JP2023540223A - Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法 - Google Patents

Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023540223A
JP2023540223A JP2023513352A JP2023513352A JP2023540223A JP 2023540223 A JP2023540223 A JP 2023540223A JP 2023513352 A JP2023513352 A JP 2023513352A JP 2023513352 A JP2023513352 A JP 2023513352A JP 2023540223 A JP2023540223 A JP 2023540223A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023513352A
Other languages
English (en)
Inventor
ゴードン ラファエル ローウェン，
エヴァン スミス，
ロバート エイチ． ファーバー，
ジーン エル． チャン，
Original Assignee
ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド filed Critical ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Publication of JP2023540223A publication Critical patent/JP2023540223A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象における、先天性副腎過形成の処置に関連する方法であって、該対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が提供される。ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである化合物が、本明細書において提供される。特に、対象における、先天性副腎過形成の処置に関連する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびに方法が、本明細書において提供される。

Description

背景
技術分野
本開示は、概して、様々な疾患および／または障害の処置に有用であり、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）などの疾患および／または障害から利益をもたらすと思われる、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物に関する。
関連技術の説明
古典型先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾール生合成がほとんどまたは全く行われなくなる状態である、２１－水酸化酵素欠損に起因して副腎ステロイドの生成を変化させる酵素欠損をもたらす、常染色体劣性遺伝障害の群を含む疾患である。
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）において発生するコルチゾールが存在しないことの臨床的発現の１つは、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のフィードバック阻害が欠如していることである。ＡＣＴＨレベルの増加は、副腎過形成を引き起こし、酵素の遮断は、コルチゾール前駆体ステロイドの代替経路へのシャントを引き起こす。最も注目すべきことには、アンドロゲンへのシャントは、女性では、男性化および他の発達合併症をもたらし、ＡＣＴＨレベルの上昇は、男性では、精巣副腎遺残腫瘍の形成と関連する。さらに、ミネラルコルチコイドの生合成の経路には、同じ酵素（２１－ヒドロキシラーゼ）が使用されるので、いくつかのこのような患者は、塩類喪失による脱水および死亡をもたらす恐れがある、アルドステロン欠損に罹患する。
生存は、グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）およびミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の生理学的投与に基づく、ステロイド補充戦略により適切に確保されるが、これらの用量は、多くの場合、ＡＣＴＨ、プロゲストーゲンおよびアンドロゲン（例えば、１７－ヒドロキシプロゲステロン［１７－ＯＨＰ］、アンドロステンジオンおよびテストステロン）の過剰生成を抑制するには不適切である。アンドロゲン過剰という制御されない症状は、実際に、このような患者の日々の機能および発育に著しい影響を及ぼす。アンドロゲン過剰を処置するために必要なグルココルチコイド用量は、典型的に、コルチゾール補充のために単独で使用される（アジソン病を有する患者におけるように）通常の生理学的用量を十分に上回る。このグルココルチコイドへの曝露の増加によって、ＣＡＨ患者において、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増加、耐糖能障害および骨ミネラル密度の低下がもたらされる場合がある（Elnecave et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1155-62；King et al., J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 91(3):865-9；Migeon and Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar; 30(1):193-206）。
コルチコトロピン放出因子は、下垂体門脈血管系に直接、放出される視床下部ホルモンであり、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞表面の特異的ＣＲＦ１受容体に作用して、ＡＣＴＨの放出を刺激する。これらの受容体を遮断すると、動物およびヒトの両方において、ＡＣＴＨの放出が低下することが示されている。したがって、ＣＲＦ１受容体を遮断する化合物は、ＣＡＨにおいて発生するＡＣＴＨの過度な放出を直接阻害する潜在性を有しており、こうして、一層生理学的な用量のヒドロコルチゾンをより少なく使用しながらも、アンドロゲン生成の正常化が可能となる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＣＡＨを有する対象を処置するための重要な治療的手法を提供することができる。
Elnecave et al., J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1155-62 King et al., J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 91(3):865-9 Migeon and Wisniewski, Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar; 30(1):193-206
簡単な概要
ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである化合物が、本明細書において提供される。特に、対象における、先天性副腎過形成の処置に関連する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、ならびに方法が、本明細書において提供される。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023540223000001
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。
一部の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2023540223000002
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］。
一部の実施形態は、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 2023540223000003
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素である］。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。
一部の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態は、対象における、先天性副腎過形成の処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、化合物または調製物が、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を、対象における（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与するステップを含むそれを必要とする対象における先天性副腎過形成を処置する方法を提供する。
一部の実施形態は、古典型先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、思春期早発症、妊孕性の問題、座瘡、および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を低減するための方法であって、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を、対象におけるアンドロステンジオンレベルを低減するのに十分な量で投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象に、先天性副腎過形成を制御するために投与される副腎皮質ステロイドの投薬量を低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、副作用が、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症（dermatoprosis）、皮膚萎縮症、斑状出血、紫斑病、びらん、線条、創傷治癒の遅延、単純性紫斑（ｅａｓｙ ｂｒｕｉｓｉｎｇ）、座瘡、多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、易刺激性、静座不能、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染の素因、潜伏性感染の再活性化から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、先天性副腎過形成を有さない健康な対象に比べて、上昇しているかどうかを判定するために、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析するステップ、ならびにｉｉｉ）対象が、１つまたは複数のバイオマーカーの上昇したレベルを有すると判定される場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における、先天性副腎過形成の処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、古典型先天性副腎過形成を有する対象における、男性型多毛症、思春期早発症、妊孕性の問題、座瘡および成長障害から選択される、１つまたは複数の症状の重症度を低減する目的での処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、化合物が、対象におけるアンドロステンジオンのレベルを低減するのに十分な量で投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象に投与される副腎皮質ステロイドの投薬量の低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度の低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、副作用が、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症（dermatoprosis）、皮膚萎縮症、斑状出血、紫斑病、びらん、線条、創傷治癒の遅延、単純性紫斑（ｅａｓｙ ｂｒｕｉｓｉｎｇ）、座瘡、多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、易刺激性、静座不能、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染の素因、潜伏性感染の再活性化から選択される。
一部の実施形態は、対象における、先天性副腎過形成の処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、ｉ）対象から得られた生体試料中の（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、先天性副腎過形成を有さない健康な対象に比べて、上昇しているかどうかを判定するために、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析するステップ、ならびにｉｉｉ）対象が、１つまたは複数のバイオマーカーの上昇したレベルを有すると判定される場合、化合物を対象に投与するステップを含む、上記処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
詳細な説明
本明細書に記載されている通り、ＣＡＨを有する対象におけるＣＡＨを処置するための、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2023540223000004
 または薬学的に許容されるその塩が提供される［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］。
ＣＡＨに関する新生児スクリーニングは、生まれて最初の７２時間以内に得られる、ヒールスティック毛細血管血液検体における１７－ＯＨＰレベルを測定する免疫アッセイによって行われる。血液試料は、市販の解離促進ランタニド蛍光免疫アッセイ（ＤＥＬＦＩＡ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）によって、１７－ＯＨＰに関して分析される（White et al., J. Pediatr. 163:10-12 (2013)）。生まれて８～１４日の間に行われる、生化学的および分子遺伝子検査方法を利用する二次スクリーニング検査が、米国における９つの州によって使用されており、さらに５つの州によって強力に推奨されている。生物化学的方法は、コルチゾールに対する、１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオンおよび２１－デオキシコルチゾールのステロイド比を測定する、有機溶媒抽出または液体クロマトグラフィーとその後のタンデム質量分析を含む免疫アッセイを含む（例えば、Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010を参照されたい）。遺伝子スクリーニングは、ＣＡＨに関連するＣＹＰ２１Ａ２変異を探索する。第２のスクリーニングの追加は、米国では広く使用されていないが、全体的なスクリーニングプロセスの感度を潜在的に改善することができ、この場合、第１のスクリーニング単独の感度は、およそ７２％である。
新生児スクリーニングに由来する結果がない場合、古典型ＣＡＨを有する女児は、通常、あいまいな性器があることを理由に特定される。男性は、誕生時に正常な性器を有しており、したがって、新生児のスクリーニングが行われない限り、または他の医療的合併症に注意が向けられない限り、診断は行われない。最初にＣＡＨとは診断されず、かつ疾患の塩類喪失形態に罹患した乳児は、生まれて最初の数週間以内に、体重増加不良、嘔吐、カリウム過剰血症および低ナトリウム血症の状況にあると後になって診断される。
ＣＡＨの処置は、乳児期から成人期までにおいて、診断から様々な薬物治療を使用する、ホルモンおよびステロイドレベルの正常化に基づいている。グルココルチコイドは、ＣＡＨにおける現行の標準処置であり、内因性コルチゾールの欠損の是正のためとアンドロゲン生成の増加を推進する下垂体からの上昇したＡＣＴＨレベルを低減するための両方に使用される。コルチゾール補充で十分であるアジソン病（副腎不全）の処置とは異なり、ＣＡＨの処置は、ＡＣＴＨ生成をやはり低下させて、その後のアンドロゲン過剰をやはり制御しなければならない。したがって、グルココルチコイド処置の目標は、女性では、男性化および月経障害を防止するため、および男性では、精巣副腎遺残腫瘍を阻害するための、コルチゾール補充およびＡＣＴＨの抑制を含む。ＣＡＨの塩類喪失形態を有するそのような患者では、通常の血圧、電解質のバランスおよびボリュームステータスの維持のための正常な血漿レニン活性を実現するために、ミネラルコルチコイド補充が必要である。
グルココルチコイド処置のレジメンは、正常な生理機能を支えなければならず、強力なストレス応答（例えば、併発疾病、運動、低血圧）を引き起こし得る事象の間に十分なコルチゾールが利用可能になることがやはり確保されなければならない。アンドロゲン生成を適切に抑制しようするとする努力の一環としてのグルココルチコイド過剰処置による医原性クッシング症候群、または処置不十分が理由のアジソン症候群の発症を回避するために、注意深いモニタリングもまた必要である。
ミネラルコルチコイドによる過剰処置は、高血圧を引き起こす恐れがある一方、処置不十分は、低い血圧、塩類喪失、疲労およびグルココルチコイドの必要量の増加をもたらす恐れがある。処置有効性をモニタリングするための典型的な臨床検査は、１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオン、テストステロン、レニン活性および電解質の血漿中濃度の測定を含む。
ＣＡＨを有する成人患者は、肥満、高血圧およびインスリン抵抗性を含めた、心血管疾患のリスク因子の有病率が増大している（例えば、Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)を参照されたい）。小児および成人のＣＡＨ患者の大きなコホート（ｎ＝２４４）の試験により、様々なグルココルチコイド処置レジメンを処方された患者は、不良なホルモン制御および上記の有害転帰を依然として患うことが多いことが実証された（例えば、Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 97(12):4429-38 (2012)を参照されたい）。
ＣＡＨの処置は、グルココルチコイド（通常、子どもではヒドロコルチゾンであるが、成人では、多くの場合、デキサメタゾンなどの狭い治療指数を有する一層強力な薬剤）を用いて、および塩類喪失のために必要な場合、ミネラルコルチコイド（通常、フルドロコルチゾン）を用いて、コルチゾール欠損を正常化しようとすることを含む。しかし、アンドロゲン過剰の十分な抑制を実現するために必要なグルココルチコイド用量は、通常、アジソン病を有する患者におけるように、コルチゾール補充のために単独で使用される、通常の生理学的用量を十分に上回る。このグルココルチコイドへの曝露の増加によって、ＣＡＨ患者において、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増加、耐糖能障害および骨ミネラル密度の低下がもたらされる場合がある（例えば、Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008)；King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(3):8656-59 (2006)；Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:193-206 (2001)を参照されたい）。最近、先天性副腎過形成の臨床的管理のためのベストプラクティスが、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism（Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. November 2018, 103(11): 1-46）に公開された。この論文は、その全体が参照により組み込まれている。
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部から分離され、４１－アミノ酸ペプチドとして同定された。ＣＲＦは、内分泌機能、神経機能および免疫系機能において、重大な変質をもたらすことが見出されている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β－エンドルフィンおよび他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基底およびストレス誘発性放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている（例えば、Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981を参照されたい）。ＣＲＦの分泌により、Ｇタンパク質共役型受容体のクラスＢのファミリーのメンバーであるＣＲＦ１受容体への結合を介して、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞からのＡＣＴＨの放出が引き起こされる。
ＣＲＦが生理的に重要であるため、有意なＣＲＦ１受容体結合活性を有する生物学的に活性な低分子であって、ＣＲＦ１受容体を拮抗することが可能な該低分子の開発は、依然として望ましい目標であり、不安、うつ状態、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害および物質乱用の処置のための現在進行中の研究および開発の対象となってきた。
下垂体ホルモンＡＣＴＨは、視床下部コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の制御下で、副腎における、コレステロールの摂取を刺激して、プレグネノロンの合成を推進してステロイド産生を開始する。副腎皮質は、３つの領域から構成され、これらの領域は、個別のクラスのホルモンを生成し、この多くが、この経路を介して、ＡＣＴＨがコレステロールを動員することによって推進される。変異または欠失の結果としてのこれらの酵素の欠損は、基質濃度の増加を引き起こす。２１－ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１Ａ２）における変異または欠失に起因するＣＡＨの最も一般的な形態では、ステロイド前駆体、プロゲステロンおよび１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）が蓄積するため、効能の高いアンドロゲンが副腎によって生成される。１７－ＯＨＰの血漿中レベルは、これらの場合における正常な濃度の１０～１０００倍に到達し得る。これらの増加は、女性における男性化を引き起こす、アンドロゲン、具体的には、アンドロステンジオン、テストステロンおよびジヒドロキシテストステロンの過剰生成をもたらす。さらに、ＣＡＨにおける２１－ヒドロキシラーゼ欠損は、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド、具体的には、コルチゾールおよびアルドステロンの不十分な生合成を引き起こす。コルチゾールは、視床下部のＣＲＦ分泌および下垂体ＡＣＴＨ放出の欠くことのできないネガティブフィードバック調節因子である。グルココルチコイド合成および放出の欠如は、視床下部および下垂体に対する抑制をなくし、これにより、ＡＣＴＨレベルの増加が引き起こされる。過度なＡＣＴＨ刺激は、束状帯および網状帯の肥大を引き起こし、副腎過形成をもたらす。
定義
明確性および一貫性のために、本特許文書全体を通して、以下の定義を使用する。
本明細書で使用される場合、「約」は、記述された値の±２０％を意味し、より具体的には、記述された値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
本明細書で使用される場合、「投与」または「投与すること」とは、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液体製剤（例えば、液剤および懸濁剤）などのような経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰなどようなの注射可能な剤形；クリーム剤、ジェリー剤、粉剤・散剤（powder）およびパッチ剤を含めた経皮剤形；頬側剤形；吸入用粉剤・散剤、噴霧剤、懸濁剤など；ならびに直腸用坐剤を含めた、治療的に有用な形態および治療的に有用な量で、そのような対象の身体に導入することができる形態で、対象に、本明細書に記載されている化合物または他の治療を供給することを指す。
健康管理医は、対象に試料の形態の本明細書に記載されている化合物を直接、供給してもよく、または化合物に関する口頭もしくは書面での処方箋を提供することによって、対象に化合物を間接的に供給してもよい。同様に、例えば、対象は、健康管理医の関与なしに、化合物を独自に得てもよい。化合物が、対象に投与される場合、身体は、化合物によってなんらかの方法で転換される。本明細書に記載されている化合物が、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて供給される場合、「投与」は、化合物および他の薬剤が、同一時間または異なる時間に投与されることを含むことが理解される。組み合わせる薬剤が、同一時間に投与される場合、それらは、単一組成物中で一緒に投与されてもよく、またはそれらは、個別に投与されてもよい。好ましい投与方法は、様々な因子、例えば、医薬製剤の構成成分、疾患の部位および疾患の重症度に応じて変わり得る。
本明細書で使用される場合、「時刻枠」は、枠の開始時間および枠の停止時間によって定義される期間を指す。これらの時間は、すべて、試料が採取された現地時間を指す。「同じ時刻枠」という句は、対象から採取された試料に言及する場合、例えば、午前８：１５に採取された試料および午前９：１５に採取された試料が、例えば、午前２時～午前１０時または午前６時～午前１０時の同じ時刻枠で採取されるとみなされることを意味する。
用語「組成物」とは、以下に限定されないが、合成の間、製剤化前、工程内検査（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ用試料）などに得られた／調製された組成物などの、少なくとも１種の追加の構成成分と組み合わせた、本明細書に記載されている化合物の塩および溶媒和物を含めた、化合物またはその結晶形態を指す。
用語「化合物」は、本明細書で使用される場合、図示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体のすべてを含むことが意図されている。この用語はまた、本明細書に記載されている化合物が調製される方法、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）により、またはそれらの組合せにより調製される方法に関わりなく、本明細書に記載されている化合物を指すことが意図される。この用語は、単一分子または複数の分子をさらに指すことができる。全ての化合物およびその薬学的に許容される塩は、水および他の溶媒などの他の物質と一緒に見出されてもよいし（例えば、水和物および溶媒和物）、単離されていてもよい。本明細書に記載される化合物およびその塩は、固体状態の場合、様々な形態で生じ得、例えば、水和物を含めた溶媒和物の形態を取り得る。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってよく、したがって別段明確に示されない限り、本明細書における化合物およびその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を含むと理解されるべきである。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成されたまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば本明細書に記載される化合物が豊富な組成物が含まれ得る。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書に記載される化合物またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。
用語「水和物」とは、本明細書で使用される場合、非共有結合性分子間力によって結合された、化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載されている化合物またはその塩を指す。
用語「それを必要とする（in need thereof）」は、処置を指す場合、介護人（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合、獣医師）によって行われる、対象または動物が、処置を必要とする、または処置から利益を受けるという判断を意味するため、互換的に使用される。この判断は、介護人の専門知識の分野にあるが、本明細書に記載されている化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として、対象もしくは動物が病気であるか、または病気になるであろうという知識を含む、様々な因子に基づいてなされる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、保護的もしくは予防的様式で使用されてもよいか、または本明細書に記載されている化合物は、疾患、状態もしくは障害を軽減する、阻害するもしくは改善するために使用されてもよい。
「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含めた任意の動物を指す。臨床試験またはスクリーニングまたは活動実験の文脈では、対象は、根本的なＣＲＦ１媒介性障害もしくは状態がない健康なボランティアもしくは健康な参加者、またはヘルスケア専門家によって決定される通り、医学的処置を必要とする障害もしくは状態の診断を受けているボランティアもしくは参加者であり得る。臨床試験以外の文脈では、障害または状態の診断を受けており、ヘルスケア専門家のケアの下にある対象は、典型的に対象と記載され、患者とも言及され得る。
「小児対象」という用語は、診断または処置時に２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児（出生時から生後１カ月まで）、乳児（１カ月から２歳まで）、子ども（２歳から１２歳まで）、および青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし誕生日を含まない））を含めた、様々な亜集団にさらに分割することができる。例えば、Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996、Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002、およびAvery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994を参照のこと。
「薬学的に許容される」という句は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合う、化合物（およびその塩）、組成物、および／または剤形を指す。
用語「医薬組成物」とは、以下に限定されないが、本明細書に記載されている化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた、少なくとも１種の原薬を含む特定の組成物を指し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、非限定的に、ヒト）において、特定の有効な転帰のための調査に適する。当業者は、原薬が、専門家のニーズに基づいた所望の有効な転帰を有するかどうかを判定する適切な技法を理解および認識している。
用語「防止する」および「防止すること」とは、特定の障害に関連する１つまたは複数の症状の発生もしくは開始の防止、解消または低減を指す。例えば、用語「防止する」および「防止すること」とは、障害の少なくとも１つの症状を最終的に発現する可能性があるが、まだ、そのようになっていない対象に対する、予防（prophylactic）または予防（preventative）に基づいた、治療の施行を指すことができる。このような対象は、バイオマーカーの存在などの疾患の後の発生と相関することが知られているリスク因子に基づいて特定されてもよい。
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、非共有結合性分子間力によって結合された、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の固体状態形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用される場合、治療的手段または緩和手段を指す。有益な臨床結果または所望の臨床結果は、以下に限定されないが、検出可能であるかまたは検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐、病状（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的または完全にかかわらず）を含む。「処置」はまた、処置を受けない場合、予想される生存と比べて生存が延びることも意味することができる。
用語「治療有効量」とは、対象、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医、もしくは介護人によって探求される、組織、系、動物またはヒトにおける、生物学的応答または医療的応答を誘発する、本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の量、または本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の量であって、以下：
（１）障害を防止すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患し易い可能性があるが、まだ関連する病変もしくは総体的徴候を経験もせず、示してもいない対象における、疾患、状態または障害を防止すること、
（２）障害を阻止すること、例えば、関連する病変もしくは総体的徴候を経験しているか、またはこれらを示す対象における、疾患、状態または障害を阻止すること（すなわち、病変もしくは総体的徴候のさらなる発症を停止すること）、および
（３）障害を改善すること、例えば、関連する病変もしくは総体的徴候を経験しているか、またはこれらを示す対象における、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病変もしくは総体的徴候を反転させること）のうちの１つまたは複数を含むことができる、量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「接触させること」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系またはｉｎ ｖｉｖｏの系において、示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＣＲＦ１受容体を本明細書において提供される化合物に「接触させること」は、本明細書において提供される化合物（または薬学的に許容されるその塩）の、ＣＲＦ１受容体タンパク質を有するヒトなどの対象への投与、および例えば、ＣＲＦ１受容体タンパク質を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料への本明細書において提供される化合物の導入を含む。
方法
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法に関する。方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与され、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比は、１：１．１～１：１００、１：１．１～１：５０、１：１．１～１：１０、１：１．１～１：５、１：１．１～１：３、１：１．１～１：２．５または１：１．１～１：２である。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比は、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５または約１：４である。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比は、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５または１：４である。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０００ｍｇ未満またはこれと等しい。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、対象は約５５ｋｇ未満またはこれと等しい体重である。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである。一部の実施形態では、対象は約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、対象は約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重である。
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、先天性副腎過形成に関連するバイオマーカーのレベルを正常化するまたは部分的に正常化するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーのレベルを正常化するまたは部分的に正常化することは、ＣＡＨを有していない対象に比べて、上昇したバイオマーカーのレベルを低減すること、または低減されたバイオマーカーのレベルを増加させることを含む。先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象において、先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、先天性副腎過形成に関連する１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、該対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、４００ｍｇより多い、方法を提供する。一部の実施形態は、先天性副腎過形成を処置することを必要とする対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、該対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、５００ｍｇより少ない（例えば、遊離塩基の重量に基づいて、４００ｍｇ未満またはこれに等しい）、方法を提供する。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回の頻度で投与される。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、１００ｍｇ～約３７５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、１００ｍｇ～約３５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、１００ｍｇ～約３００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、１００ｍｇ～約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、１００ｍｇ～約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約６００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約４７５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は１００ ２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１２５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４２５ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される。
一部の実施形態では、バイオマーカーのいずれか（例えば、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨ、およびアンドロステンジオンのいずれか）のレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した翌日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される。式（Ｉ）の化合物を投与する前日とは、少なくとも過去２４時間以内に、式（Ｉ）の化合物が事前に投与されていない対象に適用される。
一部の実施形態では、ＣＡＨと関連するバイオマーカーの概日放出は、午前２時～午前１０時の間に生じる。他の実施形態では、ＣＡＨと関連するバイオマーカーの概日放出は、午前６時～午前１０時の間に生じる。
本明細書に開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、夜間または睡眠前の投与（すなわち、就寝時の投与）で対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日放出の３～８時間前に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、バイオマーカーの概日放出の６～８時間前に投与される。概日放出前の投与は、交代勤務職員（例えば、夜間に勤務し、日中に睡眠する職員）に適合され得、その場合、投与は、必ずしも夜間に行われる必要はない。したがって、投与は、バイオマーカーの予測される概日放出に依存して決まり、個体（すなわち、対象、患者）の特定の勤務および睡眠パターンに応じて変わる場合がある。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低減される。本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％、または５０％～６０％の量だけ低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、少なくとも約２５％低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、少なくとも５０％低減される。本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％、または約６０％～約９０％の量、低減される。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、ＣＡＨがない対象に予測される１７－ヒドロキシプロゲステロンの範囲内のレベル、すなわち１，０００ｎｇ／ｄＬ未満または２００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、少なくとも５０％低減される。本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％、または５０％～６０％の量だけ低減される。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％、または約６０％～約９０％の量、低減される。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンレベルは、ＣＡＨがない対象に予測される副腎皮質刺激ホルモンの範囲内のレベルに低減される。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、少なくとも２５％低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、少なくとも５０％低減される。本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％、または５０％～６０％の量だけ低減される。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、投与前レベルから、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約２５％～約９０％、約３０％～約９０％、約３５％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約５５％～約９０％、または約６０％～約９０％の量、低減される。本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルは、投与前レベルから少なくとも５０％低減され、アンドロステンジオンレベルは、少なくとも５０％低減される。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンレベルは、ＣＡＨがない対象に予測されるアンドロステンジオンの範囲内のレベル、すなわち２００ｎｇ／ｄＬ未満に低減される。
また本明細書では、古典型先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、思春期早発症、妊孕性の問題、座瘡、および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を低減するための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与される。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象における、ＣＡＨの１つまたは複数のバイオマーカーを低減する、例えば、対象におけるアンドロステンジオンを低減するのに十分な量で投与される。成長障害は、例えば、身長発育速度の加速、体重発育速度の加速、および／または骨年齢の加速を指すことができる。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから少なくとも３０％低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから少なくとも４０％低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから少なくとも５０％低減される。本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。
先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するための方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーは、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与される。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。
先天性副腎過形成を制御するための、先天性副腎過形成を有する対象に投与される副腎皮質ステロイドの投与量を低減するための方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与される。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。一部の実施形態では、副腎皮質ステロイドは、グルココルチコイドである。
また本明細書では、先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法が提供される。グルココルチコイド処置の長期間の作用は、当技術分野で十分に実証されている（例えば、Oray, M. et al. (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743を参照されたい）。このような副作用は、すべての生物システム、例えば、筋骨格（例えば、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、およびミオパチー）、内分泌および代謝（例えば、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制）、消化管（例えば、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎）、心血管（例えば、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全）、皮膚科（例えば、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮症、斑状出血、紫斑病、びらん、線条、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、多毛症、および抜け毛）、精神神経系（例えば、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、易刺激性、静座不能、不安、認知機能障害、精神病、認知症、およびせん妄）、眼科（例えば、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、および中心性漿液性脈絡網膜症）、および免疫系（例えば、細胞性免疫の抑制、感染の素因、および潜伏性感染の再活性化）と関連する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与される。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、投与前のレベルに比べて、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを少なくとも５０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物は、投与前のレベルに比べて、アンドロステンジオンのレベルを少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物または調製物は、（ａ）投与前のレベルに比べて、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを少なくとも５０％低減するのに、および（ｂ）投与前のレベルに比べて、アンドロステンジオンのレベルを少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される。
したがって、一部の実施形態では、グルココルチコイド処置の副作用は、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖症、真性糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮症、斑状出血、紫斑病、びらん、線条、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、易刺激性、静座不能、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染の素因、潜伏性感染の再活性化、およびそれらの任意の組合せから選択される。
本明細書では、対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
（ｉ）対象から得られた生体試料における（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、先天性副腎過形成を有していない健康な対象と比較して上昇しているかどうかを決定するステップと、
（ｉｉｉ）対象が、上昇した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有すると決定される場合には、対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップと
を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、方法はさらに、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後に、対象から得られた生体試料における１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、対象が、ステップ（ｉ）の測定と比較して、低減した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有するかどうかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、（ｖ）対象が、低減した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を継続するステップを含む。
一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、同様にして同じ時刻枠（ｔｉｍｅ ｏｆ ｄａｙ ｗｉｎｄｏｗ）内で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、時刻枠内の午前２時～午前１０時で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、時刻枠内の午前６時～午前１０時で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）レベルを測定することを含み、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）レベルは、１，０００ｎｇ／ｄＬに等しいまたはそれを超える場合、上昇している。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、アンドロステンジオンレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンレベルは、２００ｎｇ／ｄＬを超える場合、上昇している。
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇに等価な量の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇに等価な量の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基で投与される。
本明細書で開示される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態で投与される。
本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、毎日２回、投与される（すなわち、最初および２番目の投与として）。一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の量は、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。
同様に、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、毎日２回、約２００ｍｇの量で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されるもの（pharmaceutically acceptable thereof）を投与する期間の後に、１１ｍｇ／ｍ２／日より多いグルココルチコイド用量を有する対象を選別するステップ、および
（ｂ）対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、毎日２回の頻度で投与するステップ
を含む、対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇより多いか、またはこれに等しい。
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇより多いか、またはこれに等しい。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）のグルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量で測定される（これは、身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整することができる）。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における投与期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）における投与期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）における投与期間は、少なくとも約６カ月間である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）における投与期間は、少なくとも約１年間である。
同様に、小児対象における、ＣＡＨを処置する方法が本明細書において提供される。方法は、小児対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、小児対象は、約５５ｋｇより重いか、またはこれに等しく、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回、投与される約１００ｍｇである（すなわち、遊離塩基に基づいて、約２００ｍｇの総１日量である）。一部の実施形態では、小児対象は、約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回、投与される約２５ｍｇである（すなわち、遊離塩基に基づいて、約５０ｍｇの総１日量である）。一部の実施形態では、小児対象は、約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回、投与される約５０ｍｇである（すなわち、遊離塩基に基づいて、約１００ｍｇの総１日量である）。一部の実施形態では、小児対象は、新生児である。一部の実施形態では、小児対象は、乳児である。一部の実施形態では、小児対象は、子どもである。一部の実施形態では、小児対象は、青年である。
本開示の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、摂食状態にある対象に投与される。用語「摂食状態」とは、本明細書で使用される場合、食物または栄養組成物を消費する約１時間前から食物または栄養組成物を消費して約１時間後までに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを指す。用語「空腹状態」とは、本明細書で使用される場合、食物または栄養組成物の消費と式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与との間に、少なくとも２時間の間隔があることを指す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、食物、または栄養補助食品（nutritional supplement）もしくは栄養調整乳（nutritional formula）、食事代用飲料、液体栄養補助食品（liquid dietary supplement）もしくは高カロリー流動食などの栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費する前の約１時間以内に、対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象が食物または栄養組成物を消費した後の約１時間以内に、対象に投与される。好適な栄養組成物の例には、以下に限定されないが、乳児用調整乳、栄養補助食品、代用食および補水組成物が含まれる。一部の実施形態では、食物は、濃厚カロリーおよびタンパク質を含有する製品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、乳児向けの経腸および非経口補給に利用される組成物、特殊乳児用調整乳、高齢者用の補助食品、ならびに胃腸管の障害および／または吸収不良を有するヒト向けの補助食品である。成人および小児の栄養調整乳は、当分野で周知であり、市販されている（例えば、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯｈｉｏのＳｉｍｉｌａｃ（登録商標）、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）、Ｊｅｖｉｔｙ（登録商標）およびＡｌｉｍｅｎｔｕｍ（登録商標））。
一部の実施形態では、栄養組成物は、液体形態にある。栄養組成物のエネルギー密度は、液体形態にある場合、１ｍＬあたり約０．６Ｋｃａｌ～約３Ｋｃａｌの範囲とすることができる。一部の実施形態では、栄養組成物は、固体形態または粉末形態にある。栄養補助食品は、固体形態または粉末形態にある場合、１グラムあたり約３～７Ｋｃａｌなどの１グラムあたり約１．２～９Ｋｃａｌ超を含有することができる。
一部の実施形態では、栄養組成物は、食事代用バーである。例には、ＰｏｗｅｒＢａｒ（登録商標）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）バー、Ｃｈｏｉｃｅ ＤＭ（登録商標）バー、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）バーおよびＢｏｏｓｔ（登録商標）バーが含まれる。一部の実施形態では、栄養組成物は、栄養シェイクまたは食事代用飲料である。市販例には、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）という商標名の成人用製品（Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｏｒｉｇｉｎａｌ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｅｎｌｉｖｅ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）ＣｌｅａｒおよびＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｌｉｇｈｔなど）、Ｇｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）、Ｃｈｏｉｃｅ ＤＭ（登録商標）、Ｓｌｉｍ Ｆａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｓｕｒｅ（登録商標）、Ｇｌｙｔｒｏｌ（登録商標）およびＲｅｓｏｕｒｃｅ（登録商標）が含まれる。一部の実施形態では、栄養組成物は、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。一部の実施形態では、栄養組成物は、バニラ風味のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含有する、高カロリー液体栄養補助食品である。
開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味である。
方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与後に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与前に対象に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物の投与と同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に投与され、次いで、栄養組成物が投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味である。
一部の実施形態では、栄養組成物は、対象に投与され、次いで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物を投与して、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分もしくは約６０分後、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物を投与して、１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分もしくは６０分後、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物を投与して３０分以内に投与される。開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に、８液量オンス（２３７ｍＬ）のＥｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓと共に投与される。一部の実施形態では、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓは、バニラ風味である。
方法の一部の実施形態では、食事の影響（food effect）は、摂食状態と空腹状態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の間に観察される。用語「食事の影響」とは、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と同時にまたは摂食状態で対象に経口投与された場合の、同じ式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が空腹状態で投与された場合の同じ値と比較した、活性物質のＡＵＣ（曲線下面積ＡＵＣ（０－ｔ）および／またはＡＵＣ（０－∞））またはＣｍａｘ（最大血漿中濃度またはピーク血漿中濃度）の相対差を指す。食事の影響（Ｆ）は、以下の通り計算される：
Ｆ％＝［（Ｘ空腹時－Ｘ摂食時）／Ｘ空腹時］×１００
［式中、Ｘ摂食時およびＸ空腹時は、それぞれ、摂食状態および空腹状態における、ＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｔ）および／またはＡＵＣ（０－∞））またはＣｍａｘの値である］。一部の実施形態では、食事の影響の増加または正の食事の影響は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、摂食状態の対象に投与された場合に観察される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与により、食事の影響が増加するか、またはこれが陽性となり、これにより、空腹状態に比べて、摂食状態で経口投与された場合、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加が観察される。
方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比は、約５～約９、約５～約８、約５～約７、約５～約６、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９または約８～約１０などの約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内にある。方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。
方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比は、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９または８～１０などの５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内にある。
方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５～約９、約５～約８、約５～約７、約５～約６、約６～約１０、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約１０、約７～約９、約７～約８、約８～約１０、約８～約９または約８～約１０などの約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比は、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、空腹状態に比べて、摂食状態では約１．５～約３倍高い。方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比は、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９または８～１０などの５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比は、５、６、７、８、９もしくは１０、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、空腹状態に比べて、摂食状態では１．５～３倍高い。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の平均Ｃｍａｘは、空腹状態に比べて、摂食状態では約２倍高い。方法の一部の実施形態では、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、対象に食事（meal）と共に投与される。一部の実施形態では、食事は、高脂肪、高カロリー食である。一部の実施形態では、食事は、低脂肪、低カロリー食である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、食事を開始した後、ほぼ５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は、夕食である。一部の実施形態では、食事は、朝食である。一部の実施形態では、食事は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後、約３０分以内に終わる。
本明細書に開示されている方法（例えば、式（Ｉ）の化合物が、毎日２回の頻度で投与される場合）の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、朝食と一緒である。本明細書に開示されている方法の一部の実施形態（emboidment）では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、夕食と一緒である。本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、朝食と一緒であり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、夕食と一緒である。本明細書に開示されている方法（例えば、式（Ｉ）の化合物が、毎日２回の頻度で投与される場合）の一部の実施形態では、朝食と夕食との間は、約６～約１４時間ある。一部の実施形態では、朝食と夕食との間は、約８～約１４時間ある。一部の実施形態では、朝食と夕食との間は、約１１～約１３時間である。一部の実施形態では、朝食と夕食との間は、約１２時間である。
一部の実施形態では、摂食状態は、高脂肪食と一緒である。一部の実施形態では、摂食状態は、低脂肪食と一緒である。ＦＤＡは、高脂肪食および低脂肪食に関する指針案を提示している（"Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry," U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2019, Clinical Pharmacology）。表１は、ＦＤＡガイダンスによって提示されている試験食の定義を示している。
Figure 2023540223000005
ＦＤＡガイダンスによって提示されている高脂肪食の組成が、表２に示されている。
Figure 2023540223000006
＊カロリーの５０パーセントは、脂肪に由来する。含有量、ボリュームおよび粘度が維持される場合、この食事で代用することができる。
ＦＤＡガイダンスによって提示されている低肪食の組成が、表３に示されている。
Figure 2023540223000007
＊この低脂肪朝食は３８７カロリーを含有し、１０グラムの脂肪を有する。
一部の実施形態では、高脂肪食は、合計で８００～１０００Ｋｃａｌおよび脂肪を５００～６００Ｋｃａｌ含有する。一部の実施形態では、低脂肪食は、合計で４００～５００Ｋｃａｌおよび脂肪を１００～１２５Ｋｃａｌ含有する。
本明細書において提供されている方法の一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
同様に、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置することを必要とする対象に本開示の医薬組成物を投与するステップを含む、該対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、医薬組成物が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、脂質性半固体製剤である。一部の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。一部の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態の対象に投与される。
同様に、対象における先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法において使用するための、本開示の医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象は、摂食状態である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に栄養組成物と共に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む、液体栄養補助食品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む、液体栄養補助食品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、約６～約１２液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、医薬組成物を投与して３０分以内に投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、正の食事の影響を示す。一部の実施形態では、正の食事の影響は、摂食状態および空腹状態において、医薬組成物の経口投与と比較する場合、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５～３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５～３である。
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与向けに製剤化されており、経口投与されると、正の食事の影響を示す。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５～約１０となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５～約１０となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０～約２０となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０～約２０となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４または約５～約１０となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４または約５～約１０となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１～約４となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５～約３となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１．５～約３となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４または５～１０となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４または５～１０となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１～４となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５～３となる、摂食状態におけるＡＵＣの空腹状態におけるＡＵＣに対する比を有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１．５～３となる、摂食状態におけるＣｍａｘの空腹状態におけるＣｍａｘに対する比を有する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、対象に食事と共に投与される。一部の実施形態では、食事は、高脂肪食である。一部の実施形態では、食事は、低脂肪食である。一部の実施形態では、医薬組成物は、食事を開始した後、約５分以内に投与される。一部の実施形態では、食事は、夕食である。一部の実施形態では、食事は、朝食である。
一部の実施形態では、医薬組成物の投与は、正の食事の影響を示す。一部の実施形態では、正の食事の影響は、摂食状態および空腹状態において、医薬組成物の経口投与と比較する場合、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣまたはそれらの組合せに関して測定される。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１０～約２０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４または約５～約１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１～約４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、約１．５～約３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４または５～１０である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１～４である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＡＵＣに対する比は、１．５～３である。一部の実施形態では、摂食状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの空腹状態における式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘに対する比は、１．５～３である。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物もまた、本明細書において提供される。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用もまた、本明細書において提供される。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用もまた、本明細書において提供される。
グルココルチコイド負荷、副腎アンドロゲンおよび前駆体の低減
グルココルチコイドは、副腎皮質ステロイドのクラスであり、これはステロイドホルモンのクラスである。グルココルチコイドは、ほとんどすべての脊椎動物細胞に存在するグルココルチコイド受容体に結合する副腎皮質ステロイドである。一部の実施形態では、対象は、ある用量のグルココルチコイドを併せて受けている。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量で測定される。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量での生理学的投与の正常上限の倍数として測定される。いずれのグルココルチコイドも、正常なコルチゾール生成とほぼ同じグルココルチコイド効果を実現する用量で投与され得る。これは、生理学的、補充または維持投与と称される。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である。
一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である。
一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量である。一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約２～約１６ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約５～約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約６～約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約７～約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である。一部の実施形態では、ヒドロコルチゾン等価量の正常な生理学的用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５もしくは約１６ｍｇ／ｍ２／日、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、正常な生理学的用量のヒドロコルチゾン等価量の正常上限である。一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、対象に併せて投与されるグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に決定される。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の約１．５倍である。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の約２倍である。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の約２．５倍である。一部の実施形態では、正常上限は、正常な生理学的用量の約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９もしくは約３．０倍、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内である。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約３０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約４０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約６０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約７０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％～約５０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％より大きく低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約１０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約３０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約４０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約６０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約７０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％未満低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約２０％～約５０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、約５０％より大きく低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。
一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも４０％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約４０％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、アンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象のアンドロステンジオンのレベルは、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも３０％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約３０％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象のテストステロンのレベルは、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％低減され、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限の１．５倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常範囲内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも約５０％低減され、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも約５０％低減され、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常上限の約１．５倍未満となり、アンドロステンジオンのレベルは、正常上限の約１．５倍未満となる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、正常範囲内にあり、アンドロステンジオンのレベルは、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象の１７－ヒドロキシプロゲステロンおよびアンドロステンジオンのレベルは、前記の値のいずれかによって定義される範囲内に低減される。
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド負荷に対するものである。一部の実施形態では、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨ミネラル密度、骨代謝回転、脂肪量、体重、中心性肥満、血圧、重度男性型多毛症、月経周期性、精巣副腎遺残腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御、卵巣副腎遺残腫瘍（ovarian adrenal rest tumor）（ＯＡＲＴ）の制御および妊孕性から選択される１つまたは複数の症状が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである。
一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前のグルココルチコイド負荷に対するものである。一部の実施形態では、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨ミネラル密度、骨代謝回転、脂肪量、体重、中心性肥満、血圧、重度男性型多毛症、月経周期性、精巣副腎遺残腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御、卵巣副腎遺残腫瘍（ＯＡＲＴ）の制御および妊孕性から選択されるグルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後に改善され、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである。
一部の実施形態では、１つもしくは複数の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも２５％低減され、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも５０％低減され、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルに対するものである。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎ステロイドまたはその前駆体のレベルは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。
一部の実施形態では、対象におけるＥｕｒｏＱｏｌ５次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）によって測定される生活の質は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、ＥｕｒｏＱｏｌ５次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＥｕｒｏＱｏｌ５次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）結果に対するものである。
一部の実施形態では、疲労は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、疲労の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の疲労に対するものである。
一部の実施形態では、睡眠は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、睡眠の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の睡眠に対するものである。睡眠の改善は、入眠潜時の低下、合計睡眠時間の増加、および／または睡眠の質の改善のうちの１つまたは複数を含むことができる。
一部の実施形態では、インスリン抵抗性は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、インスリン抵抗性の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のインスリン抵抗性に対するものである。
一部の実施形態では、耐糖能（例えば、耐糖能異常）は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、耐糖能の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の耐糖能に対するものである。
一部の実施形態では、グルコース制御は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に増加し、グルコース制御の増加は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルコース制御に対するものである。
一部の実施形態では、脂質異常症を反映する脂質レベルは、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善（例えば、低下する）され、脂質レベルの改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルに対するものである。
一部の実施形態では、高脂血症を反映する脂質レベルは、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低減され、脂質レベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂質レベルに対するものである。
一部の実施形態では、骨ミネラル密度は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に増加し、骨ミネラル密度の増加は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨ミネラル密度に対するものである。
一部の実施形態では、骨代謝回転は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され（例えば、骨量減少の低下に一致する骨代謝回転マーカーの増加）、骨代謝回転の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の骨代謝回転に対するものである。
一部の実施形態では、脂肪量は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、脂肪量の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の脂肪量に対するものである。
一部の実施形態では、体重は、対象において（例えば、過体重、肥満の対象、および／または中心性肥満を示す対象において）、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、体重の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の体重に対するものである。
一部の実施形態では、中心性肥満は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、中心性肥満の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の中心性肥満に対するものである。
一部の実施形態では、血圧は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され（例えば、高血圧を有する対象における血圧の低下）、血圧の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の血圧に対するものである。
一部の実施形態では、男性型多毛症の重症度は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下し、男性型多毛症の重症度の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の男性型多毛症の重症度に対するものである。
一部の実施形態では、月経規則性は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善されるか、または回復され、月経規則性の改善または回復は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与への、月経周期に対するものである。一部の実施形態では、排卵月経周期は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に回復される。
一部の実施形態では、精巣副腎遺残腫瘍（ＴＡＲＴ）の制御は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、精巣副腎遺残腫瘍の制御の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精巣副腎遺残腫瘍の制御に対するものである。
一部の実施形態では、精巣副腎遺残腫瘍（ＴＡＲＴ）の発生率および／または重症度は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下する。
一部の実施形態では、卵巣副腎遺残腫瘍（ＯＡＲＴ）の制御は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、卵巣副腎遺残腫瘍の制御の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の卵巣副腎遺残腫瘍の制御に対するものである。
一部の実施形態では、卵巣副腎遺残腫瘍（ＯＡＲＴ）の発生率および／または重症度は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低下する。
一部の実施形態では、妊孕性は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善および／または回復され、妊孕性の改善および／または回復は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の妊孕性に対するものである。
一部の実施形態では、性腺刺激ホルモンレベル（例えば、ＬＨおよびＦＳＨを含む）は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善および／または正常化され、性腺刺激ホルモンレベルの改善および／または正常化は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の性腺刺激ホルモンレベルに対するものである。
一部の実施形態では、プロゲステロンレベルは、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に低減され、プロゲステロンレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のプロゲステロンレベルに対するものである。
一部の実施形態では、精液の質（例えば、精子濃度、形状、運動性、生命力およびボリューム）は、対象において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、精液の質の改善は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の精液の質に対するものである。
一部の実施形態では、ＬＨ（黄体形成ホルモン）レベルは、対象における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に増加し、ＬＨレベルの増加は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のＬＨレベルに対するものである。
一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも１年間である。一部の実施形態では、投与期間は、約１日間未満である。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６もしくは７日間、または前記の値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４週間、または前記の値のいずれかの範囲内にある。一部の実施形態では、投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２カ月間、または前記の値のいずれかの範囲内にある。比較測定は、好ましくは午前中に行われることが理解される。
一部の実施形態では、対象は、小児対象である。一部の実施形態では、小児対象は、６歳未満または６歳である。一部の実施形態では、小児対象は、６歳超かつ１１歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１０歳超かつ１５歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、１４歳超かつ１９歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、５５ｋｇ未満の体重である。一部の実施形態では、小児対象は、約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重である。一部の実施形態では、小児対象は、約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である。
一部の実施形態では、対象は、成人対象である。一部の実施形態では、対象は、１８歳超である。一部の実施形態では、対象は女性である。一部の実施形態では、対象は男性である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例９に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１１に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１２に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、実施例１３に記載されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、塩酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩として投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されているｐ－トルエンスルホン酸塩として投与される。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための、対応する式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物もまた、本明細書において提供される。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための医薬の製造における、対応する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用もまた、本明細書において提供される。
疑義を避けるために明記すると、本明細書に記載されている対応する方法において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む対応する医薬組成物の使用もまた、本明細書において提供される。
液体製剤
経口液剤の剤形にある医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物の化合物：
Figure 2023540223000008
 または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］、
（ｂ）甘味剤、抗酸化剤およびフレーバーのうちの１種または複数、ならびに
（ｃ）液体ビヒクル
を含む、医薬組成物が、本明細書において提供される（本明細書に開示されている方法のいずれかにおいて使用するため）。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約１ｗ／ｖ％～約５０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、甘味剤を含む。甘味剤は、味覚を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の甘味剤を含む。
一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびアドバンテーム（avantame）から選択される。一部の実施形態では、甘味剤は、サッカリンである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、酸化を防止することによって安定性を改善するために含ませる製剤構成成分である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４もしくは０．５ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の抗酸化剤を含む。
一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、レシチン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンおよびクエン酸から選択される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、フレーバーを含む。フレーバーは、芳香により味覚をマスクするために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％のフレーバーを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のフレーバーを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１０ｗ／ｖ％のフレーバーを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９もしくは０．２ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内のフレーバーを含む。
一部の実施形態では、フレーバーは、ＦＯＮＡオレンジフレーバー、ＦＯＮＡジューシーフレーバー、ＦＯＮＡグレープフレーバー、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ ＳＡレモンフレーバー、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｔｅｔｒａｒｏｍｅオレンジフレーバー、ＩＦＦチェリーフレーバーおよびＩＦＦグレープフレーバーから選択される。一部の実施形態では、フレーバーは、ＦＯＮＡオレンジフレーバーである。
液体ビヒクルは、経口投与用液剤としての送達目的のため、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を溶解することができる、または一部溶解することができる溶媒である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％～約９９．９ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約９０ｗ／ｖ％～約９９ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約９４．６ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の液体ビヒクルを含む。
一部の実施形態では、液体ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）から選択される。一部の実施形態では、液体ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、溶解度またはエマルション特性を改善するために添加される製剤構成成分である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１ｗ／ｖ％～約５０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の界面活性剤を含む。
一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、トウモロコシ油ＰＥＧ－６エステル、および水添パーム油／パーム核油ＰＥＧ－６エステルから選択される。一部の実施形態では、界面活性剤は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドである。一部の実施形態では、オレオイルポリオキシル－６グリセリドは、ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ １９４４ ＣＳである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗ／ｖ％～約９０ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約７５ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約７４．６ｗ／ｖ％の液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９もしくは８０ｗ／ｖ％の、または前記の値のいずれかの範囲内の液体ビヒクルを含む。
一部の実施形態では、液体ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびトランスクトールから選択される。一部の実施形態では、液体ビヒクルは、中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｌａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）甘味剤、
（ｃ）抗酸化剤、
（ｄ）フレーバー、および
（ｅ）液体ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤、
（ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
（ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のフレーバー、および
（ｅ）約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤、
（ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
（ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のフレーバー、および
（ｅ）約９４．６ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤、
（ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
（ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のフレーバー、
（ｅ）約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤、
（ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
（ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のフレーバー、
（ｅ）約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
（ｆ）約７５ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）サッカリン、
（ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン、
（ｄ）ＦＯＮＡオレンジフレーバー、および
（ｅ）中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン、
（ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
（ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、および
（ｅ）約９２ｗ／ｖ％～約９７ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン、
（ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
（ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、および
（ｅ）約９４．６ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン、
（ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
（ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、
（ｅ）約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
（ｆ）約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン、
（ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
（ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、
（ｅ）約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
（ｆ）約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ／ｍＬの量の単位剤形で存在する。
一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約２５℃において約１～約５０センチポアズの間の粘度を有する。
化学基
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において１つの用語に複数の定義が存在する場合、別段記載されない限り、このセクションの定義が優先する。
変数が１回よりも多く出現する、式（I）の化合物または薬学的に許容されるその塩について、各変数は、その変数を定義する群から独立に選択される異なる部分であってよい。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義された群から独立に選択される異なる部分を表すことができる。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定されるものではないが、嵩、粘稠度、安定性、結合能、滑沢性、崩壊能などを組成物に提供するために組成物に添加される物質を指す。「希釈剤」は、ある種類の賦形剤であり、薬理学的活性はないが、薬学的に必要であるかまたは望ましい場合がある、医薬組成物の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造しおよび／または投与するには小さ過ぎる質量を有する強力な薬物の嵩を増すために使用され得る。希釈剤はまた、注射、摂取、または吸入によって投与されるべき薬物を溶解させるための液体であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、薬物物質の活性を妨害しない、生理的および薬学的に適切な、非毒性の不活性な材料または成分である。薬学的に許容される賦形剤は、調剤分野で周知であり、例えば、Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、緩衝剤などが、医薬組成物に提供され得る。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤も使用され得る。液体液剤として製剤化される組成物については、許容される担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤を含み得る。一部の実施形態では、希釈剤は、緩衝水溶液、例えば限定されるものではないが、リン酸緩衝食塩水であり得る。組成物はまた、本明細書に開示され、記載される化合物に加えて、希釈剤、分散化剤および表面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含有するカプセル剤、顆粒剤、または錠剤として製剤化することができる。当業者はさらに、本明細書に開示され、記載される化合物を、適切な方式で、上記のRemingtonに開示されるものなどの慣行に従って製剤化し得る。
本明細書で使用される場合、「用量」または「投薬量」とは、対象によって一度に摂取されるべき薬物物質の測定量を指す。薬物物質が遊離塩基でも遊離酸でもない、ある特定の実施形態では、その量は、対応する量の遊離塩基または遊離酸に対するモル当量である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、医薬において使用するのに生物学的にもそれ以外にも望ましい、酸性または塩基性部分を有する化合物の塩を指す。多くの場合、本明細書で開示される化合物は、酸性部分または塩基性部分（例えば、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基）が存在することにより、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基性部分を有する化合物を、無機酸および有機酸と合わせることによって形成することができる。塩を調製するために使用され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を調製するために使用され得る有機酸には、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、酸性部分を有する化合物を、無機塩基および有機塩基と合わせることによって形成することができる。塩を調製するために使用され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、水酸化アルミニウム、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩などが含まれる。一部の実施形態では、無機塩基塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。塩を調製するために使用され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒、またはそれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、少なくとも化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体である。適切な塩の一覧は、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418、およびJ. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)に見出され、それらは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の薬剤塩の調製および選択についての参考文献は、P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002であり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物は、非対称であってよい（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。別段指定されない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されない場合には、各中心は、独立に、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置またはそれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であり、エナンチオマー的に濃縮されており、ラセミ混合物であり、ジアステレオマー的に純粋であり、ジアステレオマー的に濃縮されており、または立体異性混合物であり得る。エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に濃縮された形態の調製は、ラセミ混合物の分割によって、またはエナンチオマー的に純粋なもしくは濃縮された出発材料を使用することによって、または立体選択的もしくは立体特異的合成によって達成され得る。立体化学の定義は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるE.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander "Stereochemistry of Organic Compounds" John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994において入手可能である。本明細書に記載される化合物がキラルであるか、またはそうでなければ１つもしくは複数の立体中心を含む一部の実施形態では、化合物は、約７５％よりも高い、約８０％よりも高い、約８５％よりも高い、約９０％よりも高い、約９５％よりも高い、または約９９％よりも高いエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率で調製することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の数々の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法として、塩基性基を含むラセミ化合物とともにキラル分割有機酸を使用する分別再結晶化が挙げられる。分別再結晶化法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性カンファースルホン酸のＤおよびＬ形態などの光学活性酸である。分別結晶化法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のメチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。同様に、キラル分割塩基を使用する分別再結晶を、塩基性基を含有するラセミ化合物と共に利用してもよい。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。
一部の実施形態では、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％もしくは少なくとも約９９．９％のエナンチオマー過剰率、または前述の数値のいずれかによって定義される範囲内のエナンチオマー過剰率を有する本明細書に記載される化合物を調製することができる。
本明細書に記載されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、例えば、水和物または溶媒和物の形態で、水および溶媒などの他の物質と一緒に見出すことができる。本明細書に記載されている化合物およびその塩は、固体状態にある場合、様々な形態で生じることがあり、例えば、水和物を含めた、溶媒和物の形態をとることがある。化合物は、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態などのいずれかの固体状態形態にあってもよく、特に明確に示さない限り、本明細書において化合物および塩と言う場合、化合物のいずれかの固体状態形態に関する解釈として理解されるべきである。
本明細書に記載されている化合物は、遊離酸形態または遊離塩基形態などの、中性形態で使用されてもよい。代替的に、化合物は、酸または塩基の薬学的に許容される付加塩などの、薬学的に許容される塩の形態で使用されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離された」という句は、化合物が形成されたまたは検出された環境から少なくとも一部が分離された、または実質的に分離された化合物を指す。部分的な分離には、例えば本明細書に記載される化合物が豊富な組成物が含まれる場合がある。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書に記載される化合物またはその塩を含有する組成物が含まれる場合がある。
同位体
本明細書に開示され、記載される化合物では、化合物の各位置にある原子は、文脈によって別段明示されない限り、１）天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布、または）天然に通常見出される量とは異なる比例量の同位体分布を、独立に有することが可能である。特定の化学元素は、原子核内のプロトンの数によって定義される原子番号を有する。各原子番号は、同位体ではなく、特定の元素を識別するものであり、所与の元素の原子は、その中性子の数の範囲が広い場合がある。核内のプロトンおよび中性子の両方の数は、原子の質量数であり、所与の元素の各同位体は、異なる質量数を有する。１個または複数の原子が、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する化合物は、一般に、同位体標識化合物であると呼ばれる。各化学元素は、化合物構造で表される通り、前記元素の任意の同位体分布を含み得る。例えば、化合物構造における水素原子は、化合物中に存在することが明確に開示され得るか、またはそのように理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、天然に通常見出される量に対して比例量および天然に通常見出される量とは異なる比例量の、それに限定されるものではないがプロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含めた水素の同位体分布である場合がある。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈によって別段明示されない限り、原子ごとのすべての潜在的同位体分布を包含する。同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が挙げられる。当業者には認識され得る通り、本明細書に開示され、記載される化合物のいずれも、放射性同位元素を含み得る。したがって、１個または複数の原子が、天然に通常見出される同位体分布とは異なる同位体分布を有する、例えば天然に見出される割合よりも高い割合の２Ｈもしくは３Ｈ、または１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃを有する、本明細書に開示され、記載される化合物の使用も企図される。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が含まれる。炭素の同位体には、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、および炭素－１４（１４Ｃ）が含まれる。窒素の同位体には、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）および窒素－１５（１５Ｎ）が含まれる。酸素の同位体には、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、および酸素－１８（１８Ｏ）が含まれる。フッ素の同位体には、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）およびフッ素－１９（１９Ｆ）が含まれる。リンの同位体には、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、リン－３４（３４Ｐ）、リン－３５（３５Ｐ）およびリン－３６（３６Ｐ）が含まれる。硫黄の同位体には、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）および硫黄－３８（３８Ｓ）が含まれる。塩素の同位体には、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）および塩素－３７（３７Ｃｌ）が含まれる。臭素の同位体には、臭素－７５（７５Ｂｒ）、臭素－７６（７６Ｂｒ）、臭素－７７（７７Ｂｒ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）および臭素－８２（８２Ｂｒ）が含まれる。ヨウ素の同位体には、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２４（１２４Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）およびヨウ素－１３５（１３５Ｉ）が含まれる。一部の実施形態では、化合物のすべての位置における原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の各化学元素についての同位体分布を有する。一部の実施形態では、化合物の１つの位置における原子は、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも２つの位置における原子は、独立に、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも３つの位置における原子は、独立に、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも４つの位置における原子は、独立に、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも５つの位置における原子は、独立に、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。一部の実施形態では、化合物の少なくとも６つの位置における原子は、独立に、天然に通常見出される量とは異なる比例量の化学元素についての同位体分布を有する（残りの原子は、天然に通常見出される量に対して比例量の化学元素についての同位体分布を有する）。
ある特定の化合物、例えば放射性同位元素、例えば３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれた化合物は、薬物または基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム（３Ｈ）および炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、その調製および検出が容易なため、特に好ましい。天然に通常見出される量よりも大きい比例量の同位体、例えば重水素（２Ｈ）を有する化合物は、より高い代謝安定性から得られるいくつかの治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減などをもたらし得る。同位体標識化合物は、一般に、化学の技術分野で日常的に実施される手順を実施することによって調製することができる。このような同位体の摂動または濃縮を測定するために、質量分析などの方法が容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと併用される放射性検出器（ｒａｄｉｏ－ｄｅｔｅｃｔｏｒ）などの追加の方法が利用可能である。
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の１個または複数において、非天然的な割合の同位体を含有する化合物を意味する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、それに限定されるものではないが、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含めた、非天然的な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、安定な形態、すなわち非放射性である。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、それに限定されるものではないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、および酸素－１８（１８Ｏ）を含めた、非天然的な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の「同位体バリアント」は、不安定な形態、すなわち放射性である。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、それに限定されるものではないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、および酸素－１５（１５Ｏ）を含めた、非天然的な割合の１つまたは複数の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、いかなる水素も、例として２Ｈを主要な同位体形態として含むことができ、またはいかなる炭素も、例として１３Ｃを主要な同位体形態として含むことができ、またはいかなる窒素も、例として１５Ｎを主要な同位体形態として含むことができ、いかなる酸素も、例として１８Ｏを主要な同位体形態として含むことができると理解される。ある特定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、非天然的な割合の重水素（２Ｈ）を含有する。
本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子の位置が、重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有すると指定される場合、その位置における重水素の存在率は、重水素の天然存在率である約０．０１５％よりも実質的に高いと理解される。重水素を有すると指定される位置は、典型的にある特定の実施形態では、指定された各重水素位置において、少なくとも３５００（５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の最小同位体濃縮係数を有する。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成法を、本明細書に記載される化合物に適用することができ、その方法は当技術分野で周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むこれらの合成法は、以下の通りである。
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒還元：この手順は、通常、高比活性生成物を生じ、ハロゲン化されたまたは不飽和の前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、やや低価格であり、還元可能な官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、生成物を、ほぼ理論的な比活性で提供する。これも、還元可能な官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを含む。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ－メチル化：この手順は、通常、適切な前駆体を高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ－メチルまたはＮ－メチル（３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法により、一般に、例えば約７０～９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性が可能になる。
式（Ｉ）の化合物の放射標識形態は、化合物を同定／評価するための、スクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的に、新規に合成された化合物、または同定した化合物（すなわち、試験化合物）は、式（Ｉ）の化合物の放射標識形態のＣＲＦ１受容体への結合を低下させる能力に関して評価することができる。ＣＲＦ１受容体への結合に関して、試験化合物が、式（Ｉ）の化合物の放射標識形態と競合する能力は、その結合親和性と直接、相関する。
本開示のある特定の標識化合物は、ＣＲＦ１受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は、約０．００５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023540223000009
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。
一部の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2023540223000010
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］。
一部の実施形態は、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 2023540223000011
 または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、各ＲＡは、独立に、水素または重水素である］。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。
一部の実施形態は、対象における、先天性副腎過形成の処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、バイオマーカーのいずれか（例えば、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびアンドロステンジオンのいずれか）のレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した翌日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される。式（Ｉ）の化合物を投与する前日とは、少なくとも過去２４時間以内に、式（Ｉ）の化合物が事前に投与されていない対象に適用される。一部の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日放出は、午前２時～午前１０時の間に生じる。他の実施形態では、化合物は、バイオマーカーの概日放出の３～８時間前に投与される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。
一部の実施形態は、古典型先天性副腎過形成を有する対象における、男性型多毛症、思春期早発症、妊孕性の問題、座瘡および成長障害から選択される、１つまたは複数の症状の重症度の低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、化合物が、対象におけるアンドロステンジオンのレベルを低減するのに十分な量で投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、成長障害は、身長発育速度の加速、体重発育速度の加速または骨年齢の加速のうちの１つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも３０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーは、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象に投与される副腎皮質ステロイドの投与量の低減に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、副腎皮質ステロイドは、グルココルチコイドである。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度の低下に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、副作用が、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条症、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、男性型多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、被刺激性、静座不能症、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染症の素因、潜伏性感染の再活性化から選択される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、化合物は、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物は、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％、低減するのに、および（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％、低減するのに十分な量で投与される。
一部の実施形態は、（ｉ）対象から得られた生体試料における（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、先天性副腎過形成を有していない健康な対象と比較して上昇しているかどうかを決定するステップと、
（ｉｉｉ）対象が、上昇した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有すると決定される場合には、対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップと
を含む対象における先天性副腎過形成の処置における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、方法はさらに、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後に、対象から得られた生体試料における１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、対象が、ステップ（ｉ）の測定と比較して、低減した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有するかどうかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、（ｖ）対象が、低減した１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを有する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を継続するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、同様にして同じ時刻枠（ｔｉｍｅ ｏｆ ｄａｙ ｗｉｎｄｏｗ）内で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、時刻枠内の午前２時～午前１０時で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、時刻枠内の午前６時～午前１０時で対象から採取された生体試料で実施される。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）および（ｉｖ）は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを測定することを含み、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルは、１，０００ｎｇ／ｄＬに等しいまたはそれを超える場合、上昇している。一部の実施形態では、ステップ（ｉ）は、アンドロステンジオンのレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンのレベルは、２００ｎｇ／ｄＬを超える場合、上昇している。
一部の実施形態は、対象における先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための（for use in for use）、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回の頻度で投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回（すなわち、最初の投与および２番目の投与を含む）の頻度で投与される。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量の比は、１：１．１～１：１００、１：１．１～１：９５、１：１．１～１：９０、１：１．１～１：８５、約１：１．１～１：８０、約１：１．１～１：７５、１：１．１～１：７０、１：１．１～１：６５、１：１．１～１：６０、１：１．１～１：５５、１：１．１～１：５０、１：１．１～１：４５、１：１．１～１：４０、１：１．１～１：３５、１：１．１～１：３０、１：１．１～１：２５、１：１．１～１：２０、約１：１．１～１：１５、１：１．１～１：１０、１：１．１～１：９、１：１．１～１：８、１：１．１～１：７、１：１．１～１：６、１：１．１～１：５、１：１．１～１：４、１：１．１～１：３．５、１：１．１～１：３、１：１．１～１：２．５、１：１．１～１：２、１：１．１～１：１．５または１：１．１～１．２５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量の比は、約１：１～約１：１００、約１：１～約１：９５、約１：１～約１：９０、約１：１～約１：８５、約１：１～約１：８０、約１：１～約１：７５、約１：１～約１：７０、約１：１～約１：６５、約１：１～約１：６０、約１：１～約１：５５、約１：１～約１：５０、約１：１～約１：４５、約１：１～約１：４０、約１：１～約１：３５、約１：１～約１：３０、約１：１～約１：２５、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：１５、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：９、約１：１～約１：８、約１：１～約１：７、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：３、約１：１～約１：２．５、約１：１～約１：２、約１：１～約１：１．５または約１：１～約１．２５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量の比は、約１：１～約１：１００である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：５０である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：１０である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：３である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：２．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：２である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：２である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：２．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は約１：３である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：３．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：４である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０００ｍｇ未満またはこれと等しい。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約７５ｍｇ～約３００ｍｇであり、ここで、毎日量は化合物の遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２５０であり、ここで、毎日量は遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は約５５ｋｇ未満またはこれと等しい体重である。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は約４００ｍｇまたはそれより大きく、対象は約５５ｋｇより重いまたはこれと等しい体重である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。一部の実施形態では、対象は約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重である。
一部の実施形態は、対象における先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための（for use in for use）、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて４００ｍｇより多い、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回の頻度で投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回（すなわち、最初の投与および２番目の投与を含む）の頻度で投与される。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約６００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約４７５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、４０５ｍｇ～約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約４２５ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇである。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１２５ｍｇである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、バイオマーカーのいずれか（例えば、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびアンドロステンジオンのいずれか）のレベルの低減は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した翌日の概日放出中に測定されたバイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される。式（Ｉ）の化合物を投与する前日とは、少なくとも過去２４時間以内に、式（Ｉ）の化合物が事前に投与されていない対象に適用される。一部の実施形態では、ＣＡＨに関連するバイオマーカーの概日放出は、午前２時～午前１０時の間に生じる。他の実施形態では、化合物は、バイオマーカーの概日放出の３～８時間前に投与される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、投与前レベルから、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも２５％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも４０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、少なくとも５０％、低減される。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、投与前レベルから、１０％～６０％、１５％～６０％、２０％～６０％、２５％～６０％、３０％～６０％、３５％～６０％、４０％～６０％または５０％～６０％の量、低減される。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を制御するための、先天性副腎過形成を有する対象に投与される副腎皮質ステロイドの投与量を低減する方法において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与され、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、副腎皮質ステロイドは、グルココルチコイドである。
一部の実施形態は、先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与され、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、副作用は、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条症、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、男性型多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、被刺激性、静座不能症、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染症の素因および潜伏性感染の再活性化から選択される。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲBは、水素である。一部の実施形態では、化合物は、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物は、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、化合物は、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％、低減するのに、および（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％、低減するのに十分な量で投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で毎日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約３５０ｍｇの２番目の投与、または（ｂ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約３００ｍｇの２番目の投与、または（ｃ）遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与、または（ｄ）遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与として、毎日２回、投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの２番目の投与、または（ｂ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの２番目の投与、または（ｃ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与、または（ｄ）遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与として、毎日２回、投与される。一部の実施形態では、化合物は、遊離塩基形態で投与される。
一部の実施形態では、対象は、摂食状態にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、栄養組成物と共に対象に投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液体栄養補助食品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液体栄養補助食品である。一部の実施形態では、栄養組成物は、約６～約１２液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、約８液量オンスの量で投与される。一部の実施形態では、栄養組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の各投与の３０分以内に投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、食事と共に対象に投与される。一部の実施形態では、食事が高脂肪食である。一部の実施形態では、食事が低脂肪食である。一部の実施形態では、食事は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与した後、約３０分以内に終える。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、朝食と一緒である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、夕食と一緒である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、朝食と一緒であり、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、夕食と一緒である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約６～約１４時間、約８～約１４時間または約１１～約１３時間ある。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約１２時間ある。一部の実施形態では、対象は、ある用量のグルココルチコイドを併せて受けている。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量で測定される。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、ヒドロコルチゾン等価量での生理学的投与の正常上限の倍数として測定される。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である。一部の実施形態では、グルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日、または約８ｍｇ／ｍ２／日未満となる生理学的用量である。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％または約７０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％～約５０％低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、対象のグルココルチコイド用量は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％より大きく低減され、ここで、グルココルチコイド用量の低減は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド用量に対するものである。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、１７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、副腎皮質刺激ホルモンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、アンドロステンジオンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約２５％、約３０％、または約５０％低減され、ここで、テストステロンのレベルの低減は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の後、正常上限の約１．５倍未満である。一部の実施形態では、テストステロンのレベルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある。一部の実施形態では、対象は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、ここで、グルココルチコイド負荷の低下は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前のグルココルチコイド負荷に対するものである。一部の実施形態では、生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨ミネラル密度、骨代謝回転、脂肪量、体重、中心性肥満、血圧、重度男性型多毛症、月経周期性、精巣副腎遺残腫瘍の制御、卵巣副腎遺残腫瘍の制御および妊孕性から選択される、グルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、ここで、１つまたは複数の症状の改善は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与前の１つまたは複数の症状の状態に対するものである。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、投与期間は、少なくとも約１年間である。
一部の実施形態は、対象における、先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、方法は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて、毎日１回または２回、約２００ｍｇの量で、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する期間の後に、１１ｍｇ／ｍ２／日より多いグルココルチコイド用量を有する対象を選別するステップ、および（ｂ）対象に、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を、毎日２回の頻度で投与するステップを含み、最初の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与における式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、毎日投与される、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて５００ｍｇ未満（例えば、遊離塩基の重量に基づいて４００ｍｇ未満またはこれと等しい）である。一部の実施形態では、ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２は、－ＣＤ２ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３であるか、またはＲ４は、ＣＤ３である。一部の実施形態では、各ＲＡは、水素である。一部の実施形態では、各ＲＢは、水素である。一部の実施形態では、投与の期間は、少なくとも約４週間である。一部の実施形態では、投与の期間は、少なくとも約２４週間である。一部の実施形態では、投与の期間は、少なくとも約１年間である。一部の実施形態では、対象が女性である。一部の実施形態では、対象が男性である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに（ｂ）滑沢剤、希釈剤、結合剤および流動促進剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約７０ｗｔ％～約９７ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約８０ｗｔ％～約９６ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約８５ｗｔ％～約９０ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物が滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物が希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物が結合剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物が流動促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を結晶形態で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物を遊離塩基として含む。一部の実施形態では、医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３２５ｍｇまたは約３７５ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤・散剤、顆粒剤、コーティング粒剤、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、溶融ストリップまたは溶融フィルムの形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物が錠剤形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物がカプセル剤形態にある。一部の実施形態では、錠剤形態またはカプセル剤形態がコーティングされている。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）甘味剤、抗酸化剤およびフレーバーのうちの１種または複数、ならびに（ｃ）液体ビヒクルを含む、経口液剤の剤形の医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）甘味剤、（ｃ）抗酸化剤、（ｄ）フレーバー、および（ｅ）液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）サッカリン、（ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン、（ｄ）ＦＯＮＡオレンジフレーバー、および（ｅ）中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物を遊離塩基として含む。一部の実施形態では、医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇ／ｍＬの量で、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマー含む噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、式（Ｉ）の化合物とポリマーの重量比は、約１：１～約１：９である。
一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、および
以下の構造：
Figure 2023540223000012
 を有する１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであるポリマーを含み、式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、コポリマーが、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含み、式（Ｉ）の化合物と前記コポリマーとの重量比が、約１：１～約１：９である。
医薬組成物、製剤および剤形
本開示は、医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットなどの医薬製品をさらに提供し、各々が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
本開示は、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載される特定の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物）または薬学的に許容されるその塩のいずれか、および賦形剤、例えば薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供する。薬学的に許容される賦形剤は、薬物物質の活性を妨害しない、生理的にも薬学的にも適切な非毒性の不活性な材料または成分であり、賦形剤は、担体とも呼ばれ得る。本明細書に記載される製剤化方法および賦形剤は、例示的であり、決して限定的なものではない。薬学的に許容される賦形剤は、調剤分野で周知であり、例えば、Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))に記載されている。例示的な薬学的に許容される賦形剤として、生理的ｐＨの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝食塩水が挙げられる。防腐剤、安定剤、色素、緩衝剤などが、医薬組成物において提供され得る。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤も使用され得る。
液体液剤として製剤化される組成物について、許容される担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、必要に応じて、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および他の一般的な添加剤が含まれ得る。組成物は、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載される特定の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物）に加えて、希釈剤、分散化剤および表面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として製剤化することもできる。当業者はさらに、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載される特定の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物）を、適切な方式で、上記のRemingtonに開示されるものなどの慣行に従って製剤化し得る。
投与方法には、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載される特定の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物）の、好ましくは先に論じた通りの医薬組成物の形態での全身投与が含まれる。本明細書で使用される場合、全身投与には、経口および非経口の投与方法が含まれる。経口投与について、適切な医薬組成物には、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤（liquids）、シロップ剤、懸濁剤、およびエマルション剤が含まれる。これらの組成物は、着香料、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に許容される添加剤も含み得る。非経口投与について、本発明の化合物は、水性注射液剤に調製することができ、これは、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載される特定の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物）に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、およびこのような液剤において一般に用いられる他の添加剤を含有し得る。
経口投与のための医薬組成物は、任意の適切な方法によって、典型的に、化合物を液体もしくは微粉砕した固体担体またはその両方と必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、所望に応じて適切な助剤を添加した後に混合物を処理し、得られた混合物を所望の形状に形成して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。
従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、アジュバント、担体、許容される湿潤剤、打錠用滑沢剤および崩壊剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤に使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、エマルション剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルと再構成することができる乾燥散剤の形態であり得る。追加の添加剤、例えば懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および着香料および着色剤が、液体調製物に添加され得る。非経口剤形は、本明細書に記載される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌させた後、凍結乾燥させるか、または適切なバイアルもしくはアンプルに単に充填し、封止することによって調製され得る。
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の作製においては、薬物物質は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、またはこのような担体に、例えばカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、薬物物質のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中の）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射可能な滅菌液剤、ならびに滅菌パッケージ散剤の形態であってよい。
固体形態の医薬組成物、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤の調製については、賦形剤は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または被包材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であってよい。使用直前に、経口投与のための液体形態の調製物に変換することが意図される、固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤およびエマルション剤が含まれる。これらの調製物は、薬物物質に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
坐剤の調製については、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が、最初に溶融し、薬物物質は、撹拌などによってそれに均一に分散させられる。次に、溶融した均一な混合物は、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それによって固化される。
膣内投与に適した製剤は、薬物物質に加えて、当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示され得る。
液体形態の調製物には、液剤、懸濁剤およびエマルション剤、例えば、水または水－プロピレングリコール液剤が含まれる。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射可能な調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。注射可能な滅菌調製物は、液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌液剤または懸濁剤であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として、従来、滅菌不揮発性油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、注射剤の調製物において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルション剤などの形態を取り得、調剤用薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含有し得る。あるいは、医薬組成物は、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られた、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための散剤形態であり得る。
医薬組成物は、水液剤、水性－アルコール性液剤、固体懸濁剤、エマルション剤、リポソーム懸濁剤、または再構成のための凍結乾燥散剤として製剤化され得る。このような医薬組成物は、直接的に、またはさらなる希釈／再構成のための混合物として投与され得る。投与経路には、静脈内ボーラス、静脈内注入、灌注、および滴下注入が含まれる。適切な溶媒には、水、アルコール、ＰＥＧ、プロピレングリコール、および脂質が含まれ、酸、例えば、ＨＣｌまたはクエン酸を使用するｐＨ調整を使用して、溶解度を増大し、得られた組成物を、当技術分野で公知の適切な滅菌手順、例えば無菌濾過に付すことができる。一部の実施形態では、水溶液のｐＨは、約２．０～約４．０である。一部の実施形態では、水溶液のｐＨは、約２．５～約３．５である。
経口使用に適した水性製剤は、薬物物質を水に溶解または懸濁させ、所望に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕した薬物物質を、粘性材料、例えば天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることによって作製することができる。
上皮への局所投与については、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容されるその塩は、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化され得る。また、口内の局所投与に適した製剤には、風味付け基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントに薬物物質を含む舐剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアに薬物物質を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体に薬物物質を含む含嗽剤が含まれる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化され得る。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。一部の実施形態では、局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含有することができる。一部の実施形態では、軟膏剤は、水、および例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つまたは複数の疎水性担体を含有することができる。クリーム剤の担体の組成は、グリセロールおよび他の１つまたは複数の構成成分、例えばモノステアリン酸グリセロール（glycerinemonostearate）、ＰＥＧ－モノステアリン酸グリセロールおよびセチルステアリルアルコールと組み合わされた水ベースであり得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコールおよび水を使用して、適切には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて製剤化することができる。
液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用され得る。製剤は、単回用量または多回用量形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットを用いる後者の場合、これは、適切な所定体積の液剤または懸濁剤を投与する対象によって達成され得る。スプレーの場合には、これは、例えば計量噴霧用（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ａｔｏｍｉｚｉｎｇ）スプレーポンプを用いることによって達成され得る。
また呼吸器への投与は、適切な噴射剤を含む加圧パックに入れて提供されるエアロゾル製剤を用いることによって達成され得る。本明細書に記載される化合物および薬学的に許容されるその塩、またはそれらを含む医薬組成物が、エアロゾル剤として、例えば鼻エアロゾル剤としてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量式吸入器または乾燥散剤吸入器を使用して行うことができる。本発明の化合物をエアロゾル剤として投与するための医薬形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらを調製するためには、例えば、通例の添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、および適切な場合には、例えば二酸化炭素、ＣＦＣ、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンを含めた通例の噴射剤などを使用して、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液中の本明細書に記載される化合物（または薬学的に許容されるその塩）の液剤または分散剤を用いることができる。エアロゾル剤は、好都合には、界面活性剤、例えばレシチンも含有し得る。薬物の用量は、計量弁を提供することによって制御され得る。
あるいは、医薬組成物は、乾燥散剤、例えば適切な散剤基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の散剤ミックスの形態で提供され得る。好都合には、散剤の担体は、鼻腔内にゲルを形成する。散剤組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または例えば吸入器を用いることによって散剤が投与され得るブリスターパックで提示され得る。
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩はまた、急速溶解または緩慢放出組成物を介して投与され得、ここで組成物は、生分解性の急速溶解または緩慢放出担体（例えば、ポリマー担体など）を含む。急速溶解または緩慢放出担体は、当技術分野で周知であり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を捕捉し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において急速にまたはゆっくり分解／溶解させる複合体を形成するために使用される。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の薬物物質を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であって、パッケージが、別個の量の調製物、例えばバイアルまたはアンプル中のパック入り錠剤、カプセル剤および散剤を含有するものであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であってよく、または適切な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってもよい。一部の実施形態では、医薬調製物は、経口投与向けの錠剤またはカプセル剤ある。一部の実施形態では、医薬調製物は、静脈内投与向けに製剤化された液体である。
組成物は、単位剤形に製剤化することができ、各投薬量は、薬物物質または等価質量の薬物物質を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として適した製剤の物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の薬物物質を、本明細書に記載される通りの適切な賦形剤を伴って含有する。
本明細書に記載される組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって対象に投与された後に、薬物物質の即時放出および／または徐放（延長放出、持続放出、制御放出、または緩慢放出とも呼ばれる）をもたらすように製剤化することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む錠剤は、コーティングされるかまたはその他の方法で配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤は、内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、腸溶層によって分離されてよく、腸溶層は、胃内の崩壊に抵抗し、内部構成成分を変化させずに十二指腸まで通過させるかまたは放出を遅延させるのに役立つ。このような腸溶層またはコーティングのために様々な材料を使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
経口投与または注射による投与のために組み込むことができる薬物物質を含む液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油懸濁液、ならびに食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油を含む風味付けエマルション、および類似の賦形剤を含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージするか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥させた調製物は、投与前に滅菌水性担体と合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的に３～１１の間、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。上述の賦形剤のいくつかの使用により、薬学的に許容される塩が形成され得ることを理解されよう。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、本明細書に記載される通りの適切な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得、または噴霧デバイスを、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または散剤の組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻投与することができる。
組成物は、所望に応じて、薬物物質を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器と関連付けられた通知を伴う場合があり、その通知は、ヒトへの投与または獣医学的投与のための薬物形態の、機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬局によって承認されているラベリングまたは承認済み製品挿入物であり得る。適合性のある調剤用担体で製剤化される、本明細書に記載される化合物を含むことができる組成物はまた、示された状態の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベリングされ得る。
固体組成物、例えば錠剤を調製するために、薬物物質を賦形剤と混合して、構成成分の均一混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均一なものとして言及する場合、薬物物質は、典型的に、組成物にわたって均一に分散しており、したがって組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤およびカプセル剤に、容易に細分することができる。次に、この固体予備処方は、例えば０．００１ｍｇ～５０００ｍｇの薬物物質または薬物物質の等価な質量を含有する、前述の種類の単位剤形に細分される。単位剤形における薬物物質または等価な質量の代表的な量として、それに限定されるものではないが、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．６ｍｇ、０．８ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇまたは先の量のいずれかによって定義される範囲内の量が含まれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。例えば、単位剤形中に、約５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇまたは約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇもしくは約２００ｍｇ、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に約２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に５ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。例えば、単位剤形中に、５ｍｇ～１７５ｍｇ、５ｍｇ～１５０ｍｇ、５ｍｇ～１２５ｍｇ、５ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、２５ｍｇ～２００ｍｇ、２５ｍｇ～１７５ｍｇ、２５ｍｇ～１５０ｍｇ、２５ｍｇ～１２５ｍｇ、２５ｍｇ～１００ｍｇ、２５ｍｇ～７５ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～１７５ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、７５ｍｇ～１２５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１７５ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～２００ｍｇ、１２５ｍｇ～１７５ｍｇ、１２５ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１７５ｍｇまたは１７５ｍｇ～２００ｍｇ。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に２５ｍｇ～１２５ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に７５ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、６５ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇもしくは２００ｍｇ、または前記の値のいずれかによって定義される範囲内の量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位剤形中に１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。一部の実施形態では、錠剤はコーティングされている。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、サシェ剤形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、顆粒剤形態にある。
通常、経口用量または注射可能な用量の、本明細書に記載される化合物の１つまたは複数の単位用量を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を有する容器、目的の病理学的状態の処置における薬物の使用および付随的利益を記載する情報を含むパッケージ挿入物、ならびに必要に応じて組成物を送達するための電化製品またはデバイスを含み得る。
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩は、広範な投薬量範囲にわたって有効となり得、一般に治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含めた関連する環境に従って、医師によって決定されることを理解されよう。
対象に投与される化合物または組成物の量はまた、何が投与されているか、投与の目的、例えば予防または治療、対象の状態、投与方式などに応じて変わる。治療上の適用において、組成物は、疾患に既に罹患している対象に、疾患およびその合併症の兆候および／または病理を治癒するまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与することができる。治療有効用量は、処置される疾患状態に応じて、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態などの因子に応じて担当臨床医の判断によって決まる。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり２つ、３つ、４つもしくはそれより多いサブ用量として投与される分割用量として都合よく提示され得る。サブ用量は、それ自体、例えば、いくつかの個別に大まかに間隔をあけた投与にさらに分割されてもよい。日用量は、適切と認められる場合、とりわけ、比較的、多くの量が投与される場合、数回、例えば２回、３回または４回に分けた投与に分割してもよい。適切な場合、個々の挙動に応じて、表示される日用量より上方または下方に逸脱することが必要になることがある。
本明細書に記載されている剤形は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでもよいことは、当業者に明白である。
本明細書に記載される通り、最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。ＣＲＦ１アンタゴニストの最適な用量は、対象のボディマス、体重、血液量、または他の個々の特徴に応じて決まり得る。例えば、医学分野の技術者は、対象の状態、すなわち、疾患のステージ、疾患によって引き起こされた症状の重症度、全体的な健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医学分野の技術者に明らかな他の因子を考慮することができる。一般に、本明細書に記載される化合物の量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約２ｍｇの用量範囲で存在する。ある特定の実施形態では、１日用量は、約１０～１５０ｍｇである。有効な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が、通常は好ましい。対象は、一般に、臨床的評価によって、処置または防止される状態に適したアッセイを使用して、治療有効性についてモニタリングされ得、その方法は、当業者によく知られており、本明細書に記載されている。対象に投与される化合物のレベルは、体液、例えば血液、血液画分（例えば、血漿、血清）および／もしくは尿、ならびに／または対象からの他の生体試料中の化合物のレベルを決定することによってモニタリングされ得る。化合物を検出するための、当技術分野で実施されるいかなる方法も、治療レジメン過程中に化合物のレベルを測定するために使用され得る。
経口投与のための錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与のための液体が、好ましい組成物である。
本明細書に記載される医薬組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージするか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥させた調製物は、投与前に滅菌水性担体と合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的に３～１１の間、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。上述の賦形剤のいくつかの使用により、薬学的に許容される塩が形成され得ることを理解されよう。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、本明細書に記載される通りの適切な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得、または噴霧デバイスを、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または散剤の組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻投与することができる。
組成物は、所望に応じて、薬物物質を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器と関連付けられた通知を伴う場合があり、その通知は、ヒトへの投与または獣医学的投与のための薬物形態の、機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬局によって承認されているラベリングまたは承認済み製品挿入物であり得る。適合性のある調剤用担体で製剤化される、本明細書に記載される化合物を含むことができる組成物はまた、示された状態の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベリングされ得る。
特に、相対的に多量、例えば２つ、３つまたは４つの用量が必要であるとみなされる場合には、１日に複数用量が投与され得る。個体に応じて、患者の医師または介護者によって適切とみなされる場合には、本明細書に記載される用量から増大または低減する必要があり得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せのなかから選択される。
一部の実施形態では、充填剤には、サッカライド（例えば、糖、デンプンおよびセルロース）、ゼラチン、炭酸カルシウムおよび合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマー））が含まれる。例示的な充填剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））などの加工デンプンを含む）、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ～約５００μｍの平均粒子サイズを有するマンニトール）またはＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒子サイズを有するマンニトール））、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、第二リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アルギン酸（aliginic acid）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウムおよびイオン交換樹脂が含まれる。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１（およそ５０μｍの平均粒子サイズを有する微結晶性セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（およそ１８０μｍの平均粒子サイズを有する微結晶性セルロース））、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的な充填剤には、９０μｍ～１３０μｍの平均粒子サイズ、または１０μｍ～３０μｍの平均粒子サイズを有するものなどの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の充填剤も、本明細書に記載されている医薬組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、充填剤は、結合剤である。例示的な結合剤には、以下に限定されないが、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））などの加工デンプンを含む）、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（約５０μｍ～約５００μｍの平均粒子サイズを有するマンニトール）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ１００（２１２μｍ未満の平均粒子サイズを有するマンニトール））、ゼラチン、トラガカントガム、アカシア粘液、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレートおよびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１（約５０μｍの平均粒子サイズを有する微結晶性セルロース）またはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（約１８０μｍの平均粒子サイズを有する微結晶性セルロース））、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium carboxy methyl cellulose starch）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ（９０μｍ～１３０μｍの平均粒子サイズを有するクロスポビドン）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（１０μｍ～３０μｍの平均粒子サイズを有するクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に公知の他の結合剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、充填剤は希釈剤である。好適な希釈剤には、以下に限定されないが、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロース、およびソルビトールが含まれる。
一部の実施形態では、充填剤は、崩壊剤である。崩壊剤には、例えば、医薬品有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）の一層の急速放出を促進するため、水性環境において、製剤の崩壊を促進する任意の作用剤を含む。例示的な崩壊剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどのデンプンおよび加工デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素塩を含むクエン酸などの酸－炭酸塩発泡システム、ならびにイオン交換樹脂が含まれる。当業者に公知の他の崩壊剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、崩壊剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、充填剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末もしくは顆粒、または両方の流動性を改善するために使用され得る。流動促進剤には、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素または水和二酸化ケイ素などの二酸化ケイ素（silicone dioxide）、ケイ酸マグネシウム、マグネシウムアルミノメタシリケート、タルク、デンプン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸および二酸化ケイ素エアロゲルが含まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素およびタルクから選択される。一部の実施形態では、流動促進剤は、ケイ酸カルシウムである。
一部の実施形態では、充填剤は、界面活性剤、湿潤剤、可溶化剤またはそれらの組合せである。例には、以下に限定されないが、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ドデシル硫酸ナトリウム、チロキサポール（スペリノンまたはトリトンとしても公知である、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー）が含まれる。他の例には、以下に限定されないが、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｆ１２７およびＦ１０８など）およびポリキサミン（プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ（登録商標）９０８としても公知である）（ＢＡＳＦから入手可能）など）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ（登録商標）ＯＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能）など）、Ｄｕｐｏｎｏｌ（登録商標）Ｐ（ラウリル硫酸ナトリウムである）（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－２００（アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（これらは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０および９３４（これらは、ポリエチレングリコールである）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ－１１０（これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である）およびＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ－４０（どちらも、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．から入手可能である）、ならびにＳＡ９０ＨＣＯ（化学式Ｃ１８Ｈ３７－ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨ）２を有する）が含まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、充填剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、イソマルト、ケイ化微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールと微結晶性セルロースとの組合せ物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロースを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、加工中の摩擦を低下させるため、および成分が一緒に塊になるのを防止するため、医薬製剤に添加される作用剤である。例示的な滑沢剤には、以下に限定されないが、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、植物性ステアリン、アジピン酸、ワックス状脂肪酸（ベヘン酸グリセリルなど）、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、石松子、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、モノステアリン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。当業者に公知の他の滑沢剤も、本明細書に記載されている組成物に製剤化した場合に有用なものとして企図される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬用滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルクから選択される。一部の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマー、
（ｂ）流動促進剤、
（ｃ）充填剤、ならびに
（ｄ）崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマー、
（ｂ）約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％の流動促進剤、
（ｃ）約５０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％の充填剤、ならびに
（ｄ）約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）約１３ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマー、
（ｂ）約０．６７ｗ／ｗ％の流動促進剤、
（ｃ）約７５．５ｗ／ｗ％の充填剤、ならびに
（ｄ）約１０ｗ／ｗ％の崩壊剤
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）ケイ酸カルシウム、
（ｃ）マンニトールと微結晶性セルロースとの組合せ物、および
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
（ｃ）約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、ならびに
（ｄ）約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ａ）約１３ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
（ｃ）約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、ならびに
（ｄ）約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
追加の賦形剤は、本開示の医薬製剤に含まれ得る。賦形剤のさらなる例には、以下に限定されないが、顔料、着色剤、着香剤、防腐剤および甘味剤が含まれる。フレーバーおよび色は、製剤の味覚または外観を改善するために付与され得る。医薬組成物に使用される防腐剤の例は、ベンジルアルコールもしくはフェノールアルコールなどの芳香族アルコール、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびセレンなどの抗酸化剤、システインおよびメチオニンなどのアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの合成防腐剤である。甘味剤は、とりわけ、チュアブル錠剤またはシロップ剤のような液剤において、成分を一層、口あたりのよいものにするために添加され得る。
投薬スケジュール／量
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、広範な投薬量範囲にわたって有効となり得、一般に治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含めた関連する環境に従って、医師によって決定されることを理解されよう。
対象に投与される化合物または組成物の量はまた、何が投与されているか、投与の目的、例えば予防または治療、対象の状態、投与方式などに応じて変わる。治療上の適用において、組成物は、疾患に既に罹患している対象に、疾患およびその合併症の兆候および／または病理を治癒するまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与することができる。治療有効用量は、処置される疾患状態に応じて、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態などの因子に応じて担当臨床医の判断によって決まる。
一部の典型的な投薬量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき１μｇ～１ｇの薬物物質、または等価質量の薬物物質である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの薬物物質、または薬物物の質等価質量の薬物物質である。薬物物質または等価質量の薬物物質の用量の代表的な量として、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．６ｍｇ、０．８ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、または先の量のいずれかによって定義される範囲内の量が挙げられるが、それらに限定されない。
投薬量は、対象によって必要とされる通りに１日または数日の過程において与えられる、単一投薬量または一連の２つもしくはそれよりも多い投薬量であり得る。一部の実施形態では、化合物は、連続的な治療期間にわたって、例えば１週間もしくはそれよりも長く、または数カ月間、または数年間投与される。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系、およびヒト臨床試験から誘導された用量反応曲線から推定することができる。
化合物についてヒトの投薬量が、少なくとも一部の状態に対して確立されている場合には、その投薬量が使用され得、または確立されたヒト投薬量の０．１％～５００％の間、より好ましくは約２５％～２５０％の間の投薬量が使用され得る。新しく発見された医薬組成物の場合のように、ヒト投薬量が確立されていない場合には、適切なヒト投薬量は、動物における毒性研究および効能研究によって検証される通り、ＥＤ５０もしくは値、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ研究から誘導された他の適切な値から推測することができる。
薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は、遊離形態（例えば、遊離塩基または遊離酸）として計算され得る。しばしば薬物は、塩形態でパッケージされ、剤形の強度は、この塩形態の質量、または対応する遊離塩基もしくは遊離酸の等価質量を指す。当業者によって理解される通り、ある特定の状況では、特に侵襲性疾患または感染を有効および積極的に処置するために、本明細書で開示される化合物を、前述の好ましい投薬量範囲を超える、またはさらにはかなり超える量で投与することが必要になる場合がある。
投薬の量および間隔は、個々に調整して、モジュレート効果を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供し得る。ＭＥＣは、化合物ごとに変わるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個体の特徴および投与経路に応じて決まる。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を決定することができる。投薬間隔は、ＭＥＣ値を使用して決定することもできる。組成物は、その時間の１０～９０％、好ましくは３０～９０％の間、最も好ましくは５０～９０％の間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関するものでない場合がある。
本明細書に開示されている方法のいずれかの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与され、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回（すなわち、最初の投与および２番目の投与を含む）の頻度で投与される。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、１：１．１～１：１００、１：１．１～１：９５、１：１．１～１：９０、１：１．１～１：８５、約１：１．１～１：８０、約１：１．１～１：７５、１：１．１～１：７０、１：１．１～１：６５、１：１．１～１：６０、１：１．１～１：５５、１：１．１～１：５０、１：１．１～１：４５、１：１．１～１：４０、１：１．１～１：３５、１：１．１～１：３０、１：１．１～１：２５、１：１．１～１：２０、約１：１．１～１：１５、１：１．１～１：１０、１：１．１～１：９、１：１．１～１：８、１：１．１～１：７、１：１．１～１：６、１：１．１～１：５、１：１．１～１：４、１：１．１～１：３．５、１：１．１～１：３、１：１．１～１：２．５、１：１．１～１：２、１：１．１～１：１．５、または１：１．１～１．２５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：１００、約１：１～約１：９５、約１：１～約１：９０、約１：１～約１：８５、約１：１～約１：８０、約１：１～約１：７５、約１：１～約１：７０、約１：１～約１：６５、約１：１～約１：６０、約１：１～約１：５５、約１：１～約１：５０、約１：１～約１：４５、約１：１～約１：４０、約１：１～約１：３５、約１：１～約１：３０、約１：１～約１：２５、約１：１～約１：２０、約１：１～約１：１５、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：９、約１：１～約１：８、約１：１～約１：７、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：３、約１：１～約１：２．５、約１：１～約１：２、約１：１～約１：１．５または約１：１～約１．２５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：１００である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：５０である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：１０である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：３である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：２．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１～約１：２である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：１．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：２である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：２．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：３である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：３．５である。
一部の実施形態では、最初の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量と、２番目の投与における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量との比は、約１：４である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１０００ｍｇ未満またはこれと等しい。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約７５ｍｇ～約３００ｍｇであり、ここで、毎日量は式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２５０であり、ここで、毎日量は式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は約５５ｋｇ未満またはこれと等しい体重である。一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は約２００ｍｇまたはそれより多く、対象は約５５ｋｇよりも重いまたはこれと等しい体重である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇであり、対象は約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重であり、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、毎日２回以上の頻度で投与され、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、２００ｍｇより大きい。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、毎日２回の頻度で投与される。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２５０ｍｇであり、毎日量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約８５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約６５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、または約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇであり、毎日量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の重量に基づく。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇ～約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１２５ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１２５ｍｇである。
一部の実施形態では、毎日投与される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇである。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が毎日２回の頻度で投与される場合）、最初の投与と２番目の投与との間に、約約６～約１４時間ある。一部の実施形態では、最初の投与と２番目の投与との間に、約８～約１４時間ある。一部の実施形態では、最初の投与と２番目の投与との間に、約１１～約１３時間ある。一部の実施形態では、最初の投与と２番目の投与との間に、約１２時間ある。本明細書に開示される方法の一部の実施形態では（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が毎日２回の頻度で投与される場合）、化合物または薬学的に許容されるその塩、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約３５０ｍｇの２番目の投与、または（ｂ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約３００ｍｇの２番目の投与、または（ｃ）遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与、または（ｄ）遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与として、毎日２回、投与される。一部の実施形態では、化合物は、遊離塩基形態で投与される。
一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
本開示に記載される医薬組成物における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日投与量は、成人のヒト１人あたり１日あたり約１．０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、またはより高く、またはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変動し得る。経口投与について、組成物は、処置する対象への投与量の症状毎の調整のために、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約２５．０ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０または約５００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む錠剤の形態で提供され得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重またはその中の任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、範囲は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量～範囲であり得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の投与量レベルで供給され得、例えば、範囲は、０．５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ～５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ～１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ～７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量～範囲であり得る。本明細書で提供される医薬組成物は、１日あたり１～４回のレジメンで、または単回の毎日用量で投与され得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの用量で毎日２回投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日用量は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で毎日２回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で毎日２回投与される。
一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の毎日用量を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で医薬組成物を毎日２回投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で医薬組成物を毎日２回投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を毎日２回投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の用量で医薬組成物を毎日２回投与するステップを含む。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに（ｂ）滑沢剤、希釈剤、結合剤および流動促進剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約７０ｗｔ％～約９７ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約８０ｗｔ％～約９６ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の重量に基づいて、約８５ｗｔ％～約９０ｗｔ％の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、結合剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、結晶形態の式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基として、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物または本明細書に開示および記載されている化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は単位剤形で製剤化されており、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は単位剤形で製剤化されており、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３２５ｍｇまたは約３７５ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇの量で、単位剤形中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤・散剤、顆粒剤、コーティング粒剤、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、溶融ストリップまたは溶融フィルムの形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤形態にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤形態にある。一部の実施形態では、錠剤形態またはカプセル剤形態は、コーティングされている。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；（ｂ）甘味剤、抗酸化剤およびフレーバーのうちの１種または複数；ならびに（ｃ）液体ビヒクルを含む経口液剤の剤形で、医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；（ｂ）甘味剤；（ｃ）抗酸化剤；（ｄ）フレーバー；ならびに（ｅ）液体ビヒクルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；（ｂ）サッカリン；（ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；（ｄ）ＦＯＮＡオレンジフレーバー；ならびに（ｅ）中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基として、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または本明細書に開示および記載されている化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は単位剤形で製剤化されており、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ／ｍＬの量で含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；ならびに中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマーを含む、噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、式（Ｉ）の化合物とポリマーの重量比は、約１：１～約１：９である。
本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは本明細書に開示および記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩；ならびに以下の構造：
Figure 2023540223000013
 を有する１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであるポリマーを含み、式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、コポリマーは、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含み、式（Ｉ）の化合物とコポリマーの重量比は、約１：１～約１：９である。本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の実施例３の噴霧乾燥分散体；（ｂ）約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム；（ｃ）約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース；ならびに（ｄ）約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウムを含む。本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の実施例３の噴霧乾燥分散体；（ｂ）約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム；（ｃ）約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース；ならびに（ｄ）約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウムを含む。本明細書に開示されている方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約１３ｗ／ｗ％の実施例３の噴霧乾燥分散体；（ｂ）約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム；（ｃ）約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース；ならびに（ｄ）約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
対象の年齢、体重、食事および投与時間を含めた、処置される具体的な対象に関連する因子により、投与量を調整する必要性が生じ得る。一部の実施形態では、対象は、ヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、小児対象である。
当業者は、好適な公知の、ならびに一般的に許容される細胞および／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏ試験とｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方が、試験化合物が所与の障害を処置または防止する能力の予測になることを認識している。当業者は、健康な対象および／または所与の障害に罹患している対象において、ファーストインヒューマン、用量範囲決定および有効性試験を含めたヒト臨床試験は、臨床分野および医療分野において周知の方法に従って完了することができることをさらに認識している。例えば、小児対象の場合の適切な投与量の決定は、体重、年齢、ならびに、モデルであって、対象の年齢、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のクリアランス経路の個体発生、および身体表面積（ＢＳＡ）を考慮した投与についての薬物動態手法を確立するために使用することができるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）小児シミュレーションモデリング（ＣＥＲＴＡＲＡ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）などのモデルを含めた、公知の方法を使用して決定することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも３カ月間、安定である。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６カ月間、安定である。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも９カ月間、安定である。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２カ月間、安定である。例えば、組成物は、製造後の元々の組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも３カ月間、６カ月間、９カ月間または少なくとも１２カ月間、外観、ｐＨ、不純物の割合、活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイによって測定される）または容量オスモル濃度の変化（例えば、５％を超える）を示さない。一部の実施形態では、医薬組成物は、製造後の元々の医薬組成物に比べると、経時的に、例えば、少なくとも１２カ月間、ヒトに使用するための医薬品の登録に関する技術的要件の調和に関する国際会議（ＩＣＨ）によって規定される、外観、ｐＨ、不純物の割合、活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイによって測定する）または容量オスモル濃度のうちの１つまたは複数において有意な変化を示さない。
本明細書で開示される化合物は、効能および毒性について、公知の方法を使用して評価することができる。例えば、特定の化合物、またはある特定の化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒物学的性質は、細胞系、例えば哺乳類動物、好ましくはヒトの細胞系に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性を決定することによって確立され得る。このような研究の結果により、動物、例えば哺乳動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性が予測されることが多い。あるいは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定され得る。特定の化合物の効能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法などのいくつかの認識されている方法、動物モデル、またはヒト臨床試験を使用して確立され得る。効能を決定するためのモデルを選択する場合、適切なモデル、用量、投与経路および／またはレジメンを選択するための最先端技術によって、当業者を導くことができる。
本明細書に記載される剤形は、薬物物質として、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物のいずれかを含み得ることが、当業者には明らかになろう。さらに、本明細書に記載される化合物およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造中の中間体として使用することができる。本明細書で言及されるもの以外の適切な水和物および溶媒和物を作製し、特定するための典型的な手順は、当技術分野に周知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるK.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999の２０２～２０９頁を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、それらは、当技術分野で公知の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ－質量分析法、ＴＧＡ－赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などによって単離し、特徴付けることができる。
化合物合成
詳述される化合物合成方法は、本明細書の実施例において記載されている。一般に、出発構成成分は、市販の化学物質であり、商業的供給源から得ることができるか、または市販の化学物質から、および／もしくは化学文献に記載されている化合物から始める、当業者に公知の有機合成技法に従い作製することができる。
一般に、本明細書に記載される反応において使用される化合物は、当業者に公知の有機合成技術に従って、商業的に入手可能な化学物質から、および／または化学文献に記載される化合物から作製され得る。「商業的に入手可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＶＡ）を含めた標準の商業的供給源から得られる場合がある。
当業者に公知の方法は、様々な参照文献およびデータベースにより特定され得る。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳説するか、または調製を記載する文献への参照を提供する、適切な参照文献および専門書には、例えば、"Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York、S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983、H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972、T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992、J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992が含まれる。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳説するか、または調製を記載する文献への参照を提供する、追加の適切な参照文献および専門書には、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5、Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5、Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4、March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2、Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1、Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9、Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8、Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0、Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2、"Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8巻、"Organic Reactions" (1942-2019) John Wiley & Sons, 95巻以降、ならびに"Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sonsのハードカバー版(86)および電子版(26)が含まれる。
また、特異的なおよび類似の反応物は、ほとんどの公共図書館および大学図書館において、ならびにオンラインデータベースを介して入手可能なアメリカ化学会のケミカルアブストラクトサービスによって準備された公知の化学物質のインデックスにより特定され得る（さらなる詳細については、ワシントンＤ．Ｃ．のアメリカ化学会に連絡を取ってよい）。公知ではあるがカタログでは商業的に入手不可能な化学物質は、特別注文の化学合成企業によって、公知の方法に従って調製され得、標準的な化学物質供給企業（例えば、先に列挙した企業）の多くが、特別注文の合成サービスを提供している。
プロトコールＡ：
式（Ｉ）の化合物の調製に関する一般手順
Figure 2023540223000014
スキーム１によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式１－Ａの化合物から合成することができる。一例では、塩化メチレンなどの（such a methylene chloride）溶媒中の一般式２－Ａの化合物および塩化マグネシウムをピリジンなどの溶媒と混合して、次に、一般式１－Ａの化合物と反応させて、一般式１－Ｃの化合物を得ることができる。一般式１－Ｃの化合物を脱カルボキシル化すると、一般式１－Ｄの化合物を得ることができる。脱カルボキシル化条件の例は、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化条件であり、この場合、一般式１－Ｃの化合物を、ＬｉＣｌの存在下、ジメチルスルホキシド中、約１３０～１７０℃の温度で加熱して、一般式１－Ｄの化合物を得ることができる。０～６０℃の範囲の温度で、一般式１－Ｄの化合物と一般式１－Ｅの化合物とを、メタノール、エタノール、酢酸などのような好適な溶媒中で混合すると、一般式１－Ｆの化合物が得られる。一般式１－Ｆの化合物は、標準ヨウ素化条件を使用して反応させると、一般式１－Ｇの化合物を得ることができる。例えば、一般式１－Ｆの化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中、過剰のＮ－ヨードスクシンイミドと反応させると、一般式１－Ｇの化合物を得ることができる。その後の、一般式１－Ｇの化合物とハロゲン化チアゾール亜鉛とのＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応条件下でのカップリングにより、一般式１－Ｈの化合物を得ることができる。例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＭＴＢＥなどのような溶媒中、必要に応じて、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのような有機遷移金属触媒の存在下、従来的な加熱またはマイクロ波加熱を使用し、８０～１２０℃の範囲の温度での一般式１－Ｇの化合物と市販のまたは合成により入手可能なハロゲン化チアゾール亜鉛との反応により、一般式１－Ｈの化合物を得ることができる。一例では、ハロゲン化チアゾール亜鉛は、不活性雰囲気下、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＭＴＢＥなどのような溶媒に溶解した２－トリメチルシラニルチアゾールをｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物で、約－７８℃～約－１００℃の範囲の温度で処理し、３０分間～１時間などの一定時間、約－７８℃～約－１００℃の範囲の温度で撹拌し、次に、形成した混合物を塩化亜鉛などの無水ハロゲン化亜鉛で処理することによって調製され、塩化チアゾール亜鉛などのハロゲン化チアゾール亜鉛を得ることができる。一例では、塩化チアゾール亜鉛を、室温まで温め、次に、ＣＨ２Ｃｌ２中、不活性雰囲気下、一般式１－Ｇの化合物およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２で処理することができ、得られた混合物を一晩、還流すると、一般式１－Ｈの化合物を得ることができる。一般式１－Ｈの化合物は、標準臭素化条件を使用して反応させると、一般式１－Ｉの化合物を得ることができる。例えば、一般式１－Ｈの化合物は、アセトニトリルなどの溶媒中、過剰のＮ－ブロモスクシンイミドと反応させると、一般式１－Ｉの化合物を得ることができる。一例では、一般式１－Ｉの化合物は、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＭＴＢＥなどのような適切な溶媒中、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３などのような塩基の存在下、一晩などの１２～４８時間の期間、１０５℃などの８０℃～１２０℃の範囲の温度で一般式１ーＪの化合物と反応させると、一般式１－Ｋの化合物を得ることができる。一般式Ｉの化合物の形成は、不活性雰囲気下、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＭＴＢＥなどのような溶媒に溶解した一般式１－Ｋの化合物をｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物と、約－７８℃～約－１００℃の範囲の温度で反応させて、３０分間～１時間などの一定時間、約－７８℃～約－１００℃の範囲の温度で撹拌し、次に、形成した有機リチウム化合物をＮ－クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬で処理することによって達成することができる。例えば、ＴＨＦに溶解した一般式１－Ｋの化合物を、－７８℃でｎ－ブチルリチウムで処理し、３０分間、撹拌し、次に、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理し、一晩、さらに撹拌しながら、室温までゆっくりと温めると、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
以下の実施例は、本開示の実施形態を実証するために含まれる。しかし当業者は、開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えてもなお、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得ることができることを、本開示に照らして理解するべきである。
（実施例１）
化合物１の合成
スキーム２：４－（４－クロロ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）の調製
Figure 2023540223000015
ステップ１：２－（アセチル－ｄ３）－４－エチル－３－オキソヘキサン酸エチル（化合物２－Ａ）の調製
Figure 2023540223000016
塩化メチレン中の３－オキソブタン酸エチル－４，４，４－ｄ３および塩化マグネシウムの混合物を室温で１時間、撹拌する。この混合物を氷水浴中で冷却し、ピリジンを滴下添加することによって処理する。０℃で塩化ジ－ｎ－プロピルアセチルを滴下添加することによって、撹拌混合物を処理する。この混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌する。この混合物を１Ｎ ＨＣｌと混合し、層を分離する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ２：５－エチルヘプタン－２，４－ジオン－１，１，１－ｄ３（化合物２－Ｂ）の調製
Figure 2023540223000017
ジメチルスルホキシドおよび水中の２－（アセチル－ｄ３）－４－エチル－３－オキソヘキサン酸エチルおよびＬｉＣｌの混合物を１５０℃で６～８時間、加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ヘプタンにより抽出する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ３：２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物２－Ｃ）の調製
Figure 2023540223000018
５－エチルヘプタン－２，４－ジオン－１，１，１－ｄ３および酢酸の混合物を氷浴中で冷却し、５－アミノ－３－メチルピラゾールで処理して、室温で撹拌する。過剰の酢酸を除去し、残りを水と混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ４：３－ヨード－２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物２－Ｄ）の調製
Figure 2023540223000019
２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンおよび無水アセトニトリルの混合物を、１０分間の間隔で、小分けにしたＮ－ヨードスクシンイミドで処理する。出発材料が消失するまで、この混合物を撹拌する。残りを塩化メチレンと混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ５：５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール（化合物２－Ｅ）の調製
Figure 2023540223000020
２－トリメチルシラニルチアゾールの混合物を無水ＴＨＦに溶解し、－７８℃まで冷却する。撹拌混合物をｎ－ブチルリチウムで処理し、－７８℃で３０分間、撹拌する。続いて、無水塩化亜鉛を、１つのアリコートの撹拌混合物に加え、得られた混合物を－７８℃で３０分間、撹拌する。次に、この混合物を室温まで温めて、３０分間、撹拌し、３－ヨード－２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンおよびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンを加える。得られた混合物を一晩、還流する。次に、この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムと混合して、酢酸エチルで希釈する。水層を酢酸エチルにより抽出する。合わせた有機層を標準手順に従って後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ６：２，４－ジブロモ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール（化合物２－Ｆ）の調製
Figure 2023540223000021
アセトニトリル中の５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾールの混合物を、１つのアリコートのＮ－ブロモスクシンイミドで処理する。得られた混合物を不活性雰囲気下で一晩、撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残りを塩化メチレンと混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ７：４－（４－ブロモ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物２－Ｇ）の調製
Figure 2023540223000022
ジオキサン中の２，４－ジブロモ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール、モルホリンおよび炭酸セシウムの混合物を不活性雰囲気下で一晩、還流し、次に、室温まで冷却する。この混合物を酢酸エチルと混合して水により洗浄し、水層を酢酸エチルにより逆抽出する。合わせた有機物を標準手順に従って後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ８：４－（４－クロロ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）の調製
Figure 2023540223000023
ＴＨＦ中の４－（４－ブロモ－５－（２－メチル－５－（メチル－ｄ３）－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリンの混合物を－７８℃まで冷却する。この混合物をｎ－ブチルリチウムで処理し、得られた混合物を－７８℃で３０分間、撹拌し、次に、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理して、さらに３０分間、撹拌する。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、一晩、撹拌する。この混合物を飽和塩化アンモニアの溶液と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機物を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
（実施例２）
化合物２の合成
スキーム３：４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物２）の調製
Figure 2023540223000024
ステップ１：２－アセチル－４－エチル－３－オキソヘキサン酸エチル－４－ｄ（化合物３－Ａ）の調製
Figure 2023540223000025
塩化メチレン中のアセト酢酸エチルおよび塩化マグネシウムの混合物を室温で１時間、撹拌する。この混合物を氷水浴中で冷却し、ピリジンを滴下添加することによって処理する。撹拌混合物を０℃で塩化２－エチルブタノイル－２－ｄを滴下添加することによって処理する。この混合物を室温まで温め、１６時間、撹拌する。この混合物を１Ｎ ＨＣｌと混合し、層を分離する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ２：５－エチルヘプタン－２，４－ジオン－５－ｄ（化合物３－Ｂ）の調製
Figure 2023540223000026
ジメチルスルホキシドおよび水中の２－アセチル－４－エチル－３－オキソヘキサン酸エチル－４－ｄおよびＬｉＣｌの混合物を１５０℃で６～８時間、加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ヘプタンにより抽出する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ３：２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物３－Ｃ）の調製
Figure 2023540223000027
５－エチルヘプタン－２，４－ジオン－５－ｄおよび酢酸の混合物を氷浴中で冷却し、５－アミノ－３－メチルピラゾールで処理して、室温で撹拌する。過剰の酢酸を除去し、残りを水と混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ４：３－ヨード－２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物３－Ｄ）の調製
Figure 2023540223000028
２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンおよび無水アセトニトリルの混合物を、１０分間の間隔で、小分けにしたＮ－ヨードスクシンイミドで処理する。出発材料が消失するまで、この混合物を撹拌する。残りを塩化メチレンと混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ５：５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール（化合物３－Ｅ）の調製
Figure 2023540223000029
２－トリメチルシラニルチアゾールの混合物を無水ＴＨＦに溶解し、－７８℃まで冷却する。撹拌混合物をｎ－ブチルリチウムで処理し、－７８℃で３０分間、撹拌する。続いて、無水塩化亜鉛を、１つのアリコートの撹拌混合物に加え、得られた混合物を－７８℃で３０分間、撹拌する。次に、この混合物を室温まで温めて、３０分間、撹拌し、３－ヨード－２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンおよびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンを加える。得られた混合物を一晩、還流する。次に、この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムと混合して、酢酸エチルにより希釈する。水層を酢酸エチルにより抽出する。合わせた有機層を標準手順に従って後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ６：２，４－ジブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール（化合物３－Ｆ）の調製
Figure 2023540223000030
アセトニトリル中の５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾールの混合物を、１つのアリコートのＮ－ブロモスクシンイミドで処理する。得られた混合物を不活性雰囲気下で一晩、撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残りを塩化メチレンと混合する。有機層を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ７：４－（４－ブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物３－Ｇ）の調製
Figure 2023540223000031
ジオキサン中の２，４－ジブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール、モルホリンおよび炭酸セシウムの混合物を不活性雰囲気下で一晩、還流し、次に、室温まで冷却する。この混合物を酢酸エチルと混合して水により洗浄し、水層を酢酸エチルにより逆抽出する。合わせた有機物を標準手順に従って後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ８：４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物２）の調製
Figure 2023540223000032
ＴＨＦ中の４－（４－ブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル－３－ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリンの混合物を－７８℃まで冷却する。この混合物をｎ－ブチルリチウムで処理し、得られた混合物を－７８℃で３０分間、撹拌し、次に、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理して、さらに３０分間、撹拌する。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、一晩、撹拌する。この混合物を飽和塩化アンモニアの溶液と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機物を標準手順に従い、後処理すると、表題化合物が得られる。
（実施例３）
化合物３の合成
スキーム４：４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８（化合物３）の調製
Figure 2023540223000033
ステップ１：４－（４－ブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８（化合物１－Ｆ）の調製
Figure 2023540223000034
ジオキサン中の２，４－ジブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール（米国特許第８，０３０，３０４ Ｂ２号に記載されている通りに調製）、モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８および炭酸セシウムの混合物を不活性雰囲気下で一晩、還流し、次に、室温まで冷却する。この混合物を酢酸エチルと混合して水により洗浄し、水層を酢酸エチルにより逆抽出する。合わせた有機物を標準手順に従って後処理すると、表題化合物が得られる。
ステップ２：４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８（化合物３）の調製
Figure 2023540223000035
ＴＨＦ中の４－（４－ブロモ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８の混合物を－７８℃まで冷却する。この混合物をｎ－ブチルリチウムで処理し、得られた混合物を－７８℃で３０分間、撹拌し、次に、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理して、さらに３０分間、撹拌する。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、一晩、撹拌する。この混合物を飽和塩化アンモニアの溶液と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機物を標準手順に従って処理すると、表題化合物が得られる。
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物の液体製剤１
表４は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）の液体製剤１を示す。
Figure 2023540223000036
 （実施例５）
式（Ｉ）の化合物の液体製剤２
表５は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）の液体製剤２を示す。
Figure 2023540223000037
 （実施例６）
式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）、ポビドンおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳ ｆｉｎｅを乾式混合する。この乾燥混合物に水を加え、約５５０～５６０ｒｐｍまたは６００～６１０ｒｐｍのインペラ速度で、湿式造粒を施す。次に、顆粒を篩分けして乾燥し、顆粒外構成成分を得る。
表６は、式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤を示す。
Figure 2023540223000038
 （実施例７）
式（Ｉ）の化合物の製剤
実施例６の顆粒外構成成分を、表７に一覧表示されている残りの構成成分と合わせる。次に、得られた混合物を５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）を含有する錠剤へと圧縮する。
Figure 2023540223000039
 （実施例８）
式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）、ポビドンおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳ ｆｉｎｅおよびクロスカルメロースナトリウムを乾式混合する。この乾燥混合物に水を加え、約６００～６１０ｒｐｍのインペラ速度で、湿式造粒を施す。次に、顆粒を篩分けして乾燥し、顆粒外構成成分を得る。
表８は、式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤を示す。
Figure 2023540223000040
 （実施例９）
式（Ｉ）の化合物の製剤
実施例８の顆粒外構成成分を、表９に一覧表示されている残りの構成成分と合わせる。次に、得られた混合物を５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）を含有する錠剤へと圧縮する。
Figure 2023540223000041
 （実施例１０）
式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳ ｆｉｎｅおよびクロスカルメロースナトリウムを乾式混合する。この乾燥混合物に水を加え、約６００～６１０ｒｐｍのインペラ速度で、湿式造粒を施す。次に、顆粒を篩分けして乾燥し、顆粒外構成成分を得る。
表１０は、式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤を示す。
Figure 2023540223000042
 （実施例１１）
式（Ｉ）の化合物の製剤
実施例１０の顆粒外構成成分を、表１１に一覧表示されている残りの構成成分と合わせる。次に、得られた混合物を５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）を含有する錠剤へと圧縮する。
Figure 2023540223000043
 （実施例１２）
式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳ ｆｉｎｅおよびクロスカルメロースナトリウムを乾式混合する。この乾燥混合物に水を加え、約６００～６１０ｒｐｍのインペラ速度で、湿式造粒を施す。次に、顆粒を篩分けして乾燥し、顆粒外構成成分を得る。
表１２は、式（Ｉ）の化合物を含む顆粒外構成成分の製剤を示す。
Figure 2023540223000044
 （実施例１３）
式（Ｉ）の化合物の製剤
実施例１２の顆粒外構成成分を、表１３に一覧表示されている残りの構成成分と合わせる。次に、得られた混合物を５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（例えば、化合物１、２または３）を含有する錠剤へと圧縮する。
Figure 2023540223000045
 （実施例１４）
２５％の式（Ｉ）の化合物および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００Ｇバッチの調製
２５％の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２または３）および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体の１０００ｇバッチを以下の通り、調製することができる。手短に述べると、アセトン（全混合物の９０％（ｗ／ｗ））を混合槽に加え、次いで、２５０ｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２または３）（全混合物の２．５％（ｗ／ｗ））を加える。この混合物を暗所中、１５℃～２７℃の温度範囲において、３０分間、混合する。次に、ＰＶＰ／ＶＡ６４（７５０ｇ、全混合物の７．５％（ｗ／ｗ））を加え、この混合物を、１５℃～２７℃の温度範囲において、暗所中、さらに３０分間、撹拌する。
溶液をポンプ注入して、乾燥用チャンバ中に噴霧する。この噴霧乾燥分散体を１００ｋｇ／時間の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器（ＰＳＤ－１）で調製する。入口温度は、７５℃（６０℃～９０℃の間で変動）に設定する。出口温度は、３５℃（３２℃～３８℃の間で変動）に設定する。送り圧は、２８０ｐｓｉｇ（２３０～３３０ｐｓｉｇの間で変動）に設定する。送り速度は、１１０ｇ／分（９０～１３０ｇ／分の間で変動）に設定する。次に、噴霧乾燥粉末を、琥珀色光下、４０℃（±５℃）および１５％の相対湿度（±１０％）において２４時間、≦２．５ｃｍの床深さを有する対流トレイ乾燥器中で乾燥する。
（実施例１５）
式（Ｉ）の化合物の噴霧乾燥分散製剤の調製
上記の通りに調製した、２５％の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２または３）および７５％のＰＶＰ／ＶＡ６４を含有する噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を、懸濁剤またはカプセル剤として製剤化する。
懸濁剤の調製
琥珀色投与ボトル（３０ｍＬ）の風袋を天秤で秤量する。次に、この投与ボトルに、２００ｍｇのＳＤＤ（５０ｍｇＡ）±５％を秤量する。１０ｍＬのシリンジを使用して、５ｍＬの水（精製水、米国薬局方）を投与ボトルに加え、このボトルに栓をして、３０秒間、中程度に振とうする。使用前に、２～８℃で琥珀色バイアル中にＳＤＤ懸濁剤を保管し、調製の２４時間以内に投与する。
カプセル剤の調製
空の硬質ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｍｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を天秤に置いて、重量を記録した。次に、２００ｍｇのＳＤＤ（５０ｍｇＡ）±５％を秤量紙または等価物上で秤量する。サイズ０のカプセル用のＰｒｏＦｕｎｎｅｌデバイスを使用して、内容物のすべてをカプセルに移す。充填済みカプセルを天秤に置いて、重量を記録する。空のカプセルの重量を充填後の重量から差し引き、カプセル内のＳＤＤの重量が、２００ｍｇのＳＤＤ±５％、すなわち１９０．０ｍｇ～２１０．０ｍｇであることを確認する。ヘッドでカプセルをしっかりと閉じ、これを正しい位置に確実にはめ込む。使用前に、これらのカプセルを２～８℃で琥珀色バイアル中に保管し、調製の２４時間以内に投与する。
（実施例１６）
式（Ｉ）の化合物の高用量カプセル製剤の調製
カプセル剤の調製
空の硬質ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｍｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を天秤に置いて、重量を記録する。次に、２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２または３）を秤量紙または等価物上で秤量する。サイズ０のカプセル用のＰｒｏＦｕｎｎｅｌデバイスを使用して、内容物のすべてをカプセルに移す。充填済みカプセルを天秤に置いて、重量を記録する。空のカプセルの重量を充填後の重量から差し引き、カプセル内の式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２または３）の重量が、２００ｍｇ±５％、すなわち１９０ｍｇ～２１０ｍｇであることを確認する。ヘッドでカプセルをしっかりと閉じ、これを正しい位置に確実にはめ込む。使用前に、これらのカプセルを２～８℃で琥珀色バイアル中に保管し、調製の２４時間以内に投与する。
（実施例１７）
ＣＲＦ受容体結合活性
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２および３）をＣＲＦ受容体への結合活性に関して、Grigoriadis et al.（例えば、Mol. Pharmacol vol 50, pp 679-686, 1996を参照されたい）およびHoare et al.（例えば、Mol. Pharmacol 63: 751-765, 2003を参照されたい）によって、一般に記載されている標準放射性リガンド結合アッセイによって評価することができる。放射標識ＣＲＦリガンドの利用によって、このアッセイを使用して、本明細書に記載されている化合物の、任意のＣＲＦ受容体サブタイプとの結合活性を評価することができる。
手短に述べると、この結合アッセイは、ＣＲＦ受容体から放射標識ＣＲＦリガンドへの転位を含む。より詳細には、この結合アッセイは、ヒトＣＲＦ受容体を安定的にトランスフェクトした細胞に由来する１～１０μｇの細胞膜を使用する、９６ウェルアッセイ用プレートで行う。各ウェルに、目的の化合物または参照リガンド（例えば、サウバジン（sauvagine）、ウロコルチンＩまたはＣＲＦ）を含有する約０．０５ｍＬのアッセイ用緩衝液（例えば、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ ＥＧＴＡ）、０．０５ｍＬの［１２５Ｉ］チロシン－サウバジン（最終濃度は、約１５０ｐＭ、またはスキャッチャード解析によって決定されたほぼＫＤ）、およびＣＲＦ受容体を含有する０．１ｍＬの細胞膜懸濁液を加える。この混合物を２２℃で２時間、インキュベートし、次いで、ガラス繊維フィルターに迅速濾過することによって、結合した放射性リガンドおよび遊離放射性リガンドを分離する。３回の洗浄後、フィルターを乾燥し、シンチレーションカウンターを使用して放射活性（１２５Ｉからのオージェ電子）を計数する。放射性リガンド結合データのすべてを、非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムであるＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ）またはＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）を使用して解析することができる。
（実施例１８）
ＣＲＦ１受容体アンタゴニスト活性
Fleck et al.（J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 341(2):518-531, 2012）（以下「Fleck et al.」、その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に報告される通り、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストの活性は、以下の等式によって、結合（ｋ１）および解離（ｋ－１）速度定数から計算される、動態学的に誘導された親和性（Ｋｉ）として表され得る。
Ｋｉ＝ｋ－１／ｋ１
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２および３）をこれらの手順に従って評価することができる。
（実施例１９）
代表的化合物の解離半減期（ｔ１／２）
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２および３）の解離半減期（ｔ１／２）を、Fleck et al.に記載される技術によって評価してもよい。本明細書に記載される通り、標識されたリガンドおよび標識されていないリガンドの解離速度定数を、ｋ－１として示し、メジアン滞留時間に等しい、受容体からの薬物解離の半減期（ｔ１／２）を、以下の等式によって、解離速度定数（ｋ－１）から計算する。
ｔ１／２＝０．６９３／ｋ－１
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１、２および３）をこれらの手順に従って評価することができる。
（実施例２０）
古典型先天性副腎過形成を有する成人対象において、式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照試験と、その後の非盲検処置
（Ｉ）目的
・ 副腎のアンドロゲン制御を維持しながら、毎日のグルココルチコイド投与量を低下させる場合の、プラセボと比較した、化合物１、２または３の有効性を評価すること（遊離塩基に基づいて、１５０ｍｇを毎日２回［すなわち、ＢＩＤ］）。
・ 最初の４週間の処置期間の後の、副腎ステロイドレベルを低減する場合のプラセボと比較した、化合物１、２または３の有効性を評価すること。
・ 超生理学的グルココルチコイド投与に関連する臨床エンドポイントに及ぼす、プラセボと比較した、化合物１、２または３の効果を評価すること。
・ 化合物１、２または３、および代謝産物の血漿中濃度を評価すること。
・ 化合物１、２または３の安全性および耐容性を評価すること。
・ １２カ月目までに、グルココルチコイド用量が低下しなかった対象における、化合物１、２または３の代替投与レジメンを評価すること。
（ＩＩ）方法：
これは、２１－ヒドロキシラーゼ欠損が理由で古典型ＣＡＨを有するおよそ１６５名の成人対象において、２４週間、朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共にＢＩＤで投与した、化合物１、２または３対プラセボの有効性、安全性および耐容性を評価するための、第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。適格対象を、２：１の比（実薬：プラセボ）で、２つの処置群：１５０ｍｇの化合物１、２もしくは３をＢＩＤまたはプラセボに無作為に割り当てる。２４週間の無作為化処置期間の後に、６カ月間の非盲検処置期間があり、この間に、すべての対象は、１５０ｍｇの化合物１、２または３をＢＩＤで受ける。１２カ月目に、≦１１ｍｇ／ｍ２／日までグルココルチコイド用量が低下しなかった対象を、再度、無作為化し（２：１）、盲検で、毎朝（ｑＡＭ）１５０ｍｇ、および毎夕（ｑＰＭ）２５０ｍｇを受けるか、または１５０ｍｇをＢＩＤで継続する。グルココルチコイド用量が≦１１ｍｇ／ｍ２／日まで低下した対象は、非盲検で１５０ｍｇをＢＩＤで受け続ける。最後の治験来院は、１８カ月目の来院のおよそ４週間後に行われる。
（Ａ）スクリーニング期間（－４週目から最長－１日目）
対象はすべて、いかなる試験関連手順の実施前に、署名入りかつ立会人の署名付き（witnessed）のインフォームドコンセントを提出しなければならない。適格性を判定するため、対象は、最大で４週間（－４週目～－１日目）、スクリーニングを受ける。血液試料（ホルモン測定のため）を採取するため、スクリーニング期間の間に、第２の来院（必要に応じて、自宅で）がある。対象は、スクリーニングに至るまでの少なくとも１カ月間、安定した身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整したヒドロコルチゾン用量等価量で、＞１４ｍｇ／ｍ２／日として規定される超生理的グルココルチコイドレジメンに参加していなければならない。グルココルチコイドレジメンは、副腎アンドロゲンレベルの制御、ならびに対象の個別の医療的必要性および処置目標に適切な程度までグルココルチコイド投与量を最小化することを実現するため、治療担当医師によって最適化されるべきである。
対象がすべての適格性要件を満たしておらず、再スクリーニングのために戻ってくる場合、再スクリーニングが許可される。スクリーニングに２回、不合格であった対象に、事前の許可なくして、再度、再スクリーニングをしてはならない。
（Ｂ）無作為化二重盲検プラセボ対照処置期間（１日目から最長２４週目）
（ａ）４週間のグルココルチコイド安定期間（１日目から最長４週目）
本試験の最初の４週間の間に、対象は、シックデイガイドライン（例えば、治験責任医師またはその治療担当医師によって提供されるガイダンスに基づく）を除き、その安定なグルココルチコイドレジメンを維持するべきである。
１日目（ベースライン）に、対象は、朝に自宅で尿試料を採取し（治験来院の前夜の夜中からその日の起床後の朝の最初の排尿までのすべての排尿）、アンドロゲン代謝産物レベルを測定するため、この尿試料を施設に持参する。対象は、朝のグルココルチコイド用量を服用する前に、血液試料を得ることができるよう、その朝のグルココルチコイド用量を保留し、それを研究施設に持参する。次に、対象は、研究施設において、グルココルチコイドの朝の用量を服用し、ペースラインの服用前および服用後グルココルチコイドホルモンレベルを確立するため、別の血液試料を服用後およそ２時間で採取する。対象は、前夜から空腹状態にあるべきであり、その結果、空腹時血液検査および経口耐糖能検査を行うことができるが、いかなる循環血液量減少状態も回避するため、水を摂取するよう奨励されるべきである。
対象は、１日目に、２：１の比（実薬：プラセボ）で無作為化される。無作為化は、毎日のグルココルチコイド総用量、グルココルチコイドのタイプ、および性別によって階層化する。１日目（ベースライン）に開始し、１個または複数のカプセル剤の形態の治験薬またはプラセボを、対象の夕食と共に、自宅で投与する。これ以降、カプセル剤（複数可）を、対象の朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共に、ＢＩＤで投与する。
（ｂ）８週間のグルココルチコイド低減期間（４週目から最長１２週目）
この期間に、対象が、臨床的に関連するグルココルチコイド不全またはアンドロゲン過多症の許容されない症状を示唆するなんらかの兆候または症状を有さない限り、対象は、１２週目までに、８～１０ｍｇ／ｍ２／日（身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整したヒドロコルチゾン等価量）となる目標用量に到達させる目標で、それらのグルココルチコイド用量の漸減（４ステップまたはそれより少ないステップで）を受ける。
４週目の来院時に、アンドロゲン状態の一層詳細な評価を得るため、１日目と同様の手順に従い、自宅で尿試料を採取し、研究施設において朝のグルココルチコイドおよびカプセル剤（複数可）を投与する前、および投与しておよそ２時間後に、血液試料を採取する。この来院時には、治験責任医師は、グルココルチコイド用量低減の第１のステップに関して対象に指示を行い、対象がグルココルチコイド用量低減にどのように耐容しているかを評価するため、上記の治験来院の１週間以内に、電話によって対象と連絡をとるよう手配する。経過観察の電話での連絡中に、治験責任医師が、臨床評価および／または臨床検査が必要であると感じた場合、これらが、予定外の来院の際に行われ得る。
対象には、ホルモンレベルを評価するための血液試料の採取および慣例的な安全性評価を含めた試験評価のため、６週目（必要に応じて、自宅で）、９週目（必要に応じて、自宅で）、および１２週目に治験来院がある。
６週目の来院時に、治験責任医師は、グルココルチコイド用量低減の第２のステップに関して対象に指示を行い、対象がグルココルチコイド用量低減にどのように耐容しているかを評価するため、上記の治験来院の１週間以内に、電話によって対象と連絡をとるよう手配する。治験責任医師は、グルココルチコイド用量低減の第３のステップ（適用可能な場合）に関して助言するために、およそ８週目に対象に連絡をとる。
９週目の治験来院時に、治験責任医師は、対象が第３のグルココルチコイド用量低減を耐容しているかどうかを評価する。治験責任医師は、グルココルチコイド用量低減の第４のステップ（適用可能な場合）に関して助言するために、およそ１０週目に対象に連絡をとる。
対象が、グルココルチコイド用量低減過程の間のいずれの時点でも、以下の兆候または症状のうちのいずれかを経験する場合、グルココルチコイド用量はさらに低減されるべきではなく、むしろ耐容された以前の用量まで戻されるべきである。しかし、グルココルチコイド用量低減が、起立性低血圧の症状または兆候のために停止される前に、ボリュームステータスが最適化されるべきである（例えば、追加の食事の塩分、塩錠剤、静脈内生理食塩水による）。
・ 原因不明の低ナトリウム血症（血清ナトリウム＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ）
・ 起立後（座位から）、およそ２分間後の、収縮期血圧の＞２０ｍｍＨｇの低下、または拡張期血圧の＞１０ｍｍＨｇの低下を伴う起立性低血圧、または起立の際の目まいもしくは立ちくらみの重度症状
・ 重度の吐き気、食物嫌悪、嘔吐
・ アンドロゲン過多症の許容されない症状（例えば、男性型多毛症、座瘡、無月経）
４～１２週目の間のグルココルチコイド用量低減は、アンドロステンジオンレベルが一過的に増加する場合でさえ、進めるべきであり、ただし、この増加が無症候性であり、対象によって耐容されることを条件とする。
１２週目の来院時に、その来院までに採取した対象のホルモンレベルの精査に基づいて、および臨床評価に基づいて、治験責任医師は、アンドロゲンレベルの適正な制御（すなわち、対象のベースラインの≦１２０％の、または年齢および性別についての≦正常上限［ＵＬＮ］のアンドロステンジオン）を実現するため、１２週目以降に継続するグルココルチコイドの適切な用量（耐容される場合、用量の低減、または以前の［より多い］用量）を決定する。
（ｃ）１２週間のグルココルチコイド最適化期間（１２週目から最長２４週目）
対象は、１２週目に治験責任医師によって指示された、グルココルチコイドレジメンを継続し、グルココルチコイド最適化期間の間の１６週目（必要に応じて自宅で）、２０週目（必要に応じて自宅で）、および２４週目に研究施設に戻る。これらの来院時に、治験責任医師は、これまでの治験来院からの検査結果を精査し、アンドロゲンレベルの適正な制御（すなわち、対象のベースラインの≦１２０％の、または年齢および性別についての≦ＵＬＮのアンドロステンジオン）を実現するために、グルココルチコイドレジメンを調整する必要があるかどうか判定する。
２４週目の来院時に、追加のアンドロゲン評価のために、対象は、１日目と同様の手順に従い、自宅で尿試料を採取し、研究施設において朝のグルココルチコイドおよび治験薬を投与する前、および投与しておよそ２時間後に、血液試料を採取する。対象は、前夜から空腹状態にあるべきであるが、いかなる循環血液量減少状態も避けるため、水を摂取するよう奨励され、耐糖能検査を行う（食事ではなくグルコース負荷と共に服用される治験薬と一緒に）。
（Ｃ）非盲検処置期間（２４週目から最長１２カ月目）
この試験の目的の場合、月は、４週間の間隔として定義する。
２４週目の来院の夕方に開始し（２４週目のすべての評価を行った後）、すべての対象が、朝食および夕食と共に、１５０ｍｇの治験薬（化合物１、２または３）を含有するカプセル剤（複数可）をＢＩＤで受ける。対象は、２４週目に、治験責任医師によって指定されるグルココルチコイドレジメンを継続すべきである。対象および治験責任医師は、二重盲検期間から対象の処置群割り当てには盲検のままである。
（ａ）１カ月間のグルココルチコイド安定期間（２４週目から最長７カ月目）
化合物１、２または３による非盲検処置の最初の１カ月の間、対象は安定なグルココルチコイドレジメン（シックデイガイドラインを除く）を維持するべきである。
（ｂ）３カ月間のグルココルチコイド低減期間（７カ月目から最長１０カ月目）
７カ月目（必要に応じて、自宅で）、８カ月目および９カ月目（必要に応じて、自宅で）に、１０カ月目までに８～１０ｍｇ／ｍ２／日の目標生理学的用量を実現する目標で、治験責任医師は、グルココルチコイド用量が、７カ月目に、依然として１１ｍｇ／ｍ２／日よりも高い対象では、グルココルチコイド用量を減量する（グルココルチコイド不全に関して安全性懸念がない限り）。アンドロステンジオンレベルが、制御の範囲内にある限り（すなわち、対象のベースラインの≦１２０％の、または年齢および性別についての≦ＵＬＮのアンドロステンジオン）、および対象が、臨床的に関連するグルココルチコイド不全またはアンドロゲン過多症の許容されない症状を示唆するなんらかの兆候または症状を経験しない限り、グルココルチコイド用量は、各来院時（７、８および９カ月目）におよそ１０％～２０％、低減されるべきである。グルココルチコイド用量低減は、８ｍｇ／ｍ２／日のヒドロコルチゾン等価量未満の用量低減を必要としない。グルココルチコイド用量低減ステップの各々の後に、施設は、対象がどのようにグルココルチコイド用量低減に耐容しているかを評価するため、電話によって（１週間以内）、対象に連絡をとるべきである。対象には、ホルモンレベルのための血液試料の採取を含めた試験評価のために、８、９および１０カ月目に治験来院がある。
（ｃ）２カ月間のグルココルチコイド維持期間（１０カ月目から最長１２カ月目）
対象は、評価のスケジュールにおいて概説されている試験評価のため、１０カ月目および１２カ月目に、研究施設に戻る。この期間の間の目標は、安定なグルココルチコイド用量を維持することとすべきである。しかし、用量は、標準治療に従って調整することができる（例えば、各対象にとって処置目標に適切なアンドロゲンレベルの制御を実現するため）。
１２カ月目の来院時に、対象は、追加のアンドロゲン評価があり、自宅で尿試料を採取し、研究施設において朝のグルココルチコイドおよび治験薬を投与する前、および投与しておよそ２時間後に、血液試料を採取する。対象は、前夜から空腹状態にあるべきである（対象は、いかなる循環血液量減少状態も避けるため、水を摂取するよう奨励されるべきである）。耐糖能検査は、１２カ月の来院時に行われる（食事ではなく、グルコース負荷と共に服用されるカプセル剤（複数可）と一緒に）。
（Ｄ）非盲検または二重盲検の実薬対照処置（１２カ月目～１８カ月目）
（ａ）１２カ月目にグルココルチコイド用量≦１１ｍｇ／ｍ２／日を有する対象の場合の、６カ月間のグルココルチコイド維持期間（１２カ月目～１８カ月目）
１２カ月目にグルココルチコイド用量≦１１ｍｇ／ｍ２／日を有する対象は、１４、１６および１８カ月目の治験来院を含めた１８カ月目まで、１５０ｍｇの実薬治験薬をＢＩＤで継続する。この期間の間の目標は、安定なグルココルチコイド用量を維持することであると同時に、アンドロステンジオンレベルは、制御の範囲内にあるが（すなわち、対象のベースラインの≦１２０％の、または年齢および性別についての≦ＵＬＮのアンドロステンジオン）、その用量は、標準治療に従って、調整することができる。
１８カ月目の来院時に、対象は、追加のアンドロゲン評価があり、自宅で尿試料を採取し、研究施設において朝のグルココルチコイドおよびカプセル剤（複数可）を投与する前、および投与しておよそ２時間後に、血液試料を採取する。対象は、前夜から空腹状態にあるべきである（対象は、いかなる循環血液量減少状態も避けるため、水を摂取するよう奨励されるべきである）。
（Ｅ）経過観察期間（１９カ月目）
最後の処置後来院は、対象のカプセル剤（複数可）の最後の服用の１カ月後である１９カ月目に行われる。
（Ｆ）試験評価および治験来院計画
試験全体を通じて、予定時刻に、有効性、安全性およびＰＫを評価する。できる限り、治験来院はすべて（ベースラインおよび経過観察を含む）、有効性、安全性および薬物曝露の評価に関して、時刻を標準化するため、午前中のほぼ同一時間に行うべきである。
試験の二重盲検プラセボ対照部分では、グルココルチコイド安定期間およびグルココルチコイド低減期間の間の来院はすべて、＋５日間の来院時間枠をもたせ、グルココルチコイド最適化期間の間の来院はすべて、±５日間の来院時間枠をもたせる。非盲検処置期間では、７カ月目～１０カ月目までの来院は、±５日間の来院時間枠をもたせ、１２カ月目～１９カ月目までの来院は、±７日間の来院時間枠をもたせる。対象のグルココルチコイドレジメンが、シックデイガイドラインのために調整される場合、その対象は、その次の予定されたホルモンパネルの評価前の少なくとも３日間、そのグルココルチコイド投与レジメンを再開すべきであり、この３日間の時間枠は、他のすべての来院時間枠よりも優先する。独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、進行中の臨床安全性データを定期的に精査して、試験対象の安全性および健康を確保する。
（ＩＩＩ）試験集団
２１－ヒドロキシラーゼ欠損による古典型ＣＡＨの文書化された医療的診断を有する、およそ１６５名の女性対象および男性対象（少なくとも、１８歳）が、この試験に登録される。
この試験に参加するため、対象は、以下の基準を満たさなければならない：
１． 対象は、書面のインフォームドコンセントを提出しなければならない。
２． 少なくとも１８歳の女性または男性である。
３． １７－ＯＨＰレベルの上昇、ＣＹＰ２１Ａ２遺伝子型の確認、確認第二層試験を含む新生児スクリーニングが陽性、またはコシントロピン刺激などの標準的な医学的に許容される基準に基づいて、古典型２１－ヒドロキシラーゼ欠損ＣＡＨの医学的確定診断を有する。
４． スクリーニング前の少なくとも１カ月間安定であり、長期使用が意図されており、以下のグルココルチコイド：ヒドロコルチゾン（持続放出を除外）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンのうちの１種または複数からなる、安定な超生理学的グルココルチコイド用量レジメン（ヒドロコルチゾン用量等価量で＞１４ｍｇ／ｍ２／日と規定）を受けている。デキサメタゾンだけを服用している対象は、≧０．５ｍｇ／日を受けていなければならない。
５． フルドロコルチゾンにより処置される場合、用量は、対象の通常のナトリウム摂取量に関する正常範囲内のスクリーニングの間、直立血漿レニン活性（ＰＲＡ）に関して、スクリーニング前の少なくとも１カ月間、安定しているべきである。ＰＲＡが、正常範囲内にない場合、この対象は、起立性低血圧がなく、かつ血清中ナトリウムおよびカリウムが正常範囲内にある、収縮期血圧＞１００ｍｍＨｇを有していなければならない。
６． 妊娠可能性のある女性対象は、最後の治験来院または治験薬の最後の服用の３０日後のどちらか長い方まで、スクリーニングから一貫して避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠可能性のない女性は、以下のうちの１つを満たさなければならない：
・ 閉経後である（別の医学的原因なしに、１２カ月間、月経がないと定義され、閉経後の範囲と一致する卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の上昇によって確認される）
・ 子宮摘出術、両側卵管切除術または両側卵巣摘出術などの、恒久的な避妊手順
７． 男性対象は、治験薬の最後の服用の９０日後まで、スクリーニングから、一貫して避妊法を使用することに同意しなければならない。男性対象の場合の避妊の許容される方法は、殺精子剤（クリーム剤、スプレー剤、発泡剤、ゲル剤、坐剤またはポリマーフィルム）を含むコンドームである。
（ＩＶ）治験薬、投与量および投与様式：
化合物１、２または３は、対象の朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共に、経口用カプセル剤または錠剤形態で、遊離塩基に基づいて、１５０ｍｇをＢＩＤ（総日用量は、３００ｍｇ）で投与する。この用量は、１２カ月目に、１５０ｍｇ ｑＡＭおよび２５０ｍｇ ｑＰＭに調整されてもよい。各投与は、５０ｍｇの化合物１、２または３を含有する、３個またはそれより多くのカプセル剤または錠剤を含む。
対象は、１日目に、夕食と一緒に始めて、次に、処置期間の残りの間、朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共に、口によってカプセル剤（複数可）または錠剤（複数可）を服用する。食事はそれぞれ、カプセル剤（複数可）または錠剤（複数可）を服用して３０分間内に終えるべきである。
対象が、カプセル剤（複数可）または錠剤（複数可）の服用を忘れた場合、または服用できない場合、その対象は、対象の次の服用が、少なくとも８時間後となる限り、できる限り速やかに治験薬の該対象の用量を服用すべきである。対象は、次の服用の少なくとも８時間前に、治験薬を服用することができない場合、その服用を省略する必要がある。
（Ｖ）評価のための基準：
（Ａ）有効性：
身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整した、ヒドロコルチゾン等価量（ｍｇ／ｍ２／日）で表す毎日のグルココルチコイドレジメン。
ホルモン測定：１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）（血清；ｎｇ／ｄＬ）、アンドロステンジオン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、テストステロン（血清；ｎｇ／ｄＬ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（血漿；ｐｇ／ｍＬ）、コルチゾール（血清；μｇ／ｄＬ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）（血清；ＩＵ／Ｌ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ；ＩＵ／Ｌ）、プロゲステロン（血清；ｎｇ／ｍＬ）、血漿レニン活性（直立で測定）（ｎｇ／ｍＬ／時間）。
尿アンドロゲン代謝産物レベル（アンドロステロンおよびエチオコラノロン）。
代謝評価（空腹脂質パネル、空腹時グルコースおよびインスリンレベルに基づいたインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価［ＨＯＭＡ－ＩＲ］、糖化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］、耐糖能検査）。
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャン（骨ミネラル密度および身体組成）。血圧。
男性型多毛症および座瘡スケール（女性対象のみ）。
精巣の超音波（副腎遺残組織の検出のため）（男性対象のみ）。
月経周期の質問票（ホルモン避妊も子宮内デバイス避妊もしていない、妊娠可能性のある女性対象においてのみ）。
骨マーカー：血清オステオカルシン、血清骨特異的アルカリホスファターゼ、血清Ｃ末端テロペプチド、尿Ｎ末端テロペプチド。
（Ｂ）患者 － 転帰報告：
３６項目の簡易健康調査（ＳＦ－３６）、ＥｕｒｏＱｏｌ５次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、疲労の多次元評価（ＭＡＦ）、心理的一般幸福度指数（ＰＧＷＢＩ）、および医療転帰調査１２項目睡眠スケール（ＭＯＳ－１２）。
（Ｃ）薬物動態：
試験全体を通して、化合物１、２または３および代謝産物の血漿中濃度を評価するための血液試料を採取する。
（Ｄ）安全性：
安全性および耐容性を、試験全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む：
・ 有害事象（グルココルチコイド関連事象を含む）
・ 臨床検査
・ バイタルサイン
・ 体重／肥満指数（ＢＭＩ）およびウエスト周り
・ 身体検査
・ １２誘導心電図
・ 簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）
（ＶＩ）試験エンドポイント：
一次エンドポイントは、２４週目における、グルココルチコイドの日用量（ＢＳＡに合わせて調整したヒドロコルチゾン等価量［ｍｇ／ｍ２／日］で）のベースラインからの変化率である一方、２４週目のアンドロステンジオンは、ベースラインの≦１２０％で、または年齢および性別についての≦正常上限で適正に制御する。この一次エンドポイントの一次解析は、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を使用して行う。
第１の重要な二次エンドポイントは、４週目における血清中アンドロステンジオンのベースラインからの変化であり、これは、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析する。
第２の重要な二次エンドポイントは、コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して分析される、アンドロステンジオンレベル（一次エンドポイントにおいて上で定義した）を維持しながら、２４週目におけるグルココルチコイドの日用量の生理学的レベル（ＢＳＡに合わせて調整したヒドロコルチゾン等価量で≦１１ｍｇ／ｍ２／日）への低減の達成である。
追加の重要な二次エンドポイントは、２４週目におけるＨＯＭＡ－ＩＲ、体重および脂肪量のベースラインからの変化であり、これは、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して解析する。
（実施例２１）
古典型先天性副腎過形成を有する小児対象において、式（Ｉ）の化合物の安全性および有効性を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照試験と、その後の非盲検処置
（Ｉ）目的
・ グルココルチコイド安定期間中の副腎アンドロゲンおよび前駆体レベルの低減における、プラセボと比較した化合物１、２または３の有効性を評価すること。
・ 副腎アンドロゲンの制御を維持しながら、毎日のグルココルチコイド投与量を低減する場合の、プラセボと比較した、化合物１、２または３の有効性を評価すること。
・ 化合物１、２または３、および代謝産物の血漿中濃度を評価すること。
・ 化合物１、２または３の安全性および耐容性を評価すること。
（ＩＩ）方法
これは、２１－ヒドロキシラーゼ欠損が理由で古典型ＣＡＨを有するおよそ８１名の小児対象において、２８週間、朝食および夕食と共に毎日２回（ＢＩＤ）投与した、化合物１、２または３対プラセボの有効性、安全性および耐容性を評価するための、第３相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。適格対象は、２：１の比（実薬：プラセボ）で、化合物１、２もしくは３（対象が１０～＜２０ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＱＤで、対象が２０～＜５５ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＢＩＤで、または対象が≧５５ｋｇの場合、１００ｍｇの経口用カプセル剤（複数可）もしくは錠剤（複数可）をＢＩＤで）、または適合プラセボ（対象が＜５５ｋｇの場合、経口液体プラセボ、および対象が≧５５ｋｇの場合、経口用カプセル剤（複数可）または錠剤（複数可）のプラセボ）のいずれかに無作為に割り当てる。２８週間のプラセボ対照処置期間の後に、２４週間の非盲検処置期間があり、この間に、すべての対象は、プラセボ対照処置期間の間に投与された用量と同じ用量の化合物１、２または３を受ける。最後の治験来院は、５２週目の来院のおよそ４週間後に行われる。
（Ａ）スクリーニング期間（－４週目から最長－１日目）
いずれの試験関連手順の前でも、署名入りおよび立会人の署名付きの試験対象の同意とともに、親または法定後見人のインフォームドコンセント（運営管理施設内審査委員会または倫理委員会によって要求され、現地の法律および規制に従う）を取得する。適格性を判定するため、対象は、最大で４週間（－４週目～－１日目）、スクリーニングを受ける。対象がすべての適格性要件を満たしておらず、再スクリーニングのために戻ってくる場合、再スクリーニングが許可される。スクリーニングに２回、不合格であった対象は、事前の許可なくして、再度、再スクリーニングをしてはならない。
（Ｂ）無作為化二重盲検プラセボ対照処置期間（１日目から最長２８週目）
（ａ）グルココルチコイド安定期間
１日目に（One Day 1）、≧１２歳の対象は、前夜の夜中以降、施設において最初の血液試料が採取されるまで空腹状態にあるべきであり、この後に、対象に、朝食が提供される。これらの対象は、いかなる循環血液量減少状態も避けるため、空腹期間の間、水を摂取するよう奨励されるべきである。＜１２歳の対象は、絶食を必要としない。
１日目（ベースライン）に、≧６歳および≧２０ｋｇの体重の対象は、朝のグルココルチコイド用量を保留し、これを研究施設に持参し、およそ０８００時までに施設に到着する。血液試料は、０９００時の試料を採取した後に投与される朝のグルココルチコイド用量と共に、およそ３．５時間にわたり（０８３０、０９００、１０００、１１００および１２００時に）連続して得る。＜６歳または＜２０ｋｇの体重の対象は、自宅で朝のグルココルチコイド用量を服用し、施設で朝のグルココルチコイド用量のおよそ２時間後と予定された、１回の血液試料の採取を受ける。副腎アンドロゲンおよび前駆体用の唾液試料もまた、採取する。
対象は、１日目に、２：１の比（実薬：プラセボ）で無作為化される。無作為化を、各用量群内で、思春期段階（タナーステージ１または２対３、４または５）および性別によって階層化する。１日目（ベースライン）に開始して、経口液剤またはカプセル剤（複数可）が、対象の夕食と共に自宅で投与される。これ以降、経口液剤またはカプセル剤（複数可）を、対象の朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共に、ＢＩＤで投与する。
１日目から４週目まで、対象は、シックデイガイドラインを除き、可能な程度まで安定なグルココルチコイドレジメンを維持するべきである。シックデイ投与は、別のガイドラインに従ってもよく、または治験責任医師もしくは対象の治療担当医師によって提供されるガイダンスに基づくことができる。
（ｂ）グルココルチコイド調整期間
４週間の来院時に、≧６歳および≧２０ｋｇの体重の対象は、朝のグルココルチコイドおよび経口液剤またはカプセル剤（複数可）を保留し、これらを研究施設に持参し、およそ０８００時までに施設に到着する。血液試料を、およそ６．５時間（０８３０、０９００、１０００、１１００、１２００、１３００および１５００時に）にわたり、連続して得る。朝のグルココルチコイド用量、および経口液剤またはカプセル剤（複数可）は、０９００時の試料を採取した後に投与する。＜６歳または＜２０ｋｇの体重の対象は、自宅で朝のグルココルチコイド用量を服用する（１日目とほぼ同じ時間に）が、朝の経口液剤またはカプセル剤（複数可）を保留し、施設において、朝のグルココルチコイド用量のおよそ２時間後と予定された、１回の血液試料の採取を受ける。
副腎アンドロゲンおよび前駆体用の唾液試料もまた、採取する。
４週目から２８週目まで、対象のグルココルチコイド用量は、アンドロステンジオンが、≦ベースラインレベルに維持され得る場合、２８週目におよそ８～１０ｍｇ／ｍ２／日となる用量に到達させることを目標に、そのアンドロステンジオンレベルに応じて調整すべきである。グルココルチコイド用量調整は、開始および目標グルココルチコイド用量、ならびに各ステップにおける用量調整の量に応じて、わずか１ステップまたは最大で４ステップで行うことができる。目標グルココルチコイド用量は、８～１０ｍｇ／ｍ２から可能な程度までの範囲内にあるべきであるが、利用可能な投与量強度に関連する臨床診療において考えられる実務上の問題に応じて、この範囲よりも少なくすることができる。いずれのグルココルチコイド用量低減も行う前に、治験責任医師は、標準化チェックリストを使用して、グルココルチコイド不全を示唆する任意の症状に関して対象を評価し、用量低減後に必要な場合、経過観察のための手配を行う。
最初のグルココルチコイド用量調整ステップは、ベースラインからの４週目のアンドロステンジオン（Ａ４）の変化によって進められるべきである。提唱されているガイドラインが、以下の表に提示されているが、正確な調整量は、利用可能な投与量強度に関連する臨床診療において考えられる実務上の問題に基づいて、このガイドラインとは異なってもよい。最初のグルココルチコイド用量調整の量に関するガイダンスを提示するため、４週目の検査結果が一旦、入手可能になると、治験責任医師は対象に連絡をとるはずである。
Figure 2023540223000046
経過観察の血液検査は、およそ２週間後の８週目（自宅または研究施設において）に手配されるべきである。
４週目の来院後のすべての血液検査に関して、対象は、自宅で、朝のグルココルチコイド用量を服用すべきであり、血液試料の採取が、グルココルチコイド用量のおよそ２時間後に予定される。
必要な場合、１２週目（自宅、または研究施設で、およびグルココルチコイド用量が１０週目に変更される場合のみ）、１６週目（研究施設で）および２０週目（自宅または研究施設で）の経過観察の血液検査と共に検査結果（およそ１０週目、１４週目および１８週目に）が入手可能なときに、その後のグルココルチコイド用量調整ステップは、行うべきである。
各ステップにおけるグルココルチコイド用量低減の目標量は、およそ１～４ｍｇ／ｍ２／日であるが、先に行った血液検査時のアンドロステンジオンレベルによって、および利用可能な投与量強度に関連する臨床診療において考えられる実務上の問題に基づいて進められるべきである。
Figure 2023540223000047
対象は、評価のスケジュールにおいて概説されているとおりの評価のため、１６週目および２８週目に、研究施設に戻る。１６週目および２８週目の来院の前に、対象は、その朝の経口液剤またはカプセル剤（複数可）を保留し、それらを研究施設に持参するが、その朝のグルココルチコイド用量は自宅で服用し、血液試料の採取が、およそ２時間後に予定される。
２８週目の来院のため、≧１２歳の対象は、前夜の夜中以降、施設において最初の血液試料が採取されるまで空腹状態にあるべきであり、この後に、対象は、朝食が提供される。対象は、循環血液量減少状態を避けるため、空腹期間の間、水を摂取するよう奨励されるべきである。＜１２歳の対象は、絶食を必要としない。
（Ｃ）非盲検処置期間（２８週目～５２週目）
２８週目の来院の夕方に開始し（２８週目のすべての評価を行った後）、対象のすべてが、化合物１、２または３（化合物１、２または３；対象が１０～＜２０ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＱＤで、対象が２０～＜５５ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＢＩＤで、または対象が≧５５ｋｇの場合、１００ｍｇの経口用カプセル剤（複数可）もしくは錠剤（複数可）をＢＩＤで）を朝食および夕食と共に受ける。対象および治験責任医師は、プラセボ対照処置期間の間、対象の処置群割り当てには盲検のままである。
２８週目に、１０ｍｇ／ｍ２／日のグルココルチコイド用量よりも依然として高い状態にある対象の場合、プラセボ対照期間の間に使用したガイドラインに従って、グルココルチコイド用量のさらなる調整を行うべきであり、３２週目に血液試料を採取する（自宅または研究施設で）。
最初のグルココルチコイド用量調整ステップ（行う場合）は、すべての対象が４週間、非盲検実薬治験薬を服用した後の３２週目に、アンドロステンジオンの変化によって進められるべきである（２８週目との比較）。提唱されているガイドラインが、以下に提示されているが、正確な調整量は、利用可能な投与量強度に関連する臨床診療において考えられる実務上の問題に基づいて、このガイドラインとは異なってもよい。非盲検期間の間の最初のグルココルチコイド用量調整（必要な場合）の量に関するガイダンスを提示するため、３２週目の検査結果が一旦、入手可能になると、治験責任医師は対象に連絡をとるべきである。
Figure 2023540223000048
グルココルチコイド用量が、およそ３４週目に変更される場合、経過観察の血液検査は、およそ２週間後の３６週目（自宅または研究施設で）に手配されるべきである。
必要な場合、その後のグルココルチコイド用量調整は、４０週目（研究施設で）および４４週目（自宅または研究施設で、およびグルココルチコイド用量が、４２週目に変更される場合のみ）の経過観察の血液検査と共に、およそ３８週目および４２週目に（または、検査結果が入手可能なときに）行うべきである。各ステップにおけるグルココルチコイド用量低減の目標量は、およそ１～４ｍｇ／ｍ２／日であるが、先に行った血液検査時のアンドロステンジオンレベルによって、および利用可能な投与量強度に関連する臨床診療において考えられる実務上の問題によって進められるべきである。
Figure 2023540223000049
対象は、評価のスケジュールにおいて概説されている通り、評価のために、４０週目および５２週目に、研究施設に戻る。４０週目および５２週目の来院の前に、対象は、その朝の経口液剤またはカプセル剤（複数可）を保留し、それらを研究施設に持参するが、その朝のグルココルチコイド用量は自宅で服用し、血液試料の採取がおよそ２時間後に予定される。
５２週目の来院のため、≧１２歳の対象は、前夜の夜中以降、施設において最初の血液試料を採取するまで空腹状態にあるべきであり、この後に、対象は、朝食が提供される。対象は、いかなる循環血液量減少状態も避けるため、空腹期間の間、水を摂取するよう奨励されるべきである。＜１２歳の対象は、絶食を必要としない。
（Ｄ）試験評価および治験来院計画
試験全体を通じて、予定時刻に、有効性、安全性およびＰＫを評価する。できる限り、治験来院はすべて（ベースライン、試験中および経過観察を含む）、有効性、安全性および薬物曝露の評価に関して、時刻を標準化するため、午前中のほぼ同じ時間に行うべきである。
４週目の来院は、±５日間の来院時間枠を有し、その後の来院は、±７日間の来院時間枠を有する。対象のグルココルチコイドレジメンが、シックデイガイドラインのために調整される場合、その対象は、その次の予定された臨床検査前の少なくとも３日間、そのグルココルチコイド投与レジメンを再開すべきであり、この３日間の時間枠は、他のすべての来院時間枠よりも優先する。
独立したデータモニタリング委員会は、非盲検試験データを定期的に精査し、試験対象の安全性および健康を確保し、観測される曝露が予測される目標曝露に一致することを確認する。
（ＩＩＩ）試験集団
２１－ヒドロキシラーゼ欠損による古典型ＣＡＨの文書化された医療的診断を有する、およそ８１名の女性対象および男性対象（２～１７歳）が、この試験に登録される。
この試験に参加するため、対象は、以下の基準を満たさなければならない：
１． 同意を得ることが可能とみなされる対象からの、文書化した立会人の署名付き書面のまたは口頭での小児の同意、ならびに運営管理施設内審査委員会または倫理委員会に従う、ならびに現地の法律および規制に従う、対象の親（複数可）または法定後見人からの書面によるインフォームドコンセントを有する。
２． 少なくとも２歳から１８歳未満で、体重が少なくとも１０ｋｇの女性または男性である。
３． １７－ＯＨＰレベルの上昇、ＣＹＰ２１Ａ２遺伝子型の確認、確認第二層試験を含む新生児スクリーニングが陽性、またはコシントロピン刺激などの標準的な医学的に許容される基準に基づいて、古典型２１－ヒドロキシラーゼ欠損ＣＡＨの医学的確定診断を有する。
４． スクリーニング前の少なくとも６カ月間、この閾値よりも高く、かつ少なくとも１カ月間安定した用量にあり、長期使用が意図されており、以下のグルココルチコイド：ヒドロコルチゾン（持続放出を除外）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンのうちの１種または複数からなる、超生理学的グルココルチコイド用量レジメン（ヒドロコルチゾン用量等価量で＞１２ｍｇ／ｍ２／日と規定）に参加している。対象は、グルココルチコイドの朝の用量を服用しなければならない。
５． 正常上限（年齢、性別および／または思春期段階による）を超える、アンドロステンジオンレベル（朝のグルココルチコイド用量前）を有する。
６． ８００ｎｇ／ｄＬを超える１７－ヒドロキシプロゲステロンレベルを有する（朝のグルココルチコイド用量前）。
７． フルドロコルチゾンにより処置される場合、用量は、対象の通常のナトリウム摂取量に関する正常範囲内のスクリーニングの間、直立血漿レニン活性（ＰＲＡ）に関して、スクリーニング前の少なくとも１カ月間、安定しているべきである。ＰＲＡが、正常範囲内にない場合、この対象は、起立性低血圧がなく、かつ血清中ナトリウムおよびカリウムが正常範囲内にある、収縮期血圧＞１００ｍｍＨｇを有していなければならない。
８． 性的活動にある妊娠可能性のある女性対象は、最後の治験来院または治験薬の最後の服用の３０日後のどちらか長い方まで、スクリーニングから、一貫して避妊法を使用することに同意しなければならない。妊娠可能性のある女性対象とは、妊娠状態になることが可能な女性として定義され、これには、最初の月経周期（すなわち、初経）があり、外科的に不妊（すなわち、両側卵巣摘出している、子宮摘出している、またはスクリーニング前の少なくとも３カ月間、両側卵管結紮している）にない対象を含む。妊娠可能性のある男性対象は、精通に達しており、スクリーニング前の少なくとも３カ月間、精管切除状態にない対象として定義される。性的活動にある妊娠可能性のある男性対象は、治験薬の最後の服用の９０日後まで、スクリーニングから一貫して有効なバリア避妊具を使用することに同意しなければならない。男性対象の場合の避妊の許容される方法は、殺精子剤（クリーム剤、スプレー剤、発泡剤、ゲル剤、坐剤またはポリマーフィルム）を含むコンドームである。
（ＩＶ）治験薬、投与量および投与様式
化合物１、２または３（対象が１０～＜２０ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＱＤで、対象が２０～＜５５ｋｇの場合、５０ｍｇの経口液剤をＢＩＤで、または対象が≧５５ｋｇの場合、１００ｍｇの経口用カプセル剤（複数可）もしくは錠剤（複数可）をＢＩＤで）を、ＢＩＤの場合、対象の朝食および夕食（およそ１２時間、間隔をあけた服用）と共に投与し、またはＱＤの場合、対象の夕食と共に投与する。経口用カプセル剤または錠剤はそれぞれ、５０ｍｇの化合物１、２または３（遊離塩基）を含有する。経口液剤は、１ｍＬあたり５０ｍｇの化合物１、２または３（遊離塩基）を含有し、較正済みの経口投与用シリンジにより投与される。
（Ｖ）評価のための基準
（Ａ）有効性
・ ホルモン測定：アンドロステンジオン（Ａ４；血清および唾液）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ；血清および唾液）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ；血漿）、黄体形成ホルモン（ＬＨ；血清）、テストステロン（血清）、血漿レニン活性（直立で測定）。
・ 身体表面積（ＢＳＡ）に合わせて調整した、ヒドロコルチゾン等価量（ｍｇ／ｍ２／日）で表す毎日のグルココルチコイドレジメン。
・ 体重および肥満指数。
・ 成長（身長発育速度として評価する）。
・ Ｘ線に基づく骨年齢（成人身長になく、かつＸ線において指節骨端の癒合がない対象の場合のみ）。
・ 代謝評価（≧１２歳の対象においてのみ；空腹脂質パネル、ならびに空腹時グルコースおよびインスリンレベルに基づいたインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価［ＨＯＭＡ－ＩＲ］）。
・ 月経周期の質問票（初経を経験済みで、ホルモン避妊または子宮内デバイス避妊をしていない女性対象においてのみ）。
・ 男性型多毛症（女性対象の場合のみ）および座瘡スケール。
・ 精巣の超音波（副腎遺残組織の検出のため；男性対象においてのみ）。
（Ｂ）患者および介護人の転帰報告
・ ＥｕｒｏＱｏｌ（欧州の生活の質）－５次元－少年期（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）
・ 小児の生活の質手段（Ｐｅｄｓ－ＱＬ）
・ Ｐｅｄｓ－ＱＬファミリー影響
（Ｃ）薬物動態
・ 試験全体を通して、化合物１、２または３および代謝産物の血漿中濃度を評価するための血液試料を採取する。
（Ｄ）その他
・ 嗜好性評価
（Ｅ）安全性
・ 有害事象（グルココルチコイド関連事象を含む）
・ 臨床検査（化学、血液学、凝固、尿検査）
・ バイタルサイン
・ 身長、体重およびタナーステージを含む身体検査
・ ６または１２誘導心電図
・ 簡易精神症状評価尺度、小児版（ＢＰＲＳ－Ｃ）
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）小児版（≧６歳の対象の場合のみ）
（ＶＩ）試験エンドポイントおよび統計解析
一次エンドポイントは、血清アンドロステンジオンにおける、ベースラインから４週目までの変化である（０８３０～１２００時に得られた全値の平均）。第１の重要な二次エンドポイントは、血清１７－ＯＨＰにおける、ベースラインから４週目までの変化である（０８３０～１２００時に得られた全値の平均）。第２の重要な二次エンドポイントは、２８週目のアンドロステンジオンがベースライン値未満、またはそれに等しい一方での、グルココルチコイドの日用量（ＢＳＡに合わせて調整したヒドロコルチゾン等価量［ｍｇ／ｍ２／日］で）のベースラインから２８週目までの変化率である。
二次エンドポイントの１つは、２８週目のアンドロステンジオンがベースライン値未満、またはそれに等しい一方での、２８週目の生理学的レベル（ＢＳＡに合わせて調整した、ヒドロコルチゾン等価量で≦１１ｍｇ／ｍ２／日）までのグルココルチコイドの日用量の低減の達成である。追加の二次エンドポイントは、２８週目における肥満指数標準偏差スコア（ＳＤＳ）のベースラインからの変化、および２８週目における身長発育速度（成人身長にない対象のサブセットに限定）の変化を含む。
連続的なエンドポイントは、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を使用して解析し、これは、処置群（化合物１、２または３対プラセボ）、無作為化に使用した階層化因子、および適切な場合、ベースライン値を含む。バイナリエンドポイントは、無作為化に使用した因子によって階層化したコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用した、処置群（化合物１、２または３対プラセボ）によって比較する。全体でＩ型の過誤率０．０５は、一次エンドポイント、第１の重要な二次エンドポイント、および第２の重要な二次エンドポイントをこの順序で順次、検定することによって制御される。
（実施例２２）
健康な対象における、化合物１、２または３の耐容性および薬物動態を評価する第１相試験
（Ｉ）目的
・ 健康な対象における、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの総日用量の化合物１、２または３の安全性および耐容性を評価すること。
・ 健康な対象における、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの総日用量の化合物１、２または３および代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
（ＩＩ）方法
これは、健康な対象における、２用量レベルの化合物１、２または３の安全性、耐容性およびＰＫを評価するために設計された、第１相反復投与無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。およそ３０名の対象（男性または女性）が登録され、以下の表に記載されている通りに服用された、２５０ｍｇの化合物１、２もしくは３、３００ｍｇの化合物１、２もしくは３、またはプラセボに１：１：１に無作為化する。無作為化は、１日目に行い、各対象は、盲検で、化合物１、２もしくは３、またはプラセボの２８日間のレジメンを受ける。用量は、およそ１２時間の間隔を空けた、朝食および夕食と共に投与する。
Figure 2023540223000050
対象は、１日目の投与の開始前の４２日以内に適格性に関するスクリーニングを受ける。対象は、－１日目までに、研究施設によって指示される時間に研究施設に入院する。対象は、投与期間の間、試験センターに拘束される。
拘束は、２８日目の、ＰＭの血液試料の採取、および計画した試験手順の完了後に終わる。経過観察来院は、最後の服用の後のウォシュアウト期間の間の５、６および８週目（すなわち、３５、４２および５６日目）に行われる。
化合物１、２または３および代謝産物のＰＫ解析のための血液試料は、１日目の最初の用量前の３０分以内、７日目から１４日目（両端を含む）の毎日、２１日目、２８日目、ＡＭとＰＭの両方の用量の投与前、ならびに５週目、６週目および８週目の経過観察来院時に採取される。さらに、化合物１、２または３および代謝産物のＰＫ解析のための血液試料は、１日目および１４日目のＡＭとＰＭの両方の服用後の、およそ０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１２時間時に採取する（すなわち、最後の試料は、それぞれ、翌日となる、２日目または１５日目のＡＭ服用前に採取する）。
有害事象（ＡＥ）、臨床検査（化学、血液学、凝固および尿検査を含む）、朝のコルチゾールレベル、体重、バイタルサイン測定、身体検査および１２誘導心電図（ＥＣＧ）を含めた、安全性および耐容性評価を、試験の間、モニタリングする。
（ＩＩＩ）試験集団
合計でおよそ３０名の健康な対象（男性または女性）（１８～５５歳を含む）が登録される。
（ＩＶ）治験薬、投与量および投与様式：
化合物１、２または３は、朝食および夕食（およそ１２時間、間隔を空ける）と共に、５０ｍｇの遊離塩基を含有する、経口投与向けカプセル剤または錠剤として供給される。
（Ｖ）評価のための基準：
（Ａ）薬物動態：
化合物１、２または３および代謝産物の血漿中濃度のための血液試料は、１日目の投与前（最初の服用前の１５分以内）、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１および２８日目（各ＡＭおよびＰＭの服用前の１５分以内）、ならびに５、６および８週目（３５、４２および５６日目）の経過観察来院時に採取する。
化合物１、２または３および代謝産物のＰＫプロファイルに関する血漿中濃度を決定するための血液試料は、１日目および１４日目のＡＭとＰＭの両方の服用後の、およそ０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１２時間時に採取する。化合物１、２または３および代謝産物に関して、以下の血漿ＰＫパラメーターを計算する：
・ 投与間隔にわたる、血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０－ｔａｕ）
・ ０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）
・ 最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・ 親薬物化合物１、２または３に対する代謝産物のモルＡＵＣ比
・ 経口投与クリアランス後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）（化合物１、２または３のみ）
・ 累積比（Ｒａｃ）
（Ｂ）安全性
・ ＡＥ
・ 臨床検査（化学、血液学、凝固および尿検査）
・ 朝のコルチゾールレベル
・ バイタルサイン（起立時血圧および脈拍数を含む）および体重
・ 身体検査
・ １２誘導ＥＣＧ
他の実施形態
上記の説明は、例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (335)

  1. 対象における、先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000051
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回の頻度で投与される、請求項１に記載の化合物。
  3. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：１００である、請求項２に記載の化合物。
  4. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：５０である、請求項２に記載の化合物。
  5. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：１０である、請求項２に記載の化合物。
  6. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：５である、請求項２に記載の化合物。
  7. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：３である、請求項２に記載の化合物。
  8. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：２．５である、請求項２に記載の化合物。
  9. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：２である、請求項２に記載の化合物。
  10. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：１．５である、請求項２に記載の化合物。
  11. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：２である、請求項２に記載の化合物。
  12. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：２．５である、請求項２に記載の化合物。
  13. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：３である、請求項２に記載の化合物。
  14. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：３．５である、請求項２に記載の化合物。
  15. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：４である、請求項２に記載の化合物。
  16. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１０００ｍｇより少ないか、またはこれに等しい、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約３５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記対象が、約５５ｋｇより重いかまたはこれに等しい体重である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記対象が、約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、請求項２９に記載の化合物。
  31. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記対象が、約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重である、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. 対象における、先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000052
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて４００ｍｇ未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、毎日２回の頻度で投与される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３７５ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  37. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３５０ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  38. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  39. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約２７５ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  40. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  41. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  42. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項３４から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約２２５ｍｇである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  44. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１２５ｍｇである、請求項３４から４０および４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. バイオマーカーのいずれかのレベルの低減が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前のある期間の間の、概日放出中に測定された前記バイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した翌日の概日放出中に測定された前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記概日放出が、午前２時～午前１０時の間に生じる、請求項４６に記載の化合物。
  48. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％、低減される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％、低減される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  55. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  56. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％、低減され、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項４５から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 先天性副腎過形成を制御するための、先天性副腎過形成を有する対象に投与される副腎皮質ステロイドの投与量を低減する方法において使用するための、
    式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000053
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  58. 前記副腎皮質ステロイドがグルココルチコイドである、請求項５７に記載の化合物。
  59. 先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000054
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、
    前記副作用が、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条症、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、男性型多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、被刺激性、静座不能症、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染症の素因および潜伏性感染の再活性化から選択される、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  60. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低減するのに十分な量で投与される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％、低減するのに、および（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％、低減するのに十分な量で投与される、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で毎日２回、投与される、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの２番目の投与、または
    （ｂ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの２番目の投与、または
    （ｃ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与、または
    （ｄ）遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与
    として、毎日２回、投与される、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 式（Ｉ）の前記化合物が、遊離塩基形態で投与される、請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 前記対象が、摂食状態にある、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、請求項６６に記載の化合物。
  68. 前記栄養組成物が、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液体栄養補助食品である、請求項６７に記載の化合物。
  69. 前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液体栄養補助食品である、請求項６７に記載の化合物。
  70. 前記栄養組成物が、約６～約１２液量オンスの量で投与される、請求項６７から６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、請求項７０に記載の化合物。
  72. 前記栄養組成物が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の各投与の３０分以内に投与される、請求項６７から７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と共に前記対象に投与される、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 前記食事が高脂肪食である、請求項７３に記載の化合物。
  75. 前記食事が低脂肪食である、請求項７３に記載の化合物。
  76. 前記食事が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後、約３０分以内に終える、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、朝食と一緒である、請求項１から６６および７３から７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、夕食と一緒である、請求項１から６６および７３から７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、朝食と一緒であり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、夕食と一緒である、請求項１から６６および７３から７７のいずれか一項に記載の化合物。
  80. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約６～約１４時間ある、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約８～約１４時間ある、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  82. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約１１～約１３時間ある、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  83. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約１２時間ある、請求項１から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  84. 前記対象が、ある用量のグルココルチコイドを併せて受けている、請求項１から８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、請求項８４に記載の化合物。
  86. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である、請求項８４または８５に記載の化合物。
  87. 前記グルココルチコイドが、コルチゾンである、請求項８４または８５に記載の化合物。
  88. 前記グルココルチコイドが、プレドニゾンである、請求項８４または８５に記載の化合物。
  89. 前記グルココルチコイド用量が、ヒドロコルチゾン等価量で測定される、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 前記グルココルチコイド用量が、ヒドロコルチゾン等価量での生理学的投与の正常上限の倍数として測定される、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である、請求項８４から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約３０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約４０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約６０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約７０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％～約５０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％より多く低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項８４から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  105. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１から１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. アンドロステンジオンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. アンドロステンジオンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約３０％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  113. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  114. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１から１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１から１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. 前記対象が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、ここで、グルココルチコイド負荷の前記低下は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド負荷に対するものである、請求項８５から１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨ミネラル密度、骨代謝回転、脂肪量、体重、中心性肥満、血圧、重度男性型多毛症、月経周期性、精巣副腎遺残腫瘍の制御、卵巣副腎遺残腫瘍の制御および妊孕性から選択される、グルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、ここで、前記１つまたは複数の症状の前記改善は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記１つまたは複数の症状の状態に対するものである、請求項１１６に記載の化合物。
  118. 前記投与期間が、少なくとも約４週間である、請求項９１から１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 前記投与期間が、少なくとも約２４週間である、請求項９１から１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 前記投与期間が、少なくとも約１年間である、請求項９１から１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  121. 対象における、先天性副腎過形成を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000055
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    であって、前記方法が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、毎日１回、約２００ｍｇの量で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されるものを投与する期間の後に、１１ｍｇ／ｍ２／日より多いグルココルチコイド用量を有する対象を選別するステップ、
    および
    （ｂ）前記対象に、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を、毎日２回の頻度で投与するステップ
    を含み、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、
    毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて４００ｍｇ未満である、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  122. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約４週間である、請求項１２１に記載の化合物。
  123. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約２４週間である、請求項１２１に記載の化合物。
  124. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約１年間である、請求項１２１に記載の化合物。
  125. 前記対象が女性である、請求項１から１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  126. 前記対象が男性である、請求項１から１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  127. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩；ならびに（ｂ）滑沢剤、希釈剤、結合剤および流動促進剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物として投与される、請求項１から１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約７０重量％～約９７重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１２７に記載の化合物。
  129. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約８０重量％～約９６重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１２７に記載の化合物。
  130. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約８５重量％～約９０重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１２７に記載の化合物。
  131. 前記医薬組成物が滑沢剤を含む、請求項１２７から１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. 前記医薬組成物が希釈剤を含む、請求項１２７から１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. 前記医薬組成物が結合剤を含む、請求項１２７から１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. 前記医薬組成物が流動促進剤を含む、請求項１２７から１３３のいずれか一項に記載の化合物。
  135. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を結晶形態で含む、請求項１から１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物を遊離塩基として含む、請求項１から１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する、請求項１から１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項１３７に記載の化合物。
  139. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項１３７に記載の化合物。
  140. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３２５ｍｇまたは約３７５ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項１３７に記載の化合物。
  141. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項１３７に記載の化合物。
  142. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項１３７に記載の化合物。
  143. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤・散剤、顆粒剤、コーティング粒剤、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、溶融ストリップまたは溶融フィルムの形態にある、請求項１から１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  144. 前記医薬組成物が錠剤形態にある、請求項１４３に記載の化合物。
  145. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項１４３に記載の化合物。
  146. 前記錠剤形態またはカプセル剤形態がコーティングされている、請求項１４４または１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  147. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    （ａ）式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）甘味剤、抗酸化剤およびフレーバーのうちの１種または複数、ならびに
    （ｃ）液体ビヒクル
    を含む、経口液剤の剤形の医薬組成物として投与される、請求項１から１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. 前記医薬組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）甘味剤、
    （ｃ）抗酸化剤、
    （ｄ）フレーバー、および
    （ｅ）液体ビヒクル
    を含む、請求項１４７に記載の化合物。
  149. 前記医薬組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項１４８に記載の化合物。
  150. 前記医薬組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）サッカリン、
    （ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ）ＦＯＮＡオレンジフレーバー、および
    （ｅ）中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項１４７に記載の化合物。
  151. 前記医薬組成物が、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む、請求項１５０に記載の化合物。
  152. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物を遊離塩基として含む、請求項１４７から１５１のいずれか一項に記載の化合物。
  153. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１４７から１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. 前記単位剤形が、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇ／ｍＬの量で、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１５３に記載の化合物。
  155. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
    を含む噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、
    式（Ｉ）の前記化合物と前記ポリマーの重量比が、約１：１～約１：９である、
    請求項１から１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  156. 前記噴霧乾燥分散体が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
    以下の構造：
    Figure 2023540223000056
     を有する１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであるポリマーを含み、式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、前記コポリマーが、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含み、
    式（Ｉ）の前記化合物と前記コポリマーとの重量比が、約１：１～約１：９である、請求項１５５に記載の化合物。
  157. 先天性副腎過形成の処置を必要とする対象における、先天性副腎過形成を処置する方法であって、
    式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000057
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を前記対象に投与するステップを含み、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、
    方法。
  158. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回の頻度で投与される、請求項１５７に記載の方法。
  159. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：１００である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  160. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：５０である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  161. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：１０である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  162. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：５である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  163. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：３である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  164. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：２．５である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  165. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、１：１．１～１：２である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  166. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：１．５である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  167. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：２である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  168. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：２．５である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  169. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：３である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  170. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：３．５である、請求項１５７または１５８に記載の方法。
  171. 最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量と２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量の比が、約１：４である、請求項１５７または１５８に記載の化合物。
  172. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１０００ｍｇより少ないか、またはこれに等しい、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  173. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  174. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  175. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  176. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  177. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  178. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  179. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項１７８に記載の方法。
  180. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  181. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇである、請求項１８０に記載の方法。
  182. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約３５０ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  183. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇである、請求項１８２に記載の方法。
  184. 前記対象が、約５５ｋｇより重いかまたはこれに等しい体重である、請求項１５７から１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約１００ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  186. 前記対象が、約１０ｋｇ～約２０ｋｇの体重である、請求項１８５に記載の方法。
  187. 毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５０ｍｇである、請求項１５７から１７１のいずれか一項に記載の方法。
  188. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記対象が、約２０ｋｇ～約５５ｋｇの体重である、請求項１８７から１８８のいずれか一項に記載の方法。
  190. 先天性副腎過形成の処置を必要とする対象における、先天性副腎過形成を処置する方法であって、
    前記対象に式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000058
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を投与するステップを含み、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて４００ｍｇ未満である、
    方法。
  191. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、毎日２回の頻度で投与される、請求項１９０に記載の方法。
  192. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３７５ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  193. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３５０ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  194. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて１００ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  195. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約２７５ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  196. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  197. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、約２５０ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  198. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  199. 毎日投与される式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約２２５ｍｇである、請求項１９０または１９１に記載の方法。
  200. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇであり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、遊離塩基の重量に基づいて約１２５ｍｇである、請求項１９９に記載の方法。
  201. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記対象における、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減するのに十分な量で投与される、請求項１５７から２００のいずれか一項に記載の方法。
  202. バイオマーカーのいずれかのレベルの低減が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する前のある期間の間の、概日放出中に測定された前記バイオマーカーのレベルと、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した翌日の概日放出中に測定された前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される、請求項２０１に記載の方法。
  203. 前記概日放出が、午前２時～午前１０時の間に生じる、請求項２０２に記載の方法。
  204. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  205. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  206. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  207. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも４０％、低減される、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  208. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項２０１から２０３のいずれか一項に記載の方法。
  209. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも２５％、低減される、請求項２０１から２０８のいずれか一項に記載の方法。
  210. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも３０％、低減される、請求項２０１から２０８のいずれか一項に記載の方法。
  211. アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項２０１から２０８のいずれか一項に記載の方法。
  212. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも５０％、低減され、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも５０％、低減される、請求項２０１から２１１のいずれか一項に記載の方法。
  213. 古典型先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、思春期早発症、妊孕性の問題、座瘡、および成長障害から選択される１つまたは複数の症状の重症度を低減するための方法であって、
    前記対象に式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000059
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を投与するステップを含み、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、
    方法。
  214. 式（Ｉ）の前記化合物の総１日量が、前記対象におけるアンドロステンジオンのレベルを低減するのに十分である、請求項２１３に記載の方法。
  215. 前記成長障害が、身長発育速度の加速、体重発育速度の加速または骨年齢の加速の１つまたは複数から選択される、請求項２１３または２１４に記載の方法。
  216. 前記アンドロステンジオンが、少なくとも２５％低減される、請求項２１３または２１４に記載の方法。
  217. 前記アンドロステンジオンが、少なくとも３０％低減される、請求項２１３または２１４に記載の方法。
  218. 前記アンドロステンジオンが、少なくとも５０％低減される、請求項２１３または２１４に記載の方法。
  219. 先天性副腎過形成を有する対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000060
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を投与するステップを含む、前記対象における先天性副腎過形成の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低減する方法であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、方法。
  220. 先天性副腎過形成の前記１つまたは複数のバイオマーカーが、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）；（ｂ）副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；および（ｃ）アンドロステンジオンから選択される、請求項２１９に記載の方法。
  221. 先天性副腎過形成を有する対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000061
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を投与するステップを含む、先天性副腎過形成を制御するための、前記対象に投与される副腎皮質ステロイドの投与量を低減する方法であって、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少ない、方法。
  222. 前記副腎皮質ステロイドがグルココルチコイドである、請求項２２１に記載の方法。
  223. 先天性副腎過形成を有する対象における、グルココルチコイド処置の１つまたは複数の副作用の重症度を低減する方法であって、
    前記対象に式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000062
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    を投与するステップを含み、
    式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、毎日２回以上の頻度で投与され、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与および任意の後続投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、
    前記副作用が、骨粗鬆症、骨の無血管性壊死、ミオパチー、高血糖、糖尿病、脂質異常症、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特色、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、脂肪肝、膵炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条症、創傷治癒の遅延、単純性紫斑、座瘡、男性型多毛症、抜け毛、気分変化、うつ状態、多幸症、情緒不安定、被刺激性、静座不能症、不安、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞性免疫の抑制、感染症の素因および潜伏性感染の再活性化から選択される、
    方法。
  224. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％低減するのに十分な量で投与される、請求項２１９から２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％低減するのに十分な量で投与される、請求項２１９から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも５０％、低減するのに、および（ｂ）アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも３０％、低減するのに十分な量で投与される、請求項２１９から２２４のいずれか一項に記載の方法。
  227. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で毎日２回、投与される、請求項２１９から２２６のいずれか一項に記載の方法。
  228. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの２番目の投与、または
    （ｂ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２００ｍｇの２番目の投与、または
    （ｃ）遊離塩基の重量に基づいて約１００ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与、または
    （ｄ）遊離塩基の重量に基づいて約１５０ｍｇの最初の投与、および遊離塩基の重量に基づいて約２５０ｍｇの２番目の投与
    として、毎日２回、投与される、請求項２１９から２２７のいずれか一項に記載の方法。
  229. 式（Ｉ）の前記化合物が、遊離塩基形態で投与される、請求項２１９から２２８のいずれか一項に記載の方法。
  230. 前記対象が、摂食状態にある、請求項２１９から２２９のいずれか一項に記載の方法。
  231. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、請求項２３０に記載の方法。
  232. 前記栄養組成物が、約３０％を超える脂肪含有率を有する、１リットルあたり約１０００～約２０００カロリーを含む液体栄養補助食品である、請求項２３１に記載の方法。
  233. 前記栄養組成物が、１４．７％のタンパク質、３２％の脂肪および５３．３％の炭水化物というカロリー分布を有する、１リットルあたり１５００カロリーを含む液体栄養補助食品である、請求項２３２に記載の方法。
  234. 前記栄養組成物が、約６～約１２液量オンスの量で投与される、請求項２３１から２３３のいずれか一項に記載の方法。
  235. 前記栄養組成物が、約８液量オンスの量で投与される、請求項２３１から２３３のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記栄養組成物が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の各投与の３０分以内に投与される、請求項２３１から２３５のいずれか一項に記載の方法。
  237. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、食事と共に前記対象に投与される、請求項１５７から２３０のいずれか一項に記載の方法。
  238. 前記食事が高脂肪食である、請求項２３７に記載の方法。
  239. 前記食事が低脂肪食である、請求項２３７に記載の方法。
  240. 前記食事が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を投与した後、約３０分以内に終える、請求項２３７から２３９のいずれか一項に記載の方法。
  241. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、朝食と一緒である、請求項１５７から２３０および２３７から２４０のいずれか一項に記載の方法。
  242. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、夕食と一緒である、請求項１５７から２３０および２３７から２４１のいずれか一項に記載の方法。
  243. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与が、朝食と一緒であり、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の２番目の投与が、夕食と一緒である、請求項１５７から２３０および２３７から２４２のいずれか一項に記載の方法。
  244. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約６～約１４時間ある、請求項１５７から２４３のいずれか一項に記載の方法。
  245. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約８～約１４時間ある、請求項１５７から２４４のいずれか一項に記載の方法。
  246. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約１１～約１３時間ある、請求項１５７から２４３のいずれか一項に記載の方法。
  247. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の投与と２番目の投与との間に、約１２時間ある、請求項１５７から２４３のいずれか一項に記載の方法。
  248. 前記対象が、ある用量のグルココルチコイドを併せて受けている、請求項１５７から２４７のいずれか一項に記載の方法。
  249. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、請求項２４８に記載の方法。
  250. 前記グルココルチコイドが、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である、請求項２４８または２４９に記載の方法。
  251. 前記グルココルチコイドが、コルチゾンである、請求項２４８または２４９に記載の方法。
  252. 前記グルココルチコイドが、プレドニゾンである、請求項２４８または２４９に記載の方法。
  253. 前記グルココルチコイド用量が、ヒドロコルチゾン等価量で測定される、請求項２４８から２５２に記載の方法。
  254. 前記グルココルチコイド用量が、ヒドロコルチゾン等価量での生理学的投与の正常上限の倍数として測定される、請求項２４８から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  255. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される生理学的用量である、請求項２４８から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  256. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約１２ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である、請求項２４８から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  257. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約４～約９ｍｇ／ｍ２／日となる生理学的用量である、請求項２４８から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  258. 前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に測定される、約８ｍｇ／ｍ２／日未満である生理学的用量である、請求項２４８から２５３のいずれか一項に記載の方法。
  259. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約１０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  260. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  261. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約３０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  262. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約４０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  263. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  264. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約６０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  265. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約７０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  266. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％未満低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  267. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約２０％～約５０％低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  268. 前記対象の前記グルココルチコイド用量が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、約５０％より多く低減され、ここで、前記グルココルチコイド用量の前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド用量に対するものである、請求項２４８から２５８のいずれか一項に記載の方法。
  269. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１５７から２６８のいずれか一項に記載の方法。
  270. １７－ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１５７から２６９のいずれか一項に記載の方法。
  271. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１５７から２７０のいずれか一項に記載の方法。
  272. 副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１５７から２７１のいずれか一項に記載の方法。
  273. アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１５７から２７２のいずれか一項に記載の方法。
  274. アンドロステンジオンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１５７から２７３のいずれか一項に記載の方法。
  275. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約２５％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１５７から２７４のいずれか一項に記載の方法。
  276. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約３０％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１５７から２７５のいずれか一項に記載の方法。
  277. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、少なくとも約５０％低減され、ここで、テストステロンのレベルの前記低減は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前のテストステロンのレベルに対するものである、請求項１５７から２７６のいずれか一項に記載の方法。
  278. テストステロンのレベルが、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後、正常上限の約１．５倍未満である、請求項１５７から２７７のいずれか一項に記載の方法。
  279. テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後、正常範囲内にある、請求項１５７から２７８のいずれか一項に記載の方法。
  280. 前記対象が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、ここで、グルココルチコイド負荷の前記低下は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記グルココルチコイド負荷に対するものである、請求項２４８から２７９のいずれか一項に記載の方法。
  281. 生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質異常症、高脂血症、骨ミネラル密度、骨代謝回転、脂肪量、体重、中心性肥満、血圧、重度男性型多毛症、月経周期性、精巣副腎遺残腫瘍の制御、卵巣副腎遺残腫瘍の制御および妊孕性から選択される、グルココルチコイド負荷の１つまたは複数の症状が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与期間の後に改善され、ここで、前記１つまたは複数の症状の前記改善は、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与前の前記１つまたは複数の症状の状態に対するものである、請求項２８０に記載の方法。
  282. 前記投与期間が、少なくとも約４週間である、請求項２５６から２８１のいずれか一項に記載の方法。
  283. 前記投与期間が、少なくとも約２４週間である、請求項２５６から２８１のいずれか一項に記載の方法。
  284. 前記投与期間が、少なくとも約１年間である、請求項２５６から２８１のいずれか一項に記載の方法。
  285. 対象における、先天性副腎過形成を処置する方法であって、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、毎日１回、約２００ｍｇの量で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されるものを投与する期間の後に、１１ｍｇ／ｍ２／日より多いグルココルチコイド用量を有する対象を選別するステップ、
    および
    （ｂ）前記対象に、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023540223000063
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ３は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ４は、－Ｃ（ＲＡ）３であり、
    各ＲＡは、独立に、水素または重水素であり、
    各ＲＢは、独立に、水素または重水素である］
    または薬学的に許容されるその塩を、毎日２回の頻度で投与するステップ
    を含み、
    最初の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、２番目の投与における式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量よりも少なく、
    毎日投与される、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の量が、遊離塩基の重量に基づいて約４００ｍｇ未満またはそれに等しい、
    方法。
  286. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約４週間である、請求項２８５に記載の方法。
  287. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約２４週間である、請求項２８５に記載の方法。
  288. ステップ（ａ）における投与の前記期間が、少なくとも約１年間である、請求項２８５に記載の方法。
  289. 前記対象が女性である、請求項１５７から２８８のいずれか一項に記載の方法。
  290. 前記対象が男性である、請求項１５７から２８８のいずれか一項に記載の方法。
  291. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）式（Ｉ）の前記化合物；ならびに（ｂ）滑沢剤、希釈剤、結合剤および流動促進剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物として投与される、請求項１５７から２９０のいずれか一項に記載の方法。
  292. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約７０重量％～約９７重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２９１に記載の方法。
  293. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約８０重量％～約９６重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２９１に記載の方法。
  294. 前記医薬組成物が、遊離塩基の重量に基づいて、約８５重量％～約９０重量％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２９１に記載の方法。
  295. 前記医薬組成物が滑沢剤を含む、請求項２９１から２９４のいずれか一項に記載の方法。
  296. 前記医薬組成物が希釈剤を含む、請求項２９１から２９５のいずれか一項に記載の方法。
  297. 前記医薬組成物が結合剤を含む、請求項２９１から２９６のいずれか一項に記載の方法。
  298. 前記医薬組成物が流動促進剤を含む、請求項２９１から２９７のいずれか一項に記載の方法。
  299. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を結晶形態で含む、請求項１５７から２９８のいずれか一項に記載の方法。
  300. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物を遊離塩基として含む、請求項１５７から２９９のいずれか一項に記載の方法。
  301. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を結晶形態で含む、請求項１５７から３００のいずれか一項に記載の方法。
  302. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約４００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項２９１から３０１のいずれか一項に記載の方法。
  303. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３２５ｍｇまたは約３７５ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項３０２に記載の方法。
  304. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約２００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項３０２に記載の方法。
  305. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約３００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項３０２に記載の方法。
  306. 式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約４００ｍｇの量で、前記単位剤形中に存在する、請求項３０２に記載の方法。
  307. 錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤・散剤、顆粒剤、コーティング粒剤、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、溶融ストリップまたは溶融フィルムの形態にある、請求項１５７から３０６のいずれか一項に記載の方法。
  308. 前記医薬組成物が錠剤形態にある、請求項３０７に記載の方法。
  309. 前記医薬組成物がカプセル剤形態にある、請求項３０７に記載の方法。
  310. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    （ａ）式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）甘味剤、抗酸化剤およびフレーバーのうちの１種または複数、ならびに
    （ｃ）液体ビヒクル
    を含む、経口液剤の剤形の医薬組成物として投与される、請求項１５７から３０６のいずれか一項に記載の方法。
  311. 前記医薬組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）甘味剤、
    （ｃ）抗酸化剤、
    （ｄ）フレーバー、および
    （ｅ）液体ビヒクル
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  312. 前記医薬組成物が、界面活性剤をさらに含む、請求項３１０に記載の方法。
  313. 前記医薬組成物が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のフレーバー、
    （ｅ）約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ）約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  314. 前記医薬組成物が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％の甘味剤、
    （ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％の抗酸化剤、
    （ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のフレーバー、
    （ｅ）約２０ｗ／ｖ％の界面活性剤、および
    （ｆ）約７５ｗ／ｖ％の液体ビヒクル
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  315. 前記医薬組成物が、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）サッカリン、
    （ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ）ＦＯＮＡオレンジフレーバー、および
    （ｅ）中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  316. 前記医薬組成物が、オレオイルポリオキシル－６グリセリドをさらに含む、請求項３１５に記載の方法。
  317. 前記医薬組成物が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約４ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ）約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ）約０．０５ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、
    （ｅ）約１５ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ）約７０ｗ／ｖ％～約８０ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  318. 前記医薬組成物が、
    （ａ）遊離塩基の重量に基づいて、約５ｗ／ｖ％の式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （ｂ）約０．１５ｗ／ｖ％のサッカリン、
    （ｃ）約０．１７ｗ／ｖ％のブチル化ヒドロキシトルエン、
    （ｄ）約０．１ｗ／ｖ％のＦＯＮＡオレンジフレーバー、
    （ｅ）約２０ｗ／ｖ％のオレオイルポリオキシル－６グリセリド、および
    （ｆ）約７５ｗ／ｖ％の中鎖トリグリセリド
    を含む、請求項３１０に記載の方法。
  319. 前記医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物を遊離塩基として含む、請求項３１０から３１８のいずれか一項に記載の方法。
  320. 前記医薬組成物が単位剤形で製剤化され、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量に基づいて、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項３１０から３１９のいずれか一項に記載の方法。
  321. 前記単位剤形が、遊離塩基の重量に基づいて約５０ｍｇ／ｍＬの量で、式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３２０に記載の方法。
  322. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに
    中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
    を含む噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物で投与され、
    式（Ｉ）の前記化合物と前記ポリマーの重量比が、約１：１～約１：９である、
    請求項１５７から３０６のいずれか一項に記載の方法。
  323. 前記噴霧乾燥分散体が、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
    以下の構造：
    Figure 2023540223000064
     を有する１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであるポリマーを含み、式中、ｎの値は、ｍの値の約１～約２倍であり、前記コポリマーが、１－ビニル－２－ピロリドンおよび酢酸ビニルを約６０：４０の重量比で含み、
    式（Ｉ）の前記化合物と前記コポリマーとの重量比が、約１：１～約１：９である、請求項３２２に記載の方法。
  324. 前記医薬組成物が、
    （ａ）実施例３の前記噴霧乾燥分散体、
    （ｂ）ケイ酸カルシウム、
    （ｃ）マンニトールと微結晶性セルロースとの組合せ物、および
    （ｄ）クロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項３２２に記載の方法。
  325. 前記医薬組成物が、
    （ａ）約１ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体、
    （ｂ）約０．１ｗ／ｗ％～約１ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ）約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、ならびに
    （ｄ）約５ｗ／ｗ％～約０．２ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項３２２に記載の方法。
  326. 前記医薬組成物が、
    （ａ）約１３ｗ／ｗ％の実施例３の前記噴霧乾燥分散体、
    （ｂ）約０．６７ｗ／ｗ％のケイ酸カルシウム、
    （ｃ）約５６ｗ／ｗ％のマンニトールおよび約２０ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース、ならびに
    （ｄ）約１０ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム
    を含む、請求項３２２に記載の方法。
  327. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、粉剤・散剤、顆粒剤、コーティング粒剤、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、溶融ストリップまたは溶融フィルムとして製剤化されている、請求項３２２から３２６のいずれか一項に記載の方法。
  328. ＲＡまたはＲＢの少なくとも１つが、重水素である、請求項１から３２７のいずれか一項に記載の化合物または方法。
  329. Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ２が、－ＣＨ２ＣＤ３である、請求項３２８に記載の化合物。
  330. Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＤ３であり、Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＤ３であるか、またはＲ１が、－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３２８に記載の化合物。
  331. Ｒ１が、－ＣＤ２ＣＤ３であるか、またはＲ２が、－ＣＤ２ＣＤ３である、請求項３２８に記載の化合物。
  332. Ｒ１が、－ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ２が、－ＣＤ２ＣＤ３である、請求項３３１に記載の化合物。
  333. Ｒ３が、ＣＤ３であるか、またはＲ４が、ＣＤ３である、請求項３２８に記載の化合物。
  334. 各ＲＡが、水素である、請求項３２８に記載の化合物。
  335. 各ＲＢが、水素である、請求項３２８に記載の化合物。
JP2023513352A 2020-08-26 2021-08-25 Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法 Pending JP2023540223A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063070343P 2020-08-26 2020-08-26
US63/070,343 2020-08-26
PCT/US2021/047550 WO2022046905A1 (en) 2020-08-26 2021-08-25 Crf receptor antagonists and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023540223A true JP2023540223A (ja) 2023-09-22

Family

ID=77822039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023513352A Pending JP2023540223A (ja) 2020-08-26 2021-08-25 Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20240024330A1 (ja)
EP (1) EP4203964A1 (ja)
JP (1) JP2023540223A (ja)
WO (1) WO2022046905A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102258522B1 (ko) 2014-01-21 2021-05-31 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 선천성 부신 과형성 치료를 위한 ｃｒｆ1 수용체 길항제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
KR101088239B1 (ko) 2006-09-20 2011-11-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｃｒｆ１ 수용체 길항제로서의 티아졸 피라졸로피리미딘
BR112020002966A2 (pt) * 2017-08-14 2020-08-11 Spruce Biosciences, Inc. antagonistas de receptor de fator de liberação de corticotropina
KR20200040761A (ko) * 2017-08-14 2020-04-20 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
EP3784233B1 (en) * 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
WO2021016208A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Spruce Biosciences, Inc. Methods of treating congenital adrenal hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
US20240024330A1 (en) 2024-01-25
WO2022046905A1 (en) 2022-03-03
EP4203964A1 (en) 2023-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6936825B2 (ja) 先天性副腎皮質過形成の処置のためのｃｒｆ１レセプターアンタゴニスト
JP7238130B2 (ja) 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
Soldin et al. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics
JP5411141B2 (ja) 細胞内カルシウムを調節する化合物
JP7398963B2 (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬
JP7285222B2 (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬
JP2020522571A (ja) 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
US20230270746A1 (en) Formulations, methods, kits, and dosage forms for treating atopic dermatitis and for improved stability of an active pharmaceutical ingredient
JP2023540223A (ja) Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
WO2021242758A1 (en) Improved nitro-fatty acid oral dose regimens
US20230255942A1 (en) Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
AU2018279834A1 (en) Liquid dosage forms to treat cancer
TW202120084A (zh) 用於治療突變體的雌激素受體調節劑
JP2022000473A (ja) 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
KR20230107645A (ko) 헌팅턴병 치료에 사용하기 위한 정제 및 이의 제조 방법
US20220151938A1 (en) Tablet for use in treating huntington's disease and method of making the same