BR112020002966A2 - antagonistas de receptor de fator de liberação de corticotropina - Google Patents

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Hal GERBER
Sami karaborni
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Abstract

A presente invenção fornece composições farmacêuticas inovadoras que compreendem 3-(4-cloro-2-(morfolin-4-il)tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidina e métodos de utilização dos mesmos para o tratamento da hiperplasia adrenal congênita (HAC).

Description

“ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE FATOR DE LIBERAÇÃO DE CORTICOTROPINA” REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº US 62/545.393, depositado em 14 de agosto de 2017, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O fator de liberação de corticotropina (CRF) é um peptídeo de 41 aminoácidos que é o principal regulador fisiológico da secreção peptídica derivada da pró-opiomelanocortina (POMC) da glândula pituitária anterior. Além de seu papel endócrino na glândula pituitária, a localização imuno-histoquímica do CRF demonstrou que o hormônio tem uma ampla distribuição extra-hipotalâmica no sistema nervoso central e produz um amplo espectro de efeitos autonômicos, eletrofisiológicos e comportamentais compatíveis com o papel de um neurotransmissor ou neuromodulador no cérebro. Há também evidências de que o CRF desempenha um papel significativo na integração da resposta no sistema imunológico a estressores fisiológicos, psicológicos e imunológicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] A presente invenção fornece composições farmacêuticas inovadoras que compreendem 3-(4-cloro-2-(morfolin-4-il)tiazol-5- il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidina e métodos que utilizam essas composições farmacêuticas para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC).
[0004] Em um aspecto, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula que compreende o Composto 1:
. Ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0005] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0006] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100mg e 500 mg do Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0007] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está na forma de micropartículas. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 1 μm e cerca de 20 μm. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 5 μm e cerca de 15 μm. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é menor do que cerca de 10 μm.
[0008] Em uma modalidade, a cápsula é uma cápsula de gelatina dura. Em uma modalidade, a cápsula é uma cápsula de gelatina mole. Em uma modalidade, a cápsula é produzida usando-se materiais selecionados a partir do grupo que consiste em gelatina natural, gelatina sintética, pectina, caseína, colágeno, proteína, amido modificado, polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos, derivados de celulose e quaisquer combinações dos mesmos.
[0009] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é livre de excipientes adicionais. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00010] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmaceuticamente aceitável na forma de um comprimido que compreende o Composto 1: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00011] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00012] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg do Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00013] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00014] Em uma modalidade, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está na forma de micropartículas. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 10 μm e 20 μm. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 5 μm e 15 μm. Em uma modalidade, o tamanho médio das micropartículas é menor do que cerca de 10 μm.
[00015] Em uma modalidade, o comprimido é feito por compressão, moldagem ou extrusão. Em uma modalidade, o comprimido é feito por extrusão a quente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00016] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é estável por pelo menos 1 mês a 25 °C. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é estável por pelo menos três meses a 25 °C. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é estável por pelo menos seis meses a 25 °C. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é estável por pelo menos nove meses a 25 °C. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é estável por pelo menos doze meses a 25 °C.
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA
[00017] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados ao presente documento a título de referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado a título de referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00018] As características inovadoras da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida com referência à seguinte descrição detalhada que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados e os desenhos anexos, dos quais:
[00019] A Figura 1 mostra o Composto 1 em pacientes com HAC seguindo a dosagem de uma vez por dia durante 14 dias em cada nível;
[00020] A Figura 2 demonstra atenuação do ACTH por diferentes sujeitos devido à administração do Composto 1;
[00021] A Figura 3 demonstra redução em 17-OHP devido à administração do Composto 1;
[00022] A Figura 4 demonstra redução androstenediona devido à administração do Composto 1;
[00023] A Figura 5 demonstra a porcentagem de liberação das fórmulas de fabricação A-1, A-2 e A-3 em HCL a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml usando-se USP-II (Paddle);
[00024] A Figura 6 demonstra a porcentagem de liberação das fórmulas de fabricação B-1, B-2 e B-3 em HCL a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml usando-se USP-II (Paddle); e
[00025] A Figura 7 demonstra a porcentagem de liberação das fórmulas de fabricação C-1, C-2 e C-3 em HCL a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml usando-se USP-II (Paddle)
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00026] A CRF foi implicada em distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas, incluindo depressão e ansiedade, além dos seguintes: doença de Alzheimer, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, epilepsia, enxaqueca, abuso de álcool e substâncias e sintomas de abstinência associados, obesidade, síndrome metabólica, hiperplasia adrenal congênita (HAC), doença de Cushing, hipertensão, acidente vascular cerebral, síndrome do intestino irritável, ulceração gástrica induzida por estresse, síndrome pré-menstrual, disfunção sexual, parto prematuro, distúrbios inflamatórios, alergias, esclerose múltipla, dor visceral, distúrbios do sono, tumores hipofisários ou derivados ectópicos da hipófise, síndrome da fadiga crônica e fibromialgia.
[00027] Os subtipos de receptores CRF, CRF1 e CRF2 foram identificados e estão distribuídos heterogeneamente pelo cérebro, sugerindo, dessa forma, potencial diversidade funcional. Por exemplo, os receptores cerebrais CRF1 amplamente distribuídos estão fortemente implicados na emocionalidade que acompanha a exposição a estressores ambientais. Significativamente, os receptores CRF1, não CRF2, parecem mediar comportamentos semelhantes a ansiogênicos selecionados. Uma distribuição septal-hipotálmica mais discreta e a disponibilidade de ligantes endógenos alternativos sugerem um papel funcional diferente para o receptor CRF2. Por exemplo, um novo neuropeptídeo da família CRF com afinidade preferencial para CRF2 em relação aos receptores CRF 1 é relatado para suprimir o apetite sem produzir o perfil de ativação comportamental observado com agonismo seletivo do CRF1. Em outros casos, o agonismo CRF2 produz efeitos semelhantes aos relatados para antagonistas CRF 1 ou exclusão do gene CRF
1. Por exemplo, embora os agonistas CRF2 tenham sido propostos como agentes antiobesidade, os antagonistas CRF1 também podem ser um tratamento importante para a obesidade.
[00028] O tratamento de HAC tem base na normalização dos níveis hormonais e de esteroides, usando uma variedade de medicamentos, desde o diagnóstico na infância até a idade adulta. Os glicocorticoides são o tratamento padrão atual para o HAC e são usados para corrigir a deficiência endógena de cortisol e para reduzir os níveis elevados de ACTH da hipófise, o que impulsiona o aumento da produção de androgênio.
Diferentemente do tratamento da doença de Addison (insuficiência adrenal), na qual a reposição de cortisol é suficiente, o tratamento do HAC também deve reduzir a produção de ACTH, para controlar também o excesso subsequente de androgênio. Assim, os objetivos do tratamento com glicocorticoides incluem a reposição de cortisol e a supressão do ACTH para prevenir a virilização e distúrbios menstruais em mulheres. A reposição de mineralocorticoide é necessária para atingir a atividade normal da renina plasmática para manutenção da pressão sanguínea regular, equilíbrio eletrolítico e status do volume nos pacientes com a forma de HAC em que há perda de sal.
[00029] O regime de tratamento com glicocorticoides deve sustentar a fisiologia normal e também garantir a disponibilidade de cortisol suficiente durante eventos que possam provocar uma forte resposta ao estresse (por exemplo, doença intercorrente, exercício, hipotensão). Um monitoramento cuidadoso também é necessário para se evitar o desenvolvimento da síndrome de Addison devido ao subtratamento. O tratamento excessivo com mineralocorticoides pode causar hipertensão, enquanto o subtratamento pode levar a pressão arterial baixa, perda de sal, fadiga e aumento da necessidade de glicocorticoides. Os testes laboratoriais típicos para monitorar a eficácia do tratamento incluem a medição das concentrações plasmáticas de 17-OHP, androstenediona, testosterona, atividade da renina e eletrólitos.
[00030] Há uma prevalência aumentada de fatores de risco em pacientes adultos com HAC para doenças cardiovasculares, incluindo obesidade, hipertensão e resistência à insulina. Um estudo de grande coorte de pacientes pediátricos e adultos com HAC (n = 244) demonstrou que os pacientes recebem uma variedade de regimes de tratamento com glicocorticoides, mas frequentemente sofrem de um controle hormonal deficiente e dos resultados adversos acima mencionados. O tratamento de HAC inclui esforços para normalizar a deficiência de cortisol com glicocorticoides (geralmente hidrocortisona em crianças, mas geralmente agentes mais potentes com índices terapêuticos estreitos, como dexametasona em adultos) e, se necessário contra a perda de sal, mineralocorticoides (geralmente fludrocortisona). As doses de glicocorticoides, necessárias para se obter supressão suficiente de andrógenos em excesso, no entanto, geralmente estão bem acima da dose fisiológica normal usada apenas para a reposição de cortisol, como em pacientes com doença de Addison. Esse aumento da exposição a glicocorticoides pode levar ao aumento de fatores de risco cardiovascular, intolerância à glicose e diminuição da densidade mineral óssea em pacientes com HAC.
[00031] Acredita-se que o CRF seja o principal regulador fisiológico da liberação basal e induzida pelo estresse do hormônio adrenocorticotrópico ("ACTH"), β-endorfina e outros peptídeos derivados da pró- opiomelanocortina ("POMC") da hipófise anterior. A secreção de CRF causa liberação de ACTH de corticotróficos na hipófise anterior por meio de ligação ao receptor de CRF1, um membro da família de classe B de receptores acoplados à proteína G.
[00032] Devido à importância fisiológica da CRF1, o desenvolvimento de pequenas moléculas biologicamente ativas com atividade significativa de ligação ao receptor de CRF e que são capazes de antagonizar o receptor de CRF1 permanece um objetivo desejável e tem sido objeto de pesquisa e desenvolvimento contínuos para o tratamento da ansiedade, depressão, síndrome do intestino irritável, transtorno de estresse pós-traumático e abuso de substâncias.
[00033] O hormônio hipofisário ACTH, sob o controle do fator hipotalâmico de liberação de corticotropina (CRF), estimula a captação de colesterol e impulsiona a síntese de pregnenolona, iniciando a esteroidogênese na glândula adrenal. O córtex adrenal é composto por três zonas, que produzem classes distintas de hormônios, muitas das quais são impulsionadas pelo ACTH, mobilizando o colesterol por esse caminho. Deficiências dessas enzimas como resultado de mutação ou exclusão fazem com que as concentrações de substrato aumentem. Na forma mais comum de HAC resultante de mutações ou exclusões no gene 21-hidroxilase (CYP21 A2),
andrógenos potentes são produzidos pela adrenal devido ao acúmulo de precursores de esteroides, progesterona e 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Os níveis plasmáticos de 17-OHP podem atingir de 10 a 1.000 vezes a concentração normal nesses casos. Esses aumentos resultam na superprodução de andrógenos, especificamente androstenediona, testosterona e di- hidroxiesterosterona, causando virilização nas mulheres. Além disso, a deficiência de 21-hidroxilase em HAC causa biossíntese insuficiente de glicocorticoides e mineralocorticoides, especificamente cortisol e aldosterona. O cortisol é um regulador crítico de feedback negativo da secreção hipotalâmica de CRF e liberação de ACTH na hipófise. A falta de síntese e liberação de glicocorticoides elimina a restrição no hipotálamo e na hipófise, o que faz com que os níveis de ACTH aumentem. O estímulo excessivo do ACTH causa hipertrofia da zona fasciculata e zona reticular, resultando em hiperplasia adrenal.
[00034] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de CRF útil para o tratamento de HAC é 3-(4-cloro-2-(morfolin-4-il)tiazol-5-il)-7- (1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidina.
ALGUMAS DEFINIÇÕES
[00035] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados que são comumente entendidos por um versado na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente documento possam ser utilizados na prática ou no teste das modalidades descritas no presente documento, agora são descritos certos métodos, dispositivos e materiais preferenciais.
[00036] Conforme usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "o", "a", "um" e "uma" incluem referência plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um excipiente" é uma referência a um ou mais excipientes e seus equivalentes conhecidos pelos versados na técnica e assim por diante.
[00037] O termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o nível padrão de erro do dispositivo ou método que está sendo empregado para determinar o valor.
[00038] O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou", a menos que explicitamente indicado para se referir apenas a alternativas ou a menos que as alternativas sejam mutuamente exclusivas, embora a revelação apoie uma definição que se refira apenas a alternativas e a "e/ou”.
[00039] Os termos "compreendem", "têm" e "incluem" são verbos de vinculação abertos. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, como "compreende", "compreendendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo", também são abertos. Por exemplo, qualquer método que "compreenda", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não se limita a possuir apenas uma ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas.
[00040] "Administração" quando usada em conjunto com um meio terapêutico para administrar uma terapia sistêmica ou localmente, diretamente ou sobre um tecido alvo, ou administrar uma terapia a um paciente pelo qual a terapia afeta positivamente o tecido ao qual é direcionado. A "administração" de uma composição farmacêutica pode ser realizada por injeção, administração tópica e administração oral ou por outros métodos isoladamente ou em combinação com outras técnicas conhecidas.
[00041] Por "farmaceuticamente aceitável", entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para o seu receptor.
[00042] O termo "composição farmacêutica" significa uma composição que compreende pelo menos um ingrediente ativo, como o Composto 1, pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado eficaz especificado em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Aqueles versados na técnica entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do especialista.
[00043] O termo "quantidade suprafisiológica" descreve níveis de hormônio que estão elevados em comparação com níveis médios encontrados em indivíduos saudáveis.
[00044] O termo "quantidade fisiológica" descreve níveis de hormônio encontrados em indivíduos saudáveis.
[00045] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz", conforme usada no presente documento, refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca uma resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo tratado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes itens: (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, afecção ou distúrbio, mas ainda não sente ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, interrompendo o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia) e (3) melhoria da doença; por exemplo, melhorar uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que está sentindo ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
[00046] Os termos "tratar", "tratado", "tratamento" ou "que trata", conforme utilizados no presente documento, referem-se ao tratamento terapêutico em algumas modalidades e medidas profiláticas ou preventivas em outras modalidades, em que o objetivo é impedir ou retardar (diminuir) uma afecção, distúrbio ou doença fisiológica indesejada, ou para obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para os fins descritos no presente documento, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém sem limitação, alívio dos sintomas; diminuição da extensão da afecção, distúrbio ou doença; estabilização (isto é, não piora) do estado da afecção, distúrbio ou doença; atraso no início ou lentidão da progressão da afecção, distúrbio ou doença; melhoria do estado da afecção, distúrbio ou doença; e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável, ou aprimoramento ou melhoria da afecção, distúrbio ou doença. O tratamento inclui provocar uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada em caso de não recebimento do tratamento. Um benefício profilático do tratamento inclui a prevenção de uma afecção, retardando o progresso de uma afecção, estabilização de uma afecção ou diminuindo a probabilidade de ocorrência de uma afecção. Como usado no presente documento, "tratar", "tratado", "tratamento" ou "que trata" inclui profilaxia em algumas modalidades.
[00047] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será óbvio para os versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão agora aos versados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende- se que as reivindicações a seguir definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam compreendidos.
COMPOSTO
[00048] No presente documento, é revelado 3-(4-cloro- 2-(morfolin-4-il)tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidina (ou alternativamente, 4-(4-cloro-5-(2,5-dimetil-7-(pentan-3-il)pirazolo [1,5- a]pirimidin-3-il)tiazol-2-il)morfolina), um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Em algumas modalidades, 4-(4-cloro-5-(2,5- dimetil-7-(pentan-3-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-2-il)morfolina é chamada de Composto 1. Em algumas modalidades, 3-(4-cloro-2-(morfolin-4-il)tiazol-5-il)- 7-(1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidina é chamada de Composto 1.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00049] Pode ser difícil formular drogas pouco solúveis usando tecnologias como granulação úmida de alto cisalhamento. A entrega ideal de medicamentos pouco solúveis pode exigir tecnologias complexas, como soluções sólidas ou dispersões amorfas (por exemplo, extrusão por fusão a quente ou secagem por pulverização), nanoformulações ou formulações à base de lipídios. As substâncias farmacêuticas hidrofóbicas que podem ser consideradas pouco solúveis de acordo com os critérios USP também podem ser difíceis de granular com água e outros excipientes, pois a maioria dos excipientes para formulações de liberação imediata pode ser solúvel em água ou dilatável em água.
[00050] Produzir um comprimido pequeno com uma dose alta de uma substância medicamentosa pouco solúvel pode exigir uma alta concentração da substância farmacológica. No entanto, à medida que a concentração do medicamento é aumentada acima de um certo nível, a formação de grânulos pode se tornar mais difícil e, a uma certa carga de medicamento, pode se tornar impossível.
[00051] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser para uma população pediátrica. Portanto, pode ser necessário manter a composição farmacêutica o menor possível para facilitar a deglutição de comprimidos e, portanto, aumentar a adesão do paciente. Em algumas modalidades, os pesos dos comprimidos são inferiores a 400 mg. Em algumas modalidades, os pesos dos comprimidos são inferiores a 300 mg. Em algumas modalidades, em que a força da dose é de 200 mg, a carga do medicamento no comprimido é superior a 50%. Em algumas modalidades, em que a força da dose é de 200 mg, a carga do medicamento no comprimido é superior a 66%. Em algumas modalidades, em que a força da dose é de 200 mg, a carga do medicamento é a mais alta possível.
[00052] No presente documento, é revelada uma composição farmacêutica que compreende o Composto 1, um sal e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
FORMA DE DOSAGEM
[00053] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são fornecidas na forma de dosagem unitária. Como utilizado no presente documento, uma "forma de dosagem unitária" é uma composição que contém uma quantidade do Composto 1 que é adequada para administração a um animal, preferencialmente mamífero, sujeito em uma dose única, de acordo com as boas práticas médicas. A preparação de uma forma de dosagem única ou unitária, no entanto, não implica que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou uma vez por curso de terapia. Tais formas de dosagem são contempladas para ser administradas uma, duas vezes, três ou mais vezes por dia e podem ser administradas como infusão por um período de tempo (por exemplo, cerca de 30 minutos a cerca de 2 a 6 horas) ou administradas como uma infusão contínua, e pode ser administrada mais de uma vez durante um curso de terapia, embora uma única administração não seja especificamente excluída.
[00054] As composições farmacêuticas são administradas de maneira apropriada à doença a ser tratada (ou evitada). Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime de dose e tratamento adequados fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico aprimorado, como remissões completas ou parciais mais frequentes ou mais tempo livre de doença e/ou sobrevida geral, ou diminuição da gravidade dos sintomas. As doses ideais são, em geral, determinadas usando-se modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[00055] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas como formas de dosagem orais. As formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) para obter uma lista de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
CÁPSULA
[00056] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma cápsula de gel dura. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como uma cápsula de gel mole.
[00057] Em algumas modalidades, a cápsula é formada utilizando-se materiais que incluem, porém sem limitação, gelatina natural ou sintética, pectina, caseína, colágeno, proteína, amido modificado, polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos, derivados de celulose ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a cápsula é formada usando-se conservantes, agentes corantes e opacificantes, aromatizantes e adoçantes, açúcares, substâncias gastrorresistentes ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a cápsula é revestida. Em algumas modalidades, o revestimento que cobre a cápsula inclui, porém sem limitação,
revestimentos de liberação imediata, revestimentos protetores, revestimentos de liberação entérica ou retardada, revestimentos de liberação sustentada, revestimentos de barreira, revestimentos de vedação ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma cápsula do presente documento é dura ou mole. Em algumas modalidades, a cápsula não tem marcas de junção. Em algumas modalidades, a cápsula é quebrada de modo que as partículas sejam aspergidas em alimentos moles e engolidas sem mastigar. Em algumas modalidades, a forma e o tamanho da cápsula também variam. Exemplos de formas de cápsula incluem, porém sem limitação, redondo, oval, tubular, oblongo, torcido ou com uma forma não padrão. O tamanho da cápsula pode variar de acordo com o volume das partículas. Em algumas modalidades, o tamanho da cápsula é ajustado com base no volume de partículas e pós. Cápsulas de gelatina rígida ou macia podem ser fabricadas de acordo com métodos convencionais como uma unidade de corpo único compreendendo a forma padrão de cápsula. Uma cápsula de gelatina mole de corpo único pode ser tipicamente fornecida, por exemplo, em tamanhos de 3 a 22 mínimos (1 mínimo igual a 0,0616 ml) e em formas ovais, oblongas ou outras. A cápsula de gelatina também pode ser fabricada de acordo com métodos convencionais, por exemplo, como uma cápsula de gelatina dura de duas peças, selada ou não selada, tipicamente em formato padrão e vários tamanhos padrão, convencionalmente designados como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) e (5). O maior número corresponde ao menor tamanho. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descritas no presente documento (por exemplo, cápsula) é engolida inteira.
[00058] Em algumas modalidades, a cápsula compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a cápsula é livre de excipientes adicionais.
[00059] Em algumas modalidades, uma cápsula é desenvolvida, fabricada e comercializada para uma substância medicamentosa que é insolúvel. Em algumas modalidades, uma substância medicamentosa é insolúvel se a solubilidade for inferior a 0,002 mg/ml em água. Em algumas modalidades, a cápsula tem uma dose de até 200 mg. Em algumas modalidades, a substância medicamentosa na cápsula é liberada imediatamente em um meio de dissolução usando o aparelho USP I. Em algumas modalidades, a substância medicamentosa na cápsula é imediatamente liberada em um meio de dissolução usando o aparelho USP II.
COMPRIMIDO
[00060] Pode ser difícil formular medicamentos insolúveis usando tecnologias padrão, como granulação de alto cisalhamento a úmido. A entrega ideal de medicamentos insolúveis pode exigir tecnologias complexas, como dispersões amorfas e soluções sólidas (extrusão por fusão a quente ou secagem por pulverização), nanoformulações ou formulações à base de lipídios. As substâncias hidrofóbicas podem ser consideradas insolúveis de acordo com os critérios USP e podem ser conhecidas por serem difíceis de granular com água e outros excipientes. Isto é provavelmente devido aos excipientes mais conhecidos para formulações de libertação imediata serem solúveis em água ou dilatáveis em água. Fazer um comprimido de uma substância farmacológica de alta dose insolúvel pode exigir uma alta concentração da substância farmacológica. No entanto, à medida que a concentração do medicamento é aumentada acima de um certo nível, a formação de grânulos pode se tornar cada vez mais difícil. Além disso, com uma certa carga de medicamentos, pode se tornar impossível.
[00061] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido.
[00062] Em algumas modalidades, o comprimido é feito por compressão, moldagem ou extrusão, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os comprimidos são preparados comprimindo-se o Composto 1 em uma forma de fluxo livre, opcionalmente misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os comprimidos moldados são feitos moldando-se uma mistura do Composto 1 em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado por extrusão a quente. Em algumas modalidades, os comprimidos extrudados são feitos forçando-se uma mistura que compreende o Composto 1 através de um orifício ou forma sob condições controladas. Em algumas modalidades, o comprimido é revestido ou marcado. Em algumas modalidades, o comprimido é formulado de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do Composto 1. Em algumas modalidades, um comprimido é desenvolvido, fabricado e comercializado para uma substância medicamentosa que é insolúvel. Em algumas modalidades, uma substância medicamentosa é insolúvel se a solubilidade for inferior a 0,002 mg/ml em água. Em algumas modalidades, o comprimido tem uma dose de até 200 mg. Em algumas modalidades, a substância medicamentosa no comprimido é liberada imediatamente em um meio de dissolução usando-se o aparelho USP I. Em algumas modalidades, a substância medicamentosa no comprimido é liberada imediatamente em um meio de dissolução usando-se o aparelho USP II.
[00063] Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que cerca de 1.000 mg, menor do que cerca de 800 mg, menor do que cerca de 600 mg, menor do que cerca de 400 mg ou menor do que cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o comprimido tem uma dose superior a cerca de 50 mg, superior a cerca de 100 mg, superior a cerca de 150 mg, superior a cerca de 200 mg ou superior a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que cerca de 1.000 mg para uma dose maior do que cerca de 50 mg. Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que 800 mg para uma dose maior do que cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que 600 mg para uma dose maior do que cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que 400 mg para uma dose maior do que cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, o tamanho do comprimido é menor do que 400 mg para uma dose maior do que cerca de 200 mg.
[00064] Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 40% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 50% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 60% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 70% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 80% do comprimido é dissolvido em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 24 horas em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 12 horas em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 6 horas em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 3 horas em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 2 horas em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 20% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 40% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 50% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 60% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 70% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 80% do comprimido é dissolvido em menos que 60 minutos em meio de dissolução convencional. Em algumas modalidades, mais que 70% do comprimido é dissolvido em 60 minutos em meio de dissolução convencional.
[00065] Em algumas modalidades, o comprimido é produzido em escala comercial.
[00066] Em algumas modalidades, o comprimido compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00067] Em algumas modalidades, o comprimido é revestido com um material de revestimento, por exemplo, um selante. Em algumas modalidades, o material de revestimento é solúvel em água. Em algumas modalidades, o material de revestimento compreende um polímero, plastificante, um pigmento ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o material de revestimento está na forma de um revestimento de filme, por exemplo, um filme brilhante, um revestimento de filme independente de pH, um revestimento de filme aquoso, um revestimento de filme em pó seco (por exemplo, revestimento de filme em pó seco completo) ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o material de revestimento é altamente adesivo. Em algumas modalidades, o material de revestimento fornece baixo nível de permeação de água. Em algumas modalidades, o material de revestimento fornece proteção de barreira ao oxigênio. Em algumas modalidades, o material de revestimento permite a desintegração imediata para liberação rápida do Composto 1. Em algumas modalidades, o material de revestimento é pigmentado, transparente ou branco. Em algumas modalidades, o revestimento é um revestimento entérico. Materiais de revestimento exemplificativos incluem, mas sem limitação a, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, um copolímero de ácido aciilato-metacrílico, um copolímero de ácido metacrilato-metacrílico, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, goma-laca, trimelito de acetato de celulose, alginato de sódio, zeína e quaisquer combinações dos mesmos.
EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[00068] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição está livre de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável", como utilizado no presente documento, significa uma ou mais substâncias sólidas ou encapsulantes compatíveis, adequadas para administração a um mamífero. O termo "compatível", como utilizado no presente documento, significa que os componentes da composição são capazes de ser misturados com o composto em questão e entre si, de uma maneira que não exista interação, o que reduziria substancialmente a eficácia farmacêutica da composição em situações de uso comum. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para torná-los adequados para administração preferencialmente a um animal, preferencialmente mamífero, sendo tratado.
[00069] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem:
[00070] Aminoácidos como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Em algumas modalidades, o aminoácido é arginina. Em algumas modalidades, o aminoácido é L-arginina.
[00071] Monossacarídeos como glicose (dextrose), arabinose, manitol, frutose (levulose) e galactose.
[00072] Celulose e seus derivados, como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e metil celulose.
[00073] Lubrificantes sólidos como talco, ácido esteárico, estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio.
[00074] Polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol.
[00075] Emulsificantes como os polissorbatos.
[00076] Agentes umectantes, como lauril sulfato de sódio, Tween®, Span, alquil sulfatos e alquil etoxilato sulfatos.
[00077] Surfactantes catiônicos como cetrimida, cloreto de benzalcônio e cloreto de cetilpiridínio.
[00078] Diluentes como carbonato de cálcio, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de sódio, manitol e lactose.
[00079] Ligantes como amidos (amido de milho e amido de batata), gelatina, sacarose, hidroxipropil celulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) e hidroxipropil metil celulose (HPMC).
[00080] Desintegrantes como amido e ácido algínico.
[00081] Super-desintegrantes como ac-di-sol, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio e crospovidona.
[00082] Deslizantes como dióxido de silício.
[00083] Agentes colorantes, como os corantes FD&C.
[00084] Adoçantes e agentes aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta e aromas de frutas.
[00085] Conservantes como cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato, nitrato fenilmercúrico, parabenos e benzoato de sódio.
[00086] Ajustadores de tonicidade, como cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina.
[00087] Antioxidantes como bissulfito de sódio, bissulfito de acetona e sódio, formaldeído de sódio, sulfoxilato, tioureia e EDTA.
[00088] Ajustador de pH como NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HC1 e ácido cítrico.
[00089] Crioprotetores como fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos como dextrose, manitol e dextrano.
[00090] Surfactantes como lauril sulfato de sódio. Por exemplo, surfactantes catiônicos como cetrimida (incluindo brometo de tetradecil trimetil amônio com compostos dodecil e hexadecil), cloreto de benzalcônio e cloreto de cetilpiridínio. Alguns exemplos de surfactantes aniônicos são alquil sulfatos, alquiletoxilato sulfatos, sabões, íons carxilato, íons sulfato e íons sulfonato. Alguns exemplos de surfactantes não iônicos são de polioxietileno, derivados de polioxipropileno, derivados de poliol, ésteres de poliol, ésteres de polioxietileno, poloxâmeros, glicol, ésteres de glicerol, derivados de sorbitano, polietileno glicol (como PEG-40, PEG-50 ou PEG- 55) e ésteres de álcoois graxos.
[00091] Materiais orgânicos, como carboidratos, carboidratos modificados, lactose (incluindo a-lactose lactose seca por pulverização mono-hidratada ou lactose anidra), amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, manitol, sorbital, celulose (incluindo celulose em pó e celulose microcristalina).
[00092] Materiais inorgânicos como fosfatos de cálcio (incluindo fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico ou fosfato de cálcio tribásico).
[00093] Diluentes coprocessados.
[00094] Auxiliares de compressão.
[00095] Agentes antiaderentes, como dióxido de silício e talco
QUANTIDADES
[00096] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de
1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 40 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 5 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de um comprimido ou cápsula compreende cerca de 1 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de um comprimido ou cápsula compreende cerca de 5 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00097] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00098] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 20 mg e cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00099] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000100] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 40 mg e cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000101] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000102] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000103] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 90 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 70 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 40 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
TAMANHO DE PARTÍCULA
[000104] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, na forma de comprimido ou cápsula, compreende o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de micropartículas. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 1 μm a cerca de 100 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 1 μm a cerca de 50 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 1 μm a cerca de 30 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 1 μm a cerca de 20 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 5 μm a cerca de 15 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 1 μm a cerca de 10 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 3 μm a cerca de 10 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio de cerca de 4 μm a cerca de 9 μm.
[000105] Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 100 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 80 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 60 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 50 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de
40 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 30 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 20 μm. Em algumas modalidades, as micropartículas do Composto 1 têm um tamanho médio menor do que cerca de 10 μm.
FARMACOCINÉTICA
[000106] Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 1 a cerca de 8 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 2 a cerca de 7 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 2 a cerca de 6 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 3 a cerca de 5 horas em um sujeito.
[000107] Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 8 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 7 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 6 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 5 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 4 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 3 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 2 horas em um sujeito. Em algumas modalidades, o Composto 1 é formulado como uma cápsula ou um comprimido para fornecer um Tmax de cerca de 1 hora em um sujeito.
ESTABILIDADE
[000108] As composições farmacêuticas descritas no presente documento são estáveis em várias condições de armazenamento, incluindo condições refrigeradas, ambientais e aceleradas. Estável, conforme utilizado no presente documento, refere-se a composições farmacêuticas com cerca de 95% ou mais da quantidade inicial de Composto 1 e cerca de 5% em p/p ou menos de impurezas totais ou substâncias relacionadas no final de um determinado período de armazenamento. A porcentagem de impurezas é calculada a partir da quantidade de impurezas relativa à quantidade do Composto 1. A estabilidade é avaliada por HPLC ou por qualquer outro método de teste conhecido. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 5% em p/p, cerca de 4% em p/p, cerca de 3% em p/p, cerca de 2,5% em p/p, cerca de 2% em p/p, cerca de 1,5% em p/p, cerca de 1% em p/p ou cerca de 0,5% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 5% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 4% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 3% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 2% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas estáveis têm cerca de 1% em p/p de impurezas totais ou substâncias relacionadas.
[000109] Na condição refrigerada, as composições farmacêuticas descritas neste documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 18 meses,
pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses e pelo menos 36 meses.
Em algumas situações, a condição refrigerada é de 5±5 °C.
Em algumas modalidades, a condição refrigerada é de cerca de 0 °C, cerca de 0,1 °C, cerca de 0,2 °C, cerca de 0,3 °C, cerca de 0,4 °C, cerca de 0,5 °C, cerca de 0,6 °C, cerca de 0,7 °C, cerca de 0,8 °C, cerca de 0,9 °C, cerca de 1 °C, cerca de 1,1 °C, cerca de 1,2 °C, cerca de 1,3 °C, cerca de 1,4 °C, cerca de 1,5 °C, cerca de 1,6 °C, cerca de 1,7 °C, cerca de 1,8 °C, cerca de 1,9 °C, cerca de 2 °C, cerca de 2,1 °C, cerca de 2,2 °C, cerca de 2,3 °C, cerca de 2,4 °C, cerca de 2,5 °C, cerca de 2,6 °C, cerca de 2,7 °C, cerca de 2,8 °C, cerca de 2,9 °C, cerca de 3 °C, cerca de 3,1 °C, cerca de 3,2 °C, cerca de 3,3 °C, cerca de 3,4 °C, cerca de 3,5 °C, cerca de 3,6 °C, cerca de 3,7 °C, cerca de 3,8 °C, cerca de 3,9 °C, cerca de 4 °C, cerca de 4,1 °C, cerca de 4,2 °C, cerca de 4,3 °C, cerca de 4,4 °C, cerca de 4,5 °C, cerca de 4,6 °C, cerca de 4,7 °C, cerca de 4,8 °C, cerca de 4,9 °C, cerca de 5 °C, cerca de 5,1 °C, cerca de 5,2 °C, cerca de 5,3 °C, cerca de 5,4 °C, cerca de 5,5 °C, cerca de 5,6 °C, cerca de 5,7 °C, cerca de 5,8 °C, cerca de 5,9 °C, cerca de 6 °C, cerca de 6,1 °C, cerca de 6,2 °C, cerca de 6,3 °C, cerca de 6,4 °C, cerca de 6,5 °C, cerca de 6,6 °C, cerca de 6,7 °C, cerca de 6,8 °C, cerca de 6,9 °C, cerca de 7 °C, cerca de 7,1 °C, cerca de 7,2 °C, cerca de 7,3 °C, cerca de 7,4 °C, cerca de 7,5 °C, cerca de 7,6 °C, cerca de 7,7 °C, cerca de 7,8 °C, cerca de 7,9 °C, cerca de 8 °C, cerca de 8,1 °C, cerca de 8,2 °C, cerca de 8,3 °C, cerca de 8,4 °C, cerca de 8,5 °C, cerca de 8,6 °C, cerca de 8,7 °C, cerca de 8,8 °C, cerca de 8,9 °C, cerca de 9 °C, cerca de 9,1 °C, cerca de 9,2 °C, cerca de 9,3 °C, cerca de 9,4 °C, cerca de 9,5 °C, cerca de 9,6 °C, cerca de 9,7 °C, cerca de 9,8 °C, cerca de 9,9 °C ou cerca de 10 °C.
Em condições aceleradas, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.
As condições aceleradas para as composições farmacêuticas descritas no presente documento incluem temperaturas que estão no nível ambiente ou acima dele (por exemplo, 25±5 °C). Em alguns casos, uma condição acelerada é cerca de 40±2 °C. Em alguns casos, uma condição acelerada é cerca de 35 °C, cerca de 40 °C, cerca de 45 °C, cerca de 50 °C, cerca de 55 °C ou cerca de 60 °C. As condições aceleradas para as composições farmacêuticas descritas no presente documento também incluem umidade relativa (UR) que está no nível ambiente ou acima dele (55±10% UR). Em outros casos, uma condição acelerada é acima de cerca de 65% UR, cerca de 70% UR, cerca de 75%) UR ou cerca de 80% UR. Em ainda outros casos, uma condição acelerada é cerca de 40 °C ou 60 °C a umidade ambiente. Em ainda outros casos, uma condição acelerada é cerca de 40±2 °C a 75±5% UR de umidade.
[000110] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são estáveis a cerca de 5±5 °C a cerca de 25±5 °C por pelo menos 12 meses. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são estáveis a cerca de 5±5 °C por pelo menos 12 meses. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são estáveis a cerca de 25±5 °C por pelo menos 12 meses. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são estáveis a cerca de 5±5 °C por pelo menos 24 meses. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são estáveis a cerca de 25±5 °C por pelo menos 24 meses.
MÉTODOS DE USO
[000111] No presente documento, é revelado um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um sujeito com necessidade do mesmo, que compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, HAC é HAC clássico. Em algumas modalidades, HAC é HAC não-clássico. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam na redução de um nível hormonal. Tais hormônios incluem desoxicorticosterona, 11- desoxicortisol, cortisol, corticosterona, aldosterona, pregnenolona, 17α-hidroxi pregnenolona, progesterona, 17α-hidroxi progesterona (17-OHP), desidroepiandrosterona, androstenediol, androstenediona, testosterona, di- hidrotestosterona, estrona, estradiol, estriol e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam na redução de 17α-hidroxi progesterona (17-OHP). Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam na redução do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), também conhecido como corticotropina.
[000112] Também é revelado neste documento um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o método compreende:
[000113] (i) medir o nível de hormônio no sujeito com necessidade do mesmo;
[000114] (ii) administrar o Composto 1:
[000115] ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[000116] (iii) repetir as etapas (i) e (ii) até que o nível hormonal atinja um intervalo pré-determinado, seguido por uma terapia de manutenção de uma dose diária do Composto 1.
[000117] Em alguma modalidade, o hormônio é 17α- hidroxiprogesterona (17-OHP), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), testosterona ou androstenediona.
[000118] Em alguma modalidade, o hormônio é 17-OHP, e o intervalo pré-determinado é de cerca de 200 ng/dl a cerca de 400 ng/dl. Em alguma modalidade, o hormônio é 17-OHP, e o intervalo pré-determinado é de menos que cerca de 400 ng/dl, menos que cerca de 350 ng/dl, menos que cerca de 300 ng/dl, menos que cerca de 250 ng/dl ou menos que cerca de 200 ng/dl.
[000119] Em alguma modalidade, o hormônio é ACTH, e o intervalo pré-determinado está abaixo de cerca de 100 pg/ml. Em alguma modalidade, o hormônio é ACTH, e o intervalo pré-determinado está abaixo de cerca de 100 pg/ml, abaixo de cerca de 90 pg/ml ou abaixo de cerca de 80 pg/ml.
[000120] Em alguma modalidade, o hormônio é testosterona e o intervalo pré-determinado é de cerca de 14 ng/dl a cerca de 76 ng/dl. Em alguma modalidade, o hormônio é testosterona e o intervalo pré- determinado é inferior a cerca de 76 ng/dl, inferior a cerca de 70 ng/dl, inferior a cerca de 65 ng/dl, inferior a cerca de 60 ng/dl, inferior a cerca de 55 ng/dl, inferior a cerca de 50 ng/dl, inferior a cerca de 45 ng/dl, inferior a cerca de 40 ng/dl, inferior a cerca de 35 ng/dl, inferior a cerca de 30 ng/dl, inferior a cerca de 25 ng/dl, inferior a cerca de 20 ng/dl ou inferior a cerca de 15 ng/dl.
[000121] Em alguma modalidade, o hormônio é androstenediona e o intervalo pré-determinado é de cerca de 30 ng/dl a cerca de 200 ng/dl em homens. Em alguma modalidade, o hormônio é androstenediona e o intervalo pré-determinado é inferior a cerca de 200 ng/dl, inferior a cerca de 150 ng/dl, inferior a cerca de 100 ng/dl, inferior a cerca de 50 ng/dl ou inferior a cerca de 30 ng/dl em homens.
[000122] Em alguma modalidade, o hormônio é androstenediona e o intervalo pré-determinado é de cerca de 40 ng/dl a cerca de 150 ng/dl em mulheres. Em alguma modalidade, o hormônio é androstenediona e o intervalo pré-determinado é inferior a cerca de 150 ng/dl, inferior a cerca de 100 ng/dl, inferior a cerca de 50 ng/dl ou inferior a cerca de 40 ng/dl em mulheres.
[000123] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem administração da composição farmacêutica que compreende o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez ao mês, duas vezes ao mês, três vezes ao mês, uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, uma vez a cada dois dias, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento administram o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez por dia. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento administram o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo duas vezes por dia.
[000124] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração de cerca de 1 mg a cerca de 2.000 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 1.600 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 1.600 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 1.200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 800 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 800 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 800 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 600 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 600 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de
300 mg a cerca de 600 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a cada dia.
[000125] Em algumas modalidades, menos que cerca de 2.000 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
1.800 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
1.600 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
1.400 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
1.200 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
1.000 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de 800 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de 600 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de 500 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de 400 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de
300 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia. Em algumas modalidades, menos que cerca de 200 mg Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por dia.
[000126] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento, em que o sujeito está no estado alimentado. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento, em que o sujeito está no estado de jejum.
[000127] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração de composições farmacêuticas descritas no presente documento na hora de dormir.
[000128] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento menos do que cerca de 4 horas antes de dormir. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento menos do que cerca de 3 horas antes de dormir. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento menos do que cerca de 2 horas antes de dormir. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento menos do que cerca de 1 hora antes de dormir. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento menos do que cerca de 30 minutos antes de dormir.
[000129] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento à noite.
[000130] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento por volta das 11 horas da noite. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento por volta das 10 horas da noite. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento por volta das 9 horas da noite. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem a administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento por volta das 8 horas da noite.
[000131] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento na hora ou antes da liberação circadiana esperada do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem administração das composições farmacêuticas descritas no presente documento cerca de 3 a 4 horas antes da liberação circadiana esperada do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).
TERAPIA COMBINADA
[000132] É revelado no presente documento um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração de uma combinação do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um glicocorticoide. Em algumas modalidades, a quantidade de glicocorticoide administrada é reduzida em comparação com o método que não compreende a administração do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000133] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento reduzem a quantidade de um glicocorticoide administrado a partir de uma quantidade suprafisiológica para uma quantidade fisiológica.
[000134] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento reduzem os sintomas associados à terapia com glicocorticoides em altas doses. Em algumas modalidades, os sintomas associados à terapia de alta dose de glicocorticoide são obesidade, resistência à insulina, anormalidades metabólicas, hipertensão, doenças cardiovasculares ou osteoporose.
[000135] Em algumas modalidades, a quantidade de glicocorticoide é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 80 ou cerca de 90% em comparação com o método que não compreende a administração do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a quantidade de glicocorticoide administrada é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55% ou cerca de 60% em comparação com o método que não compreende a administração do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000136] Em algumas modalidades, a quantidade de glicocorticoide administrada é reduzida em cerca de 1% a cerca de 90%, cerca de 1% a cerca de 60%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 50%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 30%
a cerca de 60% ou cerca de 40% a cerca de 70% em comparação com o método que não compreende a administração do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000137] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 0,1 mg/dia e cerca de 25 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 20 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 15 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 12 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 11 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 9 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 8 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 7 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 6 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 4 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 3 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 1 mg/dia e cerca de 2 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 3 mg/dia e cerca de 13 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 5 mg/dia e cerca de 11 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 8 mg/dia e cerca de 11 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 9 mg/dia e cerca de 12 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 9 mg/dia e cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é administrado a uma dose entre cerca de 5 mg/dia e cerca de 10 mg/dia.
[000138] Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados simultaneamente em composições farmacêuticas separadas.
[000139] Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados sequencialmente. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 24 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 12 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 8 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 6 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 4 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 2 horas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 1 hora. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 30 minutos. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o glicocorticoide são administrados dentro de 10 minutos.
[000140] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona ou triamcinolona. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é hidrocortisona.
[000141] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é hidrocortisona e a dose administrada é menor do que a dose recomendada de 15 a 25 mg/dia.
[000142] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é prednisona e a dose administrada é menor do que a dose recomendada de 5 a 7,5 mg/dia.
[000143] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é prednisolona e a dose administrada é menor do que a dose recomendada de 4 a 6 mg/dia.
[000144] Em algumas modalidades, o glicocorticoide é dexametasona e a dose administrada é menor do que a dose recomendada de 0,25 a 0,5 mg/dia.
[000145] É revelado no presente documento um método de tratamento de hiperplasia adrenal congênita (HAC) em um indivíduo com necessidade do mesmo que compreende a administração de uma combinação do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; um glicocorticoide; e opcionalmente um mineralcorticoide. Em algumas modalidades, o mineralocorticoide é fludrocortisona e a dose é menor que a dose recomendada de 0,05 a 0,2 mg/dia.
EXEMPLOS
[000146] Os exemplos a seguir ilustram ainda mais a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes de seu escopo. Em particular, as condições de processamento são meramente exemplificativas e podem ser facilmente variadas por um versado na técnica.
[000147] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em uma ordem adequada, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "como") fornecida no presente documento, visa meramente elucidar melhor a invenção e não apresenta uma limitação no escopo da invenção, a menos que seja reivindicado de outra forma. Salvo definição em contrário, os termos técnicos e científicos utilizados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. EXEMPLO 1: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[000148] A composição farmacêutica é fabricada como cápsulas de gelatina branca dura de tamanho 1 contendo 200 mg do Composto 1 micronizado e tamanho médio de 10 mícrons ou menos. A composição farmacêutica não contém excipientes adicionais. EXEMPLO 2: ESTABILIDADE DA COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA RESUMO DOS DADOS DE ESTABILIDADE
[000149] Um resumo dos estudos de estabilidade da composição farmacêutica é fornecido na Tabela 1. A composição farmacêutica é um Composto 1 puro, preenchido em cápsulas de tamanho 0 sem adição de excipientes, em 3 configurações de força: 1 mg, 5 mg e 50 mg. As cápsulas foram embaladas em blíster com um filme à base de cloreto de polivinila (PVC).
[000150] Sob condições aceleradas e de longo prazo, nenhuma tendência significativa foi observada nos três lotes para nenhum dos atributos avaliados ao longo do estudo de estabilidade. TABELA 1. RESUMO DA ESTABILIDADE
CCS = sistema de fechamento do recipiente; CRC = echamento à prova de crianças; DoM = data de fabricação; HDPE = polietileno de alta densidade; PVC = cloreto de polivinila
PROTOCOLOS DE ESTABILIDADE
[000151] O protocolo de estabilidade para várias composições farmacêuticas é fornecido nas Tabelas 2, 3 e 4. TABELA 2. PROTOCOLO DE ESTABILIDADE Teste Critérios de aceitação Tempo (meses) T0 1 3 6 Aparência Cápsula azul de tamanho 0 que contém X A,B A,B A,B pó amarelo, embalagem de blíster e folha de alumínio intactos Ensaio Relatório (% indicação do rótulo) X A,B A,B A,B Substâncias Relatório RRT e % de cada espécie X A,B A,B A,B relacionadas individual e total Desintegração Relatório X A,B A,B A,B RRT = tempo de retenção relativo X - teste realizado quando o estudo foi iniciado
A - amostras armazenadas em condições de longo prazo de 25 ± 2 °C/60 ± 5 % UR B - amostras armazenadas em condições aceleradas de 40 ± 2 °C/75 ± 5 % UR TABELA 3. PROTOCOLO DE ESTABILIDADE (CÁPSULAS DE 200 MG EM GARRAFAS HOPE DE 30 ML) Teste Critérios de aceitação Tempo (meses) T0 1 3 6 Aparência Cápsula branca de tamanho 1 que contém pó entre X A,B A,B A,B esbranquiçado e amarelo Ensaio (% LC) 90,0 a 110,0 X A,B A,B A,B Substâncias relacionadas Qualquer impureza ≤1,0 X A,B A,B A,B não-especificada (%) Impurezas totais (%) ≤2,0 Desintegração (min) NMQ 15 X A,B A,B A,B Atividade aquática Resultado do relatório X A,B A,B A,B LC = indicação do rótulo; NMQ = não mais que X - teste realizado quando o estudo foi iniciado A - amostras armazenadas em condições de longo prazo de 25 ± 2 °C/60 ± 5 % UR B - amostras armazenadas em condições aceleradas de 40 ± 2 °C/75 ± 5 % UR
TABELA 4. PROTOCOLO DE ESTABILIDADE (CÁPSULAS DE 200 MG EM GARRAFAS HOPE DE 30 ML) PARA LOTES A SER UTILIZADOS NO ESTUDO CLÍNICO DE FASE 2 Teste Critérios de aceitação Tempo (meses) T0 1 3 6 9 12 Aparência Cápsula branca de tamanho 1 que contém pó entre X B A,B A,B A A esbranquiçado e amarelo Ensaio (% LC) 90,0 a 110,0 X B A,B A,B A A Substâncias relacionadas Qualquer impureza ≤1,0 X B A,B A,B A A não-especificada (%) Impurezas totais (%) ≤2,0 Desintegração (min) NMQ 15 X B A,B A,B A A Atividade aquática Resultado do relatório X n/a n/a n/a A A Contagem microbiana aeróbia total de enumeração NMQ 2.000 CFU/g microbiana (CFU/g) X n/a n/a n/a A A Contagem de levedo e NMQ 200 CFU/g bolor combinados totais (CFU/g) Teste para Ausente microrganismos X n/a n/a n/a A A especificados E. coli (/g) CFU = unidades formadoras de colônia; LC = indicação do rótulo; n/a = não aplicável; NMQ = não mais que X - teste realizado quando o estudo foi iniciado A - amostras armazenadas em condições de longo prazo de 25 ± 2 °C/60 ± 5 % UR B - amostras armazenadas em condições aceleradas de 40 ± 2 °C/75 ± 5 % UR
[000152] Os dados de apoio demonstram que a composição farmacêutica é estável por um período mínimo de 6 meses (final do estudo). Não foram observadas tendências adversas em condições de longo prazo e aceleradas. Os resultados do ensaio foram consistentes durante todo o estudo e nenhuma nova espécie de substância relacionada foi observada durante o estudo de estabilidade. Os resultados de estabilidade relatados para lotes armazenados em uma configuração de embalagem em blister são considerados de apoio para a configuração atualizada da embalagem de uma garrafa de 30 ml de HDPE, selo de indução e uma tampa à prova de crianças. Não há excipientes em nenhuma configuração e ambas as configurações fornecem proteção contra luz. EXEMPLO 3: ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE 1
[000153] O Composto 1 foi investigado em 2 estudos de Fase 1 em voluntários adultos saudáveis.
[000154] O Estudo 1 foi o primeiro estudo em seres humanos que investigou a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses únicas que aumentavam progressivamente do Composto 1, administradas por via oral a indivíduos adultos saudáveis. As avaliações de segurança e tolerabilidade foram feitas em uma ampla gama de doses orais únicas e o aumento da dose não prosseguiu até que os dados de segurança das doses anteriores tivessem sido revisados. Os dados deste estudo foram utilizados para a seleção de doses para o Estudo 2.
[000155] O estudo de doses múltiplas em duas partes, Estudo 2, determinou a segurança e a tolerabilidade de doses diárias repetidas do Composto 1 e investigou os efeitos em biomarcadores relevantes para o tratamento da dependência do álcool. A Parte B investigou a interação do Composto 1 com o midazolam (um substrato do citocromo P450 3 A4 [CYP3 A4]), determinando se o Composto 1 inibiu significativamente o metabolismo dos medicamentos metabolizados pelo CYP3 A4.
[000156] No Estudo 1, o Composto 1 foi administrado a indivíduos adultos saudáveis como uma dose única de PO de 2, 10, 50, 150, 400 ou 800 mg em estado alimentado e 150 mg em estado de jejum. A absorção ocorreu moderadamente tardia, atingindo o pico de Cmax entre 4 e 6 horas após a administração no estado alimentado.
[000157] A Tabela 5 fornece um resumo dos parâmetros farmacocinéticos em cada nível de dose. Quando o Composto 1 foi administrado no estado alimentado, ocorreu um tempo médio para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) entre 4 e 6 horas. O Tmax médio foi de 10,05 horas quando o Composto 1 foi administrado em jejum a 150 mg e variou entre 6 e 12 horas, sugerindo possível atraso na absorção no estado de jejum. A meia-vida média (t1/2) após uma dose única de PO (estado de alimentado e jejum) ficou entre 31 e 44 horas, variando de 11 a 101 horas. O volume aparente de distribuição (Vz/F) era grande e parecia altamente variável, com maior variabilidade observada nos 2 níveis mais altos de dose de 400 mg e 800 mg. TABELA 5. RESUMO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO COMPOSTO 1 APÓS ADMINISTRAÇÃO DE DOSE ORAL ÚNICA EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS (TODOS ALIMENTADOS) Parâmetros Média geométrica (% de CV) farmacocinéticos Analito = Composto 1 de plasma 2 mg 10 mg 50 mg 150 mg 400 mg 800 mg N 6 6 6 6 6 6 Cmax (ng/ml) 0,867 3,01 19,5 93,4 207 382 (53) (87) (39) (22) (92) (110) Tmaxa (h) 6,00 4,00 4,00 4,00 4,00 6,00 (4,00 a (2,00 a (3,00 a (3,00 a (3,00 a (4,00 a 6,00) 6,00) 6,00) 6,00) 6,00) 6,00) t1/2b (h) NC NC 31 29,2 44,2 41,9 (NC) (NC) (10,8 a (20,0 a (20,2 a (24,1 a 53,4) 41,5) 101) 67,8) AUC0-t último NC NC 152 891 2.300 4.390 (ng•h/ml) (NC) (NC) (60) (26) (103) (100) AUC0-∞ (ng•h/ml) NC NC 165 956 2.580 4.850 (NC) (NC) (64) (25) (93) (95) CL/F (l/h) NC NC 302 157 155 165 (NC) (NC) (64) (25) (93) (95) Vz/F (l) NC NC 13.500 6.620 9.890 9.970 (NC) (NC) (45) (38) (212) (144) Vss/F (l) NC NC 8.080 4.600 6.580 6.820
(NC) (NC) (36) (33) (152) (120) AUC = área sob a curva de concentração-tempo do plasma; CL/F = depuração oral; Cmax = concentração máxima de plasma; CV = coeficiente de variação; NC = não calculável; t1/2 = meia-vida de eliminação; Tmax = tempo para alcançar concentração máxima de plasma; Vss/F = volume de distribuição em estado estacionário; Vz/F = volume de distribuição em fase terminal a Média (abrangência) b Média geométrica (abrangência)
[000158] Como parte deste estudo de dose única progressivamente aumentada, foi realizada uma investigação farmacocinética de efeito alimentar para examinar as exposições do Composto 1 nos estados alimentado e em jejum no nível de dose de 150 mg. Um total de 6 indivíduos recebeu 150 mg de Composto 1 em cada um desses 2 grupos de dosagem. Desses 6 indivíduos, 4 indivíduos receberam o Composto 1 na mesma dose nos estados de alimentação e jejum. A administração do Composto 1 no estado de jejum resultou em um perfil de concentração-tempo médio muito mais plano (isto é, com absorção significativamente menor) quando comparado com o perfil médio na mesma dose, administrado dentro de 5 minutos após uma refeição padronizada de café da manhã. Os valores médios de AUC 0-∞ e Cmax para uma dose de 150 mg no estado alimentado foram aproximadamente 3 e 11 vezes maiores do que no estado em jejum, respectivamente. A Tabela 6 fornece um resumo dos parâmetros de farmacocinética no nível de dose de 150 mg nas condições de alimentação e jejum.
TABELA 6. RESUMO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO COMPOSTO 1 APÓS A ÚNICA ADMINISTRAÇÃO DE DOSE ORAL EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS - ESTADO ALIMENTADO VS. JEJUM Parâmetros Média geométrica (% de CV) farmacocinéticos Analito = Composto 1 de plasma 150 mg alimentado 150 mg jejum N 6 6 Cmax (ng/ml) 93,4 (22) 8,22 (83) Tmaxa (h) 4,00 (3,00 a 6,00) 10,05 (6,00 a 12,00) t1/2b (h) 29,2 (20,0 a 41,5) 38,4 (24,2 a 88,5) AUC0-t último (ng•h/ml) 891 (26) 288 (48) AUC0-∞ (ng•h/ml) 956 (25) 331 (44) CL/F (l/h) 157 (25) 454 (44) Vz/F (l) 6.620 (38) 25.100 (81) Vss/F (l) 4.600 (33) 25.200 (68) AUC = área sob a curva de concentração-tempo do plasma; CL/F = depuração corporal total aparente; Cmax = concentração máxima de plasma; CV = coeficiente de variação; N = número de indivíduos; NC = não calculável; PK = farmacocinética; Tmax = tempo para alcançar concentração máxima de plasma; t1/2 = meia-vida de eliminação; VssF = volume aparente de distribuição no estado estacionário durante a fase terminal após administração extravascular; Vz/F = volume aparente de distribuição durante a fase terminal após administração extravascular. a Média (abrangência) b Média geométrica (abrangência)
[000159] Os parâmetros farmacocinéticos AUC0-∞ e Cmax foram analisados separadamente quanto à proporcionalidade da dose para o Composto 1 de 50 a 800 mg quando administrado no estado alimentado. Os resultados da análise sugeriram que, para cada duplicação de dose, pode-se esperar que AUC0-∞ aumente 1,74 vezes mais do que seria esperado sob proporcionalidade de dose. Cmax pareceu mais do que proporcional à dose, mas o teste formal foi inconclusivo, pois o intervalo de confiança de 90% estava parcialmente dentro do intervalo de 0,8 a 1,25. A proporcionalidade da dose entre as doses administradas no estado alimentado não pôde ser concluída com base em AUC0-∞ ou Cmax.
[000160] A farmacocinética também foi avaliada no estudo de dose múltipla e aumento progressivo de dose, estudo 2. Na parte A do estudo, os indivíduos foram divididos em 3 coortes e receberam 50, 150 ou 200 mg de Composto 1 ou placebo por 14 dias consecutivos (pelo menos 6 indivíduos receberam o Composto 1 e 2 indivíduos receberam placebo em cada coorte). As concentrações sanguíneas do Composto 1 estavam próximas dos níveis de estado estacionário após 2 semanas de administração e a taxa de acumulação estava entre 2,51 e 3,65. A Parte B investigou a interação do Composto 1 com o midazolam (um substrato CYP3 A4), determinando se esse composto inibia significativamente o metabolismo dos fármacos que são metabolizados pelas amostras de sangue em série CYP3 A4 foram coletadas para determinar as concentrações plasmáticas do medicamento em estudo após uma dose única do Composto 1 ser administrado e em estado estacionário. Todas as dosagens ocorreram no estado alimentado. Também foi realizada uma avaliação dos níveis diurnos de cortisol, e ainda sob condições de pinça de glicose, antes e durante o período de dosagem.
[000161] Os perfis gerais de tempo de concentração do Composto 1 mostraram que a absorção foi moderadamente retardada com Cmax alcançada em uma média de 5 horas após a administração oral. Consistente com o estudo de dose única (Estudo 1), as concentrações pareciam diminuir de maneira bi-exponencial, caracterizada por uma rápida diminuição nas primeiras 24 horas. Após várias doses diárias por 2 semanas, o t do Composto 1 excedeu 100 horas; portanto, uma taxa de acumulação do Composto 1 estava entre 2,51 e 3,65 (consultar Tabela 7). O Tmax pareceu ser consistente entre as doses. As meias-vidas gerais, CL/F e V/F normalizadas em peso foram consistentes para 150 e 200 mg. No entanto, os valores para esses dois últimos parâmetros quase dobraram no nível da dose de 50 mg. A variabilidade (CV%) para depuração aparente e volume de distribuição foram grandes e não reduzidas com a normalização do peso.
TABELA 7. RESUMO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS NÃO-COMPARTIMENTAIS DO COMPOSTO 1 APÓS DOSE ÚNICA (DIA 1 E DOSES MÚLTIPLAS (DIA 14) DE 50 MG, 150 MG E 200 MG DO COMPOSTO 1 NA PARTE A DO ESTUDO Média geométrica (CV%) 50 mg 150 mg 200 g 50 mg 150 mg 200 g Dia 1 Dia 1 Dia 1 Dia 14 Dia 14 Dia 14 N 8 9 7 8 9 6 Cmax 22,7 127 143 50,3 222 314 (ng/ml) (59) (52) (62) (56) (58) (93) Tmaxa (h) 4,52 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 (3,00 a (5,00 a (2,00 a (3,00 a (3,00 a (3,00 a 10,00) 6,00) 5,00) 5,00) 5,03) 5,00) t1/2b NC NC NC 37,7 32,7 52,0 efetivo NC NC NC (27,4) (29,7) (h) AUC0-∞ NC NC NC 980 4.680 5.660 (ng•h/ml) NC NC NC (53,8) (104) (122) AUC0-24h 97,6 590 559 273 1.480 2.040 (ng•h/ml) (58) (56) (55c) (56) (66) (98) Cavg NC NC NC 11,4 61,7 85,0 (ng/ml) NC NC NC (56) (66) (98) CLaa/F NC NC NC 183 101 98 (l/h/kg) NC NC NC (56) (66) (98) Norm.P. CLaa/F NC NC NC 2,88 1,42 1,50 (l/h/kg) NC NC NC (46,9) (72,9) (89,9) Vz/F (l) NC NC NC 33.500 17.600 16.300 NC NC NC (90) (59) (76) Vss/F (l) NC NC NC 12.900 6.170 5.080 NC NC NC (91) (40) (78) Norm.P. Vss/F NC NC NC 204 86,5 77,4 (l/kg) NC NC NC (71,3) (41,0) (68,6) NC NC NC 2,80 2,51 3,65 RA NC NC NC (27,4) (29,7) (34,4)
AUC = área sob a curva de concentração-tempo no plasma; CL/F = depuração aparente; Cmax = concentração máxima no plasma; RA = taxa de acumulação calculada no dia 14 AUC0-24/Dia 1 AUC0-24; t1/2 = meia- vida terminal; t1/2 efetivo = meia-vida calculada pela razão de acumulação; Tmax = tempo até a concentração plasmática máxima; Vss/F = volume de distribuição no estado estacionário; Vz/F = volume de distribuição na fase terminal; Norm.P.= normalizado em peso a Média (faixa). b Média geométrica (faixa). c n = 6, Assunto 306 de abandono não incluído no cálculo das estatísticas de resumo.
[000162] A Tabela 8 apresenta os resultados da avaliação da proporcionalidade da dose para AUC0-24 e Cmax no intervalo de doses testado. Para AUC0-24 e Cmax, a inclinação média ajustada no dia 1 e no dia 14 estava acima do valor de 1, sugerindo um aumento ligeiramente mais que proporcional dos valores de AUC0-24 e Cmax com doses crescentes. TABELA 8. RESUMO DA AVALIAÇÃO DA
PROPORCIONALIDADE DE DOSE CONFORME AVALIADA PELO MODELO DE POTÊNCIA PARA PLASMA DO COMPOSTO 1 Parâmetro Dia Inclinação Erro 90% de CI para CV% média padrão inclinação AUC0-24 (ng 1 1,40 0,194 (1,069, 1,737) 59,3 h/ml) 14 1,48 0,221 (1,104, 1,864) 69,1 Cmax (ng/ml) 1 1,41 0,185 (1,092, 1,728) 57,5 14 1,33 0,210 (0,972, 1,693) 64,8 AUC = área sob a curva de concentração-tempo no plasma; Cmax = concentração máxima no plasma
SEGURANÇA
[000163] A segurança do Composto 1 foi avaliada em 2 estudos de Fase 1 em voluntários adultos saudáveis (Estudo 1 e Estudo 2). Nos dois estudos, foram avaliados eventos adversos (EAs), exames clínicos laboratoriais, sinais vitais (pressão arterial supina e frequência de pulso) e eletrocardiogramas (ECGs). No geral, no Estudo 1, o Composto 1 foi bem tolerado. O Composto 1, quando administrado em doses múltiplas de até 200 mg, foi geralmente bem tolerado na população saudável estudada.
[000164] No Estudo 1, foram investigados os efeitos sobre os biomarcadores relevantes para o tratamento da dependência de álcool. Foram utilizados cinco grupos de um Questionário de Inventário do Centro de Pesquisa sobre Dependência (ARCI-49) para comparar o efeito do Composto 1 versus placebo: Escala de Grupo Morfina-Benzedrina medindo euforia; Escala de Grupo Lisérgico-Ácido-Dietilamida, estimando alterações disfóricas e somáticas; Escala de grupos de pentobarbital - clorpromazina - álcool medindo sedação; Escala do Grupo Benzedrina (BG) medindo eficiência e energia intelectual; Escala do Grupo Anfetamina medindo os efeitos da d-anfetamina, respectivamente. Não foi observado padrão sistemático ou resposta à dose para a mudança da linha de base ou para a diferença em relação ao placebo em cada grupo.
[000165] Em resumo, doses orais únicas até 800 mg e doses múltiplas até 200 mg de Composto 1 foram bem toleradas por indivíduos masculinos e femininos saudáveis. EXEMPLO 4: ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE 2 DE MÚLTIPLAS DOSES, COM AUMENTO DE DOSE
[000166] A coorte A do Estudo de Fase 2 inclui um estudo de 6 semanas, com doses múltiplas e de escalonamento de dose do Composto 1 para o tratamento de adultos com HAC clássico. Após a triagem, os pacientes elegíveis serão inscritos em um período de tratamento de 6 semanas, seguido de um período de 4 semanas de purificação/acompanhamento de segurança.
[000167] Essa coorte será realizada em aproximadamente 9 pacientes, que receberão o Composto 1 diariamente por até 6 semanas. O Composto 1 será administrado como uma dose diária oral. Os pacientes serão submetidos à titulação do Composto 1 por meio de três doses de intensidades crescentes em intervalos de 2 semanas. Os pacientes terão avaliações noturnas de PK/PD realizadas na linha de base, que incluem uma avaliação pré-dose de um dia para o outro e uma avaliação pós-dose de um dia para o outro para PK/PD após a administração da primeira dose. No final de cada período de administração de duas semanas, os pacientes retornam para visitas únicas de um dia para o outro para avaliações de PK / PD no estado estacionário. Uma consulta ambulatorial de acompanhamento ocorrerá 30 dias após a última dose. Após a conclusão da coorte inicial (Coorte A), o estudo prosseguirá para um projeto de doses ascendentes múltiplas (MAD) com até 3 coortes sequenciais (Coortes B, C e D) para avaliar melhor a segurança, PK e PD de vários regimes posológicos SPR001 e para identificar um regime de dose ideal. Cada coorte passará por um período de rastreamento de duas semanas, um período de tratamento de duas semanas e um período de purificação e acompanhamento de segurança de 30 dias. Durante o período de rastreamento, que ocorrerá durante a triagem, os sujeitos documentarão em um diário em papel cada dose de medicamento glicocorticoide tomado, o horário de cada refeição e o tempo em que foram dormir e acordaram todos os dias, para garantir a conformidade com regimes glicocorticoides de base e a estabilidade de sua rotina diária.
[000168] Os pacientes da Coorte B receberão o medicamento do estudo com 200 mg BID, com uma dose pela manhã e outra à noite, com uma refeição ou com o consumo de um lanche padronizado. Para as coortes C e D, o nível da dose e a frequência e o momento da dosagem serão determinados com base nos dados intermediários das coortes anteriores. No entanto, o nível de dose de cada coorte sucessivo será limitado a duas vezes o nível de dose diária da coorte anterior.
PROJETO DE ESTUDO
[000169] • Tipo de estudo: interventivo
[000170] • Objetivo primário: tratamento
[000171] • Fase de estudo: fase 2
[000172] • Modelo interventivo de estudo: Atribuição sequencial
[000173] • Número de coortes: até 4
[000174] • Disfarce: sem disfarces
[000175] • Atribuição: não-aleatória
[000176] • Registro: até aproximadamente 27 [antecipado]
SUBDIVISÕES E INTERVENÇÕES Subdivisões Intervenções atribuídas Experimental: coorte A Fármaco: Composto 1 A primeira coorte de 9 pacientes será administrada Cápsulas de 200 mg com o Composto 1 a uma força de dose de 200 mg por dia por 2 semanas, e escalonando a 600 mg por dia por 2 semanas e 1.000 mg por dia por 2 semanas. Experimental: coorte B Fármaco: Composto 1 Os pacientes da coorte B serão administrados com Cápsulas de 200 mg o Composto 1 a uma força de dose de 200 mg duas vezes por dia (BID) por 2 semanas. Experimental: coorte C Fármaco: Composto 1 O regime de dose/dose para a coorte C será Cápsulas de 50 mg ou determinado com base em uma análise 200 mg intermediária de dados de segurança e PK/PD das coortes anteriores Experimental: coorte D Fármaco: Composto 1 O regime de dose/dose para a coorte D será Cápsulas de 50 mg ou determinado com base em uma análise 200 mg intermediária de dados de segurança e PK/PD das coortes anteriores
MEDIDAS DE RESULTADO MEDIDA PRIMÁRIA DE RESULTADO:
[000177] 1. Avaliar a segurança do Composto 1 em sujeitos com HAC.
[000178] 2. Avaliar a eficácia do Composto 1 em indivíduos com HAC clássico, medido por porcentagem e alteração absoluta em 17-OHP em comparação com a linha de base.
MEDIDA SECUNDÁRIA DE RESULTADO:
[000179] 3. Explorar a dose (ou doses) do Composto 1 que causa(m) alterações farmacodinâmicas nas concentrações plasmáticas de ACTH, androstenediona e testosterona, medidas pela mudança absoluta e percentual da linha de base por dose.
[000180] 4. Determinar a farmacocinética do Composto 1 em sujeitos com HAC.
[000181] 5. Explorar relações potenciais entre a farmacodinâmica e farmacocinética.
EXPLORATÓRIO
[000182] 6. Explorar a(s) dose(s) do Composto 1 que causa(m) alterações nos biomarcadores farmacodinâmicos na urina, medidas pela alteração absoluta e percentual da linha de base por dose.
ELIGIBILIDADE
[000183] •Idade mínima: 18 anos
[000184] • Idade máxima:
[000185] • Gênero: todos
[000186] • Base em gênero: não
[000187] • Aceita voluntários saudáveis: não
[000188] • Critérios: inclusão CRITÉRIOS: CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
[000189] • Pacientes masculinos e femininos de 18 anos ou mais de idade.
[000190] • Diagnóstico documentado de HAC clássico devido a deficiência de 21-hidroxilase
[000191] • 17-OHP elevado no momento da triagem
[000192] • Em um regime estável de reposição de glicocorticoides por um período mínimo de 30 dias. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
[000193] • Condição médica, afecção ou doença crônica instável clinicamente significativa
[000194] • Transtorno psiquiátrico clinicamente significativo.
[000195] • Achado ou avaliação laboratorial anormal clinicamente significativa.
[000196] • Histórico de adrenalectomia bilateral ou hipopituitarismo
[000197] • Pacientes femininas grávidas ou lactantes
[000198] • Uso de qualquer outro fármaco em estado investigativo dentro de 30 dias
[000199] • Incapaz de entender e cumprir com os procedimentos do estudo, entender os riscos e/ou não disposto a fornecer consentimento informado por escrito. RESULTADOS:
[000200] O estudo da fase 2 mostrou que o Composto 1 era geralmente bem tolerado. O estudo estabeleceu uma gama de doses seguras após explorar uma ampla gama de doses (intervalo de 5 vezes) (ver Figura 1).
[000201] Com relação à resposta no nível do paciente ao Composto 1, 80% apresentou ACTH reduzido (ver Figura 2). Geralmente, a atenuação do ACTH demonstra envolvimento do alvo e antagonismo funcional do receptor de CRF1. 80% dos pacientes demonstrou redução no ACTH. 70% dos sujeitos demonstrou redução de mais de 25% no ACTH. 40% dos sujeitos estava na faixa normal após o tratamento.
[000202] Uma redução de 17-OHP demonstra "controle" da doença com base nas diretrizes padrão. Isso permite a conicidade de esteroides. 80% dos indivíduos demonstrou redução no 17-OHP (ver Figura 3). 50% dos indivíduos demonstrou redução de mais de 25% no 17-OHP. 50% dos indivíduos estava dentro da faixa de orientação (1.200 ng/dl) após o tratamento.
[000203] O Composto 1 atenua o aumento matinal de A4, o que indica uma capacidade de controlar a produção excessiva de androgênio e os sintomas associados (ver Figura 4). 100% dos indivíduos demonstrou redução na androstenediona (em várias doses). 60% dos indivíduos demonstrou redução de mais de 25% na androstenediona. 50% dos indivíduos estava dentro da faixa de referência normal após o tratamento. EXEMPLO 5: DESENVOLVIMENTO DA FORMULAÇÃO
[000204] O objetivo deste experimento era (1) avaliar as diferentes formulações para se obter um comprimido de núcleo de liberação imediata de 200 mg do Composto 1; (2) avaliar os perfis de dissolução de comprimidos do Composto 1 no processo de granulação úmida e em granulação com Gelucire 48/16 e/ou vitamina E TPGS; e (3) avaliar a dissolução dos comprimidos/cápsulas em vários meios biorrelevantes e condições de afundamento para comparar a dissolução da API na cápsula.
RESULTADOS EXPERIMENTAIS
[000205] A formulação de comprimidos do Composto 1 foram realizadas em duas fases.
[000206] Na primeira fase da fabricação, duas formulações de teste de liberação imediata foram fabricadas. O primeiro estudo envolveu a granulação do Composto 1 usando-se Gelucire (10%) e incluiu cargas e desintegrantes. Nenhum surfactante foi utilizado nesta formulação. Os grânulos foram misturados e compactados ao final, a um peso de comprimido de 500 mg. Não foram observados problemas na granulação e compressão. O segundo estudo envolveu granulação a úmido com HPC como ligante de cargas e desintegrantes. O lauril sulfato de sódio foi utilizado como surfactante a uma concentração de 1%. Os grânulos eram mais macios quando comparados ao primeiro teste e a mistura final apresentava fluxo fraco. O material de enchimento na porção extra granular foi aumentado para melhorar a variação de fluxo e peso durante a compressão. Os comprimidos foram comprimidos a um peso de comprimido de 600 mg. O primeiro e o segundo lotes experimentais foram testados quanto à dissolução em diferentes meios biorrelevantes - SGF (fluido gástrico simulado), SIF (fluido intestinal simulado), FaSSIF (fluido intestinal simulado em jejum) e FeSSIF (fluido intestinal simulado em estado alimentado)..
[000207] Na segunda fase de fabricação, duas formulações adicionais com Gelucire e Vitamina E TPGS a uma porcentagem de 8% e com alta concentração de lauril sulfato de sódio foram fabricadas. A porcentagem do surfactante foi aumentada para 7%. Os comprimidos foram comprimidos a um peso de comprimido de 570 mg. Não foram observados problemas no processo de fabricação. Desenvolvimento adicional incluiu fabricação com alta concentração de Gelucire (25%). Devido à alta concentração de Gelucire na formulação, os grânulos não puderam ser comprimidos e foram manualmente preenchidos em cápsulas de tamanho 0.
[000208] Recomendou-se maior desenvolvimento do processo de granulação a úmido, pois o fluxo era fraco e o tamanho de partícula dos grânulos não era ótimo. Os grânulos da formulação de granulação a úmido também mostraram variação de peso durante a compressão.
[000209] A liberação em SIF e FaSSIF foi muito baixa, variando entre 0,5% e 3% em 60 minutos para as formulações Gelucire e HPC. A liberação em SGF e FeSSIF foi maior e variou de 11 a 16% em 60 minutos. A liberação mais alta em SGF e FeSSIF pode ter sido devido à presença de surfactantes no meio. No entanto, a dissolução no meio biorrelevante não mostrou melhora com os excipientes lipídicos ou alta concentração de surfactantes. A liberação em SIF e FeSSIF foi inferior a 2%, em SGF aproximadamente 15% e 10% em FeSSIR aos 60 minutos. A dissolução não mostrou melhora com alta concentração de Gelucire na formulação da cápsula. Uma comparação da dissolução de API em cápsula e as diferentes formulações não mostrou nenhuma melhoria na dissolução. Também foi realizado um estudo de pK animal com a formulação de granulação a úmido e a formulação Gelucire. Os estudos de dissolução e pK indicam que a atual abordagem de formulação pode não ser adequada para melhorar a biodisponibilidade do Composto 1 ou minimizar o efeito dos alimentos. Uma abordagem de formulação diferente foi recomendada para o Composto 1 nos estudos de Fase 2/3. EXEMPLO 6: FORMULAÇÃO PRELIMINAR DE
COMPRIMIDOS
[000210] O objetivo dos experimentos gerais foi desenvolver, fabricar e comercializar um pequeno comprimido ou cápsula para uma substância insolúvel (solubilidade menor que 0,002 mg/ml em água e em todos os pHs fisiológicos variando de 1,2 a 7,5) e uma dose de força de até 200 mg. O comprimido deve ser liberado imediatamente em um meio de dissolução usando-se o aparelho USP I ou II.
CRITÉRIOS DE SUCESSO
[000211] 1. Um tamanho de comprimido inferior a 400 mg para uma força de dose de 200 mg
[000212] 2. Mais de 70% dissolvido em 60 minutos em meios convencionais de dissolução.
PROCEDIMENTO GERAL DE FABRICAÇÃO
[000213] Os excipientes relevantes foram peneirados manualmente e depois misturados a seco. Foi adicionada uma solução aglutinante e a mistura sujeita a granulação a úmido. Os grânulos foram então moídos a úmido e secos. Os grânulos resultantes foram moídos a seco e adicionados a outros grânulos e excipientes comuns relevantes. A mistura foi então comprimida em comprimidos até um peso alvo de comprimidos.
[000214] Uma granulação foi desenvolvida com quantidade e número mínimos de excipientes. A granulação consistiu em pelo menos 90% de Composto 1 com um surfactante e um aglutinante e, em alguns casos, um super-desintegrante. Após o sucesso da granulação, outros excipientes foram adicionados para permitir a compressão. Esses excipientes incluíam um auxiliar de compressão, um lubrificante, um agente antiaderente e um super-desintegrante.
[000215] Duas misturas foram granuladas. Uma mistura tinha 95% de Composto 1, 1% de lauril sulfato de sódio e 4% de HPC-EXF. A segunda mistura tinha 91% de Composto 1, 1% de lauril sulfato de sódio (surfactante e agente umectante), 6% de PVP (ligante solúvel em água) e 2% de Ac-di-sol (super-desintegrante que dilata em água).
[000216] A granulação que consiste em HPC-EXF (aglutinante) foi ainda misturada com SiO2 (auxiliar de fluxo e agente antiaderente), ac-di-sol (desintegrante dilatável por água) e estearato de magnésio (lubrificante). Diferentes níveis de MCC foram adicionados aos comprimidos (níveis de 0, 10 e 20%). Todas as três formulações (90%, 81% e 71% DL) dissolveram-se rapidamente e não houve alterações significativas durante a estabilidade acelerada em condições de placa aberta. A granulação com PVP como ligante foi repetida três vezes. A primeira granulação consistiu em 93% de Composto 1, 6% de PVP e 1% de SLS. Esta formulação demonstrou características de fabricação inferiores (fluxo granular), porém os comprimidos tiveram dissolução aceitável. Nenhuma estabilidade adicional foi realizada.
[000217] A segunda granulação (idêntica à primeira) possuía características aceitáveis de fabricação (bom fluxo e compressão), porém a dissolução foi um pouco mais lenta e houve mudanças significativas durante a estabilidade em condições muito estressantes.
[000218] A terceira granulação consistiu em 91% de Composto 1, 6% de PVP, 1% de SLS e 2% de Ac-di-sol como super- desintegrante intragranular. A granulação foi ainda misturada com SiO2 (auxiliar de fluxo e agente antiaderente), ac-di-sol (desintegrante dilatável por água) e estearato de magnésio (lubrificante). Diferentes níveis de MCC foram adicionados aos comprimidos (níveis de 0, 10 e 20%). Todas as três formulações (86%, 77% e 68% DL) foram dissolvidas rapidamente.
[000219] Isso demonstrou um comprimido bem sucedido do Composto 1 com solubilidade em água inferior a 0,002 mg/ml, mantendo uma carga de fármaco acima de 50% e resultando em dissolução aceitável em um meio de dissolução convencional (SLS a 1% e aparelho USP II). O comprimido foi fabricado usando-se um método convencional de granulação úmida de alto cisalhamento. TABELA 10. RESUMO DA SOLUBILIDADE DO COMPOSTO 1 EM DIFERENTES MEIOS AQUOSOS (N=2, 24HORAS À TEMPERATURA AMBIENTE) Meio aquoso pH de Solubilidade Desvio Descrição equilíbrio mg/ml padrão (n=2) Água 7,78 0,0003 0,0000 Insolúvel HCl a 0,1 N 1,06 0,0018 0,0000 Insolúvel HCl a 0,01 N 2,06 0,0004 0,0000 Insolúvel HCl a 0,001 N 3,36 0,0003 0,0000 Insolúvel Acetato de 4,65 0,0005 0,0000 Insolúvel pH 4,5 (USP Fosfato de pH 4,08 0,0002 0,0000 Insolúvel 6,0 (USP) Fosfato de pH 7,57 0,0006 0,0000 Insolúvel 7,5 (USP) NaOH a 0,1 N 11,65 0,0002 0,0000 Insolúvel SGF 2,25 0,0204 0,0001 Insolúvel FaSSIF 6,73 0,0036 0,0000 Insolúvel FaSSIF 5,16 0,0104 0,0000 Insolúvel EXEMPLO 7: FORMULAÇÃO A DE COMPRIMIDO
[000220] Três formulações foram preparadas usando-se granulações a úmido com grânulos comuns e PVP K30 como ligante (ver Tabela 11). Os grânulos foram diluentes com MCC PH102 com cargas de 95%, 85% e 75% de fármaco, respectivamente.
FABRICAÇÃO DAS FÓRMULAS A A-1 A-2 A-3 % mg/ % mg/ % mg/ Material em comprimido em comprimido em comprimido p/p p/p p/p Granular comum Composto 1 93 200,00 93 200,00 93 200,00 Povidona 6 12,90 6 12,90 6 12,90 Compendial [plasdoneK-29/32] Kolliphor® SLS fino 1 2,15 1 2,15 1 2,15 Granular extra Grânulos comuns 95 215,05 85 215,05 75 215,05 Celulose - 0,00 10 25,30 20 57,35 microcristalina PH102 Croscarmelose 3 6,79 3 7,59 3 8,60 sódica, compendial Dióxido de sílica 1 2,26 1 2,53 1 2,87 (Aerosil200Pharma) Estearato de 1 2,26 1 2,53 1 2,87 magnésio LIGAMEDMF-2-V Peso alvo de 226,37 253,00 286,73 comprimido (mg)
[000221] Composto 1, povidona e lauril sulfato de sódio foram misturados para produzir uma mistura seca. Foi adicionada água à mistura seca e sujeita a uma granulação a úmido a uma velocidade do impulsor de cerca de 550 a 560 rpm. Os grânulos úmidos foram então peneirados e secos. Os grânulos secos foram peneirados a seco, e então, os grânulos foram comprimidos em comprimidos.
[000222] Nos testes de controle de processo, cada comprimido foi satisfatório. Os resultados de dissolução de A-1 e A-3 mostraram curvas semelhantes, enquanto A-2 foi um pouco mais lento que os outros dois nos primeiros poucos pontos (ver Tabela 12 e Figura 5).
DISSOLUÇÃO PARA FABRICAÇÃO DAS FÓRMULAS A Dissolução em HCl a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml com uso de USP-II (remo) Pontos no tempo A-1 A-2 A-3 (minutos) 5 minutos 48,4 35,0 46,7 10 minutos 58,3 48,2 56,4 15 minutos 65,2 55,9 62,2 20 minutos 70,4 61,3 65,9 30 minutos 78,1 68,3 71,9 45 minutos 85,6 77,4 79,3 60 minutos 91,5 84,1 85,1 90 minutos 98,5 92,6 91,9 120 minutos 100,5 97,2 95,6 EXEMPLO 8: FORMULAÇÃO DO COMPRIMIDO B
[000223] Três formulações foram preparadas usando-se granulações a úmido com grânulos comuns e PVP K30 como ligante (ver Tabela 13). Os grânulos foram diluentes com MCC PH102 com cargas de 95%, 85% e 75% de fármaco, respectivamente.
TABELA 13. FABRICAÇÃO DE FÓRMULAS B B-1 B-2 B-3 % mg/ % mg/ % mg/ Material em comprimido em comprimido em comprimido p/p p/p p/p Granular comum Composto 1 93 200,00 93 200,00 93 200,00 Povidona 6 12,90 6 12,90 6 12,90 Compendial [plasdoneK-29/32] Kolliphor® SLS fino 1 2,15 1 2,15 1 2,15 Granular extra Grânulos comuns 95 215,05 85 215,05 75 215,05 Celulose - 0,00 10 25,30 20 57,35 microcristalina PH102 Croscarmelose 3 6,79 3 7,59 3 8,60 sódica, compendial Dióxido de sílica 1 2,26 1 2,53 1 2,87 (Aerosil200Pharma) Estearato de 1 2,26 1 2,53 1 2,87 magnésio LIGAMEDMF-2-V Peso alvo de 226,37 253,00 286,73 comprimido (mg)
[000224] Composto 1, povidona e lauril sulfato de sódio foram misturados para produzir uma mistura seca. Foi adicionada água à mistura seca e sujeita a uma granulação a úmido a uma velocidade do impulsor de cerca de 600 a 610 rpm. Os grânulos úmidos foram então peneirados e secos. Os grânulos secos foram peneirados a seco, e então, os grânulos foram comprimidos em comprimidos.
[000225] Os resultados da dissolução mostraram uma dissolução mais lenta do que os comprimidos anteriores, o que pode ter sido causado por mais grânulos e mais dureza (ver Tabela 14 e Figura 6).
TABELA 14. DISSOLUÇÃO PARA FABRICAÇÃO DAS
FÓRMULAS B Dissolução em HCl a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml com uso de USP-II (remo) Pontos no tempo B-1 B-2 B-3 (minutos) 5 minutos 9,4 13,7 20,4 10 minutos 21,2 33,3 47,0 15 minutos 28,6 47,8 56,4 20 minutos 34,7 54,3 61,9 30 minutos 41,8 62,0 68,2 45 minutos 49,5 70,1 74,4 60 minutos 56,3 75,8 78,8 90 minutos 66,9 84,0 84,3 120 minutos 74,8 89,5 87,4 EXEMPLO 9: FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO C
[000226] Três formulações foram preparadas usando-se granulações a úmido com grânulos comuns e PVP K30 como ligante e 2% de croscarmelose sódica intragranular (ver Tabela 15).
TABELA 15. FABRICAÇÃO DAS FÓRMULAS C C-1 C-2 C-3 % mg/ % mg/ % mg/ Nome do material em comprimido em comprimido em comprimido p/p p/p p/p Granular comum C07102401-F 91 200,00 91 200,00 91 200,00 Povidona 6 13,2 6 13,2 6 13,2 Compendial [plasdoneK-29/32] Kolliphor® SLS fino 1 2,2 1 2,2 1 2,2 Croscarmelose 2 4,4 2 4,4 2 4,4 sódica, compendial Granular extra Grânulos comuns 95 219,78 85 219,78 75 219,78 Celulose - - 10 25,86 20 58,61 microcristalina PH102 Croscarmelose 3 6,94 3 7,76 3 8,79 sódica, compendial Dióxido de sílica 1 2,31 1 2,59 1 2,93 (Aerosil200Pharma) Estearato de 1 2,31 1 2,59 1 2,93 magnésio LIGAMEDMF-2-V Peso alvo de 231,36 258,60 293,06 comprimido (mg)
[000227] Composto 1, Povidona, croscarmelose sódica e lauril sulfato de sódio foram misturados para produzir uma mistura seca. Foi adicionada água à mistura seca e sujeita a uma granulação a úmido a uma velocidade do impulsor de cerca de 600 a 610 rpm. Os grânulos úmidos foram então peneirados e secos. Os grânulos secos foram peneirados a seco, e então, os grânulos foram comprimidos em comprimidos.
[000228] Os resultados da dissolução mostraram uma dissolução mais rápida do que os comprimidos anteriores, o que pode ter sido causado pela quantidade adicional de crosmarmelose sódica (ver Tabela 16 e Figura 7).
TABELA 16. DISSOLUÇÃO PARA FABRICAÇÃO DAS
FÓRMULAS C Dissolução em HCl a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml com uso de USP-II (remo) Pontos no tempo 1806DFP2555- 1806DFP2555- 1806DFP2555- (minutos) 02A 02B 02C 5 minutos 26,3 25,1 26,2 10 minutos 66,3 62,7 65,8 15 minutos 79,9 81,7 77,8 20 minutos 85,4 89,3 83,6 30 minutos 90,6 94,9 88,5 45 minutos 94,2 98,3 92,4 60 minutos 95,4 99,6 94,1 90 minutos 95,3 100,2 95,0 120 minutos 95,5 100,4 95,7 250 RPM/5 min 95,6 100,5 98,0 EXEMPLO 10: FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDOS D
[000229] Duas formulações foram preparadas usando- se granulação a seco (ver Tabela 17).
TABELA 17. FABRICAÇÃO DE FÓRMULAS D D-1 D-2 % mg/ fórmula % mg/ fórmula Nome do material em comprimido do lote em compri do lote p/p p/p mido C07102401-F 71, 200,000 570,00 77,3 200,00 546,00 25 5 Hidroxipropil 3,0 8,421 24,00 - - - celulose 0 Klucel(TM)EXF
PHARM Povidona - - - 5,10 13,187 36,00 Compendial [plasdoneK-29/32] Kolliphor® SLS fino 0,7 2,105 6,00 0,85 2,198 6,00 5 Croscarmelose - - - 1,70 4,396 12,00 sódica, compendial Material granular extra Celulose 20, 56,140 160,00 10,0 25,856 70,59 microcristalina 00 0 PH102 Croscarmelose 3,0 8,421 24,00 3,00 7,757 21,18 sódica, compendial 0 Dióxido de sílica 1,0 2,807 8,00 1,00 2,586 7,06 (Aerosil200Pharma) 0 Estearato de 1,0 2,807 8,00 1,00 2,586 7,06 magnésio 0 LIGAMEDMF-2-V Peso alvo de 280,701 800,00 285,66 705,89 comprimido (mg)
[000230] Composto 1, povidona, croscarmelose sódica e lauril sulfato de sódio foram misturados para produzir uma mistura seca. Foi adicionada água à mistura seca e sujeita a uma granulação a úmido a uma velocidade do impulsor de cerca de 600 a 610 rpm. Os grânulos úmidos foram então peneirados e secos. Os grânulos secos foram peneirados a seco, e então, os grânulos foram comprimidos em comprimidos.
[000231] O perfil de liberação da Formulação D-1 e D2 foi semelhante às formulações anteriores, sem alterações significativas (ver tabela 18). TABELA 18. DISSOLUÇÃO PARA FABRICAÇÃO DAS
FÓRMULAS C Dissolução em HCl a 0,1 N + SDS a 1,0%, meio a 50 rpm e 900 ml com uso de USP-II (remo) Pontos no tempo (minutos) D-1 D-2 5 minutos 18,7 30,6 10 minutos 43,8 72,1 15 minutos 56,9 85,1 20 minutos 65,2 91,5 30 minutos 73,9 96,4 45 minutos 81,9 99,9 60 minutos 87,1 101,3 90 minutos 92,4 102,3 120 minutos 95,6 - 250 RPM/5 min 99,4 100,9
[000232] Ambas as formulações tiveram um perfil de alívio mais rápido no meio SGF (ver Tabela 19). TABELA 19. DISSOLUÇÃO PARA AFBRICAÇÃO DAS
FÓRMULAS C EM MEIO SGF Dissolução em SGF, meio a 60 rpm e 900 ml com uso de USP-II (remo) Pontos no tempo D-1 D-2 Cápsula com (minutos) Composto 1 5 minutos 10,8 7,0 0,3 10 minutos 18,4 11,0 1,9 15 minutos 21,3 11,8 4,2 20 minutos 23,4 12,2 6,5 30 minutos 24,4 12,4 9,4 45 minutos 26,1 12,8 13,6 60 minutos 25,7 13,0 15,1 90 minutos 27,9 13,1 15,5 120 minutos 28,2 13,2 15,2 250 RPM/5 min 28,0 13,2 15,8
[000233] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será óbvio para os versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo.
Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para os versados na técnica sem se afastar da invenção.
Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção.
Pretende- se que as reivindicações a seguir definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos.

Claims (62)

REVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica na forma de uma cápsula caracterizada pelo fato de que compreende o Composto 1: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg do Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg do Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 300 mg de Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está na forma de micropartículas.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 1 μm e cerca de 20 μm.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 5 μm e cerca de 15 μm.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é menor do que cerca de 10 μm.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula de gelatina dura.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula de gelatina mole.
28. qualquer uma das reivindicações, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que a cápsula é produzida usando-se materiais selecionados a partir do grupo que consiste em gelatina natural, gelatina sintética, pectina, caseína, colágeno, proteína, amido modificado, polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos, derivados de celulose e quaisquer combinações dos mesmos.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de excipientes adicionais.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
31. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é na forma de um comprimido que compreende o Composto 1: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 400 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
45. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 200 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 80 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 30 mg do Composto 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 50, em que o Composto 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de micropartículas.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 1 µm e cerca de 20 µm.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é entre cerca de 5 µm e cerca de 15 µm.
54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio das micropartículas é menos do que cerca de 10 µm.
55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 54, caracterizada pelo fato de que o comprimido é feito por compressão, moldagem ou extrusão.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que o comprimido é feito por extrusão a quente.
57. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 56, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
58. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável por pelo menos um mês a 25 °C.
59. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável por pelo menos três meses a 25 °C.
60. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável por pelo menos seis meses a 25 °C.
61. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável por pelo menos nove meses a 25 °C.
62. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é estável por pelo menos doze meses a 25 °C.
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