, 혈압, 다모증 중증도, 월경 주기성, 고환 부신 잔류 종양의 제어 및 생식력으로부터 선택된 글루코코르티코이드 부담의 하나 이상의 증상이, 제약 조성물의 투여 기간 후에 개선되며, 여기서 하나 이상의 증상의 개선이 제약 조성물의 투여 전 하나 이상의 증상의 상태에 대해 상대적인 것인 제약 조성물.
  379. 제341항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서, 투여의 기간이 적어도 약 4주인 제약 조성물.
  380. 제341항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서, 투여의 기간이 적어도 약 24주인 제약 조성물.
  381. 제341항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서, 투여의 기간이 적어도 약 1년인 제약 조성물.
  382. 제288항 내지 제381항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 소아 대상체인 제약 조성물.
  383. 제382항에 있어서, 소아 대상체가 6세 이하인 제약 조성물.
  384. 제382항에 있어서, 소아 대상체가 6세 초과 및 11세 미만인 제약 조성물.
  385. 제382항에 있어서, 소아 대상체가 10세 초과 및 15세 미만인 제약 조성물.
  386. 제382항에 있어서, 소아 대상체가 14세 초과 및 19세 미만인 제약 조성물.
  387. 제288항 내지 제381항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 성인 대상체인 제약 조성물.
  388. 제387항에 있어서, 성인 대상체가 18세 초과인 제약 조성물.
  389. 제288항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 여성인 제약 조성물.
  390. 제288항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 남성인 제약 조성물.
  391. 제288항 내지 제390항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 염산 염 또는 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여되는 것인 제약 조성물.
  392. 제288항 내지 제390항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 제228항 내지 제238항 중 어느 한 항의 p-톨루엔술폰산 염으로서 투여되는 것인 제약 조성물.
  393. 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 대상체에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  394. 제393항에 있어서, 바이오마커 중 임의의 것의 수준의 감소가 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준 및 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 다음 날 일주기성 방출 동안 측정된 바와 같은 바이오마커의 수준을 비교함으로써 결정되는 것인 화합물.
  395. 제394항에 있어서, 일주기성 방출이 2 a.m.과 10 a.m. 사이에 발생하는 것인 화합물.
  396. 제393항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 바이오마커의 일주기성 방출 전 3시간 내지 8시간에 투여되는 것인 화합물.
  397. 제393항 내지 제396항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  398. 제393항 내지 제396항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  399. 제393항 내지 제398항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  400. 제393항 내지 제398항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 40% 감소되는 것인 화합물.
  401. 제393항 내지 제398항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  402. 제393항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 25% 감소되는 것인 화합물.
  403. 제393항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 30% 감소되는 것인 화합물.
  404. 제393항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  405. 제393항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 17-히드록시프로게스테론의 수준이 적어도 50% 감소되고 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소되는 것인 화합물.
  406. 제393항 내지 제405항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 화합물.
  407. 제393항 내지 제406항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 화합물.
  408. 고전적 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 다모증, 성조숙증, 생식력 문제, 여드름, 및 성장 장애로부터 선택된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 대상체에서 안드로스텐디온의 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 화합물.
  409. 제408항에 있어서, 성장 장애가 가속된 신장 속도, 가속된 체중 속도, 또는 가속된 골 연령 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 화합물.
  410. 제408항 또는 제409항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 25% 감소된 것인 화합물.
  411. 제408항 또는 제409항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 30% 감소된 것인 화합물.
  412. 제408항 또는 제409항에 있어서, 안드로스텐디온의 수준이 적어도 50% 감소된 것인 화합물.
  413. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  414. 제413항에 있어서, 선천성 부신 증식증의 1종 이상의 바이오마커가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택되는 것인 화합물.
  415. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에게 투여되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  416. 제415항에 있어서, 코르티코스테로이드가 글루코코르티코이드인 화합물.
  417. 선천성 부신 증식증을 갖는 대상체에서 글루코코르티코이드 치료의 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시키는 방법이며, 여기서 부작용이 골다공증, 골의 무혈관성 괴사, 근육병증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지혈증, 체중 증가, 쿠싱 증후군, 쿠싱 양상, 성장 억제, 부신 억제, 위염, 소화성 궤양, 위장 출혈, 내장 천공, 간 지방증, 췌장염, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심부전, 피부다공증, 피부 위축, 반상출혈, 자반병, 미란, 선조, 상처 치유 지연, 쉽게 멍듦, 여드름, 다모증, 탈모, 기분 변화, 우울증, 행복감, 기분 불안정, 과민성, 정좌 불능, 불안, 인지 장애, 정신병, 치매, 섬망, 백내장, 녹내장, 안검하수증, 동공확대, 기회적 안 감염, 중심성 장액성 맥락망막병증, 세포-매개 면역의 억제, 감염의 소인, 및 잠복 감염의 재활성화로부터 선택되는 것인 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  418. 제413항 내지 제417항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 화합물.
  419. 제413항 내지 제418항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 화합물.
  420. 제413항 내지 제417항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 50% 감소시키기에; 그리고 (b) 안드로스텐디온의 수준을 투여 전 수준과 비교하여 적어도 30% 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 화합물.
  421. 제413항 내지 제420항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 25 mg 내지 약 150 mg 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 화합물.
  422. 제413항 내지 제421항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 화합물.
  423. 제413항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 화합물.
  424. 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계;
    (ii) 1종 이상의 바이오마커의 수준을 분석하여 1종 이상의 바이오마커의 수준이 선천성 부신 증식증을 갖지 않는 건강한 대상체와 비교하여 상승되는지를 결정하는 단계; 및
    (iii) 대상체가 상승된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 것으로 결정되는 경우 대상체에게 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
  425. 제424항에 있어서, (iv) 대상체가 단계 (i)의 측정과 비교하여 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 중에서 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한 후 1종 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 화합물.
  426. 제425항에 있어서, (v) 대상체가 감소된 수준의 1종 이상의 바이오마커를 갖는 경우 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함하는 것인 화합물.
  427. 제425항 또는 제426항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 유사한 방식으로 그리고 하루 중 동일한 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 화합물.
  428. 제425항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 2 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 화합물.
  429. 제425항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 6 a.m.부터 10 a.m.까지의 하루 중 시간대 내에 대상체로부터 채취한 생물학적 샘플에 대해 수행되는 것인 화합물.
  430. 제425항 내지 제429항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온으로부터 선택된 적어도 2종의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  431. 제425항 내지 제429항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 및 (iv)가 (a) 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP); (b) 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 및 (c) 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  432. 제424항 내지 제431항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP)의 수준이 1,000 ng/dL 이상일 때 상승되는 것인 화합물.
  433. 제424항 내지 제432항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이 안드로스텐디온의 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 안드로스텐디온의 수준이 200 ng/dL 초과일 때 상승되는 것인 화합물.
  434. 제424항 내지 제433항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 25 mg 내지 약 150 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 화합물.
  435. 제424항 내지 제433항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 약 50 mg 또는 약 100 mg의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 유리 염기에 상당하는 양으로 1일 1회 투여되는 것인 화합물.
  436. 제424항 내지 제435항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민이 유리 염기 형태로 투여되는 것인 화합물.
  437. 섭식 상태인 대상체에서 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  438. 제437항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 대상체에게 영양 조성물과 함께 투여되는 것인 화합물.
  439. 제438항에 있어서, 영양 조성물이 14.7% 단백질, 32% 지방 및 53.3% 탄수화물의 칼로리 분포를 가진 리터당 1500 칼로리를 포함하는 액체 식이 보충제인 화합물.
  440. 제438항 또는 439항에 있어서, 영양 조성물이 약 8 액량 온스의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  441. 제438항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 조성물이 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 30분 이내에 투여되는 것인 화합물.
  442. 제437항 내지 제441항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것이 긍정적 음식물 효과를 나타내는 것인 화합물.
  443. 제442항에 있어서, 긍정적 음식물 효과가 섭식 및 단식 상태에서 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 투여를 비교할 때 Cmax, AUC 또는 그의 조합의 측면에서 측정되는 것인 화합물.
  444. 제437항 내지 제443항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 AUC에 대한 섭식 상태의 AUC의 비가 약 5 내지 약 10인 화합물.
  445. 제437항 내지 제443항 중 어느 한 항에 있어서, 단식 상태의 Cmax에 대한 섭식 상태의 Cmax의 비가 약 5 내지 약 10인 화합물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL296683B2 (en) 2014-01-21 2023-12-01 Neurocrine Biosciences Inc Preparations for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
EP3628005A4 (en) 2017-08-14 2021-01-20 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
CA3121920A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
KR20220052927A (ko) * 2019-07-19 2022-04-28 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 선천성 부신 증식증의 치료 방법
KR20230038458A (ko) * 2020-06-10 2023-03-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2023049689A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Reveragen Biopharma, Inc. Treatment of congenital adrenal hypoplasia
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome
CN114715871B (zh) * 2022-04-26 2023-09-12 四川朗晟新材料科技有限公司 一种锂电池用改性磷酸铁锂正极材料及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
US20150094310A1 (en) * 2012-04-23 2015-04-02 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
IL296683B2 (en) * 2014-01-21 2023-12-01 Neurocrine Biosciences Inc Preparations for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
WO2016065177A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating depression and other stress related disorders
EP3277836B1 (en) * 2015-04-02 2019-02-27 HMNC Value GmbH Method of treatment using genetic predictors of a response to treatment with ssr-125543
WO2018219804A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
CA3121920A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

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