BR122024007348A2

BR122024007348A2 - Composições farmacêuticas, seus métodos de preparação e seus usos, dispersão seca por vaporização, e sal cristalino

Info

Publication number: BR122024007348A2
Application number: BR122024007348-0A
Authority: BR
Inventors: Gurvinder Singh Mehton; Robert H. Farber; Gordon Raphael Loewen; Xiaoping Zhang; Nagdeep GIRI; Jean L. Chan; Scott Stirn; Brian Sayers; Graeme Taylor; Christina Marie Costa; Stacy PARKS; Anthony D. Vickery; Kristie M. Downing; Kingsley Iyoha; Ayanda NGWENYA-JONES; Anne Charlier
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc.; Sanofi
Priority date: 2018-12-07
Filing date: 2019-12-06
Publication date: 2024-07-16

Abstract

A presente invenção se refere a métodos relacionados ao tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessidade dos mesmos compreendendo administrar 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina (Fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são fornecidos formulações farmacêuticas e formas sólidas de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso no tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH).

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere a 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH). A presente invenção também se refere a formulações farmadêuticas e formas sólidas de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso no tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH).

NTECEDENTES

[0002] Hiperplasia adrenal congênita clássica (CAH) é uma doen ça que inclui um grupo de distúrbios recessivos autossômicos que re-sultam em uma deficiência da enzima que altera a produção de este- roides adrenais devido à deficiência de 21-hidroxilase, uma condição que resulta em pouca ou nenhuma biossíntese de cortisol. Uma mani festação clínica da ausência de cortisol é a falta de inibição de feed back da secreção do hormônio pituitário-adrenocorticotrópico (ACTH). Níveis aumentados de ACTH causam hiperplasia adrenal e a mutação enzimática causa um desvio dos esteroides precursores do cortisol para vias alternativas. Mais notavelmente, o desvio de androgênios leva à virilização e outras complicações de desenvolvimento em mu lheres e o acúmulo excessivo de ACTH está associado com a forma ção de tumores de repouso adrenal testicular em homens. Além disso, visto que a mesma enzima (21-hidroxilase) é usada na via para a bios- síntese dos mineralocorticoides, vários desses pacientes sofrem de deficiência de aldosterona, que pode resultar em desidratação e morte devido à perda de sal. A prevalência de deficiência de 21-hidroxilase clássica CAH na população geral dos EUA, com base na triagem neo-natal, foi documentada como 1: 10.000 a 1: 20.800 (Trakakis et al., "Uma atualização para hiperplasia adrenal congênita deficiente em 21- hidroxilase", Gynecol. Endocrinol. (2010) 26 (1): 63-71; Hertzberg et al., “Taxas de prevalência de nascimentos, de distúrbios de triagem neonatal em relação às práticas de triagem nos Estados Unidos,” J. Pediatr. (2011) 159(4): 555-560).

[0003] Pacientes pediátricos desde o nascimento até a adolescên cia, e mulheres em particular, parecem ser a população mais vulnerá vel de portadores de CAH e representam o subgrupo de pacientes com a maior necessidade médica não atendida (Cheng e Speiser, "Resultados do tratamento em hiperplasia adrenal congênita", Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke e Poppas, "Controle de adoles centes com hiperplasia adrenal congênita", Lancet Diabetes Endocri nol. (2013) 1(4): 341-352). A produção excessiva de androgênio nes ses pacientes mais jovens resulta em puberdade e adrenarca de início precoce, alterações nos padrões de maturação esquelética, baixa es tatura causada por fusão prematura da placa de crescimento, bem como hirsutismo significativo e problemas de acne. Embora a sobrevi vência seja adequadamente garantida por meio de estratégias de re posição de esteroides com base na dosagem fisiológica de glicocorti- coides (por exemplo, hidrocortisona) e mineralocorticoides (por exem plo, fludrocortisona), essas doses são frequentemente inadequadas para suprimir o acúmulo de ACTH e superprodução de progestogênios e androgênios (por exemplo, 17-hidroxiprogesterona [17-OHP], an- drostenediona e testosterona). Os sintomas descontrolados de exces so de androgênio, de fato, têm um impacto substancial no funciona- mento e no desenvolvimento do dia a dia desses pacientes.

[0004] Atualmente, os corticosteroides exógenos são o padrão de cuidado para o tratamento para o tratamento de pacientes com CAH clássica. Este tratamento é utilizado para corrigir a deficiência de cor tisol e reduzir os níveis excessivos de ACTH e o excesso de androgê- nios. No entanto, a dose e a duração do uso de esteroides necessários para suprimir o ACTH estão normalmente bem acima do nível fisiológi co normal usado apenas para reposição de cortisol (como em pacien tes com doença de Addison). Este aumento da exposição aos glicocor- ticoides pode levar à síndrome de Cushing iatrogênica, fatores aumen tados de risco cardiovascular, intolerância à glicose, velocidade redu zida do crescimento e diminuição da densidade mineral óssea em pa cientes com CAH (Elnecave et al., “Densidade mineral óssea em me ninas com hiperplasia adrenal congênita clássica devido à deficiência de CYP21", "J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12): 1155-1162; King et al., "Reposição de corticosteroide a longo prazo e densidade mineral óssea em mulheres adultas com hyperplasia adrenal congeni tal clássica,"J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3): 865-869; Migeon e Wisniewski, "Hiperplasia adrenal congênita devido à deficiência de 21-hidrolase. Crescimento, desenvolvimento, e considerações terapêu-ticas,"Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1): 193-206).

[0005] Fator de liberação de corticotropina (CRF) é um hormônio hipotalâmico liberado diretamente na vasculatura portal hipofisária e age sobre o fator 1 de liberação de corticotropina específico (CRF1) em corticotrópicos na pituitária precedente para estimular a liberação de ACTH. Foi demonstrado que o bloqueio desses receptores diminui a liberação de ACTH em animais e seres humanos. Portanto, os com-postos que bloqueiam os receptores CRF1 têm o potencial de inibir diretamente a liberação excessiva de ACTH que ocorre em CAH e, desse modo, prover a normalização da produção de androgênio embo- ra usando doses menores mais fisiológicas de hidrocortisona.

[0006] O composto de Fórmula (I) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, é um an-tagonista do receptor CRF1 seletivo. O composto de Fórmula (I) pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.586.456 e 8.314.249, cada uma das quais é no presente docu mento incorporada por referência na sua íntegra. O composto de Fór mula (I) é um composto de baixa solubilidade com baixa biodisponibili- dade. Parcialmente devido à sua baixa solubilidade, as tentativas de formulação do composto de Fórmula (I) provaram ser difíceis, particu larmente para formulações adequadas para administração pediátrica.

[0007] Assim, existe uma necessidade de um tratamento para CAH que evite as complicações graves associadas com a terapia com corticosteroides. Existe também uma necessidade de uma formulação do composto de Fórmula (I) com biodisponibilidade aumentada e uma necessidade de uma formulação do composto de Fórmula (I) que seja adequada para administração pediátrica. As formulações e métodos da presente invenção ajudam a atender a essas e outras necessidades.

SUMÁRIO

[0008] É fornecida no presente documento uma composição far macêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.

[0009] É fornecida no presente documento uma composição far macêutica em forma de dosagem de solução oral compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I): ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais dentre um adoçante, um antioxidante, e um sabor; e (c) um veículo líquido.

[0010] Também é fornecida neste documento uma composição farmacêutica da presente invenção (por exemplo, uma composição farmacêutica na forma de dosagem de solução oral da presente inven-ção) para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos no presente documento descritos.

[0011] É fornecido no presente documento um método para o tra tamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH) que compreende a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4 -metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina apresentando a Fórmula (I): ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.

[0012] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra-tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo.

[0013] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo.

[0014] É no presente documento fornecido um método de trata mento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessi dade do mesmo, compreendendo a administração de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores selecionados de (a) 17- hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.

[0015] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra-tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o composto, ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais bio- marcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indi- víduo.

[0016] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de me-dicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adre nal congênita em um indivíduo, em que o composto, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores selecio-nados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adre- nocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona no indivíduo.

[0017] Em algumas modalidades, a redução no nível de qualquer um dos biomarcadores é determinada comparando o nível do biomar- cador como medido durante a liberação circadiana em um dia antes da administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o nível do biomarca- dor medido durante a liberação circadiana no dia seguinte à adminis tração do 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a liberação circadiana ocorre entre 2 horas e 10 horas.

[0018] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito horas antes da liberação circadi- ana do biomarcador.

[0019] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas mo-dalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo me- nos 50%.

[0020] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotró- pico é reduzido em pelo menos 50%.

[0021] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas moda-lidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.

[0022] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% e o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos 50%.

[0023] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva lente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2-cloro -4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina base livre.

[0024] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.

[0025] É fornecido no presente documento um método para redu zir a gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e deficiência de crescimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clás sica, compreendendo a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de an- drostenediona no indivíduo. Em algumas modalidades, o comprometi-mento do crescimento é selecionado de um ou mais dentre velocidade de altura acelerada, velocidade de peso acelerada ou idade óssea acelerada.

[0026] Também é fornecido neste documento um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de redu ção da gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e diminuição do crescimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clás sica, em que o composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona no indivíduo.

[0027] É também fornecido no presente documento o uso de um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução da gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e diminuição do crescimento em um in-divíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o compos to, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona no indivíduo.

[0028] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas moda-lidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.

[0029] É fornecido no presente documento um método para redu zir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal con gênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita compreen dendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de re-dução do nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.

[0031] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução do nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.

[0032] Em algumas modalidades, um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita são selecionados de (a) 17- hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[0033] É fornecido no presente documento um método para redu zir a dosagem de corticosteroide administrado a um indivíduo com hi- perplasia adrenal congênita para controlar a hiperplasia adrenal con gênita compreendendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um glicocorticoide.

[0034] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de re-dução da dosagem de corticosteroide administrada a um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita.

[0035] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redção da dosagem de cor- ticosteroide administrada a um indivíduo com hiperplasia adrenal con-gênita.

[0036] É fornecido no presente documento um método para redu zir a gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita compreendendo a administração ao indivíduo de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, es- teatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coroonari- ana, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporo- se, atrofia da pele, equimose, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, alterações de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções ocu-lares oportunistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imu-nidade mediada por células, predisposição a infecções e reativação de infecções latentes.

[0037] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de re-dução da gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo com hiperplasia adrenal congê nita, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipide- mia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushin- goide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coronariana, do ença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atro fia da pele, equimose, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retarda da, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de cabelo, mudanças de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acati- sia, ansiedade, prejuízo cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas, coriorreti- nopatia serosa central, supressão da imunidade mediada por células, predisposição a infecções e reativação de infecções latentes.

[0038] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução da gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita, em que o efeito colateral é selecionado de osteoporose, necrose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão de crescimento adrenal supressão, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointesti nal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insuficiên ciacardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, ero sões, estrias, cicatrização retardada, hematomas fáceis, acne, hirsu tismo, queda de cabelo, alterações de humor, depressão, euforia, labi- lidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, prejuízo cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infec ções oculares oportunistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imunidade mediada por células, predisposição a infecções e reati vação de infecções latentes.

[0039] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em quantidade suficiente para reduzir o ní vel de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em pelo menos 50% como em comparação com o nível precedente à administração.

[0040] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de androstenediona em pelo menos 30% em comparação com o nível precedente à administração.

[0041] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em quantidade suficiente para (a) reduzir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em pelo menos 50% em comparação com o nível precedente à administração; e (b) reduzir o nível de androstenediona em pelo menos 30% em comparação com o nível precedente à administração.

[0042] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva lente a cerca de 25 mg a cerca de 150 mg 4-(2-cloro -4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina base livre.

[0043] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma determinada quan tidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre.

[0044] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina é administrado na forma de base livre.

[0045] É fornecido no presente documento um método de trata mento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo que compre-ende: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores seleciona dos de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para de-terminar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em comparação com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal con-gênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.

[0046] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra-tamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo compreen-dendo: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores seleciona dos de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para de-terminar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em comparação com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal con-gênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.

[0047] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo, em que o método compreende: (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores seleciona dos de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para de-terminar se o nível de um ou mais biomarcadores está elevado em comparação com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal con-gênita; e (iii) administrar ao indivíduo 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo for determinado ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.

[0048] Em algumas modalidades, o método também compreende (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1 - (3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para determinar se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores em comparação com a medição da etapa (i). Em algumas modalidades, o método também compreende (v) con-tinuar a administração de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4 -metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indiví duo tiver níveis reduzidos de um ou mais biomarcadores.

[0049] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) são realiza das em amostras biológicas retiradas do sujeito de uma maneira se-melhante e na mesma janela de hora do dia. Em algumas modalida des, as etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retira das do sujeito dentro da janela de horário das 2 horas às 10 horas. Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas tirado do assunto dentro da janela do horário das 6 horas às 10 horas.

[0050] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) compreen dem medir os níveis de pelo menos dois biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocortico- trópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[0051] Em algumas modalidades, as etapas (i) e (iv) compreen dem a medição dos níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[0052] Em algumas modalidades, a etapa (i) compreende medir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de 17- hidroxiprogesterona (17-OHP) é elevado quando é maior ou igual a 1.000 ng / dL.

[0053] Em algumas modalidades, a etapa (i) compreende medir o nível de androstenediona, em que o nível de androstenediona é eleva do quando é superior a 200 ng / dL.

[0054] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equiva lente a cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de 4-(2- cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre. Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de 4-(2-cloro -4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina de base livre. Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina é administrado na forma de base livre.

[0055] É no presente documento fornecido um método de trata mento de hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil) -N- [ (1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde no indivíduo está em um estado alimentado.

[0056] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tra-tamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo, em que o indivíduo está em um estado alimentado.

[0057] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo, em que o indivíduo está em um estado alimentado.

[0058] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma composição nutricio nal. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suple-mentodietético líquido compreendendo cerca de 1,500 calorias por litro com uma distribuição calórica de cerca de 14,7% de proteína, cer ca de 32% de gordura e cerca de 53,3% de carboidrato. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada em uma quanti-dade de cerca de 0,236 litros (08 onças líquidas). Em algumas modali-dades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a administração do 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0059] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma composição nutricio nal. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suple-mentodietético líquido compreendendo 1.500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato. Em algumas modalidades, a composição nutri cionalé administrada em uma quantidade de cerca de 0,236 litros (8 onças líquidas). Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a administração do 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0060] Em algumas modalidades, a administração de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil -N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibe um efeito alimentar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou combinações dos mesmos ao comparar a administração oral de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, nos estados alimentado e de jejum.

[0061] Em algumas modalidades, a relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da Cmax no estado alimentado para Cmax no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10.

[0062] É fornecido no presente documento um método de redução da carga de glicocorticoides em um indivíduo, como medido após um período de administração de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil- N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em que a diminuição na carga de glicocorticoides é re lative à carga de glicocorticoides antes da administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0063] É também fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de re-dução da carga de glicocorticoides em um indivíduo, em que a dimi-nuição da carga de glicocorticoides é relativa à carga de glicocorticoi- des antes da administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0064] É também fornecido no presente documento o uso de um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de redução da carga de glico- corticoides em um indivíduo, em que a diminuição na carga de glico- corticoides é relativa à carga de glicocorticoides antes da administra ção do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0065] É fornecido no presente documento um método para me lhorar um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, gravi dade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repou so adrenal testicular e fertilidade em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, compreendendo a administração de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S) -2 -ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que o sintoma é melhorado após um período de tempo de administração do composto, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0066] Também é fornecido neste documento um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de melho ra de um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão sanguínea, gravidade do hirsutismo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testicular e fertilidade em um indivíduo com hiperpla- sia congênita clássica adrenal, em que o sintoma é melhorado após um período de administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0067] É também fornecido no presente documento o uso de um composto que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de melhoria de um ou mais sin-tomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipidemia, hiperli- pidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, gravidade do hirsutismo, ci- clicidade menstrual, controle do repouso adrenal testicular tumor e fer-tilidade em um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita clássica, em que o sintoma é melhorado após um período de administração do composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto, ou aceitab farmaceuti- camente le seu sal.

[0068] Também é fornecido no presente documento um composto, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia, por exem plo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente do cumento.

[0069] Também é fornecido no presente documento uso de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamen- to para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente do-cumento.

[0070] Também é fornecido no presente documento uma disper são secada por atomização contendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)- N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil- 1,3-tiazol-2-amina apresentando a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero. Em algumas modalidades, o polímero é selecionado de um polímero neutro, um polímero entérico, e um polímero de pirrolidona. Em algumas modalidades, a proporção de peso do composto de Fór mula (I) para o polímero é de cerca de 1:9 a cerca de 1:1.

[0071] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero neu tro. Em alguma modalidade, o polímero neutro é selecionado de hidro- xipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxietil celulose (HEC).

[0072] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero enté rico. Em algumas modalidades, o polímero entérico é selecionado de sucinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), um copolímero de amino metacrilato, um copolímero de me- tacrilato de amonioalquila, e um copolímero metacrílico.

[0073] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de pirrolidona. Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona é se-lecionado de polivinil pirrolidona (PVP) e um acetato de polivinil pirroli- dona (PVP/VA). Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona é PVP/VA. Em algumas modalidades, o copolímero compreende 1-vinil- 2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de cerca de 40:60 a cerca de 60:40 por peso. Em algumas modalidades, o copolímero compreende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de cerca de 60:40 por peso. Em algumas modalidades, o copolímero tem a estrutura: em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copolímero é copovidona, em que o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m. Em algumas modalida des, o copolímero é copovidona apresentando um peso molecular mé dio de cerca de 45,000 a cerca de 70,000.

[0074] É fornecida no presente documento uma dispersão secada por atomização compreendendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina apresentando a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero que é um polímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila apresentando a estrutura: em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero compreende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vi- nila em uma proporção de cerca de 60:40 por peso; e em que a pro porção de peso do composto de Fórmula (I) para o copolímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.

[0075] Em algumas modalidades das dispersões secadas por atomização da presente invenção, o composto de Fórmula (I) e o po-límero juntos formam partículas homogêneas. Em algumas modalida des, as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 5 μm a cerca de 100 μm. Em algumas modalidades, as partí culas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 10 μm a cerca de 50 μm. Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula D50 de cerca de 15 μm a cer ca de 30 μm.

[0076] Em algumas modalidades, a proporção de peso do com posto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9. Em algumas modalidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:4. Em al gumas modalidades, a proporção de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:3.

[0077] Em algumas modalidades, as partículas têm um teor de solvente residual menor do que cerca de 2% de peso. Em algumas modalidades, as partículas têm um teor de solvente residual menor do que cerca de 1% de peso. Em algumas modalidades, as partículas têm um teor de solvente residual de cerca de 0,5 % de peso ou menos.

[0078] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) na dispersão é substancialmente amorfo.

[0079] Também é fornecido no presente documento um método para prepara uma dispersão secada por atomização da presente in-venção, compreendendo: dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero em um sol- vente orgânico para formar uma solução; e secar por atomização a solução para produzir a dispersão secada por atomização, em que a secagem por atomização forma partículas homogêneas do composto de Fórmula (I) e o polímero.

[0080] Em algumas modalidades, o método compreende remover o solvente orgânico após formação da dispersão secada por atomiza- ção secando a dispersão secada por atomização. Em algumas moda lidades, a dispersão secada por atomização é secada com um secador de bandeja de convecção. Em algumas modalidades, o solvente orgâ nicoé acetona.

[0081] Em algumas modalidades, a temperatura de entrada do spray dryeré de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modali-dades, a temperatura de entrada do spray dryeré de cerca de 72°C.

[0082] Em algumas modalidades, a temperatura de saída do spray dryeré cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a temperatura de saída do spray dryeré de cerca de 35°C.

[0083] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas com preendem uma densidade de massa de menos do que cerca de 0,2 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas compre endem uma densidade de massa de menos do que cerca de 0,15 g/mL.

[0084] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas com preendem uma densidade acamada de menos do que cerca de 0,3 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas compre endem uma densidade acamada de menos do que cerca de 0,25 g/mL.

[0085] Também é fornecida no presente documento uma composi ção farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção e um ou mias excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomi- zação está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% p/p da composição. Em algumas modalidades, a dispersão seca da por atomização está presente em uma quantidade de cerca de 40% a 80% p/p da composição.

[0086] Em algumas modalidades, os excipientes farmacêuticos são selecionados do grupo consistindo em uma carga, um lubrificante, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a carga é se-lecionada dos grupos consistindo em um aglutinante, um diluente, um desintegrante, um deslizante, um surfactante, e combinações dos mesmos.

[0087] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada em forma de dosagem unitária em que o composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre sente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg. Em al gumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg.

[0088] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícu la revestida, comprimido revestido, comprimido com revestimento en térico, cápsula com revestimento entérico, fita de fusão ou filme de fu são. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farma cêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a com posição farmacêutica é revestida.

[0089] Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomi- zação é formulada para administração oral e exibe um efeito alimentar positivo quando administrada oralmente. Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomização tem uma proporção da AUC no es tado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, em que a dispersão secada por atomização tem uma proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10.

[0090] Também é fornecido no presente documento é um método para preparar composição farmacêutica, compreendendo combinar a dispersão secada por atomização da presente invenção com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0091] Também é fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em ne-cessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomiza- ção da presente invenção ou uma composição farmacêutica compre-endendo a dispersão secada por atomização da presente invenção.

[0092] Também é fornecida no presente documento uma disper são secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção para uso em um método de tratar hiperplasia adre nal congênita (CAH) em um indivíduo.

[0093] Também é fornecida no presente documento o uso de uma dispersão secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.

[0094] Em algumas modalidades, a dispersão secada por atomi- zação ou uma composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em um estado alimentado. Em algumas modalidades, a dispersão se cada por atomização ou uma composição farmacêutica é administrada ao indivíduo com uma composição nutricional. Em algumas modalida des, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido com preendendo cerca de 1000 a cerca de 2000 calorias por litro com um teor de gordura maior do que 30%. Em algumas modalidades, a com posição nutricional é um suplemento dietético líquido compreendendo 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de pro teína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato. Em algumas modalida des, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 8 onças fluidas. Em algumas modalidades, a composição nu tricionalé administrada dentro de 30 minutos de administração da dis persão secada por atomização ou da composição farmacêutica.

[0095] Em algumas modalidades, administrar a dispersão secada por atomização ou a composição farmacêutica exibe um efeito alimen tar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC, ou combinações dos mesmos quan do comparando administração oral da dispersão secada por atomiza- ção ou composição farmacêutica nos estados alimentado e de jejum. Em algumas modalidades, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algu mas modalidades, a proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a proporção do AUC no estado alimentado para o AUC no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas mo-dalidades, a proporção do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20.

[0096] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o indiví duoé um indivíduo pediátrico.

[0097] Também é fornecida no presente documento a dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.

[0098] Também é fornecido no presente documento o uso de uma dispersão secada por atomização da presente invenção para fabrica ção de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos des critos no presente documento.

[0099] Também é fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em ne-cessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00100] Também é fornecida no presente documento uma composi ção farmacêutica da presente invenção, em que a composição farma cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.

[00101] Também é fornecido no presente documento uso de com posição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo.

[00102] Também é fornecido no presente documento composição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêuti ca compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pa ra uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos méto dos descritos no presente documento.

[00103] Também é fornecido no presente documento uso de com posição farmacêutica da presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.

[00104] Também é fornecido no presente documento um método de melhorar absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, compreendendo administrar oralmente ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomiza- ção da presente invenção ou uma composição farmacêutica compre-endendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00105] Também é fornecido no presente documento a dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, para uso em um método de melhorar absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00106] Também é fornecido no presente documento uso da dis persão secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de melhorar absorção gas trointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00107] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pe diátrico.

[00108] Também é fornecido no presente documento um método de melhorar biodisponibilidade oral um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, compreendendo administrar oralmente ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da dispersão secada por atomiza- ção da presente invenção ou uma composição farmacêutica compre-endendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00109] Também é fornecida no presente documento a dispersão secada por atomização da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão secada por atomização da presente invenção, para uso em um método de melhorar biodisponibi- lidade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00110] Também é fornecido no presente documento uso da dis persão secada por atomização da presente invenção na fabricação de um medicamento para uso em um método de melhorar biodisponibili- dade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo, em que a melhora é relativa a administração oral do composto de Fórmula (I) que não foi preparado como uma dispersão secada por atomização.

[00111] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pe diátrico.

[00112] Também é fornecido no presente documento um sal crista lino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico.

[00113] Também é fornecido no presente documento um sal crista lino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico, para uso em terapia, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.

[00114] Também é fornecido no presente documento uso de um sal cristalino, que é 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico, para fabricação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.

[00115] Outros aspectos e vantagens dos métodos, processos, for-mulações, e usos fornecidos no presente documento serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e figuras, e a partir das reivin-dicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00116] FIG. 1 mostra o desempenho de diversas formulações de dispersão secada por atomização em 0,5 % em peso fluido intestinal simulado (SIF) em solução salina tamponada com fosfato (PBS), pH 6,5.

[00117] FIG. 2 mostra a célula de fluxo de membrana vertical inte gradano μDiss Profiler™ usado para o ensaio de fluxo de membrana.

[00118] FIG. 3 mostra dados de dissolução de não dissipação para diversas formulações de dispersão secadas por atomização e o com-posto de Fórmula (I) em 0,5 % em peso de SIF em PBS, pH 6,5.

[00119] FIG. 4 é um gráfico que mostra o fluxo da membrana de 1 mg/mL de GB/IB 0,5 % em peso de doses de SIF do composto de Fórmula (I) e várias formulações de dispersão secadas por atomização durante o tempo. As linhas sólidas indicam fluxo (μg min-1 cm-2) e as linhas tracejadas indicam concentração (μg/mL) em 0,5% de SIF.

[00120] FIG. 5 é um diagrama de fluxo do processo de fabricação por secagem por atomização usado para preparar um lote de 1000 g de uma SDD contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64.

[00121] FIGS. 6A e 6B são gráficos de linha que mostram os resul-tadosfarmacocinéticos de um estudo de biodisponibilidade e efeito alimentar em cães. FIG. 6A mostra os resultados de Coorte 1 e FIG. 6B mostra os resultados de Coorte 2.

[00122] FIG. 7 é um fluxograma que mostra o desenho de um estu do de Fase 1 da farmacocinética e efeitos alimentares do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis.

[00123] FIGS. 8A e 8B são gráficos de linha que mostram a concen tração média de plasma versus perfis de tempo para o composto de Fórmula (I) sob condições de jejum e alimentação, respectivamente, em indivíduos adultos saudáveis.

[00124] FIGS. 9A-9C são gráficos espaguete da farmacocinética do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis sob condi ções de jejum e alimentação. FIG. 9A mostra os valores de AUC0-tlast. FIG. 9B mostra os valores de AUCo-«. FIG. 9C mostra os valores de Cmax.

[00125] FIG. 10 é um fluxograma que mostra o desenho de um es tudo de Fase 1 da biodisponibilidade, farmacocinética e efeitos alimen tares do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis.

[00126] FIG. 11 mostra o desenho do estudo de um estudo de Fase 2 do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com hiperplasia adrenal congênita.

[00127] FIGs. 12A e 12B mostram os valores médios aritméticos para o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) (FIG. 12A) e 17- hidroxi- progesterona (17-OHP) (FIG. 12B) para todos os 8 indivíduos da Coor te 1 traçados em cada ponto de tempo para a linha de base de pré- tratamento (círculos), dia 1 (quadrados) e dia 14 (triângulos).

[00128] FIGs. 13A e 13B mostra valores médios aritméticos para androstenediona (FIG. 13A) e testosterona (FIG. 13B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 que foram traçados em cada ponto de tempo para a linha de base de pré-tratamento (círculos), dia 1 (quadrados) e dia 14 (triângulos).

[00129] FIGs. 14A e 14B mostram a redução de ACTH nos pontos de tempo 8, 10 e 12 horas após a dose. FIG 14A mostra os valores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de base. FIG. 14B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.

[00130] FIGs. 15A e 15B mostram a redução de 17-OHP nos pontos de tempo 8, 10, e 12 horas após a dose. FIG 15A mostra os valores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de base. FIG. 15B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.

[00131] FIGs. 16A e 16B mostram a redução da androstenediona nos pontos de tempo 8, 10 e 12 horas após a dose. FIG 16A mostra os valores para cada ponto de tempo em comparação com a linha de ba se. FIG. 16B mostra os valores médios em todos os três pontos no tempo.

[00132] FIG. 17A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 50 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão mé dio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.

[00133] FIG. 17B mostra as concentrações sanguíneas médias de 17-OHP sérico após a dose de 50 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17- OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.

[00134] FIG. 17C: mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 50 mg do composto de Fórmu- la (I) qhs (Coorte 1; n=8). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.

[00135] FIG. 18A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro padrão mé dio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.

[00136] FIG. 18B mostra as concentrações sanguíneas médias de 17-OHP sérico após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro padrão mé dio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17- OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.

[00137] FIG. 18C mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 100 mg do composto de Fór mula (I) qhs (Coorte 2; n=4). As barras de erro representam o erro pa drão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas nor mais de Androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.

[00138] FIG. 19A mostra as concentrações sanguíneas médias de ACTH plasmático após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de ACTH: Fêmea 6 a 58 pg/mL; Macho 7 a 69 pg/mL.

[00139] FIG. 19B mostra as concentrações sanguíneas médias de 17-OHP sérico após a dose de 100 mg do composto de Fórmula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro representam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de 17-OHP: Fêmea < 207 ng/dL; Macho < 139 ng/dL.

[00140] FIG. 19C mostra as concentrações sanguíneas médias de androstenediona sérica após a dose de 100 mg do composto de Fór mula (I) com refeição noturna (Coorte 3). As barras de erro represen tam o erro padrão médio para cada ponto de tempo da janela matinal. Faixas normais de Androstenediona: Fêmea 26 a 214 ng/mL; Macho 33 a 134 ng/mL.

[00141] FIG. 20 é um esquema que mostra o processo de fabrica ção para formar cápsulas de 50 mg do composto de Fórmula (I).

[00142] FIG. 21 é um esquema alternativo que mostra o processo de fabricação para formar cápsulas de 50 mg do composto de Fórmula (I).

[00143] FIGs. 22A e 22B mostra um esquema que mostra o proces so de fabricação para formar grânulos de SDD do composto de Fórmu la (I).

[00144] FIG. 23 é um esquema que mostra o processo de fabrica ção para formar formulação líquida 1 de 50 mg/nL do composto de Fórmula (I).

[00145] FIG. 24 é um esquema que mostra o processo de fabrica ção para formar formulação líquida 2 de 50 mg/nL do composto de Fórmula (I).

[00146] FIG. 25 é um espectro XRPD da forma I cristalina de base livre do composto de Fórmula (I).

[00147] FIG. 26 é um espectro DSC da forma cristalina I de base livre do composto de Fórmula (I).

[00148] FIG. 27 é um espectro XRPD da forma cristalina 1 de tosila- to do composto de Fórmula (I).

[00149] FIG. 28 é um espectro DSC e TGA da forma cristalina 1 de tosilato do composto de Fórmula (I). DESCRIÇÃO DETALHADA

[00150] Como descrito no presente documento, 4-(2-cloro-4-metóxi- 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina apresentando a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um antagonista do receptor CRF1 seletivo que tem se mostrado eficaz no tratamento da hiperplasia adrenal congênita. Especificamente, o com-posto de Fórmula (I) foi constatado reduzir efetivamente diversos bio- marcadores associados à hiperplasia adrenal congênita.

[00151] O rastreamento neonatal para HAC é realizada por imuno- ensaio para medir os níveis de 17-OHP em amostras de sangue capi lar de calcanhar obtidas nas primeiras 72 horas de vida. A amostra de sangue é analisada para 17-OHP por fluoroimunoensaio de lantanídeo melhorado por dissociação comercialmente disponível (DELFIA; Perki- nElmer, Waltham Massachusetts) (White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)). Os testes de classificação de segundo nível utilizando méto dos de teste bioquímico e genético molecular, realizados entre 8 e 14 dias de vida, são empregados por nove estados nos Estados Unidos e fortemente recomendados por outros 5 estados. O método bioquímico inclui imunoensaio com extração de solvente orgânico ou cromatogra- fia líquida seguida por espectrometria de massa em tandem para me dir as proporções de esteroides de 17-OHP, androstenediona e 21- desoxicortisol para cortisol (veja, por exemplo, Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010). O rastreamento genético procura mutações no CYP21A2 que são associadas ao CAH. Embora não seja amplamente empregada nos EUA, a adição de um segundo rastreamento poderia melhorar potencialmente a sensibilidade do pro-cesso de rastreamento geral, onde a sensibilidade do primeiro rastre- amento sozinho é de aproximadamente 72%.

[00152] Na ausência de resultados do rastreamento neonatal, os bebês do sexo feminino com CAH clássica são normalmente identifi cados devido à presença de genitais ambíguas. Os homens têm geni tálianormal ao nascer e, portanto, não são diagnosticados, a menos que seja realizado um exame de rastreamento neonatal ou outras complicações médicas cheguem ao conhecimento. Bebês que não são inicialmente diagnosticados com CAH e sofrem da forma de perda de sal da doença são posteriormente diagnosticados com baixo ganho de peso, vômitos, hipercalemia e hiponatremia nas primeiras semanas de vida.

[00153] Tratamento de CAH é baseado na normalização dos níveis de hormônio e esteroide usando uma variedade de medicamentos, desde o diagnóstico na infância até a idade adulta. Os glicocorticoides são o tratamento padrão atual na CAH e são usados tanto para corrigir a deficiência de cortisol endógeno quanto para reduzir os níveis eleva dos de ACTH da hipófise, que levam ao aumento da produção de an- drogênios. Ao contrário do tratamento da doença de Addison (insufici-ência adrenal), em que a reposição de cortisol é suficiente, o tratamen to da CAH também deve reduzir a produção de ACTH, para controlar o excesso de androgênio subsequente. Assim, os objetivos do tratamen to com glicocorticoides incluem reposição de cortisol e supressão de ACTH para prevenir virilização e distúrbios menstruais em mulheres e para inibir tumores de repouso adrenal testicular em homens. A repo sição de mineralocorticoide é necessária para atingir a atividade nor mal da renina plasmática para manutenção da pressão arterial regular, equilíbrio eletrolítico e estado de volume em pacientes com a forma da CAH que perde sal.

[00154] O regime de tratamento com glicocorticoides deve se apoiar na fisiologia normal e também garantir que cortisol suficiente esteja disponível durante os eventos que podem provocar uma forte resposta ao estresse (por exemplo, doença intercorrente, exercício, hipoten-são).Um monitoramento cuidadoso também é necessário para evitar o desenvolvimento de síndrome de Cushing iatrogênica devido ao trata-mento excessivo com glicocorticoides em um esforço para suprimir adequadamente a produção de androgênios, ou síndrome de Addison devido ao subtratamento.

[00155] O tratamento excessivo com mineralocorticoides pode cau-sarhipertensão, enquanto o subtratamento pode levar à redução da pressão arterial, perda de sal, fadiga e aumento da necessidade de glicocorticoides. Os testes laboratoriais típicos para monitorar a eficá cia do tratamento incluem a medição das concentrações plasmáticas de 17-OHP, androstenediona, testosterona, atividade da renina e ele- trólitos.

[00156] Pacientes adultos com CAH têm uma prevalência elevada de fatores de risco para doenças cardiovasculares, incluindo obesida-de,hipertensão e resistência à insulina (veja, por exemplo, Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)). Um estudo de uma grande Coorte de pacientes de CAH pediátricos e adultos (n=244) demonstrou que os pacientes recebem uma variedade de regimes de tratamento com glicocorticoides, mas frequentemente sofrem de controle hormo nal deficiente e os resultados adversos mencionados acima (veja, por exemplo, Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)).

[00157] O tratamento da CAH inclui esforços para normalizar a defi-ciência de cortisol com glicocorticoides (geralmente hidrocortisona em crianças, mas frequentemente agentes mais potentes com índices te-rapêuticos estreitos, tais como dexametasona, em adultos) e, se ne-cessário para perda de sal, mineralocorticoides (geralmente fludrocor- tisona). As doses de glicocorticoides necessárias para atingir a su-pressão suficiente do excesso de androgênios, no entanto, são geral- mente bem acima da dose fisiológica normal usada para reposição de cortisol sozinho, como em pacientes com doença de Addison. Este aumento da exposição aos glicocorticoides pode levar à síndrome de Cushing iatrogênica, aumento dos fatores de risco cardiovasculares, intolerância à glicose e diminuição da densidade mineral óssea em pa-cientes com CAH (veja, por exemplo, Elnecave et al., J. Pediatr. Endo-crinol. Metab.21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)). Recentemente, as melhores práticas para o gerenciamento clínico de hiperplasia adrenal congênita foram publica das no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. Novembro de 2018, 103(11): 1 46). Este artigo é incorporado por referência em sua íntegra.

[00158] O fator de liberação de corticotropina (CRF) foi isolado do hipotálamo ovino e identificado como um peptídeo de 41 aminoácidos. Constatou-se que o CRF produz alterações profundas na função do sistema endócrino, nervoso e imunológico. Acredita-se que o CRF seja o principal regulador fisiológico da liberação basal e induzida pelo es tresse do hormônio adrenocorticotrópico ("ACTH"), β-endorfina e ou-trospeptídeos derivados de pró-opiomelanocortina ("POMC") da hipó fise precedente (veja, por exemplo, Vale et al., Science 213:1394 1397, 1981). A secreção de CRF causa a liberação de ACTH dos cor- ticotróficos na hipófise precedente por meio da ligação ao receptor CRF1, um membro da família de classe B de receptores acoplados à proteína G.

[00159] Devido ao significado fisiológico do CRF, o desenvolvimen to de pequenas moléculas biologicamente ativas com significativa ati vidade de ligação ao receptor CRF1 e que são capazes de antagonizar o receptor CRF1 permanece um objetivo desejável e tem sido o objeto de pesquisa e desenvolvimento contínuo para o tratamento da ansie- dade, depressão, síndrome do intestino irritável, transtorno de estresse pós-traumático e abuso de substâncias.

[00160] O hormônio hipofisário ACTH, sob o controle do fator de liberação de corticotropina (CRF) hipotalâmico, estimula a captação de colesterol e direciona a síntese de pregnenolona, iniciando a esteroi- dogênese na glândula adrenal. O córtex adrenal é composto por três zonas, que produzem classes distintas de hormônios, muitos dos quais são direcionados pelo ACTH, que mobiliza o colesterol por meio dessa via. Deficiências nessas enzimas, como resultado de mutação ou de- leção, fazem com que as concentrações de substrato aumentem. Na forma mais comum de CAH resultante de mutações ou deleções no gene da 21-hidroxilase (CYP21A2), androgênios potentes são produ zidos pela adrenal devido ao acúmulo dos precursores de esteroides, progesterona e 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Os níveis plasmáti- cos de 17-OHP podem chegar a 10-1000 vezes a concentração nor mal nesses casos. Esses aumentos resultam na superprodução de androgênios, especificamente androstenediona, testosterona e diidro- xitestosterona, causando virilização nas fêmeas. Além disso, a defici ência de 21-hidroxilase na CAH causa biossíntese insuficiente de gli- cocorticoides e mineralocorticoides, especificamente cortisol e aldoste- rona. O cortisol é um regulador de feedback negativo crítico da secre ção de CRF hipotalâmico e da liberação de ACTH hipofisário. A falta de síntese e liberação de glicocorticoides elimina a restrição no hipotá- lamo e na hipófise, o que faz com que os níveis de ACTH aumentem. A estimulação excessiva de ACTH causa hipertrofia da zona fascicula- da e da zona reticular, resultando em hiperplasia adrenal.

Definições

[00161] A menos que definido de outro modo, todos os termos téc nicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo signi ficado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Métodos e materiais são descritos no presente documento para uso na presente invenção; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usa dos. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de paten tes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras refe rências no presente documento mencionadas são incorporadas por referência em sua íntegra. Em caso de conflito, a presente especifica ção, incluindo definições, prevalecerá.

[00162] O termo "cerca de" antes de um valor para DSC, TGA, ou Tg, que são relatados como graus Celsius, têm uma variabilidade permitida de ± 5°C. Em todos os outros casos, a menos que especificado de outro modo, o termo "cerca de" antes de um valor definido inclui o valor defi- nido e também inclui ± 20% do valor definido e inclui mais especifica-mente valores de ± 10%, ± 5%, ± 2%, e ± 1% do valor definido.

[00163] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas no presente documento são recitadas como um intervalo de cerca de quantidade X a cerca de quantidade Y. En tende-se que quando uma faixa é recitada, a faixa não é limitada aos limites superior e inferior recitados, mas inclui toda a faixa de cerca de quantidade X a cerca de quantidade Y, ou qualquer faixa nela.

[00164] “Temperatura ambiente” ou “RT” se refere à temperatura ambiente típica de um laboratório, que é normalmente em torno de 25 °C.

[00165] "Secagem por atomização"se refere ao método de produ ção de um pó seco a partir de uma solução ou suspensão. A solução ou suspensão é atomizada ou rapidamente seca com um gás quente, por exemplo, ar ou nitrogênio, que faz com que o solvente evapore rá pida e uniformemente. Uma "dispersão secada por atomização"se re fere ao pó obtido do processo de secagem por atomização.

[00166] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável"ou "excipi- ente farmaceuticamente aceitável"inclui todos e quaisquer solventes, co-solventes, agentes complexantes, meios de dispersão, revestimen tos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retar- dantes de absorção e similares, que não são biologicamente ou de ou tro modo indesejáveis. O uso de tais meios e agentes para substân cias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatí vel com o ingrediente ativo, seu uso nas formulações terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados às formulações. Além disso, vários excipientes, tais co mo os comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Estes e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gil- man’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,12aEd., The McGraw-Hill Companies.

[00167] "Indivíduo", tal como usado no presente documento, signifi ca um mamífero humano ou não humano, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado. Em al gumas modalidades, o indivíduo é um humano.

[00168] Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido. Em algumas modalidades, o indivíduo foi identificado ou diagnosticado como apresentando hiperplasia adrenal congênita (CAH). Em algumas modalidades, o indivíduo é suspeito de ter CAH. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um histórico clínico indi- cando que o indivíduo tem CAH (e opcionalmente o histórico clínico indica que o indivíduo deve ser tratado com qualquer uma das compo-sições fornecidas no presente documento). Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.

[00169] O termo "indivíduo pediátrico", tal como usado no presente documento, se refere a um indivíduo com idade inferior a 21 anos no momento do diagnóstico ou tratamento. O termo “pediátrico” pode também ser dividido em várias subpopulações, incluindo: recém- nascidos (desde o nascimento até o primeiro mês de vida); bebês (1 mês a dois anos); crianças (dois anos de idade até 12 anos); e adoles centes (de 12 a 21 anos (até, mas não incluindo, o vigésimo segundo aniversário)). Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15aEd. Philadel phia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph’s Pedi atrics, 21a Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; e Avery et al., Pediatric Medicine, 2a Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. Em algumas mo dalidades, uma criança é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade a menos de dois anos de idade, de dois anos de idade a menos de 12 anos de idade, ou 12 anos de idade a 21 anos de idade (até, mas não incluindo, o vigésimo segundo aniversá rio). Em algumas modalidades, uma criança é desde o nascimento até os primeiros 28 dias de vida, de 29 dias de idade a menos de 1 ano de idade, de um mês de idade a menos de quatro meses de idade, de três meses de idade a menos de sete meses de idade, de seis meses de idade a menos de 1 ano de idade, de 1 ano de idade a menos de 2 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de 3 anos de idade, de 2 anos de idade a menos de sete anos de idade, de 3 anos a menos de 5 anos, de 5 anos a menos de 10 anos, de 6 anos a menos de 13 anos, de 10 anos a menos de 15 anos de idade, ou de 15 anos de ida de a menos de 22 anos de idade.

[00170] Como usado no presente documento, os termos "tratar" ou "tratamento" se referem a medidas terapêuticas ou paliativas. Os resul-tadosclínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limita dos a, alívio, no todo ou em parte, dos sintomas associados a uma do ença ou distúrbio ou condição, diminuição da extensão da doença, es tado estabilizado (ou seja, sem agravamento) da doença, retardo ou desaceleração da progressão da doença, melhora ou paliação do es tado da doença (por exemplo, um ou mais sintomas da doença) e re missão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável. “Trata-mento”também pode significar prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não receber tratamento.

[00171] O termo "prevenção", como usado no presente documento, significa a prevenção do início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, da doença ou condição como no presente documento des crito, ou um sintoma da mesma.

[00172] O termo "administração"ou "administrando" se refere a um método de dar uma dosagem de um composto ou formulação farma-cêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, um pássaro, um peixe ou um anfíbio. O método de administração preferido pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componen tes da formulação farmacêutica, o local da doença e a gravidade da doença.

[00173] Como usado no presente documento, "quantidade terapeu- ticamente eficaz"é uma quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmu la (I), que é suficiente para atingir o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e gravidade da condição da doença e a potên cia do composto. Um efeito terapêutico é o alívio, até certo ponto, de um ou mais dos sintomas da doença e pode incluir a cura de uma do ença. “Cura” significa que os sintomas da doença ativa são eliminados. No entanto, certos efeitos de longo prazo ou permanentes da doença podem existir mesmo após a cura ser obtida (como, por exemplo, da nos extensos ao tecido).

[00174] O termo "amorfo" significa um sólido em um estado sólido que é um estado não cristalino. Sólidos amorfos são arranjos desorde nados de moléculas e, portanto, não possuem treliça cristalina ou célu launitária distinguível e, consequentemente, não têm ordenação de longo alcance definível. A forma de estado sólido de um sólido pode ser determinada por microscopia de luz polarizada, difração de pó de raios-X (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) ou outras técnicas padrão conhecidas pelos versados na técnica.

[00175] Como usado no presente documento, "janela de hora do dia" se refere a um período de tempo definido por um horário de início e um horário de término da janela. Todos esses horários se referem aos horários locais em que a amostra foi coletada. A frase “mesma ja nela de hora do dia”, quando se refere a amostras retiradas do indiví duo, significa, por exemplo, que uma amostra retirada às 8:15 am e uma amostra retirada às 9:15 a.m são consideradas retiradas na mesma janela de hora do dia de, por exemplo, 2 horas às 10 horas ou 6 horas às 10 horas

Métodos

[00176] A presente invenção se refere a métodos de tratar hiperpla- sia adrenal congênita (CAH). Os métodos incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algu mas modalidades, o método inclui administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma SDD da presente inven ção que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o método inclui administrar a um indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de composição farmacêutica da presente invenção que contém uma SDD que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00177] É fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) compreendendo administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para normalizar ou normalizar parcialmente os níveis de bio- marcadores associados à hiperplasia adrenal congênita. Em algumas modalidades, normalizar ou normalizar parcialmente os níveis de bio- marcadores compreende reduzir os níveis de biomarcadores elevados ou aumentar os níveis de biomarcadores deprimidos em comparação com o indivíduo sem CAH.

[00178] É fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade suficiente para reduzir o nível de um ou mais biomarcadores associa dosà hiperplasia adrenal congênita. Em algumas modalidades, os bi- omarcadores são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17- OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenedi- ona no indivíduo.

[00179] Em algumas modalidades, a redução no nível de qualquer um dos biomarcadores (por exemplo, qualquer um de 17-OHP, ACTH e androstenediona) é determinada comparando o nível do biomarcador como medido durante a liberação circadiana em um dia antes de ad-ministrar o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o nível do biomarcador como medido durante a liberação circadiana no dia após a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um dia antes de administrar o composto de Fórmula (I) aplica-se a um indiví- duo em que não foi previamente administrado o composto de Fórmula (I) pelo menos nas últimas 24 horas.

[00180] Em algumas modalidades, a liberação circadiana de bio- marcadores associados à CAH ocorre entre as horas 2 horas e 10 ho ras. Em outras modalidades, a liberação circadiana de biomarcadores associados com CAH ocorre entre as horas 6 horas a 10 horas

[00181] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos no presente documento, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, é administrado ao indivíduo à noite ou administrado antes do sono (ou seja, administração antes de dor mir). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três a oito ho ras antes da liberação circadiana do biomarcador. Em algumas moda lidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, é administrado seis a oito horas antes da liberação circadiana do biomarcador. A administração antes da liberação circa- diana pode ser adaptada para trabalhadores em turnos (por exemplo, aqueles que trabalham à noite e dormem durante o dia), caso em que a administração não ocorrerá necessariamente à noite. A administra ção é, portanto, dependente da liberação circadiana esperada do bio- marcador e pode variar dependendo dos padrões de trabalho e sono particulares do indivíduo (isto é, indivíduo, paciente).

[00182] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo me nos 50%, em pelo menos 55% ou pelo menos 60% dos níveis de pré- administração. Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas mo dalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo me- nos 50%. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré-administração.

[00183] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido a um nível dentro da faixa de 17-hidroxiprogesterona espera da para um indivíduo sem CAH, isto é, menos de 1,000 ng/dL ou menos de 200 ng/dL.

[00184] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo me nos 50%, pelo menos 55% ou pelo menos 60% dos níveis de pré- administração. Em algumas modalidades, o nível do hormônio adre- nocorticotrópico é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modali dades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, o nível do hormônio adre- nocorticotrópico é reduzido em pelo menos 50%.

[00185] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré-administração.

[00186] Em algumas modalidades, o nível do hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido a um nível dentro da faixa do hormônio adre- nocorticotrópico esperado para um indivíduo sem CAH.

[00187] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de androstenediona é reduzido em pelo me nos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pe lo menos 55 % ou pelo menos 60% dos níveis de pré-administração. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 25%. Em algumas modalidades, o nível de androstenedi- ona é reduzido em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50%.

[00188] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o nível de androstenediona é reduzido em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, ou cerca de 60% a cerca de 90% dos níveis de pré- administração.

[00189] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido a um nível dentro da faixa de androstenediona esperada para um indivíduo sem CAH, isto é, menos do que 200 ng/dL.

[00190] Também é fornecido no presente documento um método para reduzir a gravidade de um ou mais sintomas selecionados de hir sutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e defici ência de crescimento em um indivíduo com hiperplasia adrenal congê nitaclássica, compreendendo a administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quanti dade suficiente para reduzir um ou mais biomarcadores de CAH em um indivíduo, por exemplo, reduzir a androstenediona no indivíduo. O comprometimento do crescimento pode se referir a, por exemplo, velo-cidade de crescimento acelerada, velocidade de peso acelerada e/ou idade óssea acelerada.

[00191] É fornecido no presente documento um método para redu zir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal con gênita em um indivíduo apresentando hiperplasia adrenal congênita compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda lidades, um ou mais biomarcadores de hiperplasia adrenal congênita são selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormô-nioadrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[00192] É fornecido no presente documento um método para redu zir a dosagem de corticosteroide administrada a um indivíduo com hi- perplasia adrenal congênita para controlar hiperplasia adrenal congêni ta compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um glicocorticoide.

[00193] Também é fornecido no presente documento um método de reduzir a gravidade de um ou mais efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides em um indivíduo apresentando hiperplasia adre nal congênita compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os efeitos de longo prazo do tratamento com glicocorticoides são bem do-cumentados na técnica (veja, por exemplo, Oray, M. et al. (2016): Efeuto a longo prazo de glicocorticoides, Expert Opinion on Drug Safe ty. DOI: 10,1517/14740338,2016,1140743). Esses efeitos colaterais estão associados a todos os sistemas biológicos, por exemplo, múscu lo-esquelético(por exemplo, osteoporose, necrose avascular do osso e miopatia), endócrino e metabólico (por exemplo, hiperglicemia, dia betes melito, dislipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, ca-racterísticas de Cushingoide, supressão do crescimento, supressão adrenal), gastrointestinal (por exemplo, gastrite, úlcera péptica, san- gramento gastrointestinal, perfuração visceral, esteatose hepática, pancreatite), cardiovascular (por exemplo, hipertensão, doença cardía ca coronariana, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca), dermatológica (por exemplo, dermatoporose, atrofia da pele, equimo ses, púrpura, erosões, estrias, cicatrização retardada de feridas, he matomas fáceis, acne, hirsutismo e queda de cabelo), neuropsiquiátri- co (por exemplo, alterações de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cogniti vo, psicose, demência e delírio), oftalmológica (por exemplo, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções oculares oportunistas e coriorre- tinopatia serosa central) e imunológica (por exemplo, supressão da imunidade mediada por células, predisposição a infecções e reativa ção de infecções latentes).

[00194] Portanto, em algumas modalidades, os efeitos colaterais do tratamento com glicocorticoides são selecionados de osteoporose, ne-crose avascular do osso, miopatia, hiperglicemia, diabetes melito, dis- lipidemia, ganho de peso, síndrome de Cushing, características de Cushingoide, supressão de crescimento, supressão adrenal, gastrite, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, perfuração visceral, es- teatose hepática, pancreatite, hipertensão, doença cardíaca coronaria- na, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, dermatoporose, atrofia da pele, equimoses, púrpura, erosões, estrias, cicatrização re-tardada de feridas, hematomas fáceis, acne, hirsutismo, queda de ca-belo,alterações de humor, depressão, euforia, labilidade de humor, irritabilidade, acatisia, ansiedade, comprometimento cognitivo, psicose, demência, delírio, catarata, glaucoma, ptose, midríase, infecções ocu-lares oportunistas, coriorretinopatia serosa central, supressão da imu- nidade mediada por células, predisposição a infecções, reativação de infecções latentes e qualquer combinação dos mesmos.

[00195] É fornecido no presente documento um método de tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo compreendendo (i) medir o nível de um ou mais biomarcadores seleciona dos de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocor- ticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona em uma amostra biológica obtida do indivíduo; (ii) analisar o nível de um ou mais biomarcadores para de-terminar se o nível de um ou mais biomarcadores é elevado em com-paração com um indivíduo saudável sem hiperplasia adrenal congêni ta; e (iii) administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo é determinado para ter níveis elevados de um ou mais biomarcadores.

[00196] Em algumas modalidades, o método também compreende (iv) medir o nível de um ou mais biomarcadores após a administração de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em uma amostra biológica obtida do indivíduo para de terminar se o indivíduo tem níveis reduzidos de um ou mais biomarca- dores em comparação com a medição da etapa (i). Em algumas moda lidades, o método também compreende (v) continuar a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o indivíduo tiver níveis reduzidos de um ou mais biomarca- dores.

[00197] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do indivíduo de maneira similar e dentro da mesma janela de tempo do dia. Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do indivíduo dentro da janela de tempo do dia de 2 horas a 10 horas. Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) são realizadas em amostras biológicas retiradas do indivíduo dentro da janela de tempo do dia de 6 horas a 10 horas

[00198] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) compreendem medir os níveis de pelo menos dois biomarcadores selecionados de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[00199] Em algumas modalidades, etapas (i) e (iv) compreendem medir os níveis de (a) 17-hidroxiprogesterona (17-OHP); (b) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e (c) androstenediona.

[00200] Em algumas modalidades, etapa (i) compreende medir o nível de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), em que o nível de 17- hidroxiprogesterona (17-OHP) é elevado quando é maior ou igual a 1,000 ng/dL.

[00201] Em algumas modalidades, etapa (i) compreende medir o nível de androstenediona, em que o nível de androstenediona é eleva do quando é maior que 200 ng/dL.

[00202] Em algumas modalidades dos métodos da presente inven ção, o composto de Fórmula (I) é administrado em uma quantidade equivalente a de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg da base livre do composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é ad ministrado em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg da base livre do composto de Fórmula (I).

[00203] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre sente documento, composto de Fórmula (I) é administrado na forma de base livre.

[00204] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre sente documento, o composto de Fórmula (I) é administrado uma vez por dia.

[00205] Também é fornecido no presente documento um método de tratar CAH em um indivíduo pediátrico. Os métodos incluem a adminis tração a um inidvíduo pediátrico de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente acei tável do mesmo. Em algumas modalidades, o método inclui administrar a uma criança uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma SDD da presente invenção que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo-dalidades, o método inclui administrar a uma criança uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica da presente in-venção que contém uma SDD que inclui um polímero e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a criança é um recém-nascido. Em algumas mo-dalidades, a criança é um bebê. Em algumas modalidades, a criança é uma criança. Em algumas modalidades, a criança é um adolescente.

[00206] Em algumas modalidades dos métodos da presente inven ção, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, é administrado ao indivíduo em um estado alimentado. O termo “estado alimentado,” como usado no presente documento, se refere a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo de cerca de 1 hora antes do con sumo de alimentos ou uma composição nutricional a cerca de 1 hora após o consumo de alimentos ou uma composição nutricional. O termo “estado de jejum,” como usado no presente documento, se refere a um intervalo de pelo menos duas horas entre o consumo de alimentos ou uma composição nutricional e administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo com alimentos ou uma composição nutricional, tal como um suplemento nutricional ou fórmula, uma bebida substituta de refeição, um suplemento dietético líquido ou uma refeição líquida de alto teor calórico. Em algumas mo-dalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo dentro de cerca de 1 hora antes do indivíduo ter consumido alimentos ou uma composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indi víduo dentro de cerca de 1 hora após o indivíduo ter consumido ali mentos ou uma composição nutricional. Exemplos de composições nutricionais adequadas incluem, mas não estão limitados a, fórmulas infantis, suplementos dietéticos, substitutos dietéticos e composições de reidratação. Em algumas modalidades, o alimento é um produto que contém calorias e proteínas concentradas. Em algumas modalida des, a composição nutricional é uma composição utilizada para suple- mentação enteral e parenteral para bebês, fórmulas infantis especiais, suplementos para idosos e suplementos para aqueles com dificulda des gastrointestinais e/ou má absorção. Fórmulas nutricionais adultas e pediátricas são bem conhecidas na técnica e estão disponíveis co-mercialmente (por exemplo, Similac®, Ensure®, Jevity® e Alimentum® de Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, Ohio).

[00207] Em algumas modalidades, a composição nutricional está na forma líquida. A densidade de energia das composições nutricionais, quando na forma líquida, pode variar de cerca de 0,6 Kcal a cerca de 3 Kcal por mL. Em algumas modalidades, a composição nutricional está na forma sólida ou na forma em pó. Quando na forma sólida ou em pó, os suplementos nutricionais podem conter de cerca de 1,2 a mais do que 9 Kcals por grama, tal como cerca de 3 a 7 Kcals por grama.

[00208] Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma barra de substituição de refeição. Exemplos incluem barras PowerBar®, barras Glucerna®, barras Choice DM®, barras Ensure®, e barras Bo ost®. Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma batida nutricional ou uma bebida substituta de refeição. Os exemplos disponí-veis comercialmente incluem os produtos para adultos da marca Ensu-re® (tais como Ensure® Original, Ensure® Plus, Ensure® Enlive, Ensu-re® High Protein, Ensure® Clear, e Ensure® Light), Glucerna®, Choice DM®, Slim Fast®, Pediasure®, Glytrol®, e Resource®. Em algumas modalidades, a composição nutricional é Ensure® Plus. Em algumas modalidades, a composição nutricional é Ensure® Plus sabor baunilha. Ensure Plus® é um suplemento dietético líquido de alto teor calórico que contém 1500 calorias por litro com uma distribuição calórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidrato.

[00209] Em algumas modalidades dos métodos descritos, o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes moé administrado ao indivíduo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensu re® Plus. Em algumas modalidades, o Ensure® Plus é sabor baunilha.

[00210] Em algumas modalidades dos métodos, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi nistrado ao indivíduo após a administração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo an tes da administração da composição nutricional. Em algumas modali dades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, é administrado ao indivíduo ao mesmo tempo que a administração da composição nutricional.

[00211] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indi víduo, após a administração da composição nutricional. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada cerca de 1 mi nuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, ou cerca de 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valo res precedentes após administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali dades, a composição nutricional é administrada 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minu tos, 40 minutos, 45 minutos, ou 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após a administra ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos descritos, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensure® Plus. Em al gumas modalidades, o Ensure® Plus é sabor baunilha.

[00212] Em algumas modalidades, a composição nutricional é ad-ministrada ao indivíduo após a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado cerca de 1 minuto, cerca de 5 mi-nutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, ou cerca de 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após administração da composição nutricional. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minu tos, ou 60 minutos, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes após administração da composição nutricio nal. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado dentro de 30 minutos da administração da composição nutricional. Em algumas mo-dalidades dos métodos descritos, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indiví duo com 8 onças fluidas (237 mL) de Ensure® Plus. Em algumas mo dalidades, o Ensure® Plus é sabor baunilha.

[00213] Em algumas modalidades dos métodos, um efeito alimentar é observado entre a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um estado alimentado versus um estado de jejum. O termo “efeito alimentar,” como usado no presente documento, se refere à diferença relativa em AUC (área sob a curva AUC(o-t) e/ou AUC(o-«)) ou Cmax (concentração plasmática má xima ou concentração plasmática de pico) de uma substância ativa, quando o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, é administrado oralmente a um indivíduo, concomi tantemente com alimentos ou em estado alimentado, em comparação com os mesmos valores quando o mesmo composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um estado de jejum. O efeito alimentar (F) é calculado como: onde Xalimentado e Xem jejum são os valores de AUC (AUC(0-t) e/ou AUC(0- «)) ou Cmax no estado alimentado e de jejum, respectivamente. Em al gumas modalidades, um efeito alimentar aumentado ou positivo é ob servado quando o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é administrado a um indivíduo em um es tado alimentado. Em algumas modalidades, administração do compos to de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em um efeito alimentar aumentado, ou positivo, em que uma Cmax e/ou AUC aumentadas são observadas quando administrados por via oral no estado alimentado em comparação com o estado de jejum.

[00214] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10, tal como cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5 a cer ca de 8, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 10, cerca de 6 a cerca de 9, cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6 a cerca de 7, cerca de 7 a cerca de 10, cerca de 7 a cerca de 9, cerca de 7 a cerca de 8, cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8 a cerca de 9, ou cerca de 8 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a pro porção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos va lores precedentes. Em algumas modalidades dos métodos, a propor ção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de 20.

[00215] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de 5 a 10, tal como 5 a 9, 5 a 8, 5 a 7, 5 a 6, 6 a 10, 6 a 9, 6 a 8, 6 a 7, 7 a 10, 7 a 9, 7 a 8, 8 a 10, 8 a 9, ou 8 a 10. Em algumas modalidades, a pro porção da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum é de 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00216] Em algumas modalidades dos métodos, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10, tal como cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5 a cer ca de 8, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 10, cerca de 6 a cerca de 9, cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6 a cerca de 7, cerca de 7 a cerca de 10, cerca de 7 a cerca de 9, cerca de 7 a cerca de 8, cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8 a cerca de 9, ou cerca de 8 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a pro porção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores pre cedentes. Em algumas modalidades, a Cmax média do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 1,5 a cerca de 3 vezes maior no estado alimentado em comparação ao estado de jejum. Em algumas modalidades dos métodos, a propor ção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é 5 a 10, tal como 5 a 9, 5 a 8, 5 a 7, 5 a 6, 6 a 10, 6 a 9, 6 a 8, 6 a 7, 7 a 10, 7 a 9, 7 a 8, 8 a 10, 8 a 9, ou 8 a 10. Em algumas modalidades, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de je jumé 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a Cmax média do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é 1,5 a 3 vezes maior do quen o estado alimentado em com paração com o estado de jejum. Em algumas modalidades, a Cmax mé dia do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 2 vezes maior do que no estado alimentado em comparação com o estado de jejum. Em algumas modalidades dos mé todos, a proporção da Cmax no estado alimentado para a Cmax no estado de jejum é de cerca de 10 a cerca de 20.

[00217] Em algumas modalidades, a 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma refeição. Em algu mas modalidades, a refeição é rica em gorduras e calóricas. Em algu mas modalidades, a refeição é uma refeição com baixo teor de gordu ra e calorias. Em algumas modalidades, a 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado dentro de aproximadamente 5 minutos após o início da refeição. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição noturna. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição matinal.

[00218] Em algumas modalidades, o estado alimentado é com uma refeição rica em gordura. Em algumas modalidades, o estado alimen-tadoé com uma refeição com baixo teor de gordura. O FDA forneceu diretrizes preliminares sobre refeições com alto e baixo teor de gordura (“Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry,” U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Fevereiro de 2019, Clinical Pharmacology). Tabela 1 mostra as definições de refeição de teste fornecidas pela orientação do FDA. Tabela 1

[00219] A composição de uma refeição rica em gordura fornecida pela orientação do FDA é descrita na Tabela 2. Tabela 2. Composição de uma refeição rica em gordura * *50 porcento das calorias são derivadas da gordura. Substituições po- dem ser feitas nesta refeição, se o conteúdo, o volume e a viscosidade forem mantidos.

[00220] A composição de uma refeição com baixo teor de gordura fornecida pela orientação do FDA é descrita na Tabela 3. Tabela 3. Composição de uma refeição com baixo teor de gordura * Este café da manhã com baixo teor de gordura contém 387 calorias e 10 gramas de gordura.

[00221] Em algumas modalidades, uma refeição rica em gordura contém 800 a 1000 Kcal total e 500 a 600 Kcal de gordura. Em algu mas modalidades, uma refeição com baixo teor de gordura contém 400 a 500 Kcal total e 100 a 125 Kcal de gordura.

[00222] Também é fornecido no presente documento um método para melhorar a absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um indivíduo. O método inclui a administração oral ao indivíduo de uma composição farmacêutica da presente descrição, em que a melhoria é relativa à administração oral do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, que não foi preparado como uma disper são secada por spray. Em algumas modalidades, o indivíduo é um in divíduo pediátrico.

[00223] Também é fornecido no presente documento um método para melhorar a biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um indivíduo.O método inclui a administração oral ao indivíduo de uma composição farmacêutica da presente descrição, em que a melhoria é relativa à administração oral do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, que não foi preparado como uma disper são secada por spray.

[00224] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no pre sente documento, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.

[00225] Também é fornecido no presente documento um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH), em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica da presente descrição, em que a com posição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêuti caé uma formulação semissólida lipídica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação líquida.

[00226] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em um estado alimentado.

[00227] Também é fornecida no presente documento uma composi ção farmacêutica da presente descrição para uso em um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estado alimentado.

[00228] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo com uma composição nutricional. Em algu mas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético líquido compreendendo cerca de 1000 a cerca de 2000 calorias por litro com um teor de gordura superior a cerca de 30%. Em algumas modalidades, a composição nutricional é um suplemento dietético lí quido compreendendo 1500 calorias por litro com uma distribuição ca- lórica de 14,7% de proteína, 32% de gordura e 53,3% de carboidratos. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 6 a cerca de 12 onças fluidas. Em algu- mas modalidades, a composição nutricional é administrada em uma quantidade de cerca de 8 onças fluidas. Em algumas modalidades, a composição nutricional é administrada dentro de 30 minutos após a administração da composição farmacêutica.

[00229] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica apresenta um efeito alimentar positivo. Em algumas modalidades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou uma combinação dos mesmos de um composto de Fórmula (I) ao comparar a administração oral da composição farmacêutica nos estados alimen tado e em jejum. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do com posto de Fórmula (I) no estado de jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) em jejum é de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a rela ção da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado à AUC do composto de Fórmula (I) em jejum é cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a relação de Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) em je jumé de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a rela ção de AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax o composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado pa ra a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do compos to de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de je jumé cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1 a 4. Em al gumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é 1,5 a 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do compos to de Fórmula (I) no estado de jejum é 1,5 a 3.

[00230] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pe diátrico.

[00231] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral e exibe um efeito alimentar positivo quando administrada por via oral. Em algumas modalidades, o com posto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em al gumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimenta do para o Cmax no estado de jejum de cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalida des, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas mo dalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no es tado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no estado de jejum de 1 a 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1 a 4. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação da AUC no estado alimentado para a AUC no es- tado de jejum de 1,5 a 3. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem uma relação do Cmax no estado alimentado para o Cmax no estado de jejum de 1,5 a 3. Em algumas modalidades, a composi ção farmacêutica é administrada ao indivíduo com uma refeição. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição rica em gordura. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição com baixo teor de gordura. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é ad ministrada em cerca de 5 minutos após o início da refeição. Em algu mas modalidades, a refeição é uma refeição noturna. Em algumas modalidades, a refeição é uma refeição matinal.

[00232] Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica exibe um efeito alimentar positivo. Em algumas modali-dades, o efeito alimentar positivo é medido em termos de Cmax, AUC ou combinações dos mesmos do composto de Fórmula (I) ao compa rar a administração oral da composição farmacêutica nos estados ali mentado e em jejum. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do com posto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do compos to de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 10 a cerca de 20. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no es tado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4 ou cerca de 5 a cerca de 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1 a cerca de 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do com posto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em al gumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é cerca de 1,5 a cerca de 3. Em algumas modalidades, a re lação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4 ou 5 a 10. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1 a 4. Em algumas modalidades, a relação da AUC do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para a AUC do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1,5 a 3. Em algumas modalidades, a relação do Cmax do composto de Fórmula (I) no estado alimentado para o Cmax do composto de Fórmula (I) no estado de jejum é de 1,5 a 3.Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o composto correspondente de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica cor- respondente compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso nos métodos cor-respondentes, como descrito no presente documento.

[00233] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o uso do correspondente composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medi-camento para uso nos métodos correspondentes, como no presente documento descrito.

[00234] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o uso da composição farmacêutica correspondente compre endendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso nos métodos correspondentes, como descrito no presente documento.

Redução da carga de glicocorticoides, androgênios adrenais e precursores

[00235] Os glicocorticoides são uma classe de corticosteroides, que são uma classe de hormônios esteroides. Os glicocorticoides são cor- ticosteroides que se ligam ao receptor de glicocorticoides que está presente em quase todas as células de animais vertebrados. Em al-gumas modalidades, o indivíduo está recebendo simultaneamente uma dose de um glicocorticoide. Em algumas modalidades, o glicocor- ticoide é selecionado a partir de cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betame- tasona, triancinolona, acetato de fludrocortisona e acetato de deoxicor- ticosterona. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é cortisol (hi- drocortisona). Em algumas modalidades, o glicocorticoide é cortisona. Em algumas modalidades, o glucocorticoide é prednisona. Em algu mas modalidades, o glucocorticoide é dexametasona.

[00236] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é me dida em equivalentes de hidrocortisona. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é medida como um múltiplo do limite superior do normal da dosagem fisiológica em equivalentes de hidrocortisona. Qualquer glicocorticoide pode ser dado em uma dose que fornece aproximadamente os mesmos efeitos de glicocorticoide que a produ ção normal de cortisol; isso é referido como dosagem fisiológica, de reposição ou de manutenção

[00237] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica medida após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma do se fisiológica de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalida des, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de ad ministração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoi- de é uma dose fisiológica inferior a cerca de 8 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00238] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica medida após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farma cêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide é uma dose fisiológica inferior a cerca de 8 mg/m2/dia como medido após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00239] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide admi nistrada simultaneamente ao indivíduo é uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simultaneamente ao indivíduo é deter-minadaapós um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simulta-neamente ao indivíduo é determinada após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equiva lentes de hidrocortisona é de cerca de 2 a cerca de 16 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 4 a cerca de 12 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocor- tisona é de cerca de 5 a cerca de 11 mg/m2/dia. Em algumas modali-dades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 6 a cerca de 10 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 7 a cerca de 9 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 4 a cerca de 9 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisi ológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 8 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 12 mg/m2/dia. Em algu mas modalidades, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hi- drocortisona é inferior a cerca de 8 mg/m2/dia. Em algumas modalida des, uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona é de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15 ou cerca de 16 mg/m2/dia, ou dentro de um faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00240] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide admi nistrada simultaneamente ao indivíduo está no limite superior do nor mal de uma dose fisiológica normal de equivalentes de hidrocortisona. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada si multaneamente ao indivíduo é determinada após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide administrada simultaneamente ao indivíduo é determi nadaapós um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em al gumas modalidades, o limite superior do normal é cerca de 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é cerca de 1,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite superior do normal é cerca de 2 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas modalidades, o limite superior do nor mal é cerca de 2,5 vezes a dose fisiológica normal. Em algumas mo-dalidades, o limite superior do normal é cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1, cerca de 2,2, cerca de 2,3, cerca de 2,4, cerca de 2,5, cerca de 2,6, cerca de 2,7, cerca de 2,8, cerca de 2,9, ou cerca de 3,0 vezes a dose fisiológica normal, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00241] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do in divíduo é reduzida em cerca de 10% após um período de administra ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzi da em cerca de 20% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda lidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocor- ticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 40% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de gli- cocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 50% após um perío do de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administra-ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 60% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorti- coide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví-duoé reduzida em cerca de 70% após um período de tempo de admi-nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzi da em menos de cerca de 20% após um período de tempo de adminis tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relati vaà dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzi da em cerca de 20% a cerca de 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorti- coide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indiví duoé reduzida em mais do que cerca de 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de gli- cocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00242] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do in divíduo é reduzida em cerca de 10% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de gli- cocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 20% após um perío do de tempo de administração da composição farmacêutica que com preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composi ção farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 30% após um período de tempo de administração da composição farma cêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de gli- cocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 40% após um período de tempo de administração da compo-sição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da do se de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da ad-ministração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzi da em cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 60% após um período de tempo de administra ção da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocor- ticoide antes da administração da composição farmacêutica que com preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorti- coide do indivíduo é reduzida em cerca de 70% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de gli- cocorticoide do indivíduo é reduzida em menos do que cerca de 20% após um período de tempo de administração da composição farma cêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de gli- cocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do indivíduo é reduzida em cerca de 20% a cerca de 50% após um período de tempo de adminis tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocor- ticoide antes da administração da composição farmacêutica que com preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose de glicocorti- coide do indivíduo é reduzida em mais do que cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução da dose de glicocorticoide é relativa à dose de glicocorticoide antes da administração da composi ção farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00243] Em algumas modalidades, a dose de glicocorticoide do in divíduo é reduzida dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00244] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relativa ao nível de 17- hidroxiprogesterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de admi-nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00245] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17- hidroxiprogesterona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona an tes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona é relati vo ao nível de 17-hidroxiprogesterona antes da administração da com posição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali dades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é inferior a cerca de 1,5 ve zes o limite superior do normal após um período de tempo de adminis tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00246] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona do indivíduo é reduzido dentro de uma faixa defi nida por qualquer um dos valores precedentes.

[00247] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é em relação ao nível de hormônio adrenocortico- trópico antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é reduzido em pelo menos 40% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocortico- trópico é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotró- pico antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adre- nocorticotrópico normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocortico- trópico está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00248] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compre ende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocortico- trópico é em relação ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocortico- trópico é reduzido em pelo menos cerca de 40% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da adminis tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é re duzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, em que a redução do nível de hormônio adrenocorticotrópico é relativa ao nível de hormônio adrenocorticotrópico antes da adminis tração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico é me nor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um pe- ríodo de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorticotrópico está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compre ende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo.

[00249] Em algumas modalidades, o nível de hormônio adrenocorti- cotrópico do indivíduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00250] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 25% após um período de tempo de adminis tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é re lativa ao nível de androstenediona antes da administração do compos to de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de an- drostenediona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali dades, o nível de androstenediona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administra ção do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo.

[00251] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da composição farmacêu tica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 30% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da administração da com-posição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali dades, o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição far macêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de androstenediona é relativa ao nível de androstenediona antes da ad ministração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administra ção da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00252] Em algumas modalidades, o nível de androstenediona do indivíduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00253] Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzi do em pelo menos 25% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas moda lidades, o nível de testosterona é reduzido em pelo menos 30% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de tes- tosterona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testoste- rona é relativa ao nível de testosterona antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona está dentro dos limites normais após um período de tem po de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[00254] Em algumas modalidades, o nível de testosterona é reduzi do em pelo menos cerca de 25% após um período de tempo de admi nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testoste- rona antes da administração da composição farmacêutica que com preende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testostero- na é reduzido em pelo menos cerca de 30% após um período de tem po de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de tes- tosterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compre ende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em que a redução do nível de testosterona é relativa ao nível de testosterona antes da administração da composição farma cêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de testosterona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compre- ende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo.

[00255] Em algumas modalidades, o nível de testosterona do indi víduo é reduzido dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes.

[00256] Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos 50% e o nível de an- drostenediona é reduzido em pelo menos 50% após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17- hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androstenediona antes da admi nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal e o nível de androstenediona é menor do que 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites normais e o nível de androstenediona está den tro dos limites normais após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00257] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona é reduzido em pelo menos cerca de 50% e o nível de androstenediona é reduzido em pelo menos cerca de 50% após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução do nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de androste- nediona é relativo ao nível de 17-hidroxiprogesterona e o nível de andros- tenediona antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o nível de 17- hidroxiprogesterona é inferior a cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal e o nível de androstenediona é menor do que cerca de 1,5 vezes o limite superior do normal após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo-dalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona está dentro dos limites nor-mais e o nível de androstenediona está dentro dos limites normais após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00258] Em algumas modalidades, o nível de 17-hidroxiprogesterona e androstenediona do indivíduo são reduzidos dentro de uma faixa defi nida por qualquer um dos valores precedentes.

[00259] Em algumas modalidades, o indivíduo exibe uma diminui ção na carga de glicocorticoides após um período de tempo de admi nistração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da carga de glicocorticoides é em relação às cargas de glicocorticoides da administração do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à gli cose, controle da glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mine ral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, pressão arterial, hirsutismo severo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testicular e fertilidade, são melhorados após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao estado de um ou mais sintomas antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00260] Em algumas modalidades, o indivíduo exibe uma diminui ção na carga de glicocorticoides após um período de tempo de admi nistração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da carga de glicocorticoides é em relação às cargas de glicocorticoides da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas de carga de glicocorticoides selecionados de qualidade de vida, fadiga, sono, resistência à insulina, tolerância à glicose, controle da glicose, dislipidemia, hiperlipidemia, densidade mineral óssea, regeneração óssea, massa gorda, peso, obesidade central, sangue pressão, hirsu tismo severo, ciclicidade menstrual, controle do tumor de repouso adrenal testicular e fertilidade, são melhorados após um período de tempo de administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a melhora em um ou mais sintomas é relativa ao es tado dos um ou mais sintomas antes da administração da composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00261] Em algumas modalidades, a qualidade de vida medida pelo EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) no indivíduo é melhorada após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a me lhoria no EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) é relativa aos resultados do EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00262] Em algumas modalidades, a fadiga é reduzida no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redu ção da fadiga é relativa à fadiga antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00263] Em algumas modalidades, o sono é aumentado no indiví duoapós um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento do sono é relativo ao sono antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00264] Em algumas modalidades, a resistência à insulina é reduzi da no indivíduo após um período de tempo de administração do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, em que a redução da resistência à insulina é relativa à resistência à insulina antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00265] Em algumas modalidades, a tolerância à glicose é reduzida no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução na tolerância à glicose é relativa à tolerância à glicose antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00266] Em algumas modalidades, o controle da glicose é aumen tado no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento no controle da glicose é relativo ao contro- le da glicose antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00267] Em algumas modalidades, os níveis de lipídios refletindo dislipidemia são reduzidos no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que a redução nos níveis de lipídios é relativa aos níveis de lipídios antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00268] Em algumas modalidades, os níveis de lipídios refletindo hiperlipidemia são reduzidos no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a redução nos níveis de lipídios é relativa aos níveis de lipídios antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00269] Em algumas modalidades, a densidade mineral óssea é aumentada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento na densidade mineral óssea é relativo à densidade mineral óssea antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00270] Em algumas modalidades, a regeneração óssea é aumen tada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento na regeneração óssea é relativo à regene ração óssea antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00271] Em algumas modalidades, a massa gorda é diminuída no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição da massa gorda é relativa à massa gorda antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00272] Em algumas modalidades, o peso corporal é diminuído no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição no peso corporal é relativa ao peso corporal antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00273] Em algumas modalidades, obesidade central é diminuída no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição na obesidade central é relativa à obesidade central antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00274] Em algumas modalidades, a pressão arterial é aumentada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento da pressão arterial é relativo à pressão arterial antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00275] Em algumas modalidades, a gravidade do hirsutismo é di minuída no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição na gravidade do hirsutismo é relativa à gravidade do hirsutismo antes da administração do composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00276] Em algumas modalidades, a ciclicidade menstrual é aumen tada no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento da ciclicidade menstrual é relativo à ciclici- dade menstrual antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00277] Em algumas modalidades, o controle do tumor de repouso adrenal testicular é aumentado no indivíduo após um período de tem po de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que o aumento no controle do tu mor em repouso adrenal testicular é relativo ao controle do tumor em repouso adrenal testicular antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00278] Em algumas modalidades, fertilidade é aumentada no as-suntoapós um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento da fertilidade é relativo à fertilidade antes da adminis tração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo.

[00279] Em algumas modalidades, os níveis de gonadotrofina estão aumentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de gonadotrofina é relativo aos níveis de gonadotrofina antes da administração do composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00280] Em algumas modalidades, os níveis de progesterona são aumentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de progesterona é relativo aos níveis de progesterona antes da administração do composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00281] Em algumas modalidades, os níveis de sêmen são aumen tados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de sêmen é relativo aos níveis de sêmen antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00282] Em algumas modalidades, LH (hormônio luteinizante) estão aumentados no indivíduo após um período de tempo de administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o aumento nos níveis de LH são relativos aos níveis de LH antes da administração do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00283] Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de 24 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos cerca de um ano. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos 4 semanas. Em algumas modalidades, o período de admi nistração é de pelo menos 24 semanas. Em algumas modalidades, o período de administração é de pelo menos um ano. Em algumas mo dalidades, o período de administração é inferior a cerca de 1 dia. Em algumas modalidades, o período de tempo de administração é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o período de ad ministração é de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 semanas, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o período de tempo de administração é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valo res precedentes. Entende-se que as medições comparativas ocorrem preferencialmente durante a manhã.

[00284] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pe diátrico. Em algumas modalidades, a criança tem menos do que ou igual a seis anos de idade. Em algumas modalidades, a criança tem mais do que seis anos e menos do que onze anos. Em algumas moda lidades, a criança tem mais do que dez anos e menos do que quinze anos. Em algumas modalidades, a criança tem mais do que quatorze anos e menos do que dezenove anos.

[00285] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo adul to. Em algumas modalidades, o indivíduo tem mais de dezoito anos. Em algumas modalidades, o indivíduo é feminino. Em algumas moda lidades, o indivíduo é masculino.

[00286] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica no presente documento descrita. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêuti ca descrita no Exemplo 9. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é admi-nistrado como uma composição farmacêutica descrita no Exemplo 11. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composi ção farmacêutica descrita no Exemplo 12. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica descrita no Exemplo 13. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido clorídrico ou sal de ácido p-toluenossulfônico.

[00287] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um sal de ácido p-toluenossulfônico no presente documento descrito.

[00288] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o composto correspondente de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica cor-respondente compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso nos métodos cor-respondentes, como no presente documento descrito.

[00289] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o uso do composto correspondente de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medi-camento para uso nos métodos correspondentes, como no presente documento descrito.

[00290] Para evitar dúvidas, também é fornecido no presente do cumento o uso da composição farmacêutica correspondente que com preende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso nos métodos correspondentes, como no presente documento descrito.

Sal de ácido p-toluenossulfônico

[00291] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 4-(2-cloro-4-metóxi - 5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico.

[00292] Em algumas modalidades, o 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p-toluenossulfônico é um sal cristalino. Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem a Forma 1.

[00293] Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem um padrão de difração de pó de raios- X como mostrado substancialmente na Figura 27. Em algumas moda lidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um termo- grama DSC substancialmente como representado na Figura 28. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente como representado na Figura 28.

[00294] Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem pelo menos um pico de difração de pó de raios-X (XRPD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem pelo menos dois picos de di- fração de pó de raios-X (XRD), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), se lecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modali dades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem pelo menos três picos de difração de pó de raios-X (DRX), em termos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em al gumas modalidades, o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino tem pelo menos quatro picos de difração de pó de raios-X (DRX), em ter mos de 2-teta (± 0,2 graus), selecionados de 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem picos de difração de pó de raios-X (DRX) característicos, em termos de 2-teta (± 0,2 graus), em 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 e 21,1 graus. Em algumas modalidades, o sal de ácido p- toluenossulfônico cristalino tem um pico endotérmico apresentando um início de fusão a cerca de 156°C (22,2 J/g) em um termograma de ca lorimetria exploratória diferencial (DSC).

Formulação Semissólida Lipídica

[00295] É fornecido no presente documento uma formulação semi- sólida lipídica, que é composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.

[00296] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso do com-posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 15% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 % em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre, ou dentro de uma faixa de qualquer um dos valores precedentes.

[00297] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um veículo de fase oleosa. Um veículo de fase oleosa é um solvente que é pouco miscível com água. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas moda lidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 % em peso a cerca de 50 % em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso do veículo da fase oleosa. Em al gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 39 % em peso do veículo da fase oleosa. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, ou 45 % em peso do veículo da fase oleosa, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00298] Em algumas modalidades, o veículo de fase oleosa é sele cionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, glicerol, propileno- glicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o veículo da fase oleosa são os triglicerí- deos de cadeia média. Em algumas modalidades, os triglicerídeos de cadeia média são Labrafac TM Lipophile WL1349. Em algumas moda lidades, os triglicerídeos de cadeia média são Miglyol 812N.

[00299] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente emulsificante. Um agente emulsificante é um composto ou substância que atua como um estabilizador para emulsões. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a composição far macêutica compreende cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a compo sição farmacêutica compreende cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 % em peso do agente emulsificante. Em algumas modalidades, a composição far macêutica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 % em peso do agen te emulsificante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valo-res precedentes.

[00300] Em algumas modalidades, o agente emulsificante é seleci onado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o agente emulsificante é o dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol. Em algumas modalidades, o dicaprilato/ dicaprato de propilenoglicol é La- brafac TM PG.

[00301] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um tensoativo não iônico. Um tensoativo não iônico é uma substância com uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica sem carga que é um componente da formulação adicionado para me lhorar a solubilidade ou as propriedades da emulsão. Em algumas mo dalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso do tensoativo não iônico. Em algu mas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 19 % em peso do tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 % em peso do tensoativo não iônico, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00302] Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é seleci onado a partir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerí- deos, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Gelucire, lauroil polioxil-32 gli- cerídeos, Poloxamer, estearato PEG-32 e glicerídeos de palma hidro- genados PEG-32. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é lauroil polioxil-32 glicerídeos. Em algumas modalidades, os lauroil poli- oxil-32 glicerídeos são Gelucire® 44/14.

[00303] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente solubilizante. Um agente solubilizante é um solvente que auxilia na solubilização o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % em peso a cer ca de 50 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modali dades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso do agente solubilizante. Em algumas moda lidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 11 % em peso do agente solubilizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 % em peso do agente solubilizante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00304] Em algumas modalidades, o agente solubilizante é selecio nado a partir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerí- deos, Polissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, lauroil polioxil-32 glicerídeos e Poloxamer. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é sucinato de polietileno glicol de vitamina E. Em algumas modalidades, o sucinato de polietile- no glicol de vitamina E é Kolliphor® TPGS. Em algumas modalidades, o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é a vitamina E/TPGS 260.

[00305] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um veículo de fase oleosa; (c) um agente emulsificante; (d) um tensoativo não iônico; e (e) um agente solubilizante.

[00306] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de um agente solubilizante.

[00307] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 39 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 20 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 19 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 11 % em peso de um agente solubilizante.

[00308] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) um componente de triglicerídeos de cadeia média; (c) um componente de dicaprilato/dicaprato de propilenogli- col; (d) um componente de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) um componente sucinato de polietilenoglicol de vitamina E.

[00309] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de tri- glicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de propilenoglicol dicaprilato/dicaprato; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de su- cinato de polietilenoglicol de vitamina E.

[00310] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 39 % em peso de triglicerídeos de cadeia mé dia; (c) cerca de 20 % em peso dicaprilato/dicaprato de propile- noglicol; (d) cerca de 19 % em peso de lauroil polioxil-32 glicerídeos; e (e) cerca de 11 % em peso de sucinato de polietilenoglicol de vitamina E.

[00311] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se- missólida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 15 a cerca de 40 centipoises a cerca de 45 oC. Em algumas modalidades, a compo-sição farmacêutica semissólida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 26 a cerca de 30 centipoises a cerca de 45 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica semissólida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 5 a cerca de 25 centipoises a cerca de de 60 °C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica semissó- lida lipídica tem uma viscosidade entre cerca de 14 a cerca de 18 cen tipoises a cerca de 60°C.

[00312] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não compreende uma combinação de manitol, croscarmelose sódica, ami do de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio.

[00313] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não compreende pelo menos um de manitol, croscarmelose sódica, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio.

[00314] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, na forma cristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em forma amorfa. Em algu mas modalidades, a composição farmacêutica compreende um com posto de Fórmula (I) como uma base livre. Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto de Fórmula (I) é da Forma I.

[00315] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada na forma de dosagem unitária, em que o composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre sente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, com base no peso da base livre. Em al- gumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem uni-tária em uma quantidade de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na for ma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre.

[00316] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido revestido, comprimido enterrevestido, cápsula enterrevestida, faixa de fusão ou filme de fusão. Em algumas modali-dades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é revestida.

[00317] Algumas modalidades fornecem um método para preparar a composição farmacêutica, compreendendo: (a) aquecer uma mistura de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubili- zante; (b) misturar a mistura da etapa (a) até que uma mistura homogênea seja alcançada; e (c) misturar o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura homogênea da eta pa (b) até que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é dissolvido, formando uma composição.

[00318] Em algumas modalidades, o método compreende ainda: (d) encapsular a composição da etapa (c) em um invólucro de cápsula para formar uma cápsula; e (e) bandagem da cápsula da etapa (d) em uma mistura de agente de bandagem e solvente de bandagem.

Formulações Líquidas

[00319] É no presente documento fornecido uma composição far-macêutica na forma de dosagem de solução oral que compreende: (a) um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais de um adoçante, um antioxidante e um sa bor; e (c) um veículo líquido.

[00320] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00321] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um adoçante. Um adoçante é um componente da formu lação adicionado para melhorar o sabor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do adoçante. Em algumas modalidades, a composição far macêutica compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do adoçante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,15 p/v% do adoçante. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 p/v% do adoçante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00322] Em algumas modalidades, o adoçante é selecionado de sacarina, sacarose, sucralose, aspartame, dextrose, frutose, maltitol, manitol, sorbitol e avantame. Em algumas modalidades, o adoçante é a sacarina.

[00323] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um antioxidante. E o antioxidante é um componente da formulação incluído para melhorar a estabilidade evitando a oxidação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do antioxidante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do antioxidante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,17 p/v% do antioxi- dante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre-ende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 p/v% do antioxidante, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00324] Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado a partir de hidroxitolueno butilado, vitamina E TPGS, hidroxianisol butila- do, ácido ascórbico, lecitina, terc-butilhidroquinona e ácido cítrico. Em algumas modalidades, o antioxidante é hidroxitolueno butilado.

[00325] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um sabor. Um sabor é um componente da formulação adicionado para mascarar o sabor por meio de produtos aromáticos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do sabor. Em algumas moda lidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2p/v% do sabor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,10p/v% do sabor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 ou 0,2 p/v% do sabor, ou dentro de um intervalo de qual quer um dos valores precedentes.

[00326] Em algumas modalidades, o sabor é selecionado de Sabor de laranja FONA, Sabor de Suculenta FONA, Sabor de Uva FONA, Sabor de Limão Firmenich SA, Sabor de Laranja Firmenich Tetrarome, Sabor de Cereja IFF e Sabor de Uva IFF. Em algumas modalidades, o sabor é sabor de laranja FONA.

[00327] Um veículo líquido é um solvente capaz de dissolver ou dis solver parcialmente o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para fins de entrega como uma solução de dosagem oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 p/v% a cerca de 99,9 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cer ca de 90 p/v% a cerca de 99 p/v% do veículo líquido. Em algumas moda lidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a com posição farmacêutica compreende cerca de 94,6 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cer ca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99 p/v% do veículo líquido, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00328] Em algumas modalidades, o veículo líquido é selecionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propi- lenoglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o veículo líquido são os triglicerídeos de cadeia média. Em algumas modalida des, o triglicerídeo de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349.

[00329] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um tensoativo. Um tensoativo é um componente da formulação adicionado para melhorar a solubilidade ou as proprieda des da emulsão. Em algumas modalidades, a composição farmacêuti ca compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do tensoativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 p/v% a cerca de 30 p/v% do tensoativo. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 p/v% do tensoativo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 p/v% do tensoativo, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00330] Em algumas modalidades, o tensoativo é selecionado a partir de oleoil polioxil-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, Po- lissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, lauroil polioxil-32 glicerídeos, lauril sulfato de sódio, Po- loxamer, ésteres de óleo de milho PEG-6, e ésteres PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenados. Em algumas modalidades, o tensoativo é oleoil polioxil-6 glicerídeos. Em algumas modalidades, os oleoil polioxil-6 glicerídeos são LABRAFIL M 1944 CS.

[00331] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 p/v% a cerca de 90 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 75p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 74,6 p/v% do veículo líquido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ou 80 p/v% do veículo líquido, ou dentro de um intervalo de qualquer um dos valores precedentes.

[00332] Em algumas modalidades, o veículo líquido é selecionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propi- lenoglicol, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, azeite, óleo de soja, óleo de milho e transcutol. Em algumas modalidades, o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média. Em algumas modalidades, o triglicerídeo de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349.

[00333] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um adoçante; (c) um antioxidante; (d) um sabor; e (e) um veículo líquido.

[00334] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda a tensoativo.

[00335] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de um veículo lí-quido.

[00336] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 94,6 p/v% de um veículo líquido.

[00337] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de um veículo lí-quido.

[00338] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; (e) cerca de 20 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 75 p/v% de um veículo líquido.

[00339] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) sacarina; (c) hidroxitolueno butilado; (d) sabor de laranja FONA; (e) triglicerídeos de cadeia média.

[00340] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda oleoil polioxil-6 glicerídeos.

[00341] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor laranja FONA; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.

[00342] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor laranja FONA; e (e) cerca de 94,6 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.

[00343] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor laranja FONA; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de oleoil polioxil-6 glicerídeos; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.

[00344] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor laranja FONA; (e) cerca de 20 p/v% de oleoil polioxil-6 glicerídeos; e (f) cerca de 75 p/v% de triglicerídeos de cadeia média.

[00345] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de Fórmula (I) como uma base livre.

[00346] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada em forma de dosagem unitária, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 m g/ mL a cerca de 200 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 75 m g/ mL a cerca de 150 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade de cerca de 50 m g/ mL, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem uni tária em uma quantidade de cerca de 100 m g/ mL, com base no pe so da base livre.

[00347] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica lí quida tem uma viscosidade entre cerca de 1 a cerca de 50 centipoise a cerca de 25oC.

[00348] Algumas modalidades fornecem um método para a prepa ração de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) misturar um veículo líquido com um adoçante; (b) misturar a mistura de etapa (a) com um antioxidante e um sabor; (c) misturar o composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura de etapa (b); e (d) misturar a mistura de etapa (c) com uma porção adicio nal do veículo líquido.

[00349] Em algumas modalidades, etapa (a) do método compreen de misturar um veículo líquido com um adoçante e um tensoativo.

Dispersões secadas por spray

[00350] Os métodos e usos da presente invenção podem compre ender a administração de uma dispersão secada por spray (SDDs) de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e ao uso das SDDs no tratamento de hiperplasia adrenal congênita (CAH).

[00351] Em algumas modalidades, o realce da concentração e bio- disponibilidade em um ambiente aquoso de um fármaco de baixa solu-bilidade em uma dispersão secada por sprayé obtido se a SDD exibir uma ou mais propriedades, incluindo, por exemplo: (1) a dispersão só-lidaé substancialmente homogênea; (2) o fármaco é substancialmente amorfo; (3) a SDD tem uma carga de fármaco relativamente alta; e (4) a SDD tem um baixo teor de solvente residual. Em algumas modalida des, a dispersão, quando administrada a um ambiente aquoso, fornece pelo menos uma concentração de fármaco dissolvido temporária no ambiente aquoso que é maior do que a solubilidade da forma cristalina do fármaco no mesmo ambiente. O ambiente aquoso pode ser, por exemplo, um ambiente in vitro, tal como um meio teste de dissolução (por exemplo, solução salina tamponada por fosfato (PBS)), ou um ambiente in vivo, tal como o trato gastrointestinal (GI) de um animal, por exemplo, um ser humano. Em algumas modalidades, o ambiente aquoso é o trato GI inferior, tal como o intestino delgado e o intestino grosso.

[00352] É fornecida na presente invenção uma dispersão secada por spray que contém um polímero e um composto apresentando a estrutura de Fórmula (I): ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.

[00353] Em algumas modalidades, a SDD inclui um polímero sele cionado de um polímero neutro, um polímero entérico, e um polímero de pirrolidona. Em algumas modalidades, a relação de peso do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.

[00354] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero neu tro. Por exemplo, o polímero não contém quaisquer grupos funcionais carregados. Em algumas modalidades, o polímero neutro é um políme-rocelulósico. Por exemplo, o polímero celulósico pode ser um políme ro com pelo menos um substituinte ligado a éster e/ou éter no qual o polímero tem um grau de substituição de pelo menos 0,05 para cada substituinte. Exemplos de polímeros neutros adequados incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxietil celulose (HEC).

[00355] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero enté rico. Um “polímero entérico,” como usado neste documento, é uma substância polimérica que é substancialmente insolúvel e/ou substan- cialmente estável sob condições acídicas exibindo um pH de menos que cerca de 7 e que é substancialmente solúvel ou pode se decom por sob condições exibindo um pH de cerca de 7 ou mais.

[00356] Exemplos de polímeros entéricos adequados incluem, mas não estão limitados a, carboximetiletilcelulose (CMEC), ftalato de ace tato de celulose (CAP), sucinato de acetato de celulose (CAS), ftalato de metilcelulose, ftalato de hidroximetiletilcelulose, ftalato de hidroxi- propilmetillcelulose (HPMCP), hidroxipropilmetilsucinato de acetato de celulose (HPMCAS), ftalato de álcool polivinílico, ftalato de polivinil bu- tirato, ftalato de polivinil acetal, um copolímero de acetato de vini- la/anidrido maleico, um copolímero de vinilbutiléter/anidrido maleico, um copolímero de monoéster de ácido maleico/estireno, um copolíme- ro de metil acrilato/ácido metacrílico, um copolímero de ácido acríli- co/estireno, um copolímero de metil acrilato/ácido metacrílico/acrilato de octila, um copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metila, um copolímero de metacrilato de amino, um copolímero de metacrilato de amonioalquila, um copolímero metacrílico, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o polímero entérico é selecionado de hidro- xipropil metil sucinato de acetato de celulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), um copolímero de metacrilato de amino, um copolímero de metacrilato de amonioalquila, e um copolímero metacrílico. Em algu mas modalidades, o polímero entérico é um polímero de Eudragit® vendido por Evonik Industries (Essen, Alemanha). Em algumas moda lidades, o polímero entérico é um copolímero de metacrilato de amino. Em algumas modalidades, o copolímero de metacrilato de amino é Eudragit® E PO/100. Em algumas modalidades, o polímero entérico é um copolímero de metacrilato de amonioalquila. Em algumas modali dades, o copolímero de metacrilato de amonioalquila é Eudragit® RLPO. Em algumas modalidades, o polímero entérico é um copolíme- ro metacrílico. Em algumas modalidades, o copolímero metacrílico é Eudragit®L100 ou Eudragit® S100.

[00357] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de pirrolidona. Por exemplo, o polímero de pirrolidona pode ser um polí mero de vinil pirrolidona, tal como polivinil pirrolidona (PVP) ou polivinil pirrolidonavinil acetato (PVP/VA), incluindo homopolímeros e copolí- meros de PVP e homopolímeros e copolímeros de N-vinilpirrolidona. Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona é PVP/VA. Em algumas modalidades, o PVP/VA é um copolímero de 1-vinil-2- pirrolidona e vinil acetato. Em algumas modalidades, o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 30:70 a cerca de 70:30 em peso, tal como cerca de 40:60 a cerca de 60:40 em peso, ou cerca de 45:55 a cerca de 55:45 em peso. Em al gumas modalidades, o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60, cerca de 45:55, cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 60:40, cerca de 65:35, ou cerca de 70:30 em peso. Em algumas modalida des, o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 60:40 em peso.

[00358] Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona tem a estrutura: onde o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m. Por exemplo, o valor de n pode ser cerca de 1, cerca de 1,05, cerca de 1,1, cerca de 1,15, cerca de 1,16, cerca de 1,2, cerca de 1,25, cerca de 1,3, cerca de 1,35, cerca de 1,4, cerca de 1,45, cerca de 1,5, cerca de 1,55, cerca de 1,6, cerca de 1,65, cerca de 1,7, cerca de 1,75, cerca de 1,8, cerca de 1,85, cerca de 1,9, cerca de 1,95, ou cerca de 2 vezes o valor de m, ou um valor dentro de uma faixa defini da por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalida des, o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m. Em algumas mo dalidades, o copolímero é copovidona, e o valor de n é cerca de 1,16 vezes o valor de m.

[00359] Em algumas modalidades, o polímero de pirrolidona tem a estrutura: onde o valor de n é 1 a 2 vezes o valor de m. Por exemplo, o valor de n pode ser 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1.16, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, ou 2 vezes o valor de m, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o valor de n é 1,16 vezes o valor de m. Em algumas modalidades, o copolímero é copovidona, e o valor de n é 1,16 vezes o valor de m.

[00360] Em algumas modalidades, o polímero usado nas SDDs descritas está presente em uma quantidade suficiente para aumentar a concentração máxima de fármaco da forma amorfa do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no ambiente de uso (por exemplo, ambiente aquoso) relativo a uma com-posição de controle que contém uma quantidade equivalente de uma forma cristalina do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, mas sem polímero. Em algumas modali-dades, uma vez que uma SDD é introduzida em um ambiente de uso (por exemplo, ambiente aquoso), o polímero aumenta a concentração aquosa do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, relativa à composição de controle. Deve ser en-tendido que a composição de controle é livre de solubiizantes ou ou tros componentes que afetariam materialmente a solubilidade do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, e que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em forma sólida da composição de controle.

[00361] Em algumas modalidades das SDDs, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9. Por exem plo, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero pode ser cerca de 1:1 a cerca de 1:8, cerca de 1:1 a cerca de 1:7, cerca de 1:1 a cerca de 1:6, cerca de 1:1 a cerca de 1:5, cerca de 1:1 a cerca de 1:4, cerca de 1:1 a cerca de 1:3, cerca de 1:1 a cerca de 1:2, cerca de 1:1 a cer ca de 1:1.5, cerca de 1:1.5 a cerca de 1:9, ou cerca de 1:2.5 a cerca de 1:4. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:9, cerca de 1:8, cerca de 1:7,5, cerca de 1:7, cerca de 1:6, cerca de 1:5, cerca de 1:4, cerca de 1:3, cerca de 1:2,5, cerca de 1:2, cerca de 1:1.5, ou cerca de 1:1, ou uma relação em peso dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores preceden tes. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:9. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:1.5. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para o polímero é cerca de 1:1.

[00362] Em algumas modalidades das SDDs, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:1 a 1:9. Por exemplo, a relação de pe so do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero pode ser 1:1 a 1:8, 1:1 a 1:7, 1:1 a 1:6, 1:1 a 1:5, 1:1 a 1:4, 1:1 a 1:3, 1:1 a 1:2, 1:1 a 1:1.5, 1:1.5 a 1:9, ou 1:2,5 a 1:4. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:9, 1:8,1:7,5, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2,5, 1:2, 1:1,5, ou 1:1, ou uma relação em peso dentro de uma faixa definida por qual quer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:9. Em algumas modalida des, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:1.5. Em al gumas modalidades, a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o polímero é de 1:1.

[00363] Em algumas modalidades, a dispersão secada por spray inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2- pirrolidona e vinil acetate apresentando a estrutura: onde o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de cerca de 60:40 em peso, e a relação de peso do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, para o copolímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.

[00364] Em algumas modalidades, a dispersão secada por spray inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2- pirrolidona e vinil acetato apresentando a estrutura: onde o valor de n é 1 a 2 vezes o valor de m e o copolímero contém 1-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato em uma relação de 60:40 em peso, e a relação de peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o copolímero é de 1:1 a 1:9.

[00364] Em algumas modalidades das SDDs, o composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polí mero juntos formam partículas homoêneas. Em algumas modalidades, as partículas são uma composição substancialmente homogênea que inclui o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, e o polímero. Como usado neste documento, “substan-cialmentehomogêneo” significa que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é disperso tão homoge neamente quanto possível em todo o polímero e pode ser considerado como uma solução sólida do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dispersa no polímero. Embora a dispersão possa ter alguns domínios concentrados do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a pró-priadispersão tem uma única temperatura de transição vítrea (Tg) que demonstra que a dispersão é substancialmente homogênea. Isto con-trasta com uma simples mistura física de partículas amorfas puras do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e partículas polímeras amorfas puras, que geralmente exibem duas Tgs distintas, uma do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e uma do polímero. “Tg,” como usada neste documento, é a temperatura característica onde um mate rial vítreo, sob aquecimento gradual, sofre uma mudança física relati vamenterápida (por exemplo, 10 a 100 segundos) de um estado vítreo para um estado de borracha.

[00365] Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribui- ção de tamanho de partícula (valor-D, D50), de cerca de 5 μm a cerca de 100 µm, tal como cerca de 5 µm a cerca de 95 µm, cerca de 5 µm a cerca de 90 µm, cerca de 5 µm a cerca de 85 µm, cerca de 5 µm a cerca de 80 µm, cerca de 5 µm a cerca de 75 µm, cerca de 5 µm a cerca de 70 µm, cerca de 5 µm a cerca de 65 µm, cerca de 5 µm a cerca de 60 µm, cerca de 5 µm a cerca de 55 µm, cerca de 5 µm a cerca de 50 µm, cerca de 5 µm a cerca de 45 µm, cerca de 5 µm a cerca de 40 µm, cerca de 5 µm a cerca de 35 µm, cerca de 5 µm a cerca de 30 µm, cerca de 5 µm a cerca de 25 µm, cerca de 5 µm a cerca de 20 µm, cerca de 5 µm a cerca de 15 µm, cerca de 5 µm a cerca de 10 µm, cerca de 10 µm a cerca de 100 µm, cerca de 10 µm a cerca de 95 µm, cerca de 10 µm a cerca de 90 µm, cerca de 10 µm a cerca de 85 µm, cerca de 10 µm a cerca de 80 µm, cerca de 10 µm a cerca de 75 µm, cerca de 10 µm a cerca de 70 µm, cerca de 10 µm a cerca de 65 µm, cerca de 10 µm a cerca de 60 µm, cerca de 10 µm a cerca de 55 µm, cerca de 10 µm a cerca de 50 µm, cerca de 10 µm a cerca de 45 µm, cerca de 10 µm a cerca de 40 µm, cerca de 10 µm a cerca de 35 µm, cerca de 10 µm a cerca de 30 µm, cerca de 10 µm a cerca de 25 µm, cerca de 10 µm a cerca de 20 µm, cerca de 10 µm a cerca de 15 µm, cerca de 15 µm a cerca de 100 µm, cerca de 15 µm a cerca de 95 µm, cerca de 15 µm a cerca de 90 µm, cerca de 15 µm a cerca de 85 µm, cerca de 15 µm a cerca de 80 µm, cerca de 15 µm a cerca de 75 µm, cerca de 15 µm a cerca de 70 µm, cerca de 15 µm a cerca de 65 µm, cerca de 15 µm a cerca de 60 µm, cerca de 15 µm a cerca de 95 μm, ou cerca de 100 μm. Em algumas modalidades, o va lor D50 é cerca de 10 μm, cerca de 11 μm, cerca de 12 μm, cerca de 13 μm, cerca de 14 μm, cerca de 15 μm, cerca de 16 μm, cerca de 17 μm, cerca de 18 μm, cerca de 19 μm, ou cerca de 20 μm, ou um valor den- tro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o valor D50 é de cerca de 16 μm. O valor D50 pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais, bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, dispersão de luz, difração a laser e centrifugação de disco.

[00366] Em algumas modalidades, as partículas têm uma distribui çãode tamanho de partícula (valor-D, D50), de 5 μm a100 μm, tal como 5 μm a 95 μm, 5 μm a 90 μm, 5 μm a 85 μm, 5 μm a 80 μm, 5 μm a 75 μm, 5 μm a 70 μm, 5 μm a 65 μm, 5 μm a 60 μm, 5 μm a 55 μm, 5 μm a 50 μm, 5 μm a 45 μm, 5 μm a 40 μm, 5 μm a 35 μm, 5 μm a 30 μm, 5 μm a 25 μm, 5 μm a 20 μm, 5 μm a 15 μm, 5 μm a 10 μm, 10 μm a 100 μm, 10 μm a 95 μm, 10 μm a 90 μm, 10 μm a 85 μm, 10 μm a 80 μm, 10 μm a 75 μm, 10 μm a 70 μm, 10 μm a 65 μm, 10 μm a 60 μm, 10 μm a 55 μm, 10 μm a 50 μm, 10 μm a 45 μm, 10 μm a 40 μm, 10 μm a 35 μm, 10 μm a 30 μm, 10 μm a 25 μm, 10 μm a 20 μm, 10 μm a 15 μm, 15 μm a 100 μm, 15 μm a 95 μm, 15 μm a 90 μm, 15 μm a 85 μm, 15 μm a 80 μm, 15 μm a 75 μm, 15 μm a 70 μm, 15 μm a 65 μm, 15 μm a 60 μm, 15 μm a 55 μm, 15 μm a 50 μm, 15 μm a 45 μm, 15 μm a 40 μm, 15 μm a 35 μm, 15 μm a 30 μm, 15 μm a 25 μm, 15 μm a 20 μm, 20 μm a 100 μm, 20 μm a 95 μm, 20 μm a 90 μm, 20 μm a 85 μm, 20 μm a 80 μm, 20 μm a 75 μm, 20 μm a 70 μm, 20 μm a 65 μm, 20 μm a 60 μm, 20 μm a 55 μm, 20 μm a 50 μm, 20 μm a 45 μm, 20 μm a 40 μm, 20 μm a 35 μm, 20 μm a 30 μm, 20 μm a 25 μm, 25 μm a 100 μm, 25 μm a 95 μm, 25 μm a 90 μm, 25 μm a 85 μm, 25 μm a 80 μm, 25 μm a 75 μm, 25 μm a 70 μm, 25 μm a 65 μm, 25 μm a 60 μm, 25 μm a 55 μm, 25 μm a 50 μm, 25 μm a 45 μm, 25 μm a 40 μm, 25 μm a 35 μm, 25 μm a 30 μm, 30 μm a 100 μm, 30 μm a 95 μm, 30 μm a 90 μm, 30 μm a 85 μm, 30 μm a 80 μm, 30 μm a 75 μm, 30 μm a 70 μm, 30 μm a 65 μm, 30 μm a 60 μm, 30 μm a 55 μm, 30 μm a 50 μm, 30 μm a 45 μm, 30 μm a 40 μm, 30 μm a 35 μm, 35 μm a 100 μm, 35 μm a 95 μm, 35 μm a 90 μm, 35 μm a 85 μm, 35 μm a 80 μm, 35 μm a 75 μm, 35 μm a 70 μm, 35 μm a 65 μm, 35 μm a 60 μm, 35 μm a 55 μm, 35 μm a 50 μm, 35 μm a 45 μm, 35 μm a 40 μm, 40 μm a 100 μm, 40 μm a 95 μm, 40 μm a 90 μm, 40 μm a 85 μm, 40 μm a 80 μm, 40 μm a 75 μm, 40 μm a 70 μm, 40 μm a 65 μm, 40 μm a 60 μm, 40 μm a 55 μm, 40 μm a 50 μm, 40 μm a 45 μm, 45 μm a 100 μm, 45 μm a 95 μm, 45 μm a 90 μm, 45 μm a 85 μm, 45 μm a 80 μm, 45 μm a 75 μm, 45 μm a 70 μm, 45 μm a 65 μm, 45 μm a 60 μm, 45 μm a 55 μm, 45 μm a 50 μm, 50 μm a 100 μm, 50 μm a 95 μm, 50 μm a 90 μm, 50 μm a 85 μm, 50 μm a 80 μm, 50 μm a 75 μm, 50 μm a 70 μm, 50 μm a 65 μm, 50 μm a 60 μm, 50 μm a 55 μm, 55 μm a 100 μm, 55 μm a 95 μm, 55 μm a 90 μm, 55 μm a 85 μm, 55 μm a 80 μm, 55 μm a 75 μm, 55 μm a 70 μm, 55 μm a 65 μm, 55 μm a 60 μm, 60 μm a 100 μm, 60 μm a 95 μm, 60 μm a 90 μm, 60 μm a 85 μm, 60 μm a 80 μm, 60 μm a 75 μm, 60 μm a 70 μm, 60 μm a 65 μm, 65 μm a 100 μm, 65 μm a 95 μm, 65 μm a 90 μm, 65 μm a 85 μm, 65 μm a 80 μm, 65 μm a 75 μm, 65 μm a 70 μm, 70 μm a 100 μm, 70 μm a 95 μm, 70 μm a 90 μm, 70 μm a 85 μm, 70 μm a 80 μm, 70 μm a 75 μm, 75 μm a 100 μm, 75 μm a 95 μm, 75 μm a 90 μm, 75 μm a 85 μm, 75 μm a 80 μm, 80 μm a 100 μm, 80 μm a 95 μm, 80 μm a 90 μm, 80 μm a 85 μm, 85 μm a 100 μm, 85 μm a 95 μm, 85 μm a 90 μm, 90 μm a 100 μm, 90 μm a 95 μm, ou 95 μm a 100 μm. Em algumas modalidades, o valor D50 é de 5 μm, 10 μm, 15 μm, 16 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm, 60 μm, 65 μm, 70 μm, 75 μm, 80 μm, 85 μm, 90 μm, 95 μm, ou 100 μm. Em algumas modalidades, o valor D50 é de 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 17 μm, 18 μm, 19 μm, ou 20 μm, ou um valor dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o valor D50 é de 16 μm. O va lor D50 pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partí cula convencionais, bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, dispersão de luz, difração a laser e centrifugação de disco.

[00367] As SDDs da presente invenção têm um baixo teor de sol vente residual. “Teor de solvente residual,” como usado neste docu mento, se refere à quantidade de solvente presente em uma SDD após secagem por spray, imediatamente após a saída do secador de spray. A presença de solvente na SDD reduz a temperatura de transi ção vítrea (Tg) da dispersão. Em algumas modalidades, mobilidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma SDD e sua propensão para separar a fase e cristali zar diminui à medida que a quantidade de solvente residual em uma SDD diminui. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de sol vente residual de não mais do que cerca de 10 % em peso, tal como não mais do que cerca de 5% em peso, ou não mais do que cerca de 1% em peso. Por exemplo, as SDDs têm um teor de solvente residual de cerca de 2% em peso, cerca de 1,9 % em peso, cerca de 1,8 % em peso, cerca de 1,7 % em peso, cerca de 1,6 % em peso, cerca de 1,5 % em peso, cerca de 1,4 % em peso, cerca de 1,3 % em peso, cerca de 1,2 % em peso, cerca de 1,1 % em peso, cerca de 1 % em peso, cerca de 0,9 % em peso, cerca de 0,8 % em peso, cerca de 0,7 % em peso, cerca de 0,6 % em peso, cerca de 0,5% em peso, ou menos. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de menos que cerca de 2 % em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de menos que cerca de 1 % em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de cerca de 0.5 % em peso ou menos. Em algumas modali dades, as SDDs têm um teor de solvente residualde não mais do que 10 % em peso, tal como não mais do que 5% em peso, ou não mais do que 1 % em peso. Por exemplo, as SDDs podem ter um teor de solvente residual de 2% em peso, 1,9% em peso, 1,8 % em peso, 1,7 % em peso, 1,6 % em peso, 1,5 % em peso, 1,4 % em peso, 1,3 % em peso, 1,2 % em peso, 1,1% em peso, 1% em peso, 0,9 % em peso, 0,8 % em peso, 0,7% em peso, 0,6% em peso, 0,5 % em peso, ou menos. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual menor do que 2% em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual menor do que 1% em peso. Em algumas modalidades, as SDDs têm um teor de solvente residual de 0,5% em peso ou menos.

[00368] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na dispersão secada por sprayé substancialmente amorfo. Como usado neste documento, “substancialmente amorfo” significa que a quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma amorfa é de pelo menos 60% em peso e que a quantidade de forma cristalina presente não excede a 20% em peso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, na dispersão é “quase completamente amorfo,” significando que pelo menos 90% em peso do fármaco é amorfo, ou que a quantidade do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na forma cristalina não excede a 10% em peso. As quantidades de fármaco cristalino podem ser medidas por difração de raio-X de pó (PXRD), análise de microspia de varredura de elétron (SEM), calorimetria de varredura diferencial (DSC), microsco- pia de luz polarizada (PLM), ou qualquer outra medição quantitativa ou qualitativa padrão usada para detectar material cristalino. Sem desejar ser ligado por qualquer teoria, acredita-se que a forma amorfa, ou não cristalina, em combinação com o polímero, leva à maior facilidade de dissolução e absorção na localização desejada, por exemplo, os intes tinos, resultando em biodisponibilidade realçada quando comparada a uma forma cristalina do composto de Fórmula (I) sem polímero. Processo para a preparação de dispersões secadas por spray

[00369] São fornecidos na presente invenção métodos para a pre paração de uma dispersão secada por spray contendo um polímero e o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como as SDDs descritas neste documento. Em algumas modalidades, o método inclui dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero em um solvente orgânico para formar uma solução; e secar por spray a solu ção para produzir a dispersão secada por spray, em que a secagem por spray forma partículas homogêneas do composto de Fórmula (I) e o polímero. Em algumas modalidades, o produto obtido por secagem por sprayé secado para remover o solvente ou mistura solvente. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é acetona.

[00370] As SDDs descritas neste documento podem ser obtidas se cando por spray uma mistura compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais po límeros, e um solvente apropriado ou mistura solvente. A secagem por spray envolve atomização de uma mistura líquida contendo, por exemplo, um sólido e um solvente ou mistura solvente, e remoção do solvente ou mistura solvente. A atomização pode ser feita, por exem plo, por meio de um bocal de dois fluídos ou pressão ou eletrossônico, ou em um disco giratório.

[00371] A secagem por spray converte uma alimentação líquida em uma forma particulada seca. Em algumas modalidades, a secagem por spray envolve a atomização de uma solução de alimentação líquida dentro de um spray de gotículas e o contato das gotículas com ar quente ou gás em uma câmara de secagem. A composição a ser se cada por spray pode ser qualquer solução, suspensão grossa, sus pensão, dispersão coloidal, ou pasta que pode ser atomizada usando o aparato de secagem por spray selecionado. Em algumas modalida des, a composição é uma solução límpida e livre de sólidos não dis solvidos. Em algumas modalidades, os sprays são produzidos por atomizadores rotativos (de roda) ou de bico. A evaporação da umidade das gotículas e a formação de partículas secas ocorrem sob condições de temperatura e fluxo de ar controlados. Os tipos de aparelhos co mercialmentedisponíveis podem ser usados para conduzir a secagem por spray. Por exemplo, secadores por pulverização comerciais são fabricados por Buchi Ltd. e Niro (por exemplo, a linha PSD de secado res por pulverização fabricados por Niro). Técnicas e métodos para secagem por spraytambém podem ser encontrados no Perry’s Che mical Engineering Handbook, 6aEd., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); and Marshall, “Atomi- zação and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).

[00372] Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzi da com uma temperatura de entrada de cerca de 40°C a cerca de 100°C, por exemplo, de cerca de 60°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 70°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzida com uma temperatura de entrada de cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 70°C, cerca de 72°C, cerca de 75°C, cerca de 80°C, cerca de 85°C, cerca de 90°C, cerca de 95°C, ou cerca de 100°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algu mas modalidades, a temperatura de entrada é cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzida com uma temperatura de entrada de cerca de 61°C, cerca de 63°C, cerca de 65°C, cerca de 67°C, cerca de 69°C, cerca de 71°C, cerca de 73°C, cerca de 75°C, cerca de 77°C, cerca de 79°C, cerca de 81°C, cerca de 83°C, ou cerca de 85°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de entrada é de cerca de 72°C.

[00373] Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzi da com uma temperatura de entrada de 40°C a 100°C, por exemplo, de 60°C a 80°C, ou de 70°C a 75°C. Em algumas modalidades, a se cagem por sprayé conduzida com uma temperatura de entrada de 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 70°C, 72°C, 75°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, ou 100°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de en-tradaé de 60°C a 80°C. Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzida com uma temperatura de entrada de 61°C, 63°C, 65°C, 67°C, 69°C, 71°C, 73°C, 75°C, 77°C, 79°C, 81°C, 83°C, ou 85°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de entrada é de 72°C.

[00374] Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzi da com uma temperatura de saída de cerca de 20°C a cerca de 75°C, por exemplo, de cerca de 25°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 30°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 20°C, cerca de 25°C, cerca de 30°C, cerca de 35°C, cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, cerca de 70°C, ou cerca de 75°C, ou dentro de um intervalo definido por qual quer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a tempe ratura de saída é cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modali dades, a secagem por sprayé conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 24°C, cerca de 26°C, cerca de 28°C, cerca de 30°C, cerca de 32°C, cerca de 34°C, cerca de 36°C, cerca de 38°C, cerca de 40°C, cerca de 42°C, cerca de 44°C, ou cerca de 46°C, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de saída é de cerca de 35°C.

[00375] Em algumas modalidades, a secagem por sprayé conduzi da com uma temperatura de saída de 20°C a 75°C, por exemplo, de 25°C a 50°C, ou de 30°C a 40°C. Em algumas modalidades, a seca gem por sprayé conduzida com uma temperatura de saída de 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C ou 75°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores prece- dentes. Em algumas modalidades, uma temperatura de saída é de 25°C a 45°C. Em algumas modalidades, a secagem por sprayé con duzida com uma temperatura de saída de 24°C, 26°C, 28°C, 30°C, 32°C, 34°C, 36°C, 38°C, 40°C, 42°C, 44°C, ou 46°C, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, a temperatura de saída é de 35°C.

[00376] Em algumas modalidades, o método envolve a remoção do solvente orgânico após a formação de uma dispersão secada por spray. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é removido por meio da secagem da SDD. Em algumas modalidades, um processo de secagem secundária, tal como a secagem em leito fluidizado, seca gem a vácuo, secagem em bandeja, secagem por micro-ondas, seca gem em tambor giratório ou secagem em vácuo bicônica é usado para remover ou reduzir solventes residuais, tal como o solvente orgânico, a níveis farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas formas, uma SDD é seca com um secador de bandeja de convecção.

[00377] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas pro duzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade apa rente de menos que cerca de 0,2 g/mL, ou inferior a cerca de 0,15 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzi das pelos métodos da presente invenção têm uma densidade aparente de cerca de 0,19 g/mL, cerca de 0,18 g/mL, cerca de 0,17 g/mL, cerca de 0,16 g/mL, cerca de 0,15 g/mL, cerca de 0,14 g/mL, cerca de 0,13 g/mL, cerca de 0,12 g/mL, cerca de 0,11 g/mL, cerca de 0,1 g/mL, cer ca de 0,09 g/mL, cerca de 0,08 g/mL, cerca de 0,07 g/mL, cerca de 0,06 g/mLou cerca de 0,05 g/mL, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos métodos da presente in venção têm uma densidade de volume inferior a 0,2 g/mL, ou inferior a 0,15 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas pro- duzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade de volume de 0,19 g/mL, 0,18 g/mL, 0,17 g/mL, 0,16 g/mL, 0,15 g/mL, 0,14 g/mL, 0,13 g/mL, 0,12 g/mL, 0,11 g/mL, 0,1 g/mL, 0,09 g/mL, 0,08 g/mL, 0,07 g/mL, 0,06 g/mL ou 0,05 g/mL, ou dentro de uma faixa defi nida por qualquer um dos valores precedentes. O termo “densidade de volume”, como usado neste documento, se refere a uma propriedade dos pós e é definido como a massa de muitas partículas do material dividida pelo volume total que ocupam. O volume total inclui o volume das partículas, o volume do vazio entre as partículas e o volume dos poros internos.

[00378] Em algumas modalidades, as partículas homogêneas pro duzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade compactada de menos que cerca de 0,3 g/mL, ou inferior a cerca de 0,25 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas pro duzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade deri vada de cerca de 0,29 g/mL, cerca de 0,28 g/mL, cerca de 0,27 g/mL, cerca de 0,26 g/mL, cerca de 0,25 g/mL, cerca de 0,24 g/mL, cerca de 0,23 g/mL, cerca de 0,22 g/mL, cerca de 0,21 g/mL, cerca de 0,2 g/mL, ou cerca de 0,19 g/mL, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzidas pelos métodos da presente invenção têm uma densidade compactada inferior a 0,3 g/mL, ou inferior a 0,25 g/mL. Em algumas modalidades, as partículas homogêneas produzi das pelos métodos da presente invenção têm uma densidade compac tada de 0,29 g/mL, 0,28 g/mL, 0,27 g/mL, 0,26 g/mL, 0,25 g/mL, 0,24 g/mL, 0,23 g/mL, 0,22 g/mL, 0,21 g/mL, 0,2 g/mL, ou 0,19 g/mL, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores preceden tes. O termo "densidade compactada" ou "densidade compactada", como usado neste documento, se refere a uma medida da densidade de um pó. A densidade vazada de um pó farmacêutico é determinada usando um testador de densidade vazado, que é configurado para ba ter o pó a uma força de impacto e frequência fixas. A densidade batida pelo método USP é determinada por uma progressão linear do número de batidas. Compostos Deuterados

[00379] Também são descritos no presente documento compostos com uma estrutura da seguinte fórmula (II): ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, em que: cada R1é independentemente C(RA)3; cada RAé independentemente hidrogênio ou deutério; cada R2é independentemente hidrogênio ou deutério; cada R3é independentemente hidrogênio ou deutério; R2 R4 é K' R2 ; R5é hidrogênio ou deutério; R6é C(RA)3; e R7é C(RB)3, em que pelo menos um de RA, RB, R2, R3 e R5 é deutério.

[00380] Com relação aos compostos fornecidos neste documento, quando uma determinada posição atômica é designada como apresen-tandodeutério ou "D" ou "d", entende-se que a abundância de deutério nessa posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é cerca de 0,015%. Uma posição designada como apresentando deutério normalmente tem um fator de enriquecimento isotópico mínimo de, em certas modalidades, pelo menos 3500 (52,5% de incorporação deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação deutério), pelo menos 5000 (75% incorporação deutério), pelo menos 5500 (82,5% incorporação deutério), pelo menos 6000 (90% incorporação deutério), pelo menos 6333,3 (95% incorporação deutério), pelo menos 6466,7 (97% incorporação deutério), pelo menos 6600 (99% incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% incorporação deutério) em cada cargo deutério designado.

[00381] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) pode ser um dos seguintes, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

Composições farmacêuticas

[00382] Os métodos e utilizações no presente documento descritos podem compreender a administração do composto de Fórmula (I) co mo uma composição farmacêutica.

[00383] Em algumas modalidades dos métodos no presente docu mento descritos, o 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S) -2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil) etil] -5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol- 2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trado em uma composição farmacêutica compreendendo ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00384] É também fornecida no presente documento uma composi ção farmacêutica compreendendo 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pa ra uso em qualquer dos métodos descritos neste documento.

[00385] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi ção farmacêutica que não compreende uma dispersão secada por spray do composto de Fórmula (I), como especificado, por exemplo, no Exemplo 1. Consequentemente, em algumas modalidades, uma com posição farmacêutica não compreende qualquer um dos seguintes po límeros: hidroxipropilmetilsucinato de acetato de celulose-L (HPMCAS- L); polivinil pirrolidona vinil acetato 64 (PVP / VA 64); HPMCAS-M; e copolímero de metilmetacrilato (1: 1) (Eudragit® L100).

[00386] Em algumas modalidades, os métodos e usos descritos neste documento compreendem a administração de uma composição farma-cêutica que não é a formulação de referência descrita no Exemplo 9. Consequentemente, em algumas modalidades, uma composição farma-cêutica não compreende pelo menos três dos excipientes selecionados de triglicerídeo caprílico / cáprico (Labrafac® Lipophile, Gattefossé, Fran-ça); dicrapolato / dicaprato de propilenoglicol (Labrafac® PG, Gattefossé, França); glicéridos de oleoil polioxil-6 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, França); polissorbato 20; óleo de rícino polioxil (Kolliphor® RH 40, BASF, Alemanha); hidroxiestearato de polioxil 15 (Kolliphor® HS 15, BASF, Alemanha); glicéridos lauroil-polioxil-32 (Gelucire® 44/14, Gattefossé, França); succinato de d-α-tocoferil polietileno glicol 1000 (TPGS); e dieti- lenoglicol monoetil éter (Transcutol®, Gattefossé, France).

[00387] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi ção farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 9. Em al gumas modalidades, os métodos e usos no presente documento des critos compreendem a administração de uma composição farmacêuti ca que é a formulação descrita no Exemplo 11. Em algumas modali dades, os métodos e os usos no presente documento descritos com preendem a administração de uma composição farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 12.

[00388] Em algumas modalidades, os métodos e usos no presente documento descritos compreendem a administração de uma composi ção farmacêutica que é a formulação descrita no Exemplo 13.

[00389] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas incluem a dispersão secada por spray contendo um polímero e o com-posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo.

[00390] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica in clui a SDD compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quan-tidade de cerca de 20% a cerca de 90% peso/peso da composição, tal como cerca de 20% a cerca de 85%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 75%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 65%, cerca de 20% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 55%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 85%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 75%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 60%, cerca de 25% a cerca de 55%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 85%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 75%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 65%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 35%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 85%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 75%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 65%, cerca de 35% a cerca de 60%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 85%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 75%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 65%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 40% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 45%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 85%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 75%, cerca de 45% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 65%, cerca de 45% a cerca de 60%, cerca de 45% a cerca de 55%, cerca de 45% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 50% a cerca de 55%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de 70%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 65%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 75%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 85%, ou cer ca de 85% a cerca de 90% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 90% peso/peso da composição. Em algumas modali dades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quanti dade de cerca de 60% a cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de cerca de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quanti dade de cerca de 1% a cerca de 20% peso/peso da composição, tal como cerca de 13% peso/peso da composição.

[00391] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica in clui a SDD compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quan-tidade de 20% a 90% peso/peso da composição, tal como 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55%, 20% a 50%, 20% a 45%, 20% a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30% a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 90%, 35% a 85%, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a cerca de 60%, 35% a 55%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% a 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70%, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80%, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 90%, 65% a 85%, 65% a 80%, 65% a 75%, 65% a 70%, 70% a 90%, 70% a 85%, 70% a 80%, 70% a 75%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80%, 80% a 90%, 80% a 85%, ou cerca de 85% a 90% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD es tá presente em uma quantidade de 40% a 90% peso/peso da compo sição. Em algumas modalidades, a SDD está presente em uma quan tidade de 40% a 80% peso/peso da composição. Em algumas modali dades, a SDD está presente em uma composição farmacêutica em uma quantidade de 60% a 80% peso/peso da composição. Em algu mas modalidades, a SDD está presente em uma quantidade de 80% peso/peso da composição. Em algumas modalidades, a SDD está pre sente em uma composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% peso/peso da composição, tal como cerca de 13% peso/peso da composição.

[00392] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas descritas neste documento (por exemplo, uma composição incluindo uma SDD), o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em uma carga, um lubrificante e suas combina ções. Em algumas modalidades, os excipientes farmacêuticos são se lecionados do grupo que consiste em um deslizante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante e uma combinação dos mesmos.

[00393] Em algumas formas, uma composição farmacêutica inclui uma carga. Em algumas modalidades, a carga é selecionada entre li- gantes, diluentes, desintegrantes, deslizantes, surfactantes e combi nações dos mesmos.

[00394] Em algumas modalidades, a carga inclui sacarídeos (por exemplo, açúcares, amido, e celulose), gelatina, carbonato de cálcio e polímeros sintéticos (por exemplo, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e poloxâmeros (por exemplo, Poloxamer 188, um copolímero de poli- oxietileno e polioxipropileno)). Cargas exemplares incluem, mas não estão incluídos a, glicose, sacarose, lactose, um amido, incluindo ami dos modificados tal como glicolato de amido sódico (por exemplo, Ex- plotab®), xilitol, dextrina, sacarose, sorbitol, manitol (por exemplo, Par- teck® M 200 (manitol com tamanho médio de partícula de cerca de 50 μm a cerca de 500 μm) ou Parteck® M 100 (manitol com tamanho mé dio de partícula inferior a 212 μm), uma celulose, uma polivinilpirrolido- na, um polietileno glicol, um álcool polivinílico, um polimetacrilato, fos fato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, um óleo mineral, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, gliceril palmitostearato, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, coloidal dióxido de silício, benzoato de sódio, oleato de sódio, acetato de sódio, ácido aligínico, alginatos (por exemplo, alginato de sódio), silicato de cálcio, resinas de troca iônica. Cargas de celulose exemplares incluem celulose microcristalina (por exemplo, Avicel® PH-101 (celulose micro- cristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 50 μm) ou Avicel® PH 200 (celulose microcristalina com um tamanho mé dio de partícula de aproximadamente 180 μm)), metil celulose, etil ce lulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Cargas exemplares incluem polivinilpirrolidona tal como reticulada com um ta manhomédio de partícula de 90 μm a 130 μm) ou com um tamanho médio de partícula de 10 μm a 30 μm). Outras cargas conhecidas por aqueles versados na técnica também são contempladas como sendo úteis quando formulados em uma composição farmacêutica descrita neste documento.

[00395] Em algumas modalidades, a carga é um aglutinante. Agluti nantes incluem agentes que contêm o insumo farmacêutico ativo (por exemplo, dispersão secada por spray contendo um polímero e o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo) e ingredientes inativos juntos em uma mistura coesa. Aglutinantes exemplares incluem, mas não estão incluídos a, glicose, sacarose, lac-tose, um amido, incluindo amidos modificados tal como glicolato de amido sódico (Explotab®), xilitol, dextrina, sacarose, sorbitol, manitol (por exemplo, Parteck® M 200 ( manitol com um tamanho médio de partícula de cerca de 50 μm a cerca de 500 μm), Parteck® M 100 (manitol com um tamanho médio de partícula inferior a 212 μm)), gela-tina, goma tragacanto, mucilagem de acácia, uma celulose, uma poli- vinilpirrolidona, um polietilenoglicol, um álcool polivinílico, um polime- tacrilato, e glicolato de amido sódico.

[00396] Cargas de celulose exemplares incluem celulose microcris- talina (por exemplo, Avicel® PH-101 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 50 μm) ou Avicel® PH 200 (celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 180 μm)), éteres de celulose, metil celulose, etil celulose, croscarmelose de sódio, amidos de carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Cargas de polivinilpirrolidona exemplares incluem polivinilpirrolidona reticulada tal como Kollidon® CL (crospovidona com um tamanho médio de partícu la de 90 μm a 130 μm) ou Kollidon® CL-SF (crospovidona com um ta manho médio de partícula de 10 μm a 30 μm). Outros aglutinantes co nhecidos pelos versados na técnica também são contemplados como sendo úteis quando formulados nas composições descritas neste do-cumento.

[00397] Em algumas modalidades, a carga é um diluente. Os dilu- entes adequados incluem, mas não estão incluídos a, lactose, manitol, isomalte, sacarose, dextrose e sorbitol.

[00398] Em algumas modalidades, a carga é um desintegrante. Os desintegrantes incluem qualquer agente que promova a quebra da formulação num ambiente aquoso, por exemplo, para promover uma libertação mais rápida do ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Desintegrantes exemplares incluem, mas não estão incluídos a, amido e amidos modificados, tal como amido de milho, amido de batata, glicolato de amido sódico ou croscarmelose sódica, ácido algí- nico, alginatos, tal como alginato de sódio, polivinilpirrolidona, bentoni- ta, metilcelulose, ágar, carboximetilcelulose, crospovidona, sistemas efervescentes de carbonato de ácido, tal como ácido cítrico com sais de bicarbonato, resinas de troca iônica. Outros desintegrantes conhe cidos pelos versados na técnica também são contemplados como sendo úteis quando formulados nas composições descritas neste do cumento.

[00399] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um desintegrante. Em algumas modalidades, a composi ção farmacêutica compreende cerca de 1 % peso/peso a cerca de 30 % peso/peso do desintegrante. Em algumas modalidades, a composi ção farmacêutica compreende cerca de 5 % peso/peso a cerca de 15 % peso/peso do desintegrante. Em algumas modalidades, a composi ção farmacêutica compreende cerca de 10 % peso/peso do desinte- grante. Em algumas modalidades, o desintegrante é selecionado de croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, crospovidona, e bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, o desintegrante é croscarmelose sódica.

[00400] Em algumas modalidades, a carga é um deslizante. Os deslizantes podem ser usados para melhorar a fluidez de um pó ou grânulos ou ambos. Os deslizantes incluem, mas não estão incluídos a, dióxido de silicone, tal como dióxido de silício coloidal ou dióxido de silício hidratado, silicato de magnésio, aluminometasilicato de magné sio, talco, amido, silicato de cálcio, ácido silícico anidro leve e aerogéis de dióxido de silício.

[00401] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um deslizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0.1 % peso/peso a cerca de 5 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0.1 % peso/peso a cerca de 1 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,67 % peso/peso do deslizante. Em algumas modalidades, o deslizante é selecionado de silicato de cálcio, dióxido de silício e talco. Em algumas modalidades, o deslizan teé silicato de cálcio.

[00402] Em algumas modalidades, a carga é um surfactante, agen te umectante, solubilizante ou combinação dos mesmos. Os exemplos incluem, mas não estão incluídos a, monoestearato de glicerol, álcool cetostearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbita- no, éteres alquílicos de polioxietileno (por exemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino polioxietile- no, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (por exemplo, Tween®), estearatos de polioxietileno, dodecilsulfato de sódio, tiloxa- pol (um polímero líquido não iônico do tipo álcool alquil aril poliéter, também conhecido como superinona ou triton) Outros exemplos inclu em, mas não estão incluídos a, poloxâmeros tal como Pluronic® F68, F127, e F108, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, e polixaminas tal como Tetronic® 908 (também co-nhecido como Poloxamina® 908), que é um copolímero em bloco te- trafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (disponível na BASF), dextrano, leci-tina,dialquilésteres de ácido sulfossuccínico de sódio, tal como Aeros ol® OT, que é um éster dioctil de ácido sulfossuccínico de sódio (dis ponível da American Cyanimid), Duponol® P, que é um lauril sulfato de sódio (disponível na DuPont), Triton® X-200, que é um alquil aril polié- ter sulfonato (disponível na Rohm and Haas), Tween® 20 e Tween® 80, que são ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (dis poníveis na ICI Specialty Chemicals), CarbowaxTM 3550 e 934, que são polietileno glicóis (disponíveis na Union Carbide), CrodestaTM F- 110, que é uma mistura de estearato de sacarose e diste de sacarose arate, e CrodestaTM SL-40 (ambos disponíveis na Croda Inc.), e SA90HCO, que tem a fórmula química C18H37— CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2.

[00403] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma carga. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 30 % peso/peso a cerca de 99 % peso/peso da carga. Em algumas modalidades, a composição farma-cêutica compreende cerca de 50 % peso/peso a cerca de 90 % pe- so/peso da carga. Em algumas modalidades, a composição farmacêu tica compreende cerca de 75.5 % peso/peso da carga. Em algumas modalidades, a carga é selecionada de manitol, celulose microcristali- na, lactose, amido, isomalte, celulose microcristalina silicificada, Fosfa to de Dicálcio, maltodextrina, e uma combinação dos mesmos. Em al gumas modalidades, a carga é uma combinação de manitol e celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 30 % peso/peso a cerca de 80 % peso/peso de manitol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 50% peso/peso a cerca de 60% peso/peso de mani- tol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreen de cerca de 56% peso/peso de manitol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1% peso/peso a cerca de 50% peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalida des, a composição farmacêutica compreende cerca de 10% peso/peso a cerca de 30 % peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20% peso/peso de celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 56% peso/peso de manitol e cerca de 20% peso/peso de celulose microcristalina.

[00404] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica in clui um lubrificante. Lubrificantes são agentes adicionados às formula ções farmadêuticas para reduzir o atrito durante o processamento e evitar que os ingredientes se aglutinem. Lubrificantes exemplares in cluem, mas não estão incluídos a, talco, amido, estearato de magné sio, estearato de cálcio, estearato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico, estearina vegetal, ácido adípico, ácidos graxos cerosos, tal como gliceril behenato, um óleo vegetal hidrogenado, a óleo mineral, um polietilenoglicol, licopódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, gliceril palmitostearato, benzoato de sódio, cloreto de sódio, esterotex, monoestearato de glicerol, estearil fumarato de sódio, dióxi do de silício coloidal, benzoato de sódio, oleato de sódio e acetato de sódio. Outros lubrificantes conhecidos pelos versados na técnica tam bém são contemplados como sendo úteis quando formulados nas composições descritas neste documento.

[00405] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um lubrificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 10% peso/peso do lubrificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 1% peso/peso do lubrificante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5% peso/peso do lubrificante. Em algumas modalidades, o lubrificante farmacêutico é selecionado de estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, lauril sulfato de só dio de ácido esteárico, oleato de sódio, gliceril beenato, e talco. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearil fumarato de sódio.

[00406] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) a dispersão secada por spray compreendendo o com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, e um polímero; (b) um deslizante; (c) uma carga; e (d) um desintegrante.

[00407] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 1% peso/peso a cerca de 20% peso/peso da dispersão secada por spray compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero; (b) cerca de 0,1% peso/peso a cerca de 1 % peso/peso de um deslizante; (c) cerca de 50% peso/peso a cerca de 90% peso/peso de uma carga; and (d) cerca de 5% peso/peso a cerca de 0,2% peso/peso de um desintegrante.

[00408] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 13% peso/peso da dispersão secada por spray compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um polímero; (b) cerca de 0.67% peso/peso de um deslizante; (c) cerca de 75.5% peso/peso de uma carga; e (d) cerca de 10% peso/peso de um desintegrante.

[00409] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) a dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) silicato de cálcio; (c) uma combinação de manitol e celulose microcristalina; e (d) croscarmelose sódica.

[00410] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 1% peso/peso a cerca de 20% peso/peso da dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) cerca de 0.1% peso/peso a cerca de 1% peso/peso de silicato de cálcio; (c) cerca de 50% peso/peso a cerca de 60% peso/peso de manitol e cerca de 10% peso/peso a cerca de 30% peso/peso de celu lose microcristalina; e (d) cerca de 5% peso/peso a cerca de 0.2% peso/peso de croscarmelose sódica.

[00411] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) cerca de 13 % peso/peso da dispersão secada por spray de Exemplo 3; (b) cerca de 0.67 % peso/peso de silicato de cálcio; (c) cerca de 56 % peso/peso de manitol e cerca de 20 % peso/peso de celulose microcristalina; e (d) cerca de 10 % peso/peso de croscarmelose sódica.

[00412] Excipientes adicionais podem ser incluídos nas formulações farmadêuticas da presente invenção. Outros exemplos de excipientes incluem, mas não estão incluídos a, pigmentos, corantes, aromatizan- tes, conservantes e adoçantes. Sabores e cores podem ser adiciona dos para melhorar o sabor ou a aparência de uma formulação. Exem plos de conservantes usados nas composições farmacêuticas são ál-cooisaromáticos, tal como álcool benzílico ou fenólico, antioxidantes tal como vitamina A, vitamina E, vitamina C, e selênio, aminoácidos tal como cisteína e metionina, ácido cítrico e citrato de sódio, ou conser-vantessintéticos tal como metil parabeno e propil parabeno. Os ado çantes podem ser adicionados para tornar os ingredientes mais pala- táveis, especialmente em comprimidos para mastigar ou líquidos como xaropes.

[00413] Também são fornecidos métodos para preparar uma com posição farmacêutica, tal como uma composição farmacêutica da pre sente invenção. Em algumas modalidades, o método inclui a combina ção de uma dispersão secada por spray no presente documento des crita com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável descrito neste documento.

[00414] Em algumas modalidades, o método para a preparação da composição farmacêutica farmacêutica compreende: (a) misturar a dispersão secada por spray descrita neste documento, com um deslizante; (b) novamente misturar a mistura de etapa (a) com uma carga e um desintegrante; (c) rastrear a mistura de etapa (b) para quebrar agregados e auxiliar com a uniformidade da mistura; (d) novamente misturar a mistura intragranular de etapa (c); (e) compactação da mistura intragranular de etapa (d) por meio de compactação por rolo para formar grânulos; e (f) moagem de fita a partir de compactação por rolo em grânulos de etapa (e).

[00415] Em algumas modalidades, a dispersão secada por sprayé a dispersão secada por spray descrita no Exemplo 3.

[00416] As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas para administração oral. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, capselas, cápsulas de gelatina, e comprimi dos, transportadores e aditivos adequadosincluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzo- ato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os de- sintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, ben- tonita, goma xantana e similares.

[00417] As formas farmacêuticas orais podem ser sólidas, gel ou líquidas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é um comprimido, cápsula, comprimido oblongo, cápsulas de gel, grânulos, pó, sachê, tira de fusão ou filme de fusão. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é revestida. Em algumas modalidades, o revestimento é um revestimento entérico, um revesti mento de açúcar ou um revestimento de película. Em algumas modali dades, a forma de dosagem sólida é uma partícula revestida, compri mido revestido, comprimido enterrevestido ou cápsula enterrevestida. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uma pílula ou comprimido. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas para mastigar e comprimidos que podem ser revestidos entericamente, re-vestidos com açúcar ou revestidos com película. Em algumas formas, uma composição farmacêutica é formulada como uma cápsula. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica é formulada co mo um pó, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de pro- pileno, óleos vegetais, PEG's, poloxâmero 124 ou triglicerídeos), ou é encapsulado em uma cápsula (cápsula de gelatina ou celulose). As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto os grânulos e pós podem ser fornecidos na forma não efervescente ou efervescente com uma combinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00418] As composições farmacêuticas da presente invenção po dem conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cáp sula,pó, e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessário para liberar uma dose eficaz como acima descrito. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas em forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária. Por exemplo, cerca de 5 mg a cerca de 175 mg, cerca de 5 mg a cerca de 150 mg, cerca de 5 mg a cerca de 125 mg, cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, cerca de 5 mg a cerca de 75 mg, cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 5 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, cerca de 25 mg a cerca de 175 mg, cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, cerca de 25 mg a cerca de 125 mg, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 175 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cer ca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, cerca de 75 mg a cerca de 175 mg, cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, cerca de 75 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 175 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, cerca de 125 mg a cerca de 200 mg, cerca de 125 mg a cerca de 175 mg, cerca de 125 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, ou cerca de 175 mg a cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo,está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 125 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo,está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo,está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 25 mg, cerca de 35 mg, cerca de 50 mg, cerca de 65 mg, cerca de 75 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg na forma de dosagem unitária, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos valores precedentes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está pre sente em uma quantidade de cerca de 50 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quan tidade de cerca de 100 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o com posto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 5 mg a 250 mg na forma de do-sagemunitária. Por exemplo, 5 mg a 175 mg, 5 mg a 150 mg, 5 mg a 125 mg, 5 mg a 100 mg, 5 mg a 75 mg, 5 mg a 50 mg, 5 mg a 25 mg,25 mg a 200 mg, 25 mg a 175 mg, 25 mg a 150 mg, 25 mg a 125 mg, 25 mg a 100 mg, 25 mg a 75 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 200 mg, 50 mg a 175 mg, 50 mg a 150 mg, 50 mg a 125 mg, 50 mg a 100 mg, 50 mg a 75 mg, 75 mg a 200 mg, 75 mg a 175 mg, 75 mg a 150 mg, 75 mg a 125 mg, 75 mg a 100 mg, 100 mg a 200 mg, 100 mg a 175 mg, 100 mg a 150 mg, 100 mg a 125 mg, 125 mg a 200 mg, 125 mg a 175 mg, 125 mg a 150 mg, 150 mg a 200 mg, 150 mg a 175 mg, ou 175 mg a 200 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas mo dalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, está presente em uma quantidade de 25 mg a 125 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o com posto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 75 mg a 150 mg na forma de do sagemunitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 5 mg, 10 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, ou 200 mg na forma de dosa-gemunitária, ou dentro de uma faixa definida por qualquer um dos va lores precedentes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 50 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de 100 mg na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, as composi ções farmacêuticas da presente invenção são formuladas como um comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido é revestido. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente in-venção são formuladas como cápsulas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são em forma de sachê. Em algumas mo-dalidades, as composições farmacêuticas são em forma de grânulo.

[00419] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em al gumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada em uma dose de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre.

[00420] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em uma dose de cerca de 25 mg do composto de Fórmu la (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farma cêutica é administrada em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em uma dose de cerca de 75 mg do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00421] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compre ende cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em al gumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00422] A dosagem diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma composição farma-cêutica como descrito na presente invenção pode ser variada em uma ampla faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 10,000 mg por ser humano adulto por dia, ou maior, ou qualquer faixa dentro dessa. Para adminis-tração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de com-primidos contendo, por exemplo, cerca de 0,01 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5,0 mg, cerca de 10,0 mg, cerca de 15,0 mg, cerca de 25,0 mg, cerca de 50,0 mg, cerca de 75,0 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 ou cerca de 500 miligramas do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tra tado. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa dentro des sa, por exemplo, a faixa pode ser de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50,0 mg/kg de peso corporal por dia, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 15,0 mg/kg de peso corporal por dia, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade para variar no presente documento. Em algumas modalidades, uma quantidade efi caz do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecida em um nível de dosagem de 0,1 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer faixa dentro dessa, por exemplo, a faixa pode ser de 0,5 mg/kg a 500 mg/kg, 1,0 mg/kg a 250 mg/kg, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 0,1 mg/kg a 50,0 mg/kg de peso cor poral por dia, 0,1 mg/kg a 15,0 mg/kg de peso corporal por dia, 0,5 mg/kg a 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade para variar no presente documento. Uma composição farmacêutica como fornecido no presente documento pode ser administrada em um regime de 1 a 4 vezes por dia ou em uma única dose diária.

[00423] Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a do se diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 100 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 150 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a do se diária do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 200 mg, com base no peso da base livre.

[00424] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o cmposto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas ve zes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre.

[00425] Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farma cêutica é cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 150 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a dose diária of a composição farmacêutica é cerca de 200 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00426] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrado duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00427] Em algumas modalidades, o método ccompreende a admi-nistração de uma dose diária da composição farmacêutica compreen-dendo cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da composição farmacêutica compreendendo cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da compo- sição farmacêutica compreendendo cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método ccompreende a administração de uma dose diária da composição far macêutica compreendendo cerca de 150 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma dose diária da composição farmacêutica com preendendo cerca de 200 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00428] Em algumas modalidades, o método compreende a admi nistração da composição farmacêutica duas vezes ao dia em uma do se de cerca de 25 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração da composição farmacêutica duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 50 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas moda lidades, o método compreende a administração do composto de Fór mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, duas ve zes ao dia em uma dose de cerca de 75 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre. Em algumas modalidades, o método compreende a administração da composição farmacêutica duas vezes ao dia em uma dose de cerca de 100 mg do composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

[00429] Fatores associados com o indivíduo particular que está sendo tratado, incluindo a idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, podem resultar na necessidade de ajustar as dosa- gens. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo pediátrico.

[00430] Alguém versado na técnica reconhecerá que tanto os en saiosin vivo quanto os in vitro usando modelos de células e / ou ani mais geralmente aceitos, são preditivos da capacidade de um compos to de teste para tratar ou prevenir um determinado distúrbio. Alguém versado na técnica reconhecerá ainda que os ensaios clínicos em se res humanos, incluindo primeiro-em-humano, de variação de dose e ensaios de eficácia, em indivíduos saudáveis e / ou aqueles que so frem de um determinado distúrbio, podem ser concluídos de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clínicas e médicas. Por exemplo, determinando dosagens adequadas para crianças, podem ser determinando usando métodos conhecidos, incluindo peso, idade, e modelos como modelagem Simcyp® Pediatric Simulation (CERTA- RA, Princeton, NJ) que podem ser usados para estabelecer um méto-dofarmacocinético para a dosagem que leva em consideração a idade do indivíduo, a ontogenia das vias de depuração que um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e área de superfície corporal (BSA).Em algumas modalidades, as composi ções farmacêuticas da presente invenção são estáveis por pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo menos 9 meses. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis por pelo menos 12 meses. Por exemplo, as composições não apresentam uma alteração (por exemplo, superior a 5%) na aparência, pH, porcen-tagem de impurezas, atividade (como medido por ensaios in vitro), ou osmolaridade ao longo do tempo, por exemplo, pelo menos 3 meses, 6 meses, 9 meses, ou pelo menos 12 meses em comparação com a composição original após a fabricação. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas não apresentam alteração significativa, como definido pela Conferência Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos de Uso Humano (ICH), em uma ou mais de aparência, pH, porcentagem de impurezas, atividade (medida por ensaios in vitro), ou osmolaridade ao longo do tempo, por exemplo, pelo menos 12 meses em comparação com a composição farmacêutica original após a fabricação.

Kits

[00431] Também são fornecidos kits. Normalmente, um kit inclui uma ou mais composições farmacêuticas como descrito neste docu mento, por exemplo, uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, uma dispersão secada por spray como descrito nos Exem plos 1 a 4, ou a formulação descrita no Exemplo 9. Em certas modali dades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de liberação, por exemplo, para liberação ou administração de da composição farma cêutica como descrito neste documento, e instruções de uso do kit (por exemplo, instruções para o tratamento de um indivíduo). Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma composição farmacêutica como descrito neste documento e um rótulo que indica que o conteúdo deve ser administrado a um indivíduo com hiperplasia adrenal congênita. A dose real do composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, no presente documento descrito, depende da formu lação específica, do peso do paciente, e da condição a ser tratada.

EXEMPLOS Exemplo 1: Formulações de dispersão secada por spray contendo o composto de Fórmula (I) e vários polímeros Formulações de dispersão secada por spray

[00432] Uma série de formulações de dispersão secada por spray (SDD) contendo o composto de Fórmula (I) e um polímero foram pre paradas. As formulações SDD incluíam: (1) 10% de composto de Fór- mula (I) / 90% de sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose-L (HPMCAS-L); (2) 25% composto de Fórmula (I) / 75% HPMCAS-L; (3) 40% composto de Fórmula (I) / 60% HPMCAS-L; (4) 25% de composto de Fórmula (I) / 75% vinil acetato de polivinil pirrolidona 64 (PVP/VA 64); (5) 25% de composto de Fórmula (I) / 60% de Cabosil (sílica de fumada) / 15% de HPMCAS-L; (6) 25% composto de Fórmula (I) / 75% HPMCAS-M; e (7) 25% de composto de Fórmula (I) / 75% de copolí- mero de metil metacrilato (1:1) (Eudragit® L100).

[00433] O polímero PVP / VA era um copolímero de 1-vinil-2- pirrolidona e vinil acetato com uma proporção de 60:40 em peso 1- vinil-2-pirrolidona: acetato de vinil com um peso molecular médio de 45.000-70.000 (copovidona, vendido como Kollidon® VA 64, BASF, Florham Park, NJ). O HPMCAS era uma mistura de ácido acético e ésteres de ácido monossuccínico de hidroxipropilmetil celulose de grau L (HPMCAS-L), com um teor de acetil de 5 a 9%, um teor de succinoil de 14 a 18%, um teor de metoxil de 20 a 24%, e um teor de hidroxi- propóxi de 5 a 9% (vendido por Shin-Etsu, Japão); ou grau M (HPMCAS-M), com um teor de acetil de 7 a 11%, um teor de succinoil de 10 a 14%, um teor de metoxila de 21 a 25%, e um teor de hidroxi- propóxi de 5 a 9% (vendido por Shin-Etsu, Japan).

Desempenho de dissolução

[00434] O desempenho de dissolução de várias das formulações SDD descritas acima foi testado (ver FIG. 1). 1000 μgA / mL de cada SDD foram testados em 0,5% em peso de fluido intestinal simulado (SIF) em PBS, pH 6,5. As amostras foram testadas em 5, 10, 20, 45, 90 e 1200 minutos. Uma formulação lipídica contendo 10% do com posto de Fórmula (I) foi usada como controle. Os resultados são apre sentados na Tabela 4, abaixo. Tabela 4. Dados de dissoluçõ de várias SDDs *Grande variailidade entre as réplicas, alto valor descartado.

Dissolução não perecível

[00435] Um ensaio de fluxo de membrana foi realizado (ver, por exemplo, Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14: 2032-2046) e os dados de dissolução não perecível foram coletados para várias das formula ções SDD descritas acima e comparadas com o composto de Fórmula (I) e várias formulações de referência, incluindo uma formulação lipídi- ca semissólida (Formulação de Referência 1) e duas formulações de sistema de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) (Formu-lações de Referência 2 e 3). Os componentes das Formulações de Re-ferência são mostrados na Tabela 5, abaixo, e incluem, além de o composto de Fórmula (I), triglicerídeo caprílico / cáprico (Labra- fac®Lipophile, Gattefossé, França); dicrapolato / dicaprato de propile- noglicol (Labrafac® PG, Gattefossé, França); glicerídeos de oleoil poli- oxil-6 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, França); polissorbato 20; óleo de rícino polioxila (Kolliphor® RH 40, BASF, Alemanha); glicerídeos polioxil 15 hidroxiestearato (Kolliphor® HS 15, BASF, Alemanha); lau- roil polioxil-32 (Gelucire® 44/14, Gattefossé, França); succinato de d-α- tocoferil polietileno glicol 1000 (TPGS); e dietilenoglicol monoetil éter (Transcutol®, Gattefossé, France). Tabela 5. Formulações de Referência (cápsulas)

[00436] O ensaio mediu o fluxo através das paredes gástricas e in-testinais simuladas por meio de espectroscopia de UV (μDiss Profi- lerTM, Pion Inc., Billerica, MA). Em síntese, o ensaio foi realizado co mo segue. Uma célula de fluxo de membrana vertical consistindo em um compartimento doador e um compartimento receptor, e separados por uma membrana de polipropileno Accurel PP 1E (55% porosa, 100 μm de espessura) (3M, Maplewood, MN) (FIG. 2), foi impregnada com 50 μL de Solução lipídica Pion GIT-0 consistindo em 20% peso / peso de fosfolipídeo dissolvido em dodecano (Pion Inc., Billerica, MA) e anexado ao receptor. Ambos os compartimentos doador e receptor foram agitados por agitação magnética. O compartimento receptor continha um espaçador plástico e grade para elevar a barra de agita ção acima da membrana. As amostras foram introduzidas no vaso do ador por pré-pesagem diretamente no vaso doador e subsequente mente adicionando meio de dissolução. Uma vez que o meio de disso lução foi adicionado ao vaso doador, o vaso receptor foi inserido no vaso doador e suspenso verticalmente 5 mm acima do compartimento doador por uma luva de plástico. Para este ensaio, o meio gástrico (alimentação) simulado foi HCl a 0,1 N, pH 2 e incluiu 200 μgA / mL de cada SDD, e o meio intestinal (receptor) simulado foi de 0,5% em peso de SIF em PBS, pH 6,5 e incluiu 100 μgA / mL de cada SDD. A tempe ratura para o ensaio foi mantida a 44,5°C. Sondas UV (comprimento de trilha de 10 mm) conectadas a um sistema de espectrômetro UV Rainbow (Pion Inc.) foram usadas para determinar a concentração de fármaco aparente nos vasos receptores. As amostras do compartimen to doador foram removidas com uma pipeta descartável para centrifu-gaçãoseguida por HPLC e análise DLS do sobrenadante. Os resulta-dossão mostrados na FIG. 3 e Tabela 6, abaixo. Tabela 6. Dados de dissolução não dissipadora

[00437] O fluxo de membrana de 1 mg/mL de barreira gástri- ca/barreira intestinal (GB/IB) a 0,5% em peso de doses SIF do com posto de Fórmula (I) e dispersões secas por vaporização (2) 25% de composto de Fórmula (I)/75% de HPMCAS-L e (4) 25% de composto de Fórmula (I)/75% de PVP/VA 64 foram também determinados. Os resultados são mostrados na FIG. 4 como concentração de receptor vs. tempo e fluxo vs. tempo (derivada suavizada de concentração de receptor x volume/área de superfície).

Exemplo 2: Caracterização de uma dispersão seca por vaporiza çãocontendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de um polí mero de acetato de vinila de polivinil pirrolidona (PVP/VA) Triagem de estabilidade de SDD

[00438] Diversos dos SDDs descritos no Exemplo 1 foram testados para estabilidade química e física. Estudos de estabilidade de SDD úmido foram realizados, com amostras armazenadas em tanto 5 °C quanto 25 °C. Medições foram tomadas após 1 semana e 2 semanas de armazenagem. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo. A coluna com um tempo de retenção de 32,36 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 7. Dados de estabilidade de SDD úmido LOQ = limite de quantificação

[00439] Estudos de estabilidade de solução foram também realiza dos com amostras armazenadas a tanto 5°C quanto 25°C. Medições foram tomadas após 1 semana e 2 semanas de armazenagem. Os re sultados são mostrados na Tabela 8 abaixo. A coluna com um tempo de retenção de 32,36 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 8. Dados de estabilidade de solução de SDD

[00440] Estudos de establidade foram também realizados para o SDD contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64, com amostras armazenadas a tanto 5°C (fechado com dessecante), 25 °C (60% de RH, fechado com dessecante), quanto 30°C (65% de RH, fechado com dessecante). Medições foram tomadas após armazena gem durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses e 12 meses. Nenhu ma alteração em pureza foi observada após 12 meses de armazena gem. Os resultados são mostrados na Tabela 9 abaixo. A coluna com um tempo de retenção de 30,2 minutos correlaciona com o composto de Fórmula (I). Tabela 9. Dados de estabilidade de SDD

[00441] Enquanto as Amostras 1 e 2 mostraram degradação após cerca de 2 semanas de armazenagem, o SDD contendo 25% do com-posto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64 (Amostra 4) foi constatado ser tanto quimicamente quanto fisicamente estável e foi também reas- treado e especificado como descrito abaixo.

O Ciclo 1 de fabricação de varredura de parâmetro de processo de SDD de 25% de Fórmula (I) / 75% de PVP/VA 64

[00442] SDD de 25% de Fórmula (I) / 75% de PVP/VA 64 foi prepa rado em um Spray Dryer farmacêutico com 100 kg/hr de capacidade de gás de secagem (PSD-1). O sumário de fabricação é mostrado na Tabela 10, abaixo. Tabela 10. Sumário de fabricação de parâmetros de processo

[00443] Com base na produção a 73% observada na primeira roda- da de triagem de processo, três vaporizações foram realizadas para investigar o efeito de redução da taxa de transferência da solução e temperatura de saída sobre produção de produto. Todas as vaporiza-çõesforam conduzidas em uma taxa de fluxo reduzida de 110 g/min. A temperatura de saída foi variada a 40°C (Lote A), 35°C (Lote B) e 30°C (Lote C). A temperatura de saída foi diminuída enquanto mantendo uma saturação de acetona de saída baixa para aumentar a diferença entre a temperatura de saída da câmara e o SDD Tg úmido, desse mo do melhorando produções de produto. A câmara de spray dryer e ca-nalização de saída foram limpas entre todos os fabricantes. Um sumá rio de fabricação é mostrado na Tabela 11. Tabela 11. Sumário de fabricação para parâmetros de processo (tamanho de lote de 1,5 kg)

[00444] As condições usadas para Lote B foram constatadas forne- cer a produção mais elevada. Uma vaporização adicional foi em se guida realizada nas mesmas condições de processamento que Lote B enquanto aumentando o tamanho de lote de 1,5 kg para 3,5 kg para avaliar consistência de processo e determinar se produção de produto continuaria a melhorar ao longo do tempo. As condições de processo médias para este lote são mostradas na Tabela 12. Tabela 12. Sumário de fabricação de parâmetros de processo (ta- manho de lotes de 1,5 kg e 3,5 kg)

[00445] O tamanho de ote de 1,5 kg (Lote D) foi vaporizado com uma produção a 84% em comparação com a produção de 80% do lote de 3,5 kg (Lote B).

Caracterização de rastreamento de parâmetros de processo de SDD de 25 % de Fórmula (I) / 75 % de PVP/VA 64

[00446] As SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 fabri cadas para avaliar os parâmetros de processamento foram especifica das quanto às propriedades do pó, desempenho e propriedades físicas e químicas. Os testes incluíram distribuição de tamanho de partícula por Malvern, determinação de densidade aparente e compactada, dis-soluçãode microcentrífuga, calorimetria de varredura diferencial mo-dulada (mDSC), difração de raios X em pó (PXRD), microscópio ele-trônicode varredura (SEM) e ensaio e substâncias relacionadas. Os resultados não mostraram diferenças significativas entre os lotes.

[00447] A distribuição do tamanho de partícula (PSD) e os dados de propriedades do pó tabulado das SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 são mostrados na Tabela 13. Todas as SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 foram observadas ter uma PSD muito semelhante com uma D50 de aproximadamente 16 μm. Todos as SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 foram observa das como apresentando baixa densidade aparente e compactada. Tabela 13. Propriedades do pó de rastreamento de parâmetros de processo de SDDs de PVP/VA-64

[00448] O tamanho do lote de 3,5 kg foi analisado e comparado ao Lote A de parâmetro do processo. O desempenho de dissolução foi semelhante para cada um desses lotes. A dissolução foi rápida para Cmáx e um alto teor de fármaco livre foi mantido durante 90 minutos. Esses dados são mostrados na Tabela 14. Tabela 14. Desempenho de dissolução do Lote A (tamanho do lote de 1,5 kg) vs. Lote D (tamanho do lote de 3,5 kg)

[00449] As SDDs de 25 % de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64 tam bém foram avaliados por DSC, PXRD e SEM. Os termogramas DSC mostraram uma única Tg a 84°C, indicando dispersões homogêneas. Os difractogramas de PXRD não mostraram evidências de cristais nas SDDs. Imagens de SEM mostraram morfologia de esfera inflada com algumas partículas quebradas e algumas partículas muito pequenas.

[00450] Foram realizados testes adicionais no Lote B, que incluíram a avaliação da estabilidade química/física tanto da solução de pulveri zação quanto da SDD antes da secagem secundária (SDD úmida) pa ra estabelecer os tempos de espera máximos no processo. A concen tração residual de acetona em função do tempo de secagem secundá ria em um secador de bandeja de convecção também foi avaliada para nomear as condições de secagem da bandeja para garantir que a SDD seja seca sob as diretrizes do International Counsil for harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) para acetona.

[00451] O conteúdo residual de acetona em função do tempo de secagem foi avaliado secando a SDD úmida em um secador de ban dejas e coletando amostras ao longo de um período de 24 horas. A SDD úmida foi seca a 40°C/15% de umidade relativa (RH) e observou- se que secava sob as diretrizes de ICH para acetona (0,5% em peso, 5000 ppm) por quatro horas.

[00452] O tempo de espera da solução de spray foi determinado preparando uma solução representativa que continha 2,5% em peso do composto de Fórmula (I), 7,5% em peso de PVP/VA64 e 90% em peso de acetona. Essas soluções foram analisadas inicialmente para substâncias relacionadas, e depois envelhecidas a 5°C e 25°C. Alíquo tas foram retiradas e analisadas para substâncias relacionadas perio dicamente por 14 dias. Os resultados não mostraram nenhuma mu dança no perfil de impurezas em nenhuma das condições ao longo de 14 dias.

[00453] SDD úmida foi analisada quanto às impurezas após arma-zenamento a 5°C e 25°C por 1 e 2 semanas e comparado com os per fis de impureza do composto de Fórmula (I) de entrada e a SDD que foi secada imediatamente após a secagem por spray. Os perfis de im-purezas eram semelhantes aos da amostra seca inicial e do composto de Fórmula (I) de entrada durante 2 semanas de armazenamento.

[00454] As amostras de estabilidade de SDD úmida foram especifi cadas quanto à estabilidade física por DSC, PXRD e SEM. Os termo- gramas de DSC mostraram uma única Tg a 81 °C, indicativo de uma dispersão homogênea sem separação de fases. Os difractogramas de PXRD não mostraram nenhuma evidência de cristais após o armaze namento em nenhuma das condições. Imagens de SEM mostraram uma morfologia típica principalmente de esferas infladas com algumas partículas quebradas.

Exemplo 3: Preparação de um lote 1000 g de uma dispersão seca por spray contendo 25% do composto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64

[00455] Um lote de 1000 g da dispersão seca por spray contendo 25 % do composto de Fórmula (I) e 75 % de PVP/VA 64 foi preparada como descrito no Exemplo 2 para os lotes de 1,5 kg e 3,5 kg. Resumi-damente, acetona (90% de (p/p) da mistura total) foi adicionada ao tanque de mistura seguido pela adição de 250,0 g do composto de Fórmula (I) (2,5% de (p/p) da mistura total). A mistura foi misturada durante 30 minutos no escuro a uma temperatura na faixa de 15°C a 27°C. No final do período de mistura, a solução estava límpida e livre de sólidos não dissolvidos. O PVP/VA 64 (750,0 g, 7,5% de (p/p) da mistura total) foi, então, adicionado e a mistura foi agitada por mais 30 minutos no escuro em uma faixa de temperatura de 15°C a 27°C. No final do período de mistura, a solução estava límpida e livre de sólidos não dissolvidos.

[00456] A solução foi bombeada e atomizada em uma câmara de secagem. As dispersões secas por spray foram preparadas em um Pharmaceutical Spray Dryer com 100 kg/h de capacidade de gás de secagem (PSD-1). A temperatura de entrada foi fixada em 75°C (vari ando entre 60°C-90°C). A temperatura de saída foi fixada em 35°C (variando entre 32°C-38°C). A pressão de alimentação foi ajustada pa ra 280 psig (variando entre 230-330 psig). A taxa de alimentação foi fixada em 110 g/min (variou entre 90-130 g/min). O pó seco por pulve rização foi, então, seco em um secador de bandeja de convecção com uma profundidade de leito de < 2,5 cm a 40°C (± 5°C) e 15% de umi dade relativa (± 10%) por 24 horas sob luz âmbar. A acetona residual após secagem foi <0,5% em peso (5000 ppm). FIG. 5 é um diagrama de fluxo do processo de fabricação.

Exemplo 4: Preparação de formulações de dispersão secas por spray do composto de Fórmula (I) para uso clínico

[00457] A dispersão seca por spray (SDD) contendo 25% do com posto de Fórmula (I) e 75% de PVP/VA 64, preparada como descrito acima, foi formulada como uma suspensão ou uma cápsula para uso clínico.

Preparação para suspensão

[00458] Uma suspensão que continha 50 mg do SDD foi preparada como segue. Um frasco de dosagem âmbar de 30mL foi tarado em uma balança. 200,0 mg de SDD (50 mgA) ± 5 % foram, então, pesa dos para o frasco de dosagem. Usando uma seringa de 10 mL, 5,0 mL de água (purificada, USP) foram adicionados ao frasco de dosagem e o frasco foi tampado e agitado moderadamente por 30 segundos. A suspensão de SDD foi armazenada em um frasco âmbar a 2-8°C an tes do uso e dosada dentro de 24 horas após a preparação.

Preparação da cápsula

[00459] Uma cápsula de gelatina dura vazia, tamanho 0 (Capsugel, Morristown, NJ), foi colocada em uma balança e o peso foi registrado. 200,0 mg de SDD (50 mgA) ± 5% foram, então, pesados em papel de pesagem ou equivalente. Todo o conteúdo foi transferido para a cáp sula usando um dispositivo ProFunnel para cápsulas de Tamanho 0. A cápsula cheia foi colocada na balança e o peso foi registrado. O peso da cápsula vazia foi subtraído do peso cheio, garantindo que o peso de SDD dentro da cápsula fosse de 200,0 mg de SDD ± 5%, ou de 190,0 mg a 210,0 mg. A cápsula foi fechada com segurança com a parte superior, garantindo que ela se encaixasse no lugar. As cápsulas foram armazenadas em um frasco âmbar a 2-8°C antes do uso e fo ram dosadas dentro de 24 horas após a preparação.

Exemplo 5: Biodisponibilidade relativa de cães e estudo de efeito alimentar

[00460] Quatro dispersões secas por spray (SDDs), formuladas em 0,25 % de metilcelulose como uma suspensão, foram preparadas: (1) 25 % do composto de Fórmula (I)/75% de HPMCAS-L; (2) 10% do composto de Fórmula (I)/90% de HPMCAS-L; (3) 25 % do composto de Fórmula (I)/75% do copolímero de metacrilato de metila (1:1) (Eu- dragit® L100); e (4) 25% do composto de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64. Uma formulação em cápsula clínica foi preparada como uma for-mulação de referência (Formulação de Referência 1 da Tabela 5, aci ma).

[00461] Os cães (duas coortes, seis cães em cada) foram adminis trados em seis sessões, incluindo sessões de jejum e sessões de ali mentação (dieta rica em gordura), com dose de 50 mg de uma das SDDs ou referência por cão em um planejamento cruzado de 3 vias. Cada sessão teve um intervalo de 3 dias entre elas. Todas as formula ções foram bem toleradas. O projeto de estudo é mostrado na Tabela 15, abaixo. Tabela 15. Projeto de estudo

[00462] A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUCo-~), concentração plas-mática máxima (Cmáx), meia-vida terminal aparente (t1^) e o tempo pa ra atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) foram calculados. Os resultados são mostrados na Tabela 16, abaixo, e nas FIGS. 6A e 6B. Tabela 16. Resultados farmacocinéticos *Os animais 2001 e 2002 foram excluídos das estatísticas de resumo devido a vômitos em todas as 3 sessões de alimentação, o que resul tou em exposições notavelmente mais baixas

[00463] Os resultados mostraram que t1/2 e tmáx foram semelhantes entre as formulações e comparáveis entre os estados alimentado e jejum. Sob o estado alimentado com uma refeição rica em gordura, as exposições aumentaram e a variabilidade interanimal diminuiu. O efei to alimentar foi mais notável com as formulações de dispersão secas por spray, especialmente para o pico de exposição (Cmáx).

[00464] Em comparação com a forma de referência, SDD 4 (25 % do composto de Fórmula (I)/75 % de PVP/VA 64) parecia ter menor variabilidade interanimal, menor exposição sob o estado de jejum e Cmáx ligeiramente menor, porém, AUC relativamente comparável no estado alimentado.

Exemplo 6: Estudo de Fase 1 para avaliar a farmacocinética, o efeito dos alimentos na farmacocinética e a segurança do com posto de Fórmula (I) em indivíduos adultos saudáveis

[00465] O presente estudo foi projetado para avaliar a farmacociné- tica (PK) do composto de Fórmula (I), bem como para avaliar o efeito de uma condição com alimentação na PK do composto de Fórmula (I). A dose de 50 mg foi escolhida para este estudo porque estava dentro da faixa de dose testada nos ensaios de Fase 1 e Fase 2 concluídos e foi bem tolerada nesses estudos. Os objetivos do estudo foram: avaliar a PK do composto de Fórmula ( I) 50 mg em indivíduos adultos saudá veis; para avaliar o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmu la (I) 50 mg; e para avaliar a segurança e tolerabilidade do composto de Fórmula (I) 50 mg.

Projeto de Estudo

[00466] Este foi um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruza do de 2 períodos da PK e o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmula (I) em 16 indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino e feminino, de 18 a 55 anos de idade.

[00467] Após fornecer consentimento informado, os indivíduos fo ram selecionados para elegibilidade para participar do estudo até 28 dias antes do Dia 1 do período de tratamento 1. Os indivíduos elegí veis foram admitidos na unidade clínica no Dia -1 e randomizados para 1 das 2 sequências de tratamento (16 indivíduos [8 homens e 8 mulhe-res]; veja Tabela 17, abaixo). No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos receberam uma dose única do composto de Fórmula (I) 50 mg em condições jejum ou com alimentação. Houve 21 dias entre as doses. Tabela 17. Sequências de tratamento

[00468] Os indivíduos foram obrigados a jejuar por pelo menos 4 horas antes do check-in no Dia -1. Na condição de jejum, os indivíduos foram obrigados a jejuar durante a noite por pelo menos 10 horas an tes da dosagem e continuaram a jejuar por mais 4 horas após a dosa gem. Na condição com alimentação, os indivíduos foram obrigados a jejuar durante a noite por pelo menos 10 horas e, em seguida, ingerir um suplemento dietético líquido com o fármaco de estudo (o suple-mentodietético líquido foi consumido em 30 minutos) e não consumir qualquer outro alimento por 4 horas após a dosagem. Durante os dois períodos de tratamento, a água não foi permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água/suplemento dietético líquido fornecido para a dosagem do fárma- co em estudo. Ensure Plus® com sabor de baunilha foi usado como suplemento dietético líquido.

[00469] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos fo ram dosados com o composto de Fórmula (I) 50 mg. Amostras de sangue foram coletadas para análise farmacocinética ao longo de um período de 36 horas durante a internação. Os indivíduos permanece ram na unidade no dia da dosagem e tiveram alta no Dia 2 de cada período de tratamento, após a conclusão de todos os procedimentos necessários. Nas manhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de trata mento, os indivíduos retornavam à unidade clínica em regime ambula torial para coleta de amostra de sangue PK e avaliações de seguran ça. No Dia 21 do período de tratamento 1, os indivíduos chegaram ao local e tiveram as avaliações do Dia 21 concluídas à noite, e eles pas saram a noite no local e começaram o Dia 1 do período de tratamento 2 no dia seguinte. Uma visita final de estudo de acompanhamento foi conduzida no Dia 22 do período de tratamento 2 (21 ± 2 dias após a dosagem do período de tratamento 2) ou após o término antecipado.

[00470] Durante cada período de tratamento, as amostras de san gue para análise PK foram coletadas dentro de 45 minutos antes da dosagem, e em aproximadamente 30 minutos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.

[00471] Avaliações de segurança (incluindo testes laboratoriais de segurança clínica, medições de sinais vitais, exames físicos e eletro-cardiogramas (ECGs)) foram realizadas em horários programados ao longo do estudo. Os eventos adversos (AEs) e o uso de medicamentos concomitantes foram monitorados ao longo do estudo. FIG. 7 ilustra o projeto de estudo.

Produto de teste, dose e modo de administração

[00472] O composto de Fórmula (I) foi fornecido como um semissó- lido lipídico encapsulado contendo 50 mg do composto de Fórmula (I) como base livre equivalente para administração oral. Os indivíduos engoliram uma única cápsula com aproximadamente 240 mL de água em jejum. Os indivíduos engoliram uma única cápsula com um suple mentodietético líquido (Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) com até 120 mL adicionais de água na condição com alimentação.

Duração do tratamento

[00473] A duração da participação no estudo para cada indivíduo adulto foi de aproximadamente 10 semanas, incluindo até 28 dias de rastreamento, 2 dias de dosagem separados por 21 dias e uma visita final de estudo de acompanhamento de 21 dias após receber a última dose do fármaco de estudo durante o período de tratamento 2.

Critérios para Avaliação Farmacocinética

[00474] Os seguintes parâmetros PK de plasma foram calculados para o composto de Fórmula (I): • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast) • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 a 24 horas (AUC0-24) • Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUCo-~) • Concentração plasmática máxima (Cmáx) • Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) • Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag) • Meia-vida terminal aparente (t/) • Constante de taxa terminal aparente (Àz) • Tempo médio de residência aparente (MRT) • Relação de AUC molar do metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I) para o fármaco origem, o composto de Fór mula (I)

[00475] Os seguintes parâmetros PK de plasma foram calculados apenas para o composto de Fórmula (I): • Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F) • Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F)

Segurança

[00476] A segurança foi monitorada ao longo do estudo e incluiu as seguintes avaliações: • Eventos adversos (AEs) • Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise) • Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea ortostática e frequência de pulso) • Exames físicos • Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs)

Métodos Estatísticos

[00477] Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por condição (alimentado ou em jejum) usando estatísticas descritivas. Intervalos de confiança de 90 % bilaterais foram calculados para a proporção sob a condição com alimentação vs. sob a condição de jejum para AUCo-«, AUCo-tiast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e o metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I).

[00478] Os dados de segurança foram resumidos com estatísticas descritivas.

Farmacocinética Avaliações farmacocinéticas

[00479] Amostras de plasma PK para análises do composto de Fórmula (I) e do metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I) fo ram coletadas nos seguintes momentos durante cada período de tra tamento: • Dia 1: 45 minutos antes da dosagem e aproximadamente 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12 e 16 horas após a dosagem. • Dia 2: aproximadamente 24 e 36 horas após a administra-ção. • Dia 8: aproximadamente 168 horas após a administração. • Dia 15: aproximadamente 336 horas após a administra- ção. • Aproximadamente 504 horas após a dosagem (para o pe-ríodo de tratamento 1, esta amostra foi coletada de manhã pelo menos 30 minutos antes da amostra pré-dose no Dia 1 do período de trata mento 2). • Visita de estudo final para indivíduos que terminam mais cedo: 1 amostra.

[00480] As amostras de sangue no Dia 1 foram coletadas dentro de 5 minutos dos tempos de amostragem programados (exceto a amostra pré-dose). Amostras de sangue nos dias 2, 8 e 15 foram coletadas dentro de 2 horas do tempo de amostragem programado. A amostra de sangue de 504 horas para o período de tratamento 2 teve uma ja nela de ± 2 dias. Uma amostra PK foi coletada de indivíduos que ter minaram cedo. O tempo exato de amostragem em horas e minutos foi registrado.

Métodos bioanalíticos

[00481] As amostras de plasma foram analisadas quanto ao com posto de Fórmula (I) e seu metabólito hidroxilado pela inVentiv Health, Princeton NJ, em conformidade com Good Laboratory Practice (GLP) e os Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) relevantes.

[00482] As concentrações do composto de Fórmula (I) e do metabó- lito hidroxilado do composto de Fórmula (I) foram quantificadas em amostras de plasma de acordo com métodos validados usando espec- trometria de massa em tandem no modo de íon positivo. Este método foi validado para a análise do composto de Fórmula (I) e do metabólito hidroxilado do composto de Fórmula (I) em amostras de plasma hu mano de 25,0 μL de ácido etilenodiaminotetracético dipotássico (K2- EDTA) em faixas de concentração de 5,00 a 2500 ng/mL e 0,500 e 250 ng/mL, respectivamente. Todos os resultados analíticos estavam dentro dos limites aceitáveis. A reanálise de amostra incorrida (ISR) foi conduzida com sucesso neste estudo para ambos os analisados.

Resultados Resultados farmacocinéticos

[00483] Oito indivíduos do sexo masculino e oito do sexo feminino foram incluídos. A média de idade foi de 37,1 anos (faixa de 21 a 55 anos). A maioria dos indivíduos era branca (93,8 %) e de etnia hispâ nica (81,3 %). O peso médio no rastreamento foi de 160,28 libras (fai xa de 102,0 a 222,2 libras) e o IMC médio foi de 25,50 kg/m2 (faixa de 20,7 a 30,5 kg/m2). A randomização foi bem equilibrada no que diz respeito aos dados demográficos e características da linha de base.

[00484] Todos os 16 indivíduos foram incluídos no conjunto de aná lise de segurança. Nenhum indivíduo foi excluído do conjunto de análi se de segurança e nenhum indivíduo teve seus dados PK excluídos da análise.

[00485] Os perfis de concentração plasmática média versus tempo para o composto de Fórmula (I) em condições de jejum e alimentação são apresentados nas FIGS. 8A e 8B, respectivamente. O composto de Fórmula (I) foi lentamente absorvido após administração oral em condi-ções de jejum e alimentação. As concentrações plasmáticas médias fo-ram mais baixas na condição de jejum do que na condição com alimen-tação.

[00486] Os parâmetros PK para o composto de Fórmula (I) após tratamento com o composto de Fórmula (I) em condições de jejum e alimentação estão resumidos na Tabela 18, abaixo, onde AUC0-24 = área sob a concentração plasmática vs. curva de tempo de 0 a 24 ho ras, AUC0-tlast = AUC de 0 hora até a última concentração mensurável, AUCo-« = AUC de 0 hora extrapolada ao infinito, CL/F = depuração sis têmica aparente após administração oral, CV = coeficiente de varia ção, Cmáx = concentração plasmática máxima, CV (%) = coeficiente de variação, máx = máximo, mín = mínimo, MRT = tempo de residência médio aparente, PK = farmacocinética, SD = desvio padrão, ty2 = meia- vida terminal aparente, Tlag = tempo de atraso entre o tempo de dosa gem e tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável, tmáx = tempo para a concentração plasmática máxima, VZ/F = volume apa rente de distribuição durante a fase terminal após a administração oral.

[00487] Os dados PK para tmáx, Tlag, ty2, MRT e Vz/F foram arredon dados para 2 algarismos significativos e todos os outros parâmetros (AUCO-24, AUCo-tiast, AUCo-«, Cmáx e CL/F) foram arredondados para 3 algarismos significativos. O último algarismo significativo foi arredon dado para cima se o dígito à direita dele fosse >5, e foi arredondado para baixo se o dígito à direita dele fosse <4. Tabela 18. Parâmetros PK do Resumo da Fórmula (I) (conjunto de análise de segurança)

[00488] Como visto na Tabela 18, acima, a administração do com posto de Fórmula (I) 50 mg sob alimentação em comparação com condições de jejum resultou em uma Cmáx média mais alta do compos to de Fórmula (I) (aproximadamente 2 vezes maior; 1550 vs. 731ng/mL), um t^ mais longo (42 vs. 33 horas), um tmáx mediano ligei ramente mais curto (5,0 vs. 6,0 horas) e um AUCQ-~ médio mais alto (aproximadamente 2 vezes maior; 17800 vs. 9440 ng x hr/mL). O composto das relações médias geométricas de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para condições de alimentação vs. jejum foram 218,6 % e 215,2 %, respectivamente, indicando que o composto de absorção de Fórmula (I) foi aproximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites superior e inferior do intervalo de confian ça (CI) de 90% para ambas Cmáx (187,4% de e 255,1%, respectiva mente) e AUC0-tlast (182,9% de e 253,1%, respectivamente) estavam fora da faixa "sem efeito" de 80,00% de para 125,00%, indicando que houve um efeito alimentar na exposição ao composto de Fórmula (I).

[00489] A distribuição de frequência dos valores de Tlag e tmáx é apresentada na Tabela 19 e na Tabela 20, respectivamente. Os gráfi cos Spaghetti para o composto de Fórmula (I) AUCü-tiast, AUCÜ-« e Cmáx são mostrados nas FIGS. 9A, 9B e 9C, respectivamente. Tabela 19. Distribuição de frequência de valores de Tlag de Fórmu la (I) de plasma por tratamento (conjunto de análise de segurança) Tabela 20. Distribuição de frequência de valores de Tmáx de Fór- mula (I) de plasma por tratamento (conjunto de análise de segu- rança)

[00490] O composto de Fórmula (I) foi lentamente absorvido após administração oral em condições de jejum e alimentação. Na condição de jejum, a Cmáx média do composto de Fórmula (I) foi aproximada mente 53 % menor do que na condição com alimentação (731 vs. 1550 ng/mL). Devido a uma fase de eliminação prolongada, os valores de t/ e, portanto, os valores de AUCo-« não puderam ser determinados para alguns perfis de concentração-tempo do composto de Fórmula (I). A AUCo-« média foi aproximadamente 47 % de menor na condição de jejum do que na condição com alimentação (9440 vs. 17800 ng x h/mL) para aqueles indivíduos para os quais AUCo—« pôde ser determi nada. A AUC0-tlast média foi aproximadamente 50 % menor na condição de jejum do que na condição com alimentação (8020 vs. 16200 ng x hr/mL). O tmáx médio foi ligeiramente mais longo na condição de jejum do que na condição com alimentação (6,0 vs. 5,0 horas) e t/ médio foi mais curto na condição de jejum do que na condição com alimentação (33 vs. 42 horas) para aqueles indivíduos para os quais um t/ pode ser determinado. A variabilidade no composto de Fórmula (I) PK (CV % geométrico) para AUC, Cmáx, t/ e MRT foi menor na condição com ali mentação em comparação com a condição de jejum.

[00491] As relações médias geométricas e os CIs de 90 % associa dos para AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) após o tra tamento com o composto de Fórmula (I) para a condição com alimen tação vs. jejum são fornecidos na Tabela 21, abaixo, onde AUC0-tlast = AUC de 0 hora até a última concentração mensurável, Cmáx = concen tração plasmática máxima e PK = farmacocinética. Tabela 21. Relações médias geométricas da Fórmula (I) para pa-râmetros de exposição PK em condições de alimentação vs. jejum (conjunto de análise de segurança) Relacao das medias os minimos quadrados geometricos foi baseada em um modelo misto usando dados transformados em log (base 10). bIntervalo de confiança de 90% para a relação da média geométrica foi baseado em médias de mínimos quadrados usando dados transfor- mados em log (base 10).

[00492] As relações médias geométricas do composto de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para as condições de alimentação vs. jejum foram 218,6 % de e 215,2 %, respectivamente, indicando que a absor ção do composto de Fórmula (I) foi aproximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites de CI de 90% supe riores e inferiores igualmente para Cmáx (187,4%, 255,1%) e AUC0-tlast (182,9%, 253,1 %) estavam fora da faixa "sem efeito" de 80,00% a 125,00%, indicando que havia um efeito de alimentação na exposição ao composto de Fórmula (I). Devido à falta de valores de AUCo-«, o efeito da alimentação na exposição geral não foi avaliado usando os valores de AUCo--.

Conclusão

[00493] A administração do composto de Fórmula (I) 50 mg sob alimentação em comparação com condições de jejum resultou em uma Cmáx média mais alta do composto de Fórmula (I) (aproximadamente 2 vezes maior; 1550 vs. 731ng/mL), um t/ mais longo ( 42 vs. 33 horas), um tmáx médio ligeiramente mais curto (5,0 vs. 6,0 horas) e uma AUC0- « média mais alta (aproximadamente 2 vezes maior; 17800 vs. 9440 ng x hr/mL). As relações médias geométricas do composto de Fórmula (I) para Cmáx e AUC0-tlast para condições de alimentação vs. jejum fo ram 218,6 % de e 215,2 %, respectivamente, indicando que a absor ção do composto de Fórmula (I) foi aproximadamente 2 vezes maior quando administrado com alimentação. Os limites de CI de 90% supe riores e inferiores para Cmáx (187,4%, 255,1%) e AUC0-tlast (182,9%, 253,1%) estavam fora do intervalo "sem efeito" de 80,00% a 125,00%, indicando que havia um efeito alimentar na exposição ao composto de Fórmula (I). Resultados semelhantes foram observados com o meta- bólito hidroxilado do composto de Fórmula (I). Em geral, esses resul tados indicam que o composto de Fórmula (I) 50 mg foi bem tolerado em indivíduos saudáveis quando administrado em condições de jejum ou alimentados e que a AUC total e Cmáx foram aumentados quando o composto de Fórmula (I) foi tomado com alimentos.

Exemplo 7: Estudo de Fase 1 para avaliar a biodisponibilidade re lativa, o efeito dos alimentos na farmacocinética e a segurança das formulações do composto de Fórmula (I) em indivíduos adul tos saudáveis

[00494] Um estudo de Fase 1 para comparar a biodisponibilidade relativa de uma dose de 50 mg de diferentes formulações do composto de Fórmula (I), bem como para avaliar o efeito das condições do jejum e de alimentação na farmacocinética (PK) do composto de Fórmula (I)) foi designado. A dose de 50 mg foi escolhida para este estudo porque está dentro da faixa de dosagem testada nos estudos de Fase 1 e Fa- se 2 concluídos e foi bem tolerada nesses estudos. Os objetivos do estudo são: avaliar a PK e comparar a biodisponibilidade relativa das formulações de 50 mg do composto de Fórmula (I) em indivíduos adul-tossaudáveis; para avaliar o efeito do alimento na PK das formulações de 50 mg do composto de Fórmula (I); e para avaliar a segurança e tolerabilidade das formulações de 50 mg do composto de Fórmula (I).

Projeto de Estudo

[00495] Este é um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado de três períodos da biodisponibilidade relativa e o efeito dos alimentos na PK do composto de Fórmula (I) 50 mg em indivíduos adultos sau dáveis. Durante o período de tratamento 1 e período de tratamento 2, os indivíduos receberão uma dose única do composto de Fórmula (I) 50 mg administrada como um semissólido lipídico encapsulado (refe rência) e 1 de 2 formulações de teste (suspensão ou cápsula) de dis persões secas por spray (SDD) diferentes em condições de alimenta ção, e durante o período de tratamento, três indivíduos receberão a mesma formulação de teste de SDD em condições de jejum.

[00496] Um total de 36 indivíduos adultos saudáveis será randomi- zado para 1 de 4 sequências de tratamento (9 indivíduos por sequên-cia;distribuição aproximadamente igual de homens e mulheres por sequência; veja Tabela 22, abaixo). Haverá 21 dias entre cada dose. Tabela 22. Sequências de tratamento

[00497] Após fornecer o consentimento informado, os indivíduos serão selecionados quanto à elegibilidade para participar do estudo. O rastreamento começará até 28 dias antes do Dia 1 do período de tra-tamento 1. O indivíduo elegível será admitido na unidade clínica no Dia -1 e randomizado para 1 das 4 sequências de tratamento no Dia 1 do período de tratamento 1. Durante os períodos de tratamento 1 e 2, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas e, então, ingerirão um suplemento dietético líquido (Ensure Plus® com sabor de baunilha, recipiente de 237 mL) com o fármaco de estudo e não con-sumirão qualquer outro alimento por 4 horas após a dosagem. Durante o período de tratamento 3, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas antes da dosagem e continuarão a jejuar por mais 4 horas após a dosagem. Durante todos os períodos de trata mento, a água não será permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água/suplemento dietético líqui do fornecido para a dosagem do fármaco em estudo.

[00498] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos se rão dosados com o composto de Fórmula (I) 50 mg e terão amostras de sangue coletadas para análise PK. Os indivíduos preencherão um questionário de satisfação com o sabor após a ingestão do fármaco de estudo no Dia 1 do período de tratamento 3 (apenas para os indiví duos que receberam a suspensão de SDD sob a condição de jejum). Os indivíduos permanecerão na unidade no dia da dosagem e recebe rão alta no Dia 2 de cada período de tratamento, após a conclusão de todos os procedimentos necessários, incluindo a coleta da amostra PK de 36 horas. Nas manhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de trata mento, os indivíduos retornarão à unidade clínica em regime ambulato rial para coleta de amostra de sangue PK e avaliações de segurança. No Dia 21 do período de tratamento 1 e no período de tratamento 2, os indivíduos chegarão ao local e terão as avaliações do Dia 21 concluí das, e eles passarão a noite no local e começarão o Dia 1 do período de tratamento 2 ou período de tratamento 3 no dia seguinte. Uma visi- ta final de estudo de acompanhamento será conduzida no Dia 22 do período de tratamento 3 (21 ± 2 dias após a dosagem do período de tratamento 3) ou após o término antecipado.

[00499] Amostras de sangue para análise farmacocinética e avalia ções de segurança serão coletadas/conduzidas em horários progra mados durante o estudo. O esquema do projeto do estudo é mostrado na FIG. 10

Duração do tratamento

[00500] A duração esperada da participação no estudo para cada indivíduo adulto saudável será de aproximadamente 13 semanas, in-cluindoaté 28 dias de rastreamento, 3 doses cada uma separadas por 21 dias e uma visita final de estudo de acompanhamento 21 dias após receber a última dose do estudo de fármaco durante o período de tra-tamento 3.

Produto de teste, dose e modo de administração

[00501] O composto de Fórmula (I) será fornecido como duas for mulações de teste diferentes para administração oral: como pó em frascos para reconstituição em uma suspensão (20 mL) e como cápsu las cheias de pó. As formulações de teste do composto de Fórmula (I) conterão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equivalente de base livre. Os indivíduos devem engolir o fármaco de estudo com um su-plementodietético líquido (Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) com 100 mL adicionais de água (formulação em cápsula de SDD) ou com 80 mL adicionais de água (formulação em suspensão de SDD) durante o período de tratamento 1 ou 2. Os indivíduos devem engolir o fárma- co de estudo com 330 mL de água (formulação em cápsula SDD) ou 310 mL de água (formulação em suspensão SDD) durante o período de tratamento 3.

Terapia de referência, dose e modo de administração

[00502] A formulação de referência do composto de Fórmula (I) (formulação semissólida lipídica encapsulada) será fornecida como cápsulas para administração oral. As cápsulas de referência do com posto de Fórmula (I) conterão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equivalente de base livre. Os participantes devem engolir uma única cápsula com um suplemento dietético líquido (Ensure Plus [recipiente de 237 mL]) com um adicional de 100 mL de água durante o período de tratamento 1 ou 2.

Critérios para Avaliação Farmacocinética

[00503] Amostras de sangue para avaliação das concentrações plasmáticas do composto de Fórmula (I) e metabólitos serão coletadas dentro de 45 minutos antes da dosagem, e aproximadamente 30 minu tos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.

[00504] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos: • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até o momento da última concentração mensurável (AUC0-tlast) • Área sob a curva de concentração plasmática extrapolada de 0 hora ao infinito (AUCo-~) • Concentração plasmática máxima (Cmáx) • Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) • Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag) • Meia-vida terminal aparente (t/) • Constante de taxa terminal aparente (Àz) • Tempo médio de residência aparente (MRT) • Relação AUC molar do(s) metabólito(s) primário(s) para o fármaco origem, o composto de Fórmula (I)

[00505] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados apenas para o composto de Fórmula (I): • Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F) • Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F)

Outra avaliação

[00506] Um questionário de satisfação do paladar será administra do. Avaliações de segurança

[00507] A segurança será monitorada ao longo do estudo e incluirá as seguintes avaliações: • AEs • Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise) • Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea ortostática e frequência de pulso) • Exames físicos • Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG)

Métodos estatísticos

[00508] Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por formulação usando estatísticas descritivas. Intervalos de confiança bilaterais de 90% serão calculados para a relação de cada formulação de teste (suspensão de SDD e cápsula de SDD) versus a formulação de referência para AUC0- «, AUCo-tiast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos sob condições de alimentação. Além disso, intervalos de confiança de 90% bilaterais serão calculados para a relação de cada formulação de teste em condições de jejum vs. sob condições de alimentação para AUCO-«, AUC0-tlast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos.

[00509] Os dados do questionário de satisfação de segurança e sa-borserão resumidos com estatísticas descritivas.

Resultados Resultados farmacocinéticos

[00510] Os resultados farmacocinéticos são mostrados nas Tabelas 23-26, abaixo. Tabela 23: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD) Tabela 24: Relações de Médias Geométricas para Parâmetros de Exposição Farmacocinética por formulação e alimentação vs je- jum (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD) Tabela 25: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Cápsula de SDD) Tabela 26: Relações de Médias Geométricas para Parâmetros de Exposição Farmacocinética por formulação e alimentação vs je jum (Conjunto de Análise de Segurança - Grupo de Suspensão de SDD)

Exemplo 8: Estudo de Fase 2 do composto de Fórmula (I) em in divíduos adultos com hiperplasia adrenal congênita

[00511] Um estudo de Fase 2 para avaliar a segurança, tolerabili- dade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com hiperplasia adrenal congênita clássica (CAH) foi projetado. Os objetivos do estudo são: para avaliar a segurança e tolerabilidade de duas doses crescentes do composto de Fórmula (I) em indivíduos adultos com CAH; para avaliar o efeito de doses repetidas do composto de Fórmula (I) nos níveis endógenos de biomarcadores PD em indivíduos adultos com CAH; e para avaliar as exposições do plasma após doses repetidas do composto de Fórmula (I) administradas todas as noites.

[00512] A menor intensidade de dosagem selecionada para este estudo, o composto de Fórmula (I) 50 mg, foi bem tolerada em estudos de segurança de dose única e repetida e PK em voluntários saudáveis. Doses de até 100 mg também foram bem toleradas em estudos de Fase 1 de dose única e dose repetida em voluntários saudáveis e, de maneira importante, em um grande estudo de Fase 2 em indivíduos não idosos do sexo feminino e masculino com transtorno depressivo maior recebendo o composto de Fórmula (I) durante um período de tratamento duplo-cego de 8 semanas. Além disso, as exposições pre vistas em estado estacionário com as doses selecionadas do compos to de Fórmula (I), usando Cmáx e AUC previstas, estão dentro das mar gens de segurança aceitáveis definidas pelos estudos de toxicologia não clínica que foram realizados até à data.

Projeto de Estudo

[00513] Um estudo de Fase 2, aberto, de dose múltipla, com esca-lonamento de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD do composto de Fórmula (I) em aproximadamente 30 indivíduos adul tos do sexo feminino e masculino (18 a 50 anos de idade) com um di agnóstico médico documentado de CAH clássica com deficiência de 21-hidroxila. O estudo incluirá um projeto de coorte sequencial com quatro coortes de compostos de Fórmula (I): 50 mg e 100 mg, com ca da dose administrada por 14 dias consecutivos: • Coorte 1: composto de Fórmula (I) 50 mg uma vez ao dia com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL) em aproximadamente 22:00 horas. • Coorte 2: composto de Fórmula (I) 100 mg uma vez ao dia com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL) em aproximadamente 22:00 horas. • Coorte 3: composto de Fórmula (I) 100 mg uma vez ao dia com a refeição noturna em aproximadamente 19:00 horas. • Coorte 4: composto de Fórmula (I) 100 mg duas vezes ao dia com café da manhã aproximadamente às 07:00 horas e com a re-feição da noite aproximadamente às 19:00 horas.

[00514] Haverá um período aproximado de 2 semanas para avaliar os dados de segurança e tolerabilidade antes de prosseguir da Coorte 1 para a Coorte 2. Os indivíduos que já concluíram o estudo atual na Coorte 1 ou Coorte 2 podem se inscrever novamente para participar das Coortes 3 ou 4 (além de novos indivíduos). A Tabela 27 a seguir descreve as coortes de dose, as doses e o número de indivíduos por coorte. Tabela 27. Coortes de dose, doses e número de indivíduos

[00515] Os individuos serao selecionados para elegibilidade para participar do estudo por até aproximadamente 3 semanas (Dias -28 a - 8). Os indivíduos que se inscreverem novamente e tiverem um regime de medicação estável para CAH desde sua última visita neste estudo não precisam passar por rastreamento; aqueles que se inscreverem novamente e tiverem mudado seu regime de medicação para CAH de vem passar por uma segunda consulta de rastreamento. Durante o rastreamento, os indivíduos fornecerão uma única amostra de sangue pela manhã entre 07h00 e 1000 horas (antes da primeira dose matinal de hidrocortisona) para determinar seus níveis de 17- hidroxiprogesterona (17-OHP) para entrada no estudo.

[00516] Indivíduos elegíveis que têm um nível de rastreamento de 17-OHP >1.000 ng/dL serão admitidos no centro de estudos por 1 noi te e terão amostras de PD em série de linha de base coletadas ao lon go de um período de 24 horas começando na noite do Dia -7. Amos tras PD em série de linha de base serão coletadas em aproximada mente 2145, 2300, 2,400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600 e 2200 horas. A dose matinal usual de tratamentos este- roides dos indivíduos será administrada após a amostra DP de 1000 horas ser coletada no Dia -6. Os indivíduos receberão alta no Dia -6 após a última amostra PD ser coletada.

[00517] Os indivíduos dentro de cada coorte de dose serão admiti dos no centro de estudo nos Dias 1 e 14 (primeiro e último dia de do sagem). Os indivíduos terão uma amostra de sangue coletada no Dia 1 para genotipagem de CYP21A2. As avaliações de segurança de li nha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fár- maco de estudo. O fármaco de estudo (o composto de Fórmula (I) 50 ou 100 mg) será administrado em aproximadamente 2200 horas para as Coortes 1 e 2 e aproximadamente 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200,1400, 1800, 1900 e 2200 horas para as Coortes 3 e 4. A dose matinal usual de tratamen tos esteroidais dos indivíduos será administrada após a amostra PD de 1000 horas ser coletada no Dia -6. Os indivíduos receberão alta no Dia -6 após a coleta da última amostra DP.

[00518] Os indivíduos das Coortes 1 e 2 serão admitidos no centro de estudo nos Dias 1 e 14 (primeiro e último dia de dosagem). Os indi víduos terão uma amostra de sangue coletada no Dia 1 para genotipa- gem do citocromo P450 (CYP) 21A2. As avaliações de segurança de linha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fármaco de estudo. O fármaco de estudo (composto de Fórmula (I) 50 mg ou 100 mg) será administrado em aproximadamente 2200 horas. A dose matinal usual dos indivíduos de tratamentos esteroides simultâ neosserá administrada após as amostras PK/PD de 12 horas após a dose serem coletadas (em aproximadamente 1000 horas) no Dia 2 e após as 16 horas após a dose, as amostras PK/PD são coletadas (em aproximadamente 1400 horas) no Dia 15. Os indivíduos receberão alta do centro de estudo na noite dos Dias 2 e 15 após a conclusão de to dos os procedimentos relacionados ao estudo para esses dias. Antes desta alta no Dia 2, o fármaco de estudo será administrado no centro do estudo em aproximadamente 2200 horas. O fármaco de estudo se rá, então, autoadministrado todas as noites em casa em aproximada mente 2200 horas nos dias 3 a 13. Os indivíduos tomarão sua dose matinal usual de tratamentos esteroides simultâneos em aproximada mente 1000 horas nos dias 3 a 14. No dia 7 durante o período de tra tamento, as avaliações PK, PD, e de segurança serão conduzidas em ambiente ambulatorial no centro de estudos.

[00519] Os indivíduos nas Coortes 3 e 4 terão uma amostra de sangue coletada no Dia 1 para genotipagem do CYP21A2 (apenas pa ra os indivíduos que não participaram das Coortes 1 ou 2). As avalia ções de segurança de linha de base serão coletadas no Dia 1, antes da primeira dose do fármaco de estudo. Para a Coorte 3, o fármaco de estudo (composto de Fórmula (I) 100 mg) será administrado em casa nos Dias 1 a 13 em aproximadamente 1900 horas com a refeição no turna de cada indivíduo. Para a Coorte 4, o composto do fármaco de estudo de Fórmula (I) 100 mg) será administrado em casa nos Dias 2 a 14 em aproximadamente 0700 horas com o café da manhã de cada indivíduo e nos Dias 1 a 13 em aproximadamente 1900 horas com a refeição noturna de cada indivíduo. Para ambas as coortes, a dose noturna do Dia 14 será administrada no local do estudo. Os indivíduos tomarão sua dose matinal usual de tratamentos esteroides simultâ neos em aproximadamente 1000 horas nos dias 1 a 14. No dia 7 du rante o período de tratamento, as avaliações farmacocinética, DP e de segurança serão conduzidas em um ambiente ambulatorial no centro de estudo. Os indivíduos serão admitidos no centro de estudos no Dia 14 (último dia de dosagem). No Dia 14, os indivíduos receberão o fár- maco de estudo no centro do estudo em aproximadamente 1900 horas com uma refeição noturna padrão (gordura moderada/calorias mode radas). A dose matinal usual dos indivíduos de tratamentos esteroides simultâneos será administrada após as amostras PK/PD serem coleta das em aproximadamente 1400 horas no dia 15. Os indivíduos recebe rão alta do centro de estudo na noite do dia 15 após a conclusão de todos os procedimentos relacionados ao estudo.

[00520] Para todas as coortes, as visitas de acompanhamento nos dias 21, 28 e 35 serão realizadas no centro de estudo ou na casa do indivíduo por um provedor de saúde domiciliar qualificado (com base na preferência do indivíduo). Uma visita de estudo final será conduzida no local do estudo aproximadamente 5 semanas após a última dose do fármaco de estudo (no Dia 49 ou término antecipado). Haverá uma janela de visita de -8 horas para o dia 7, -8 horas/+3 dias para os Dias 21, 28 e 35 e +7 dias para a visita final do estudo. Segurança, tolerabi- lidade, PK e PD serão avaliadas em horários programados ao longo do estudo. O esquema do projeto do estudo é mostrado na FIG. 11

Procedimento de escalonamento de dose

[00521] A coorte 1 consistirá em aproximadamente 8 a 10 indiví duos que receberão uma dose diária do composto de Fórmula (I) 50 mg em aproximadamente 2200 horas por 14 dias (os indivíduos rece berão o fármaco de estudo no local nos Dias 1, 2 e 14, e autoadminis- trar o fármaco de estudo em casa nos Dias 3 a 13). Após a conclusão das avaliações do Dia 15 para todos os indivíduos da Coorte 1, um monitor médico revisará os resultados de segurança e tolerabilidade acumulados para garantir que não haja problemas de segurança com o procedimento para a dose de 100 mg (Coortes 2 e 3) e para deter minar se uma dose máxima tolerada (MTD) foi atingida. Se a MTD for alcançada, nenhum aumento de dose ocorrerá. Haverá um período de aproximadamente 2 semanas entre as Coortes 1 e 2 para acomodar esta revisão de segurança. Um procedimento semelhante será usado antes de prosseguir para a dose de 100 mg duas vezes ao dia (Coorte 4)

[00522] Se o monitor médico determinar que é seguro prosseguir para o composto de Fórmula (I) 100 mg, os indivíduos da Coorte 2 re ceberão o composto de Fórmula (I) 100 mg diariamente por 14 dias. A escolha para as Coortes 3 e 4 pode começar simultaneamente com a Coorte 2.

[00523] Durante o período de dosagem de 14 dias para qualquer coorte, a dosagem pode ser adiada ou interrompida se um ou mais indivíduos experimentarem um evento adverso grave ou sério (AE), ou se o tipo, frequência ou gravidade dos AEs se tornarem inaceitáveis. Se a dosagem for adiada, o monitor médico revisará todos os dados de segurança, tolerabilidade e farmacocinética disponíveis antes de permitir que qualquer outro indivíduo receba o fármaco de estudo.

População de Estudo

[00524] Aproximadamente 30 indivíduos adultos do sexo feminino e masculino (18 a 50 anos de idade) com um diagnóstico médico docu-mentado de CAH com deficiência de 21-hidroxilase clássica, que aten-dem a todos os critérios de elegibilidade do protocolo, serão incluídos. Os indivíduos que já concluíram o estudo atual na Coorte 1 ou 2 po dem se inscrever novamente para participar das Coortes 3 ou 4 (além de novos indivíduos).

Duração do tratamento

[00525] A duração esperada da participação no estudo para cada indivíduo é de aproximadamente 11 semanas, incluindo até aproxima-damente 3 semanas para rastreamento, um período de linha de base de DP de 24 horas (aproximadamente 7 dias antes do primeiro dia de dosagem), 14 dias de dosagem e um período de acompanhamento de aproximadamente 5 semanas. A duração total do estudo será de 8 a 11 semanas adicionais para os participantes que se inscreverem no-vamente.

Produto de teste, dose e modo de administração

[00526] O composto de Fórmula (I) será fornecido como cápsulas contendo 50 mg do composto de Fórmula (I) de base livre para admi-nistração oral (veja, por exemplo, Formulação de referência 1 como descrito no Exemplo 9). As doses do composto de Fórmula (I) são de 50 mg e 100 mg, administradas na forma de cápsula oral. Cada dose do fármaco de estudo para as Coortes 1 e 2 deve ser administrada com um frasco de Ensure Plus® com sabor de baunilha (~ 237 mL). Cada dose do fármaco de estudo para a Coorte 3 deve ser administra da com a refeição noturna de cada indivíduo em aproximadamente 1900 horas. Cada dose do fármaco de estudo para a Coorte 4 deve ser administrada com o café da manhã de cada indivíduo em aproxi madamente 1900 horas (ou seja, uma dose diária total de 200 mg).

Critérios para Avaliação Coortes 1 e 2

[00527] Amostras de sangue para avaliar a linha de base de DP de 24 horas serão coletadas nos Dias -7 a -6 em aproximadamente 2145, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1600 e 2200 horas. Amostras de sangue para avaliar os parâmetros PK e PD do composto de Fórmula (I) serão coletadas nos Dias 1 a 2 e Dias 14 a 15 em: 15 minutos pré-dose e em 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 e 24 horas pós-dose; Dia 7 (aproximadamente 24 horas pós-dose); Dias 21, 28 e 35 (em aproximadamente 168, 336 e 504 horas pós-dose); e na visita final do estudo (Dia 49 ou término antecipado).

Coortes 3 e 4

[00528] Amostras de sangue para avaliar a linha de base de DP de 24 horas serão coletadas nos dias -7 a -6 em aproximadamente 1845, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 0100, 0200, 0400, 0600, 0800, 1000, 1200, 1400, 1800, 1900 e 2200 horas. Amostras de sangue para avali ar os parâmetros PK e PD do composto de Fórmula (I) serão coletadas nos Dias 14 a 15 nos seguintes tempos (para a Coorte 4, todos os tempos são relativos à dosagem noturna, a menos que indicado de outra forma): 15 minutos pré-dose e às 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 24 e 27 horas pós-dose; Dia 7 (24 horas pós-dose para a Coorte 3 ou 12 horas pós-dose matinal, porém, antes da dose noturna para a Coorte 4); Dias 21, 28 e 35 (em aproximadamente 168, 336 e 504 horas pós-dose); e na visita final de estudo (Dia 49 ou término an tecipado).

Farmacocinética

[00529] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos: • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast) • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 a 24 horas (AUC0-24) • Concentração plasmática máxima (Cmáx) • Tempo para concentração plasmática máxima (tmáx) • Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag) • Meia-vida terminal (t/) • Constante de taxa terminal aparente (Àz) • Tempo médio de residência aparente (MRT) Parâmetros PK adicionais apenas para o Dia 14: • Concentração plasmática média no estado estacionário (Cavg) • Flutuação percentual no estado estacionário (% de flutua-ção) • Índice de acumulação em estado estacionário • Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F) (apenas o composto de Fórmula (I))

Farmacodinâmica

[00530] Primário: Manhã 17-OHP (soro; ng/dL) das amostras de 0600, 0800 e 1000 horas (amostras pós-dose de 8, 10 e 12 horas das Coortes 1 e 2 e amostras pós-dose de 11-, 13-, e 15 horas das Coor tes 3 e 4.

[00531] Secundário: 17-OHP em todos os outros tempos, androste- nodiona (soro; ng/dL), testosterona (soro; ng/dL), cortisol (soro; μg/dL) e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH plasmático; pg/mL).

Segurança

[00532] A segurança e a tolerabilidade serão monitoradas ao longo do estudo e incluirão as seguintes avaliações: • Eventos adversos • Testes laboratoriais clínicos - química clínica (incluindo creatina cinase, mioglobina, bilirrubina total e conjugada), hematologia, coagulação (tempo de protrombina, aPTT, d-dímero, fibrinogênio) e urinálise (incluindo mioglobina quantitativa, moldes e cristais) • Sinais vitais • Exames físicos (incluindo exame musculoesquelético) • Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) • Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Co-lumbia (C-SSRS) • Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS)

Métodos estatísticos

[00533] As variáveis de segurança, PK e PD serão resumidas den tro de cada coorte de dose (o composto de Fórmula (I) 50 mg e 100 mg) usando estatísticas descritivas. Os resumos das medidas de DP incluirão os valores observados e as alterações desde a pré-dose.

Resultados Resultados farmacocinéticos

[00534] Oito indivíduos (quatro mulheres e quatro homens) foram incluídos neste estudo e completaram a Coorte 1. Idade, sexo e infor- mações de IMC para os participantes do estudo são mostradas na Ta bela 28, abaixo. Tabela 28. Indivíduos da Coorte 1

[00535] Os indivíduos receberam uma dose diária do composto de Fórmula (I) a 50 mg em aproximadamente 2200 horas (~ 22h ou hora de dormir) por 14 dias. Os valores da média aritmética para ACTH (FIG. 12A) e 17-OHP (FIG. 12B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 foram plotados em cada ponto de tempo para a Linha de Base Pré- tratamento, Dia 1 e Dia 14. Ambos os perfis de concentração de ACTH e 17OHP no dia 1 e no dia 14 mostram reduções claras dos perfis mé dios da linha de base. Os parâmetros PK médios da coorte 1 de Tmáx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fórmula (I) são mostrados na Tabe la 29 abaixo. Esses parâmetros PK são consistentes com as observa ções dos estudos de Fase 1 em voluntários saudáveis. Tabela 29. Parâmetros PK Médios da Coorte 1 de Tmáx, Cmáx e AUC24

[00536] Medições adicionais dos parâmetros PK médios da coorte 1 e coorte 2 de Tmáx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fórmula (I) no Dia 1 de dosagem são mostradas na Tabela 30 abaixo. Tabela 30: Parâmetros PK Médios de Tmáx, Cmáx e AUC24 no Dia 1 de dosage *Mediana

[00537] Medições adicionais dos parâmetros PK médios de coorte 1, coorte 2 e coorte 3 de Tmáx, Cmáx e AUC24 para o composto de Fór mula (I) no Dia 14 da dosagem são mostradas na Tabela 31 abaixo. Tabela 31: Parâmetros PK médios de Tmáx, Cmáx e AUC24 no Dia 14 de dosage *Mediana

[00538] Os valores da média aritmética para androstenodiona (FIG. 13A) e testosterona (FIG. 13B) para todos os 8 indivíduos da Coorte 1 foram plotados em cada ponto de tempo para a Linha de Base Pré- tratamento, dia 1 e dia 14. O perfil de concentração de androstenodi- ona no Dia 1 e Dia 14 mostra uma redução clara do perfil médio da linha de base.

[00539] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela mati nal (pontos de tempo às 8, 10 e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de ACTH mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos de tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 14A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mostram reduções de >=50 % da linha de base no Dia 1 e Dia 14 (FIG. 14B).

[00540] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela mati nal (pontos de tempo em 8-, 10- e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de 17-OHP mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos no tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 15A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mostram reduções >=40 % de da linha de base no Dia 1 e no Dia 14 (FIG 15B).

[00541] Ao focar exclusivamente no período crítico da janela mati nal (pontos de tempo às 8, 10 e 12 horas pós-dose) das 6h00 às 10h00, os níveis de androstenodiona mostram reduções marcadas da linha de base em cada um dos 3 pontos de tempo nos dias 1 e 14 (FIG. 16A). Os valores da média aritmética em todos os três pontos de tempo mostram reduções >=30 % da linha de base no Dia 1 e Dia 14 (FIG. 16B).

[00542] Um resumo da redução em 17-OHP e androstenodiona na coorte 1 é mostrado na Tabela 32. Além disso, os níveis de androste- nodiona de três indivíduos foram normalizados pelo tratamento para os três indivíduos com a ID dos Indivíduos Nos. 001, 002 e 006). Tabela 32. Resumo da Redução da Coorte 1 em 17-OHP e Andros- tenodiona em cada ponto de tempo na janela matinal (6h00 às 10h00) Tabela 33. Resumo da Coorte 1 dos Parâmetros PK de Tmáx, Cmáx e AUC24 para cada indivíduo nos dias 1 e 14

[00543] Após 14 dias de administração do composto de Fórmula (I) uma vez ao dia, a maioria dos participantes nas Coortes 1-3 mostra-ramconcentrações séricas reduzidas de androgênios adrenais e pre-cursores. As alterações médias da linha de base (± desvio padrão) na Coorte 1 foram as seguintes: 17-OHP, -2341,0 ± 1535,0 ng/dL; andros- tenodiona, -98,4 ± 98,7 ng/dL; e ACTH, -157,0 ± 194,9 pg/mL. As re-duções médias foram maiores na Coorte 2 (17-OHP, -4406,0 ± 5516,1; androstenodiona, -362,8 ± 354,0; ACTH, -180,9 ± 155,2) e Coorte 3 (17-OHP, -4760,1 ± 4018,2; androstenodiona, -210,9 ± 188,6 ; ACTH, - 358,9 ± 177,6), sugerindo uma possível resposta à dose. FIGs. 17A- 17C, 18A-18C e 19A-19C representam os resultados das Coortes 1, 2 e 3, respectivamente.

Sumário

[00544] Os resultados deste estudo aberto de Fase II em andamen to demonstraram uma redução de pelo menos 50 por cento da linha de base nos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e hormônio adre- nocorticotrópico (ACTH) em mais de 50 por cento dos pacientes com CAH na coorte 1 tratados com o composto de Fórmula (I) por 14 dias (ou seja, 6 de 8 pacientes na coorte 1 tiveram uma redução de >50 % dos níveis da linha de base de 17-OHP durante pelo menos um ponto de tempo da janela matinal, veja, por exemplo, Tabela 32). Reduções significativas também foram observadas em outros biomarcadores, incluindo androstenodiona (ou seja, 4 desses pacientes também tive ram uma redução de >50 % dos níveis da linha de base de androste- nodiona durante pelo menos um ponto de tempo da janela matinal, ve ja, por exemplo, Tabela 32). As maiores reduções nos biomarcadores nas coortes 2 e 3, tratadas com o dobro da dose do composto de Fór mula (I) em comparação com a coorte 1, sugerem uma possível res posta à dose. Além disso, o composto de Fórmula (I) foi bem tolerado com um número relativamente pequeno de eventos adversos leves (AEs) relatados (por exemplo, dor de cabeça, dor de ovulação, fadiga, infecção localizada (dedo do pé), tontura, náusea, URI, contusão com o mais comum é a dor de cabeça). Nenhum achado clinicamente signi ficativo de laboratórios de rotina, sinais vitais ou eletrocardiogramas foram encontrados.

Exemplo 9: Formulação de Referência 1 do composto de Fórmula (I)

[00545] As Tabelas 34A e 34B mostram a Formulação de referência 1 do composto de Fórmula (I), como usado nos estudos clínicos des critos nos Exemplos 6 e 8, acima. Um exemplo do processo de fabri cação é mostrado na FIG. 20. Outro exemplo do processo de fabrica ção é mostrado na FIG. 21 Tabela 34A: Tabela 34B: re Pudding, Leite e Refeição com Alto Teor de Gordura na Cápsu la de Referência

Projeto de estudo

[00546] Este é um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado de quatro períodos para avaliar o efeito de alimentos com diferentes níveis de um teor de gordura e calórico na PK, segurança e tolerabili- dade do composto de Fórmula (I) em adultos saudáveis assuntos.

[00547] Um total de 16 indivíduos adultos saudáveis (8 homens e 8 mulheres) serão atribuídos randomizadamente para 1 de 4 sequências de tratamento (4 indivíduos por sequência [2 homens e 2 mulheres por sequência]; veja, Tabela 35 abaixo). Durante cada período de trata mento, os indivíduos receberão uma dose única do composto de Fór mula (I) 100 mg administrada com a refeição apropriada, de acordo com o esquema de randomização. Haverá uma suspensão de pelo menos 21 dias entre cada dose. Tabela 35: ção de teste 1: Refeição com baixo teor de gordura e baixo teor calóri- co 1, Refeição de teste 2: Refeição com baixo teor de gordura e baixo teor calórico 2 Refeição de teste 3: refeição padrão com alto teor calórico e alto teor de gordura

[00548] Após fornecer o consentimento informado, os indivíduos serão selecionados quanto à elegibilidade para participar do estudo. O rastreamento começará até 28 dias antes do Dia 1 do período de tra-tamento 1. Os indivíduos elegíveis serão admitidos na unidade clínica no Dia -1 e randomizados para 1 das 4 sequências de tratamento no Dia 1 do período de tratamento 1. Durante cada período de tratamen to, os indivíduos jejuarão durante a noite por pelo menos 10 horas até o início da refeição designada, de acordo com o esquema de randomi- zação, e ingerirão o fármaco de estudo aproximadamente às 08:00 horas. Os indivíduos devem completar a refeição inteira dentro do pe- ríodo de tempo especificado e não devem consumir nenhum outro ali-mento por 4 horas após a administração. Para todos os períodos de tratamento, a água não será permitida por 1 hora antes da dosagem até 2 horas após a dosagem, exceto para a água fornecida com a do sagem do fármaco de estudo e refeições planejadas.

[00549] No Dia 1 de cada período de tratamento, os indivíduos se rão dosados com o composto de Fórmula (I) 100 mg. Amostras de sangue serão coletadas para análise PK por um período de 36 horas durante a internação. Durante cada período de tratamento, os indiví-duospermanecerão na clínica no dia da dosagem e receberão alta no Dia 2 após completar todos os procedimentos necessários. Nas ma nhãs dos Dias 8 e 15 de cada período de tratamento, os indivíduos retornarão para uma visita ambulatorial à clínica para coleta de amos tra de sangue PK e avaliações de segurança. No Dia 21 dos períodos de tratamento 1 a 3, os indivíduos chegarão ao local e terão as avalia ções do Dia 21 concluídas e eles passarão a noite no local e começa rão o Dia 1 do período de tratamento subsequente no dia seguinte. Uma visita final de estudo de acompanhamento será conduzida no Dia 22 do período de tratamento 4 (21 ± 2 dias após a dosagem do perío do de tratamento 4) ou após o término antecipado.

[00550] Amostras de sangue para PK d/realizadas em horários pro-gramados ao longo do estudo.

População de estudo

[00551] Serão inscritos dezesseis indivíduos adultos saudáveis (8 homens e 8 mulheres) entre 18 e 55 anos de idade, inclusive, que atendam a todos os critérios de elegibilidade do protocolo.

Duração do tratamento

[00552] A duração esperada da participação no estudo para cada indivíduo adulto saudável será de aproximadamente 16 semanas, in-cluindoaté 28 dias de rastreamento, 4 dias de dosagem com pelo me- nos 21 dias entre doses consecutivas e uma visita final de estudo de acompanhamento de 21 dias (± 2 dias) após receber a última dose do fármaco de estudo durante o período de tratamento 4.

Produto de teste, dose e modo de administração

[00553] O composto de Fórmula (I) será fornecido como cápsulas para administração oral (formulação semissólida lipídica encapsulada, por exemplo, Exemplo 9). As cápsulas do composto de Fórmula (I) conterão 50 mg do composto de Fórmula (I) como equivalente de base livre. Durante cada período de tratamento, os indivíduos receberão duas cápsulas de 50 mg (100 mg) do fármaco de estudo, juntamente com uma refeição e água, como definido pelo esquema de randomização. A alimentação, água e administração do fármaco em estudo são as se-guintes:

[00554] Refeição de referência: Duas cápsulas do fármaco de estu do serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de um suplemento dietético líquido (ou seja, Ensure Plus® [recipiente de 237 mL]) e 120 mL adicionais de água para a dosagem do fármaco de estudo.

[00555] Refeição de teste 1: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de uma refeição 1 com baixo teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.

[00556] Refeição de teste 2: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 5 minutos após o início de uma refeição 2 com baixo teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.

[00557] Refeição de teste 3: Duas cápsulas do fármaco de estudo serão administradas aproximadamente 30 minutos após o início de uma refeição com alto teor de gordura e de calorias com 120 mL de água para a dosagem do fármaco de estudo.

CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO Farmacocinética

[00558] Amostras de sangue para avaliação das concentrações plasmáticas do composto de Fórmula (I) e metabólitos serão coletadas dentro de 45 minutos antes da dosagem, e aproximadamente 30 minu tos, e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 e 504 horas após a dosagem.

[00559] Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados para o composto de Fórmula (I) e metabólitos: • Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo de 0 hora até a última concentração mensurável (AUC0-tlast) • Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de 0 hora extrapolada ao infinito (AUCo-~) • Concentração plasmática máxima (Cmáx) • Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) • Tempo de atraso entre o tempo de dosagem e o tempo de aparecimento do artigo de teste mensurável (Tlag) • Meia-vida terminal aparente (t/) • Constante de taxa terminal aparente (Àz) • Tempo médio de residência aparente (MRT) • Relação AUC molar do(s) metabólito(s) primário(s) em relação ao composto de fármaco origem de Fórmula (I). Os seguintes parâmetros PK de plasma serão calculados apenas para o composto de Fórmula (I): • Depuração sistêmica aparente após administração oral (CL/F) • Volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração oral (Vz/F)

Avaliações de Segurança

[00560] A segurança será monitorada ao longo do estudo e incluirá as seguintes avaliações: • Eventos adversos (AEs) • Testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise) • Medições de sinais vitais (incluindo pressão sanguínea ortostática e frequência de pulso) • Exames físicos • Eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs)

Métodos estatísticos

[00561] Os parâmetros farmacocinéticos serão calculados usando métodos não compartimentados e resumidos por tipo de refeição (re-feição teste/refeição de referência) usando estatísticas descritivas. In-tervalos de confiança bilaterais de 90 % serão calculados para a rela ção de cada refeição de teste versus a refeição de referência para AUCo-«, AUCo-tiast e Cmáx para o composto de Fórmula (I) e metabólitos.

[00562] Os dados de segurança serão resumidos com estatísticas descritivas.

Resultados Resultados farmacocinéticos

[00563] Os resultados farmacocinéticos são mostrados na Tabela 36 abaixo. Tabela 36: Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma

Exemplo 11: Formulação de Grânulo de Dispersão Seca por Spray do Composto de Fórmula (I) (SDD-G)

[00564] A Tabela 37 mostra uma formulação de grânulos do com posto de Fórmula (I) usando uma SDD preparada de acordo com o Exemplo 3, acima. Um exemplo do processo de fabricação é mostrado na FIG. 22A e FIG. 22B. Tabela 37:

Exemplo 12: Formulação Líquida 1 do Composto de Fórmula (I)

[00565] A Tabela 38 mostra a formulação líquida 1 da base livre do Composto de Fórmula (I). Um exemplo de processo de fabricação é mostrado na FIG. 23 Tabela 38:

Exemplo 13: Formulação Líquida 2 do Composto de Fórmula (I)

[00566] A Tabela 39 mostra a formulação líquida 2 da base livre do Composto de Fórmula (I). Um exemplo de processo de fabricação é mostrado na FIG. 24 Tabela 39:

Exemplo 14: Um Estudo de Fase I, Aberto para Avaliar a Farmaco- cinética, Biodisponibilidade Relativa, Efeito da Alimentação, Segu rança e Tolerabilidade de Formulações de Protótipo de Composto de Fórmula (I) Diferentes em Indivíduos Adultos Saudáveis. Metodologia

[00567] Este é um estudo de centro único, aberto, randomizado, cruzado de 4 períodos de dose única em indivíduos adultos saudáveis projetado para investigar a farmacocinética (PK) e a segurança de até 4 formulações de protótipo lipídico líquido de Fórmula (I) (composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulações de Protótipo, 50 mg/mL), um composto de Fórmula (I), formulação de dispersão seca por spray (composto de Fórmula (I) Grânulo para Sprinkle, 25 - 50 mg) e com posto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg (referência). Está planejado o recrutamento de 36 indivíduos a serem alocados em 3 coortes de 12 indivíduos por coorte, com 6 subcoortes de 6 indivíduos por subcoorte. Em cada uma dessas 6 subcoortes, 6 indivíduos serão atribuídos a uma das 3 subcoortes onde uma única dose oral de Produto Medicinal em Investigação (IMP) é administrada em 4 períodos de dosagem (Pe ríodos 1 a 4) em múltiplos estados em jejum ou com alimentação ou a uma das 3 subcoortes onde uma única dose oral de IMP é administra da em 2 períodos de dosagem (períodos 1 e 2) apenas no estado ali mentado. Dentro de cada subcoorte, os indivíduos também serão ran- domizados antes da administração da primeira dose de IMP no Perío do 1 para uma das seguintes sequências de tratamento (Tabela 40): Tabela 40:

[00568] No consentimento informado, os indivíduos concordarão em participar de 2 períodos de estudo ou 4 períodos de estudo. Uma vez colocados em uma subcoorte, a ordem em que os indivíduos recebem os tratamentos do estudo será randomizada com base no cronograma acima.

[00569] Os indivíduos receberão até 4 regimes em até 4 períodos em uma ordem de acordo com o cronograma de randomização dentro de cada subcoorte.

[00570] O efeito de diferentes estados prandiais na PK do composto de Fórmula (I) pode ser explorado nos Períodos 3 e 4 por administra ção em estado de jejum ou após uma refeição alternativa (por exem plo, alto teor de gordura, café da manhã padrão ou leve, etc.).

[00571] Os regimes propostos são apresentados na Tabela 41 abaixo: Tabela 41:

[00572] Os indivíduos serão rastreados quanto à elegibilidade para participar do estudo até 28 dias antes da primeira dose de IMP no Pe-ríodo 1. Cada período do estudo seguirá o mesmo projeto de estudo. Os indivíduos serão admitidos na unidade clínica na noite precedente à administração do IMP (Dia -1). Para os Períodos 1 e 2 (Regime A e um dos Regimes B, C ou D), todos os indivíduos receberão as formu lações do composto de Fórmula (I) pela manhã de acordo com o cro- nograma de randomização no estado alimentado com um suplemento dietético líquido (Ensure Plus). Para os Períodos 3 e 4 (Regimes E e F), os indivíduos receberão as formulações do composto da Fórmula (I) pela manhã de acordo com o cronograma de randomização no es tado alimentado com um suplemento dietético líquido ou um estado prandial alternativo (jejum ou refeição alternativa). A administração de IMP será realizada no Dia 1 com um intervalo apropriado entre os indi-víduos com base nos requisitos logísticos (aproximadamente 10 min). As refeições serão padronizadas para cada regime de tratamento ao longo dos períodos.

[00573] Os indivíduos permanecerão na unidade clínica até 36 h após a dose, quando terão alta. Os indivíduos retornarão à unidade clínica em 168 h (7 dias) e 336 h (14 dias) após a dose para uma amostra de sangue PK e avaliações de segurança. A eliminação mí nima entre as ocasiões de dosagem de IMP será de 14 dias entre os Períodos 1 e 2 e 21 dias ou mais para acomodar as revisões de dados intermediários entre os Períodos 2 e 3 e entre os Períodos 3 e 4.

[00574] Haverá um telefonema de acompanhamento 18 a 24 dias após a visita final para garantir o bem-estar contínuo dos participantes.

[00575] Após a conclusão do Período 2 para todas as coortes, ha verá uma revisão de dados provisória durante a qual os dados PK e de segurança serão analisados, além de quaisquer informações emergen tes do estudo de estabilidade de Química, Fabricação e Controle (CMC), para determinar a formulação, nível de dose e estado prandial no qual administrar o IMP no Período 3 (Regime E). Haverá uma revi são intermediária semelhante após a conclusão do Período 3 (adminis tração do Regime E) para determinar a formulação, o nível de dose e o estado prandial no qual administrar o IMP no Período 4 (Regime F). Os critérios para as decisões provisórias serão baseados nos dados PK do composto de Fórmula (I) disponíveis: por exemplo, Cmáx, Tmáx, AUC (0-36), Frel e dados de segurança.

Número de Indivíduos Planejados:

[00576] Está planejada a inscrição de 36 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino (não grávidas, não lactantes) em 6 subco- ortes de 6 indivíduos por subcoorte. Essas subcoortes serão combina das em conjuntos de 2 para criar 3 coortes de n = 12 para os Períodos 1 e 2 para dados de destino em 10 indivíduos avaliáveis em cada coor te para os objetivos primários por variante de formulação. Um total de 18 indivíduos, 6 de cada uma das Subcoortes 1A, 2A e 3A participan tes nos Períodos 1 e 2, participarão adicionalmente nos Períodos 3 e 4 com um alvo de um mínimo de 6 indivíduos avaliáveis. Um indivíduo será considerado avaliável para um determinado regime se tiver rece bido um IMP e tiver concluído avaliações PK planejadas suficientes até 336 h (14 dias) após a dosagem para aquele regime para permitir a avaliação dos pontos finais do estudo. Um indivíduo será considerado avaliável para uma comparação particular (por exemplo, efeito alimen tar, biodisponibilidade relativa) se tiver recebido ambos os IMPs em comparação e tiver dados PK suficientes até 14 dias após cada regime para permitir a avaliação dos pontos finais do estudo.

[00577] Os participantes retirados devido a um evento adverso rela-cionado ao IMP (AE) não serão substituídos. Os participantes que fo rem retirados por outros motivos podem ser substituídos como exigido por acordo entre o investigador principal (PI) e o patrocinador para ga rantir um número suficiente de participantes avaliáveis ao final de cada período de estudo. Pode ser necessário que os indivíduos de substi tuição recebam formulações específicas dos regimes precedentes pa ra obter o número mínimo de indivíduos avaliáveis necessários para decisões provisórias e para obter dados em qualquer outro regime que seja necessário para cumprir as comparações dos objetivos do estudo, com exceção que qualquer IMP dosado precedentemente que tenha sido considerado abaixo do ideal não será dosado. Até 8 indivíduos substitutos no total podem ser inscritos no estudo. O número máximo de indivíduos que podem ser administrados é de 44 no total.

[00578] Se um indivíduo se retirar da Subcoorte 1A, 2A ou 3A após o Período 2, é aceitável substituí-lo por um indivíduo da Subcoorte 1B, 2B ou 3B, desde que o indivíduo assine um formulário de consenti- mento atualizado concordando em participar de quatro períodos de tratamento. A critério do investigador, tal indivíduo pode não ser obri gado a se submeter a procedimentos de rastreamento repetidos.

Duração do Estudo:

[00579] Para indivíduos inscritos para receber administração de do se única em 4 ocasiões separadas nos Períodos 1 a 4 (Subcoortes 1A, 2A e 3A), o tempo estimado desde o rastreamento até o telefonema de acompanhamento é de aproximadamente 15 a 16 semanas.

[00580] Para indivíduos inscritos para receber administração de do se única em 2 ocasiões separadas nos Períodos 1 a 2 apenas (Sub- coortes 1B, 2B e 3B), o tempo estimado desde o rastreamento até o telefonema de acompanhamento é de aproximadamente 8 a 9 sema nas.

Avaliações Farmacocinéticas:

[00581] Os dados de concentração plasmática para um composto de Fórmula (I) serão analisados para relatório final de Quotient Scien ces e para revisões intermediárias por Neurocrine Biosciences, Inc. (NBI), usando Phoenix WinNonlin v8.0 ou uma versão mais recente (Certara USA, Inc., USA). NBI será responsável pela análise PK para revisão provisória.

[00582] A análise PK dos dados de concentração de tempo obtidos será realizada usando técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos seguintes parâmetros PK (Tabela 42), quando possível e apropriado: Tabela 42:

[00583] O sabor será avaliado para cada formulação e veículo de IMP (por exemplo, Ensure Plus, alimento macio) usando um questio nário projetado para esta finalidade e adaptado para este estudo es pecífico, como necessário.

[00584] O questionário pedirá aos participantes que avaliem a acei-tabilidade do cheiro, doçura, amargor, sabor, sensação na boca e gos to residual em uma escala de 6 pontos e a experiência geral em uma escala de 5 pontos para cada formulação de IMP, independentemente de quaisquer formulações precedentes.

Metodologia Estatística:

[00585] Serão fornecidos resumos descritivos para todos os dados de segurança, avaliações farmacocinéticas e dados do questionário de sabor. Nenhum teste de hipótese será realizado para os dados do questionário de segurança ou sabor.

Períodos 1 e 2 - para Cada Coorte Separadamente Biodisponibilidade Relativa

[00586] A modelagem estatística será realizada no composto trans-formado em log natural de parâmetros PK de Fórmula (I) (AUC (0- tlast), AUC (0-inf) e Cmáx) para avaliar a biodisponibilidade relativa (Frel) usando um modelo de efeitos mistos com termos para regime, período e sequência como efeitos fixos e indivíduo dentro da sequên cia como efeito randomizado. Relações de médias geométricas (GMRs) e intervalo de confiança de 90% (CI) para a comparação rele-vante de interesse, ou seja, entre cada uma das formulações de protó tipo (composto de Fórmula (I) Solução Oral, Formulação de Protótipo 1, 50 mg/mL, por exemplo, Exemplo 12; composto de Fórmula (I) So lução Oral, Formulação de Protótipo 2, 50 mg/mL, por exemplo, Exemplo 13; e composto de Fórmula (I) Grânulo para Sprinkle, 25 - 50 mg, por exemplo, Exemplo 11 [Regimes B, C e D, respectivamente]) e composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg, por exemplo, Exemplo 9 (Referência; Regime A) serão apresentados.

Todos os Períodos (Períodos 1 a 4) Efeito Alimentar

[00587] A modelagem estatística será realizada no composto de Fórmula (I), parâmetros PK AUC (0-tlast), AUC (0-inf) e Cmáx para avaliar os efeitos dos alimentos, se relevante. Os parâmetros PK trans formados por log naturais serão analisados quanto à biodisponibilidade usando um modelo de efeitos mistos com termos para estado prandial (e tipo de refeição, se aplicável) como um efeito fixo e indivíduo como um efeito randomizado. As relações das médias geométricas e o CI de 90 % para as comparações relevantes de interesse serão apresenta das onde a relação é definida como jejum/alimentação ou refeição tes- te/refeição de referência (se aplicável).

Biodisponibilidade Relativa

[00588] A modelagem estatística será realizada no composto trans-formado em log natural dos parâmetros PK de Fórmula (I) (AUC (0- tlast), AUC (0-inf) e Cmáx) para avaliar a biodisponibilidade relativa usando um modelo de efeitos mistos com termos para o regime como um efeito fixo e o indivíduo como um efeito randomizado. Relações de médias geométricas e CI de 90% para a comparação relevante de in teresse, ou seja, entre cada uma das formulações de protótipo (Regi mes E e F, IMPs a serem determinados por revisões intermediárias após a conclusão dos Períodos 2 e 3) e composto de Fórmula (I), Cápsulas de 50 mg (Referência; Regime A) serão apresentadas.

Resultados

[00589] Os dados PK preliminares estão resumidos na Tabela 43 abaixo: Tabela 43: Dados preliminares dos Períodos 1 e 2 *Média geométrica/CV% para AUC e Cmáx; Mediana para Tmáx Exemplo 15. Composto de Fórmula (I) Forma de Base Livre Crista lina I Exemplo 15A Esquema 1: Preparação de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil] -5-metil- N- (2- propin-1-il) -2-tiazolamina (Composto de Fórmula (I), Forma I) Esquema 1 Etapa 1: Preparação de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(1- feniletil)etan-1-imina (Composto 3-A) Composto 3-A

[00590] Uma mistura de 2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil) etan-1- ona (1-A, 150,7 kg, 1 eq., como uma solução de 27,6 % em p/p em tolu- eno, Exemplo 15C), (S)-(-)-1-Feniletilamina (2-A, 112,9 kg, 1,19 eq.) e ácido p-toluenossulfônico (7,4 kg, 0,05 eq.) é submetido a refluxo a 110 120°C por 23-25 h em um reator configurado em uma configuração De an-Stark. O solvente é, então, removido a 125-135°C sob pressão atmos férica até a destilação parar e uma porção de tolueno (275 kg, 2,24 p/p) ser adicionada para produzir uma suspensão. A suspensão é refluxada a 110-120°C durante 23-25 h. A mistura é resfriada a 22°C e lavada duas vezes com NH4Cl aquoso (10 %, 301,2 kg, 0,72 eq.) e uma vez com NaHCO3 aquoso (5 %, 301,2 kg, 0,23 eq., verificar pH 8-9). O solvente é removido a 125-135 °C e à pressão atmosférica para um volume alvo de 256 L, a mistura é filtrada sobre celite, a massa é lavada com tolueno (25 kg). A mistura resultante contendo o composto 3-A é usada diretamente na próxima etapa sem isolamento. O rendimento é determinado corrigin do para a pureza LOD e GC-FID da amostra (208,4 kg, 90,0 % corrigido, 0,89 % de Composto 2-A). EI-MS: 294,1 [M-H]+, 190,1 [M- C6H5CH(CH3)]+, 105,1 [C6H5CH(CH3)]+. Etapa 2: Preparação de cloridrato de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)-N-((S)-1-feniletil)etan-1-amina (Composto 4-A) Composto 4-A

[00591] O catalisador esponja de níquel (144 kg, 0,70 p/p, enviado como uma suspensão de 50 % em p/p em água) é adicionado a um reator de hidrogenação, equipado com um tubo de imersão capaz de remover material do topo da massa interna, minimizando a quantidade de água introduzida. O sobrenadante é descartado, etanol (329,3 kg, 1,58 p/p, anidroso) é adicionado, a suspensão é agitada e depois dei xada repousar. Este processo é repetido mais quatro vezes e o Karl Fisher (KF) do sobrenadante é verificado (< 1 % de H2O em p/p). Composto 3-A (208,4 kg, 1 eq., como uma solução de 62,6 % em tolu- eno) é adicionado à mistura no reator de hidrogenação e etanol (387,6 kg, 1,86 p/p) é usado para enxaguar o balão de adição no reator de hidrogenação. O reator de hidrogenação é pressuriza- do/despressurizado duas vezes com nitrogênio (2 bar) e duas vezes com hidrogênio (5 bar), em seguida, pressurizado com hidrogênio (9,8 - 10,2 bar) e aquecido a 33 - 37 °C e agitado por 17 - 19 h. O sistema é despressurizado/pressurizado três vezes com nitrogênio (1 bar) e a suspensão é filtrada e lavada três vezes com etanol (493,8 kg, 2,37 p/p). HCl (concentrado, 83,4 kg, 1,07 eq.) é adicionado e a mistura agi tada 25-35 min a 20-24. A mistura é concentrada por destilação a 78 - 80 °C e pressão atmosférica para remover água com um volume alvo do destilado de 1167 L (5,6 L/kg, Composto 3-A) e KF da solução é verificado (< 1,5 % de H2O em p/p). A mistura é agitada a 48 - 52°C por 55 - 65 min, depois 68 - 72°C por 55 - 65 min, em seguida, resfria da a 20 - 24°C a uma taxa de 12°C/he agitada por 25 - 35 min, depois resfriada a 0 - 4°C a uma taxa de 10 °C/he agitada durante 55 - 65 min. A suspensão é filtrada, a massa é lavada duas vezes com etanol pré-resfriado (329,2 kg, 1,58 p/p, 0 °C) e o sólido coletado é seco a 40 °C para se obter o composto 4-A (156,5 kg, 66,4 % não corrigido) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,33 - -0,06 (m, 2 H) 0,11 - 0,31 (m, 3 H) 1,57 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,95 (br t, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,26 (d, J = 1,26 Hz, 3 H) 3,68 (br d, J = 7,83 Hz, 1 H) 3,92 (br t, J = 6,44 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,37 - 7,50 (m, 5 H). ESI-MS: 298,2 m/z [M+H]+. Etapa 3: Preparação de cloridrato de (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etan-1-amina (Composto 5-A) Composto 5-A

[00592] Composto 4-A (156,5 kg, 1,00 eq.) e Pd/C (7,8 kg, base de Pd a 10 %) são adicionados a um reator de hidrogenação inerte. O re atoré, então, pressurizado/despressurizado duas vezes com nitrogê nio (2 bar) e, em seguida, é adicionado metanol (494,5 kg, 3,16 p/p). O reator é despressurizado/pressurizado três vezes com nitrogênio (2 bar), em seguida, três vezes com hidrogênio (5 bar), pressurizado com hidrogênio (9,8 - 10,2 bar), aquecido a 58 - 62°C e agitado por 7 - 9 h. A mistura de reação é resfriada a 20-24°C. O reator é despressuriza- do/pressurizado três vezes com nitrogênio (1 bar) e a suspensão é fil trada e lavada três vezes com metanol (492,9 kg, 3,15 p/p). A solução é concentrada a 63-67 °C e à pressão atmosférica até um volume alvo de destilado de 1408 L (9,0 L/kg de Composto 4-A). É adicionado n- heptano (1173,8 kg, 7,5 p/p) e a mistura é refluxada a 65-80°C e à pressão atmosférica na configuração Dean-Stark para remover o me tanol. A suspensão é resfriada a 31-35°C e filtrada, a massa lavada com n-heptano (147,1 kg, 0,94 p/p) e o sólido seco a 40°C (101,0 kg, 93,8 % não corrigido, 99,2 % de ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,12 - 0,14 (m, 2 H) 0,26 - 0,42 (m, 2 H) 0,44 - 0,55 (m, 1 H) 1,70 - 1,83 (m, 2 H) 2,23 (d, J = 1,52 Hz, 3 H) 4,24 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,40 (dd, J = 10,99, 1,39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194,2 [M+H]+, 177,0 [M-NH2]+. Etapa 4: Preparação de (S)-4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-(2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-5-metiltiazol-2-amina (Composto Composto 7-A

[00593] Uma mistura de n-heptano (146 kg), água (142 kg), Com posto 5-A (57,4 kg) e hidróxido de sódio aquoso (30% em p/p, 41,0 kg) foi agitada em conjunto. As camadas foram particionadas e a camada aquosa removida. A camada orgânica foi lavada com água (170 kg) e as camadas particionadas. A camada orgânica foi posta de lado usan do n-heptano (40 kg) para enxaguar e n-heptano (145 kg) e 1-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil) -2-tiocianatopropan-1-ona (6 -A, 66,1 kg) foram adicionados ao reator e aquecidos a 85°C. A camada orgânica previ-amente separada contendo a base livre do Composto 5-A foi adiciona da a 84-85°C ao reator e enxaguada com n-heptano (20 kg). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 83°C. Subsequentemente, o solvente foi trocado para metanol por quatro adições põe e reti- ra/destilações a vácuo de metanol (180 kg) a 55°C com o volume alvo sendo 287 L restantes no reator. A suspensão foi resfriada a 5°C e água (570 kg) foi adicionada ao longo de 4 horas a 5 - 10°C, com os primeiros 60 kg adicionados muito lentamente. A suspensão foi enve lhecida 2 horas em °C e depois isolada por filtração e lavada com uma mistura de metanol/água (91/115 kg) e depois com uma mistura de metanol/água (134/57 kg). O sólido amarelo foi seco a 25 °C e 1 mbar durante 17 h, em seguida, 40 °C e 1 mbar durante 22 h para se obter o Composto 7-A (97,4 kg, 87,5 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,01 - 0,14 (m, 2 H) 0,29 - 0,42 (m, 2 H) 0,61 - 0,73 (m, 1 H) 1,47 (dt, J = 13,83, 6,85 Hz, 1 H) 1,76 (dt, J = 13,89, 7,20 Hz, 1 H) 2,00 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 2,19 (d, J = 1,01 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,54 (q, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,06 (d, J = 0,76 Hz, 1H) 7,08 - 7,14 (m, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 8,08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445,3 m/z [M+H]+. Etapa 5: Preparação de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2- tiazolamina (Composto de Fórmula (I)) Composto de Fórmula (I)

[00594] Uma mistura de MTBE (279 kg), brometo de tetra-n- butilamônio (10,5 kg) e Composto 7-A (95,4 kg) foi aquecida a 60 °C de temperatura externa por 30 min e depois resfriada a 0 °C. Hidróxido de potássio aquoso (52,4 % em p/p, 364 kg) e brometo de propargila (39,4 kg como uma solução de 80 % em p/p em tolueno, 1,19 eq.) fo ram adicionados a 0 - 5°C e a mistura bifásica envelhecida 14,5 h em 4 - 6 °C com agitação vigorosa. Posteriormente, foi adicionada água (191 kg) e a camada aquosa foi descarregada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (382 kg) e uma vez com ácido acético aquoso (5,26% em p/p, 190 kg) a 20°C. A mistura é filtrada por poli mento, enxaguada com etanol (11 kg) e, em seguida, o solvente é tro cado para etanol por 3 adições põe e retira/destilações a vácuo de etanol (300 kg) a 25 - 30°C para o primeiro ciclo e depois a 35 - 40°C com o volume alvo de cada ciclo sendo 250 L restantes no reator. Eta- nol (164 kg) foi adicionado e a mistura aquecida a 60°C externamente por 0,5 h antes de ser resfriada a 25°C em 1 h e semeada com com- posto autêntico de Fórmula (I) (0,340 kg) que pode ser preparado co mo descrito abaixo no Exemplo 15B. A suspensão foi envelhecida por 5 h, resfriada a 0 °C em 2 h, envelhecida 12 h, filtrada e lavada duas vezes com etanol (24 kg cada) pré-resfriado a 0 °C. O sólido branco foi seco a 40 °C e 1 mbar durante 19 h para render 80,15 kg do composto de Fórmula (I), Forma I (77,2 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,14 (qt, J = 8,59, 4,42 Hz, 2 H) 0,29 - 0,48 (m, 2 H) 0,61 - 0,82 (m, 1 H) 1,89 (dt, J = 14,08, 6,98 Hz, 1 H), 2,07 (br d, J = 7,83 Hz, 1 H) 2,10 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,20 (d, J = 1,01 Hz, 3 H) 3,11 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,94 - 4,22 (m, 2 H) 5,26 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,10 - 7,36 (m, 4 H). ESI-MS: 483,2 m/z [M+H]+.

[00595] A cristalinidade da base livre cristalina Composto de Fórmu la (I), Forma I foi confirmada por XRPD (Figura 25, Tabela 44) e adici onalmente suportada por DSC (Figura 26), indicando o composto cris talino apresentando um início de fusão a cerca de 84,4°C (71,9 J/g). O TGA da base livre cristalina exibiu cerca de 0,6% de perda de peso devido ao solvente/H2O. Tabela 44. Dados de Pico de XRPD para o Composto de Fórmula (I) da Forma de Base Livre Cristalina I Exemplo 15B Preparação de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2- tiazolamina (Composto de Fórmula (I), lote de semente)

[00596] Uma mistura de MTBE, brometo de tetra-n-butilamônio e Composto 7-A resfriada a 0°C é tratada com hidróxido de potássio aquoso e brometo de propargila mantendo a temperatura a 0 - 5°C. A mistura bifásica resultante é envelhecida 23 h a 4 - 6°C. Posteriormente, água e MTBE são adicionados e a camada aquosa é descarregada. A camada orgânica é lavada duas vezes com água e uma vez com ácido acético aquoso a 20°C. Etanol é adicionado e, em seguida, o solvente é trocado por etanol por 3 adições põe e retira/destilações a vácuo de etanol a 35 - 40°C com um volume alvo de cada ciclo remanescente no recipiente, exceto para o terceiro ciclo em que a mistura é concentrada até a secura. Etanol é adicionado ao recipiente e a mistura aquecida a 60°C externamente por 0,5 h antes de ser resfriada a 20°C em 1 h e envelhecida 18 h proporcionando uma suspensão. A suspensão é res-friada a 0°C, envelhecida 6 h, filtrada e lavada duas vezes com etanol pré-arrefecido a 0°C para proporcionar um sólido. O sólido é seco a 40°C sob vácuo para proporcionar o composto de Fórmula (I). Exemplo 15C Esquema 2: Preparação de 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etan-1-ona (Composto 1-A) Composto 2-B

[00597] Uma suspensão de 1,1'-Carbonildiimidazol (152,6 kg, 1,01 eq.) em DCM (682 kg, 513 L, 7,3 p/p em relação ao ácido 2- ciclopropilacético) foi tratada com uma solução de ácido 2- ciclopropilacético (1- B, 93,6 kg, 1 eq.) em DCM (248 kg, 186 L, 2,65 p/p) durante pelo menos 1 h, mantendo a temperatura < 25°C e com pensando a efervescência significativa. A mistura resultante é agitada durante 15 min a 22°C e, então, N,O-dimetil-hidroxilamina^HCl (93,3 kg, 1,03 eq.) e adicionado em porções, mantendo a temperatura <30°C. Subsequentemente, trietilamina (46,4 kg, 0,49 eq.) é adicionada à mis tura em agitação a 20-25 °C. A mistura resultante é agitada a 22 °C pelo menos 1 h. A mistura é lavada uma vez com solução de KHSO4 (0,24 M, 357,1 kg, 0,09 eq.), uma vez com solução de KHSO4 (0,40 M, 365,4 kg, 0,15 eq.), uma vez com solução de KHSO4 (0,80 M, 384,5 kg, 0,30 eq.), e uma vez com solução de NaHCO3 (0,60 M, 393,1 kg, 0,24 eq.). A DCM residual é removida por três colocações e retiradas de THF (166,6 kg, 1,78 p/p) e destilação a vácuo (50 - 60 °C, ao volume mínimo/até a destilação parar). THF (333,2 kg. 3,56 p/p) é adicionado e o rendimento é determinado corrigindo a pureza LOD e GC-FID da amostra (131,5 kg, 98,2 % corrigido). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,01 - 0,03 (m, 2H) 0,32 - 0,36 (m, 2H) 0,81 - 0,90 (br m, 1H) 2,18 (d, J = 6,80 Hz, 2H) 2,97 (s, 3 H) 3,53 (s, 3H).ESI-MS: 144,0 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona (Composto 1-A) ° Composto 1-A

[00598] Mg (torneamentos, 28,6 kg, 1,37 eq.) é suspenso em THF (244,7 kg, 2,0 p/p) e DIBAL-H (1 M em n-heptano, 18,9 kg, 0,03 eq.) é adicionado gota a gota a 30 °C. A mistura resultante é agitada a 30°C durante pelo menos 10 min e, em seguida, 4-bromo-2-fluoro-1- metilbenzeno (3-B, puro, 21,1 kg, 0,13 eq.) é adicionado ao longo de pelo menos 30 min a 30 - 50 °C. Subsequentemente, a mistura é tra tada com uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzeno (3-B, 191,6 kg, 1,18 eq.) em THF (414,5 kg, 3,37 p/p) a 30 - 50 °C mais de 3 h ou menos. A mistura é agitada a 30°C durante pelo menos 1 h. Subse quentemente, a mistura é tratada com 2-ciclopropil-N-metóxi-N- metilacetamida (2-B, 123,0 kg, 1 eq., 25,9% em p/p de solução em THF) ao longo de pelo menos 1 h a 15-25°C. A mistura resultante é agitada a 20-25°C durante pelo menos 1 h. A mistura em agitação é, então, tratada com HCl aquoso (3 M, 10,3% em p/p, 668,9 kg, 2,24 eq.) a 10 - 25°C e a mistura resultante é agitada pelo menos 2 h (veri ficar pH 3,0 - 3,5). As camadas são separadas e a camada aquosa é combinada com heptano (290,3 kg, 2,36 p/p). As camadas são sepa radas e a camada orgânica é lavada uma vez com solução de NaHCO3 (0,63 M, 211,6 kg, 0,15 eq.) e uma vez com solução de NaCl (2,57 M, 213,0 kg, 0,55 eq.). Os solventes residuais são removidos por destilação a vácuo a 58 - 62 °C até a destilação parar e, em seguida, uma colocação e retirada de tolueno (275,5 kg, 2,24 p/p) a 107 - 117°C até a destilação parar. Tolueno (275,5 kg, 2,24 p/p) é adicionado e o rendimento é determinado corrigindo a pureza LOD e GC-FID da amostra (150,7 kg, 91,3 % corrigido). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,07 - 0,21 (m, 2 H) 0,40 - 0,54 (m, 2 H) 1,02 (ttt, J = 8,16, 8,16, 6,68, 6,68, 4,86, 4,86 Hz, 1 H) 2,30 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 2,91 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 7,44 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,57 - 7,78 (m, 2 H). ESI-MS: 193,1 [M+H]+.

Exemplo 16: Composto de Fórmula (I) Forma de Sal de Tosilato Cristalino 1

[00599] Aproximadamente 20 mg do Composto de Fórmula (I) fo ram pesados em um frasco. Usando uma pipeta de deslocamento po sitivo, 250 μL de solvente (IPA) foram adicionados ao frasco junto com uma barra de agitação. O frasco foi colocado em um bloco de alumínio em um misturador Reacti-Therm e aquecido a 60 °C por ~ 1 hora. Um equivalente molar de ácido para-toluenossulfônico foi adicionado ao frasco (20 μL de uma solução 2 M em água) e deixado em agitação. A amostra foi lentamente resfriada de volta à temperatura ambiente junto com gás nitrogênio suave para evaporação. O precipitado foi coletado, deixado secar durante a noite e, em seguida, analisado por XRPD, DSC e TGA.

[00600] A cristalinidade da forma de tosilato cristalino 1 foi confir mada por XRPD (Figura 27, Tabela 45) e adicionalmente suportada por DSC (Figura 28), indicando o composto cristalino apresentando um início de fusão em cerca de 156 °C (22,2 J/g). O TGA do composto cristalino é fornecido na Figura 28 e exibiu cerca de 0,5 % de perda de peso devido ao solvente/H2O. Tabela 45. Dados de Pico de XRPD para o Composto de Fórmula (I) Forma de Tosilato Cristalino 1

OUTRAS MODALIDADES

[00601] Deve ser entendido que a descrição precedente se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo esco po das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modifica ções estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um ou mais de um veículo de fase oleosa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10% em peso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei tável do mesmo, com base no peso da base livre.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo de fase oleosa.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do veículo de fase ole-osa.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% em peso a cerca de 50 % em peso do veículo de fase oleosa.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso do veículo de fase oleosa.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 39 % em peso do veículo de fase oleosa.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o veículo de fase oleosa é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, glice rina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho e transcutol.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o veícu lo de fase oleosa é triglicerídeos de cadeia média.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizada pelo fato de que os tri- glicerídeos de cadeia média são Labrafac TM Lipophile WL1349.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizada pelo fato de que os tri- glicerídeos de cadeia média são Miglyol 812N.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que com preende um agente emulsificante.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso do agente emulsificante.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso do agente emulsificante.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 15% em peso a cerca de 25% em peso do agente emulsificante.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 20% em peso do agente emulsificante.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o agen te emulsificante é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, dica- prilato/dicaprato de propileno glicol, glicerina, propileno glicol, polietile- no glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho, e transcutol.

20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o agen te emulsificante é dicaprilato/dicaprato de propileno glicol.

21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, caracterizada pelo fato de que o dica- prilato/dicaprato de propileno glicol é Labrafac TM PG.

22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que com preende um tensoativo não iônico.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso do tensoativo não iônico.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso do tensoativo não iônico.

25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 15% em peso a cerca de 25% em peso do tensoati- vo não iônico.

26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que com preende cerca de 19 % em peso do tensoativo não iônico.

27. Método para preparar a composição farmacêutica, co mo definida em qualquer uma das reivindicações acima e abaixo, ca-racterizado pelo fato de que compreende: (a) aquecimento de uma mistura de um veículo de fase ole-osa, um agente emulsificante, um tensoativo não iônico, e um agente solubilizante; (b) mistura da mistura de etapa (a) até uma mistura homo-gênea ser ativada; e (c) mistura do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura homogênea de eta pa (b) até o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser dissolvido, formando uma composição.

28. Composição farmacêutica em forma de dosagem de so-lução oral, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais de um adoçante, um antioxidante, e um sa-bor; e (c) um veículo líquido, em que o veículo líquido é selecio-nado de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propi- leno glicol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho e transcutol.

29. Método para preparar a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 58 a 115, caracte rizado pelo fato de que compreende: (a) mistura de um veículo líquido com um adoçante; (b) mistura da mistura de etapa (a) com um antioxidante e um sabor; (c) mistura do composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com a mistura de etapa (b); e (d) mistura da mistura de etapa (c) com uma porção adicio-nal do veículo líquido.

30. Dispersão seca por vaporização, caracterizada pelo fa to de que compreende: um composto apresentando a estrutura de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero selecionado de um polímero neutro, um polí-meroentérico, e um polímero de pirrolidona; em que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o polímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a dispersão seca por vaporização, como definida na reivindicação 117, e um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis.

32. Sal cristalino, caracterizado pelo fato de ser 4-(2-cloro- 4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, sal de ácido p- toluenossulfônico.

33. Uso de (a) um composto de Fórmula (I): ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento e/ou produto para: - tratar hiperplasia adrenal congênita (CAH) em um indiví duo; e/ou - melhorar a absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo; e/ou - melhorar a biodisponibilidade oral de um composto de Fórmula (I) em um indivíduo.

34. Uso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2- amina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farma-cêutica e/ou medicamento e/ou produto para: - tratar hiperplasia adrenal congênita em um indivíduo; e/ou - reduzir a severidade de um ou mais sintomas seleciona dos de hirsutismo, puberdade precoce, problemas de fertilidade, acne e deficiência de crescimento em um indivíduo apresentando hiperpla- sia adrenal congênita clássica; e/ou - reduzir o nível de um ou mais biomarcadores de hiperpla- sia adrenal congênita em um indivíduo apresentando hiperplasia adrenal congênita; e/ou - reduzir a dosagem de corticosteroide administrada a um indivíduo apresentando hiperplasia adrenal congênita para controlar hiperplasia adrenal congênita; e/ou - reduzir a severidade de um ou mais efeitos colaterais de tratamento de glucocorticoide em um indivíduo apresentando hiper- plasia adrenal congênita.

35. Invenção em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente; e/ou Método de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, compreendendo ainda: (d) encapsular a composição de etapa (c) em uma casca de cápsula para formar a cápsula; e (e) bandagem da cápsula de etapa (d) em uma mistura de agente de bandagem e solvente de bandagem; e/ou Dispersão seca por vaporização, compreendendo: um composto apresentando a estrutura de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um polímero que é um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila apresentando a estrutura: em que o valor de n é cerca de 1 a cerca de 2 vezes o valor de m e o copolímero compreende 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vi- nila em uma relação de cerca de 60:40 por peso; e em que a relação de peso do composto de Fórmula (I) para o copolímero é de cerca de 1:1 a cerca de 1:9; e/ou Composição farmacêutica, compreendendo a dispersão se ca por vaporização, como definida acima, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e/ou Método para preparar a dispersão seca por vaporização como definida em qualquer uma das reivindicações acima, compreen dendo: dissolver o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e o polímero em um solvente orgânico para formar uma solução; e secar por vaporização a solução para produzir a dispersão seca por vaporização, em que a secagem por vaporização forma partí culashomogêneas do composto de Fórmula (I) e o polímero; e/ou Método para preparar a composição farmacêutica, compre-endendo combinar dispersão seca por vaporização, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e/ou Composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 115 e 118, para uso no tratamento de hiperpla- sia adrenal congênita (CAH) em um indivíduo; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o tensoativo não iônico é seleciona do de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerídeos de polioxil-6 de linoleoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Gelucire, glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla, Poloxâmero, estearato de PEG-32, e glicerídeos de palma hidrogenados de PEG-32; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o tensoativo não iônico é glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que os glicerídeos de polioxil-32 de lau- roíla são Gelucire® 44/14; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende um agente solubilizan- te; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso do agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 11% em peso do agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o agente solubilizante é selecionado de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerídeos de polioxil-6 de lino- leoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vitamina E, Gelucire, glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla e Po- loxâmero; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o agente solubilizante é sucinato de polietileno glicol de vitamina E; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é Kolliphor® TPGS; e/ou Composição farmacêutica, de acordo a reivindicação aci ma, em que o sucinato de polietileno glicol de vitamina E é Vitamina E/TPGS 260; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um veículo de fase oleosa; (c) um agente emulsificante; (d) um tensoativo não iônico; e (e) um agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de 4- (2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de um agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 10% em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 39% em peso de um veículo de fase oleosa; (c) cerca de 20% em peso de um agente emulsificante; (d) cerca de 19% em peso de um tensoativo não iônico; e (e) cerca de 11% em peso de um agente solubilizante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) um componente de triglicerídeos de cadeia média; (c) um componente de dicaprilato/dicaprato de propileno glicol; (d) um componente de glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e (e) um componente de sucinato de polietileno glicol de vi-tamina E; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5% em peso a cerca de 15 % em peso de 4-(2- cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 35 % em peso a cerca de 45 % em peso de tri- glicerídeos de cadeia média; (c) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de di- caprilato/dicaprato de propileno glicol; (d) cerca de 15 % em peso a cerca de 25 % em peso de glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e (e) cerca de 5 % em peso a cerca de 15 % em peso de su- cinato de polietileno glicol de vitamina E; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 10 % em peso de 4-(2-cloro-4-metóxi-5- metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N- prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina; (b) cerca de 39 % em peso de triglicerídeos de cadeia mé-dia; (c) cerca de 20 % em peso de dicaprilato/dicaprato de pro- pileno glicol ; (d) cerca de 19 % em peso de glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla; e (e) cerca de 11 % em peso de sucinato de polietileno glicol de vitamina E; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em uma forma cristalina; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende o composto de Fórmu la (I) como uma base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que a forma cristalina compreende Forma I do composto de Fórmula (I); e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que é formulada em forma de dosagem unitária, em que composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que está na forma de um comprimido, cápsula, sachê, pó, grânulos, partícula revestida, comprimido revesti do, comprimido enterorrevestido, cápsula enterorresvestida, tira de fu são ou película de fusão; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que está na forma de comprimido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que está na forma de cápsula; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que a forma de dosagem é revestida; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 10 p/v% do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende, cerca de 5 p/v% do com posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende um adoçante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 0,01 p/v% a cerca de 1,5 p/v% do adoçante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do adoçante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende cerca de 0,15 p/v% do adoçante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o adoçante é selecionado de saca rina, sacarose, sucralose, aspartame, dextrose, frutose, maltitol, mani- tol, sorbitol e avantame; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o adoçante é sacarina; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende um antioxidante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,01 p/v% a cer ca de 1,5 p/v% do antioxidante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,5 p/v% do antioxidante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,17 p/v% do an- tioxidante; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o antioxidante é selecionado de hi- droxitolueno butilado, TPGS de vitamina E, hidroxianisol butilado, áci doascórbico, lecitina, terc-butilhidroquinona e ácido cítrico; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o antioxidante é hidroxitolueno buti- lado; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende um sabor; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,01 p/v% a cer ca de 0,5 p/v% do sabor; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,05 p/v% a cer ca de 0,2 p/v% do sabor; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 0,10 p/v% do sa bor; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o sabor é selecionado de sabor de laranja FONA, sabor suculento FONA, sabor de uva FONA, sabor li mão Firmenich SA, Sabor laranja Firmenich Tetrarome, sabor cereja IFF, e sabor uva IFF; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o sabor é sabor de laranja FONA; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 50 p/v% a cerca de 99,9 p/v% do veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 90 p/v% a cerca de 99 p/v% do veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% do veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 94,6 p/v% do veí-culolíquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que os triglicerídeos de cadeia média são Labrafac Lipophile WL1349; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende ainda um tensoativo; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 1 p/v% a cerca de 50 p/v% do tensoativo; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 10 p/v% a cerca de 30 p/v% do tensoativo; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 20 p/v% do ten- soativo; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o tensoativo é selecionado de glice- rídeos de polioxil-6 de oleoíla, glicerídeos de polioxil-6 de linoleoíla, Polissorbato 80, Polissorbato 20, sucinato de polietileno glicol de vita mina E, Gelucire, glicerídeos de polioxil-32 de lauroíla, sulfato de lauri- la de sódio, Poloxâmero, ésteres de PEG-6 de óleo de milho e ésteres de PEG-6 de óleo de palma / palma hidrogenado; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das acima, em que o tensoativo é glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que os glicerídeos de polioxil-6 de oleoí- la são LABRAFIL M 1944 CS; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% do veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende cerca de 75 p/v% do veí-culolíquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o veículo líquido é selecionado de triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de milho, e transcutol; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o veículo líquido é triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que os triglicerídeos de cadeia média é Labrafac Lipophile WL1349; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um adoçante; (c) um antioxidante; (d) um sabor; e (e) um veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende ainda um tensoativo; e/ou Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de um veículo lí-quido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; e (e) cerca de 94,6 p/v% de um veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um antioxi- dante; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de um sabor; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de um veículo lí-quido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de um adoçante; (c) cerca de 0,17 p/v% de um antioxidante; (d) cerca de 0,1 p/v% de um sabor; (e) cerca de 20 p/v% de um tensoativo; e (f) cerca de 75 p/v% de um veículo líquido; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) sacarina; (c) hidroxitolueno butilado; (d) sabor de laranja FONA; e (e) triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende ainda glicerídeos de poli- oxil-6 de oleoíla; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor de la-ranja FONA; e (e) cerca de 92 p/v% a cerca de 97 p/v% de triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor de laranja FONA; e (e) cerca de 94,6 p/v% de triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 4 p/v% a cerca de 6 p/v% de 4-(2-cloro-4- metóxi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5- metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,1 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,05 p/v% a cerca de 0,2 p/v% de sabor de la-ranja FONA; (e) cerca de 15 p/v% a cerca de 25 p/v% de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla; e (f) cerca de 70 p/v% a cerca de 80 p/v% de triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, que compreende: (a) cerca de 5 p/v% de 4-(2-cloro-4-metóxi-5-metilfenil)-N- [(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3- tiazol-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com base no peso da base livre; (b) cerca de 0,15 p/v% de sacarina; (c) cerca de 0,17 p/v% de hidroxitolueno butilado; (d) cerca de 0,1 p/v% de sabor de laranja FONA; (e) cerca de 20 p/v% de glicerídeos de polioxil-6 de oleoíla; e (f) cerca de 75 p/v% de triglicerídeos de cadeia média; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que compreende o composto de Fórmu la (I) como uma base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que é formulada em forma de dosagem unitária, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cer ca de 5 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, com base no peso da base li vre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 75 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg/mL, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 100 mg/mL, com base no peso da base livre; e/ou Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, em que tem uma viscosidade entre cerca de 15 a cerca de 40 centipoise a cerca de 45 oC.