JP2022000473A - 先天性副腎過形成を処置するためのcrf1受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
コルチコトロピン放出因子(CRF)は、下垂体門脈血管系に直接、放出される視床下部ホルモンであり、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞表面の特異的コルチコトロピン放出因子1(CRF1)受容体に作用して、ACTHの放出を刺激する。これらの受容体を遮断すると、動物およびヒトの両方において、ACTHの放出が低下することが示されている。したがって、CRF1受容体を遮断する化合物は、CAHにおいて発生するACTH過剰放出を直接阻害する能力を有し、こうして、生理学的に高い用量のヒドロコルチゾンをより少なく使用しながらも、アンドロゲン産生の正常化が可能となる。
(b) 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの1種または複数種
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
(b) 甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの1種または複数種、ならびに
(c) 液状ビヒクル
を含む経口溶液剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。
(i)対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)対象が1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法が本明細書において提供される。
(i)対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)対象が1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンである化合物、または薬学的に許容されるその塩が本明細書において提供される。
(i)対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)対象が1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、使用が本明細書において提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a) 式(I)の化合物:
(b) 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの1種または複数種
を含む、医薬組成物。
(項目2)
遊離塩基の重量基準で、約1重量%〜約20重量%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
遊離塩基の重量基準で、約5重量%〜約15重量%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目4)
遊離塩基の重量基準で、約10重量%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目5)
油相ビヒクルを含む、項目1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目6)
約1重量%〜約50重量%の前記油相ビヒクルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目7)
約20重量%〜約50重量%の前記油相ビヒクルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目8)
約35重量%〜約45重量%の前記油相ビヒクルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目9)
約39重量%の前記油相ビヒクルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記油相ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびtranscutolから選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記油相ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記中鎖トリグリセリドが、Labrafac(商標)Lipophile WL1349である、項目10から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記中鎖トリグリセリドが、ミグリオール812Nである、項目10から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目14)
乳化剤を含む、項目1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目15)
約5重量%〜約50重量%の前記乳化剤を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目16)
約10重量%〜約30重量%の前記乳化剤を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目17)
約15重量%〜約25重量%の前記乳化剤を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目18)
約20重量%の前記乳化剤を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記乳化剤が、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびtranscutolから選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目20)
前記乳化剤が、二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコールである、項目1から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目21)
前記二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコールが、Labrafac(商標)PGである、項目19から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目22)
非イオン性界面活性剤を含む、項目1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目23)
約5重量%〜約50重量%の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目24)
約10重量%〜約30重量%の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目25)
約15重量%〜約25重量%の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目26)
約19重量%の前記非イオン性界面活性剤を含む、項目1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記非イオン性界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、ポリソルベート80、ポリソルベート20、Gelucire、ラウロイルポリオキシル−32グリセリド、ポロキサマー、PEG−32ステアレートおよびPEG−32水添パーム油グリセリドから選択される、項目1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記非イオン性界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル−32グリセリドである、項目1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記ラウロイルポリオキシル−32グリセリドが、Gelucire(登録商標)44/14である、項目27から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目30)
可溶化剤を含む、項目1から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目31)
約1重量%〜約50重量%の前記可溶化剤を含む、項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目32)
約1重量%〜約20重量%の前記可溶化剤を含む、項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目33)
約5重量%〜約15重量%の前記可溶化剤を含む、項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目34)
約11重量%の前記可溶化剤を含む、項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記可溶化剤が、オレオイルポリオキシル−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、Gelucire、ラウロイルポリオキシル−32グリセリドおよびポロキサマーから選択される、項目1から34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記可溶化剤が、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、項目1から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートが、Kolliphor(登録商標)TPGSである、項目35から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートが、ビタミンE/TPGS260である、項目35から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目39)
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩、
(b) 油相ビヒクル、
(c) 乳化剤、
(d) 非イオン性界面活性剤、および
(e) 可溶化剤
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目40)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5重量%〜約15重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約35重量%〜約45重量%の油相ビヒクル
(c) 約15重量%〜約25重量%の乳化剤
(d) 約15重量%〜約25重量%の非イオン性界面活性剤、および
(e) 約5重量%〜約15重量%の可溶化剤
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目41)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約10重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約39重量%の油相ビヒクル
(c) 約20重量%の乳化剤
(d) 約19重量%の非イオン性界面活性剤、および
(e) 約11重量%の可溶化剤
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目42)
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 中鎖トリグリセリド構成成分
(c) 二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール構成成分
(d) ラウロイルポリオキシル−32グリセリド構成成分、および
(e) ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート構成成分
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目43)
(a) 約5重量%〜約15重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 約35重量%〜約45重量%の中鎖トリグリセリド
(c) 約15重量%〜約25重量%の二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール
(d) 約15重量%〜約25重量%のラウロイルポリオキシル−32グリセリド、および
(e) 約5重量%〜約15重量%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目44)
(a)約10重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 約39重量%の中鎖トリグリセリド
(c) 約20重量%の二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール
(d) 約19重量%のラウロイルポリオキシル−32グリセリド、および
(e) 約11重量%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート
を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、結晶形態にある、項目1から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記式(I)の化合物を遊離塩基として含む、項目1から45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記結晶形態が、前記式(I)の化合物の形態Iを含む、項目45に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約5mg〜約200mgの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約75mg〜約150mgの量で存在する、項目48に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約50mgの量で存在する、項目48に記載の医薬組成物。
(項目51)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約100mgの量で存在する、項目48に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約25mgの量で存在する、項目48に記載の医薬組成物。
(項目53)
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤の形態にある、項目1から52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目54)
錠剤形態にある、項目48から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目55)
カプセル剤形態にある、項目48から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記剤形がコーティングされている、項目48から55のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目57)
項目1から56のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
(a) 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤の混合物を加熱するステップ
(b) 均一混合物になるまでステップ(a)の前記混合物を混合するステップ、ならびに
(c) 前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が溶解して組成物を形成するまで、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ(b)の前記均一混合物と混合するステップ
を含む、方法。
(項目58)
(d) カプセルシェルにステップ(c)の前記組成物をカプセル封入して、カプセル剤を形成するステップ、ならびに
(e) バンディング剤およびバンディング溶媒の混合物中で、ステップ(d)の前記カプセル剤をバンディングするステップ
をさらに含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
(a) 式(I)の化合物:
(b) 甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの1種または複数種、ならびに
(c) 液状ビヒクル
を含む、経口溶液剤形にある医薬組成物。
(項目60)
遊離塩基の重量基準で、約1w/v%〜約50w/v%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目61)
遊離塩基の重量基準で、約1w/v%〜約10w/v%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目62)
遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目63)
甘味剤を含む、項目59から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目64)
約0.01w/v%〜約1.5w/v%の前記甘味剤を含む、項目59から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目65)
約0.1w/v%〜約0.5w/v%の前記甘味剤を含む、項目59から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目66)
約0.15w/v%の前記甘味剤を含む、項目59から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目67)
前記甘味剤が、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびアバンテームから選択される、項目59から66のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記甘味剤がサッカリンである、項目59から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目69)
抗酸化剤を含む、項目59から68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目70)
約0.01w/v%〜約1.5w/v%の前記抗酸化剤を含む、項目59から69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目71)
約0.1w/v%〜約0.5w/v%の前記抗酸化剤を含む、項目59から69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目72)
約0.17w/v%の前記抗酸化剤を含む、項目59から69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目73)
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE TPGS、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、レシチン、tert−ブチルヒドロキノンおよびクエン酸から選択される、項目59から72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、項目59から73のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目75)
風味剤を含む、項目59から74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目76)
約0.01w/v%〜約0.5w/v%の前記風味剤を含む、項目59から75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目77)
約0.05w/v%〜約0.2w/v%の前記風味剤を含む、項目59から75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目78)
約0.10w/v%の前記風味剤を含む、項目59から75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目79)
前記風味剤が、FONAオレンジ風味剤、FONAジューシー風味剤、FONAグレープ風味剤、Firmenich SAレモン風味剤、Firmenich Tetraromeオレンジ風味剤、IFFチェリー風味剤およびIFFグレープ風味剤から選択される、項目59から78のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記風味剤がFONAオレンジ風味剤である、項目59から79のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目81)
約50w/v%〜約99.9w/v%の前記液状ビヒクルを含む、項目59から80のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目82)
約92w/v%〜約97w/v%の前記液状ビヒクルを含む、項目59から80のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目83)
約94.6w/v%の前記液状ビヒクルを含む、項目59から80のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記液状ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびtranscutolから選択される、項目59から83のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目85)
前記液状ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目59から84のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記中鎖トリグリセリドが、Labrafac Lipophile WL1349である、項目84から85のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目87)
界面活性剤をさらに含む、項目59から86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目88)
約1w/v%〜約50w/v%の前記界面活性剤を含む、項目87に記載の医薬組成物。
(項目89)
約10w/v%〜約30w/v%の前記界面活性剤を含む、項目87に記載の医薬組成物。
(項目90)
約20w/v%の前記界面活性剤を含む、項目87に記載の医薬組成物。
(項目91)
前記界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、Gelucire、ラウロイルポリオキシル−32グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、トウモロコシ油PEG−6エステルおよび水添パーム油/パーム核油PEG−6エステルから選択される、項目87から90のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目92)
前記界面活性剤が、オレオイルポリオキシル−6グリセリドである、項目87から91のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目93)
前記オレオイルポリオキシル−6グリセリドが、LABRAFIL M 1944 CSである、項目91から92のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目94)
約70w/v%〜約80w/v%の前記液状ビヒクルを含む、項目59から93のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目95)
約75w/v%の前記液状ビヒクルを含む、項目59から93のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目96)
前記液状ビヒクルが、中鎖トリグリセリド、二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびtranscutolから選択される、項目59から95のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目97)
前記液状ビヒクルが中鎖トリグリセリドである、項目59から96のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目98)
前記中鎖トリグリセリドが、Labrafac Lipophile WL1349である、項目95から96のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目99)
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 甘味剤
(c) 抗酸化剤
(d) 風味剤、および
(e) 液状ビヒクル
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目100)
界面活性剤をさらに含む、項目99に記載の医薬組成物。
(項目101)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の甘味剤
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%の風味剤、および
(e) 約92w/v%〜約97w/v%の液状ビヒクル
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目102)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%の甘味剤
(c) 約0.17w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.1w/v%の風味剤、および
(e) 約94.6w/v%の液状ビヒクル
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目103)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の甘味剤
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%の風味剤、
(e) 約15w/v%〜約25w/v%の界面活性剤、および
(f) 約70w/v%〜約80w/v%の液状ビヒクル
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目104)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%の甘味剤
(c) 約0.17w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.1w/v%の風味剤、
(e) 約20w/v%の界面活性剤、および
(f) 約75w/v%の液状ビヒクル
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目105)
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩、
(b) サッカリン
(c) ブチル化ヒドロキシトルエン
(d) FONAオレンジ風味剤、および
(e) 中鎖トリグリセリド
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目106)
オレオイルポリオキシル−6グリセリドをさらに含む、項目105に記載の医薬組成物。
(項目107)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のサッカリン
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%のFONAオレンジ風味剤、および
(e) 約92w/v%〜約97w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む、項目106に記載の医薬組成物。
(項目108)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%のサッカリン
(c) 約0.17w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.1w/v%のFONAオレンジ風味剤、および
(e) 約94.6w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目109)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のサッカリン
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%のFONAオレンジ風味剤
(e) 約15w/v%〜約25w/v%のオレオイルポリオキシル−6グリセリド、および
(f) 約70w/v%〜約80w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目110)
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%のサッカリン
(c) 約0.17w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.1w/v%のFONAオレンジ風味剤
(e) 約20w/v%のオレオイルポリオキシル−6グリセリド、および
(f) 約75w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む、項目59に記載の医薬組成物。
(項目111)
前記式(I)の化合物を遊離塩基として含む、項目59から110のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目112)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が遊離塩基の重量基準で約5mg/mL〜約200mg/mLの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目59から111のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目113)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約75mg/mL〜約150mg/mLの量で存在する、項目112に記載の医薬組成物。
(項目114)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約50mg/mLの量で存在する、項目112に記載の医薬組成物。
(項目115)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、遊離塩基の重量基準で、約100mg/mLの量で存在する、項目112に記載の医薬組成物。
(項目116)
約45℃において約15〜約40センチポアズの間の粘度を有する、項目1から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目117)
項目59から116のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
(a) 液状ビヒクルを甘味剤と混合するステップ
(b) ステップ(a)の前記混合物を抗酸化剤および風味剤と混合するステップ、
(c) 前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ(b)の前記混合物と混合するステップ、ならびに
(d) ステップ(c)の前記混合物を追加の部分の前記液状ビヒクルと混合するステップ
を含む、方法。
(項目118)
ステップ(a)が、液状ビヒクルを甘味剤および界面活性剤と混合するステップを含む、項目117に記載の方法。
(項目119)
式(I)の構造を有する化合物:
中性ポリマー、腸溶性ポリマーおよびピロリドンポリマーから選択されるポリマー
を含む、噴霧乾燥分散体であって、
前記式(I)の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約1:1〜約1:9である、噴霧乾燥分散体。
(項目120)
前記中性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびヒドロキシエチルセルロース(HEC)から選択される、項目119に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目121)
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーおよびメタクリルコポリマーから選択される、項目119に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目122)
前記ピロリドンポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP/VA)から選択される、項目119に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目123)
前記ピロリドンポリマーがPVP/VAである、項目122に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目124)
前記コポリマーが、1−ビニル−2−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約40:60〜約60:40の重量比で含む、項目123に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目125)
前記コポリマーが、1−ビニル−2−ピロリドンおよび酢酸ビニルを約60:40の重量比で含む、項目124に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目126)
前記コポリマーが、以下の構造:
(項目127)
前記コポリマーがコポビドンであり、nの値がmの値の約1.16倍である、項目126に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目128)
前記コポリマーが、約45,000〜約70,000の平均分子量を有するコポビドンである、項目126に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目129)
式(I)の構造を有する化合物:
以下の構造を有する1−ビニル−2−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーであるポリマー:
を含む、噴霧乾燥分散体であって、
前記式(I)の化合物の前記コポリマーに対する重量比が、約1:1〜約1:9である、噴霧乾燥分散体。
(項目130)
前記式(I)の化合物および前記ポリマーが、一緒になって均一粒子を形成する、項目119から129のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目131)
前記粒子が、約5μm〜約100μmの粒径分布D50を有する、項目119から130のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目132)
前記粒子が、約10μm〜約50μmの粒径分布D50を有する、項目119から131のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目133)
前記粒子が、約15μm〜約30μmの粒径分布D50を有する、項目119から132のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目134)
前記式(I)の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約1:1.5〜約1:9である、項目119から133のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目135)
前記式(I)の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約1:2.5〜約1:4である、項目119から134のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目136)
前記式(I)の化合物の前記ポリマーに対する重量比が、約1:3である、項目119から135のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目137)
前記粒子が、約2重量%未満の残留溶媒含有率を有する、項目119から136のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目138)
前記粒子が、約1重量%未満の残留溶媒含有率を有する、項目119から137のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目139)
前記粒子が、約0.5重量%またはそれ未満の残留溶媒含有率を有する、項目119から138のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目140)
前記分散体中の前記式(I)の化合物が、実質的にアモルファスである、項目119から139のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目141)
項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目142)
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約20%〜約90%w/wの量で存在する、項目141に記載の医薬組成物。
(項目143)
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約40%〜約80%w/wの量で存在する、項目142に記載の医薬組成物。
(項目144)
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約1%〜約20%w/wの量で存在する、項目141に記載の医薬組成物。
(項目145)
前記噴霧乾燥分散体が、前記組成物の約13%w/wの量で存在する、項目144に記載の医薬組成物。
(項目146)
前記医薬用賦形剤が、充填剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目141から145のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目147)
前記充填剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目146に記載の医薬組成物。
(項目148)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が約5mg〜約200mgの量で存在する、単位投薬形態で製剤化されている、項目141から147のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目149)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約75mg〜約150mgの量で存在する、項目148に記載の医薬組成物。
(項目150)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約50mgの量で存在する、項目149に記載の医薬組成物。
(項目151)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約100mgの量で存在する、項目149に記載の医薬組成物。
(項目152)
前記医薬用賦形剤が、流動促進剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目141から151のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目153)
流動促進剤を含む、項目141から152のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目154)
約0.1w/w%〜約5w/w%の前記流動促進剤を含む、項目152から153のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目155)
約0.1w/w%〜約1w/w%の前記流動促進剤を含む、項目152から153のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目156)
約0.67w/w%の前記流動促進剤を含む、項目152から153のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目157)
前記流動促進剤が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素およびタルクから選択される、項目152から156のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目158)
前記流動促進剤がケイ酸カルシウムである、項目152から157のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目159)
充填剤を含む、項目141から158のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目160)
約30w/w%〜約99w/w%の前記充填剤を含む、項目152から159のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目161)
約50w/w%〜約90w/w%の前記充填剤を含む、項目152から159のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目162)
約75.5w/w%の前記充填剤を含む、項目152から159のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目163)
前記充填剤が、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、デンプン、イソマルト、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびそれらの組合せから選択される、項目152から162のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目164)
前記充填剤が、マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せである、項目152から163のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目165)
約30w/w%〜約80w/w%のマンニトールを含む、項目163から164のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目166)
約50w/w%〜約60w/w%のマンニトールを含む、項目163から164のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目167)
約56w/w%のマンニトールを含む、項目163から164のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目168)
約1w/w%〜約50w/w%の微結晶セルロースを含む、項目163から167のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目169)
約10w/w%〜約30w/w%の微結晶セルロースを含む、項目163から167のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目170)
約20w/w%の微結晶セルロースを含む、項目163から167のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目171)
約56w/w%のマンニトールおよび約20w/w%の微結晶セルロースを含む、項目163から167のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目172)
崩壊剤を含む、項目141から171のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目173)
約1w/w%〜約30w/w%の前記崩壊剤を含む、項目152から172のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目174)
約5w/w%〜約15w/w%の前記崩壊剤を含む、項目152から172のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目175)
約10w/w%の前記崩壊剤を含む、項目152から172のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目176)
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される、項目152から175のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目177)
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項目152から176のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目178)
滑沢剤を含む、項目141から177のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目179)
約0.1w/w%〜約10w/w%の前記滑沢剤を含む、項目152から178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目180)
約0.1w/w%〜約1w/w%の前記滑沢剤を含む、項目152から178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目181)
約0.5w/w%の前記滑沢剤を含む、項目152から178のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目182)
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルクから選択される、項目152から181のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目183)
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目152から182のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目184)
(a) 項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
(b) 流動促進剤
(c) 充填剤、および
(d) 崩壊剤
を含む、項目141から183のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目185)
(a) 約1w/w%〜約20w/w%の項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.1w/w%〜約1w/w%の流動促進剤
(c) 約50w/w%〜約90w/w%の充填剤、および
(d) 約5w/w%〜約0.2w/w%の崩壊剤
を含む、項目141から183のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目186)
(a) 約13w/w%の項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.67w/w%の流動促進剤
(c) 約75.5w/w%の充填剤、および
(d) 約10w/w%の崩壊剤
を含む、項目141から183のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目187)
(a) 実施例3の前記噴霧乾燥分散体
(b) ケイ酸カルシウム
(c) マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せ、ならびに
(d) クロスカルメロースナトリウム
を含む、項目141から183のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目188)
(a) 約1w/w%〜約20w/w%の実施例3の前記噴霧乾燥分散体
(b) 約0.1w/w%〜約1w/w%のケイ酸カルシウム
(c) 約50w/w%〜約60w/w%のマンニトールおよび約10w/w%〜約30w/w%の微結晶セルロース、ならびに
(d) 約5w/w%〜約0.2w/w%のクロスカルメロースナトリウム
を含む、項目187に記載の医薬組成物。
(項目189)
(a) 約13w/w%の実施例3の前記噴霧乾燥分散体
(b) 約0.67w/w%のケイ酸カルシウム
(c) 約56w/w%のマンニトールおよび約20w/w%の微結晶セルロース、ならびに
(d) 約10w/w%のクロスカルメロースナトリウム
を含む、項目188に記載の医薬組成物。
(項目190)
錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、コーティング粒子、コーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、腸溶コーティングカプセル剤、融解ストリップ剤または融解フィルム剤として製剤化される、項目141から189のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目191)
錠剤形態にある、項目190に記載の医薬組成物。
(項目192)
カプセル剤形態にある、項目190に記載の医薬組成物。
(項目193)
サシェ剤形態にある、項目190に記載の医薬組成物。
(項目194)
顆粒剤形態にある、項目190に記載の医薬組成物。
(項目195)
コーティングされている、項目190から192のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目196)
項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を調製する方法であって、
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および前記ポリマーを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、ならびに
前記溶液を噴霧乾燥して前記噴霧乾燥分散体を生成するステップであって、前記噴霧乾燥により、前記式(I)の化合物および前記ポリマーの均一粒子が形成される、ステップ
を含む、方法。
(項目197)
前記噴霧乾燥分散体の形成後に前記噴霧乾燥分散体を乾燥することによって前記有機溶媒を除去するステップを含む、項目196に記載の方法。
(項目198)
前記噴霧乾燥分散体が、対流トレイ乾燥器を用いて乾燥される、項目197に記載の方法。
(項目199)
前記有機溶媒がアセトンである、項目196から198のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
噴霧乾燥器入口温度が約60℃〜約80℃である、項目196から199のいずれか一項に記載の方法。
(項目201)
前記噴霧乾燥器入口温度が約72℃である、項目200に記載の方法。
(項目202)
噴霧乾燥器出口温度が約25℃〜約45℃である、項目196から201のいずれか一項に記載の方法。
(項目203)
前記噴霧乾燥器出口温度が約35℃である、項目202に記載の方法。
(項目204)
前記均一粒子が、約0.2g/mL未満のかさ密度を含む、項目196から203のいずれか一項に記載の方法。
(項目205)
前記均一粒子が、約0.15g/mL未満のかさ密度を含む、項目204に記載の方法。
(項目206)
前記均一粒子が、約0.3g/mL未満のタップ密度を含む、項目196から205のいずれか一項に記載の方法。
(項目207)
前記均一粒子が、約0.25g/mL未満のタップ密度を含む、項目206に記載の方法。
(項目208)
項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
(項目209)
(a) 項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を流動促進剤とブレンドするステップ
(b) ステップ(a)の前記ブレンドを充填剤および崩壊剤とさらにブレンドするステップ
(c) ステップ(b)の前記ブレンドをスクリーニングして凝集物を粉砕し、ブレンドの均一性を補助するステップ
(d) ステップ(c)の顆粒内ブレンドをさらにブレンドするステップ
(e) ローラ圧縮により、ステップ(d)の前記顆粒内ブレンドを圧縮して、顆粒を形成するステップ、ならびに
(f) ステップ(e)の顆粒へのローラ圧縮からのリボンをミル粉砕するステップ
を含む、項目208に記載の方法。
(項目210)
先天性副腎過形成(CAH)の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体または項目141から195のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目211)
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物が、摂食状態の前記対象に投与される、項目210に記載の方法。
(項目212)
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目210または項目211に記載の方法。
(項目213)
前記栄養組成物が、14.7%のタンパク質、32%の脂肪および53.3%の炭水化物というカロリー分布を有する、1リットルあたり1500カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目212に記載の方法。
(項目214)
前記栄養組成物が、約8液量オンスの量で投与される、項目212または項目213に記載の方法。
(項目215)
前記栄養組成物が、前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物を投与して30分以内に投与される、項目212から214のいずれか一項に記載の方法。
(項目216)
前記噴霧乾燥分散体または前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目211から215のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記噴霧乾燥分散体または医薬組成物の経口投与を比較した場合のCmax、AUCまたはそれらの組合せに関して測定される、項目216に記載の方法。
(項目218)
摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比が、約5〜約10である、項目211から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目219)
摂食状態におけるCmaxの絶食状態におけるCmaxに対する比が、約5〜約10である、項目211から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目220)
前記対象が小児対象である、項目210から219のいずれか一項に記載の方法。
(項目221)
対象における式(I)の化合物の胃腸管吸収を改善する方法であって、前記対象に、項目141から195のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与するステップを含み、前記改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない前記式(I)の化合物の経口投与に対する改善である、方法。
(項目222)
前記対象が小児対象である、項目221に記載の方法。
(項目223)
対象における式(I)の化合物の経口生体利用率を改善する方法であって、前記対象に、項目141から195のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与するステップを含み、前記改善が、噴霧乾燥分散体として調製されていない前記式(I)の化合物の経口投与に対する改善である、方法。
(項目224)
前記対象が小児対象である、項目223に記載の方法。
(項目225)
経口投与のために製剤化されており、経口投与されると陽性食物影響を示す、項目119から140のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目226)
約5〜約10となる摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比を有する、項目225に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目227)
約5〜約10となる摂食状態におけるCmaxの絶食状態におけるCmaxに対する比を有する、項目225に記載の噴霧乾燥分散体。
(項目228)
4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンのp−トルエンスルホン酸塩である結晶性塩。
(項目229)
式(I)の化合物の形態1を有する、項目228に記載の塩。
(項目230)
図27に実質的に示される通りのX線粉末回折パターンを有する、項目228または項目229に記載の塩。
(項目231)
実質的に図28に図示されている通りのDSCサーモグラムを有する、項目228から230のいずれか一項に記載の塩。
(項目232)
実質的に図28に図示されている通りの熱重量分析(TGA)サーモグラムを有する、項目228から231のいずれか一項に記載の塩。
(項目233)
2シータ(±0.2度)に関して、9.1、11.3、13.2、16.3および21.1度から選択される少なくとも1つのX線粉末回折(XRPD)ピークを有する、項目228から232のいずれか一項に記載の塩。
(項目234)
2シータ(±0.2度)に関して、9.1、11.3、13.2、16.3および21.1度から選択される少なくとも2つのX線粉末回折(XRPD)ピークを有する、項目228から232のいずれか一項に記載の塩。
(項目235)
2シータ(±0.2度)に関して、9.1、11.3、13.2、16.3および21.1度から選択される少なくとも3つのX線粉末回折(XRPD)ピークを有する、項目228から232のいずれか一項に記載の塩。
(項目236)
2シータ(±0.2度)に関して、9.1、11.3、13.2、16.3および21.1度から選択される少なくとも4つのX線粉末回折(XRPD)ピークを有する、項目228から232のいずれか一項に記載の塩。
(項目237)
2シータ(±0.2度)に関して、9.1、11.3、13.2、16.3および21.1度において特徴的なX線粉末回折(XRPD)ピークを有する、項目228から232のいずれか一項に記載の塩。
(項目238)
示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて約156℃に融解の開始を有する吸熱ピーク(22.2J/g)を有する、項目228から237のいずれか一項に記載の塩。
(項目239)
先天性副腎過形成の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象において、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目240)
バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前の1日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルと、前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与後のその日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、項目239に記載の方法。
(項目241)
前記概日性放出が、午前2時〜午前10時の間に起こる、項目240に記載の方法。
(項目242)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記バイオマーカーの概日性放出の3〜8時間前に投与される、項目239から241のいずれか一項に記載の方法。
(項目243)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目239から242のいずれか一項に記載の方法。
(項目244)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目239から242のいずれか一項に記載の方法。
(項目245)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目239から244のいずれか一項に記載の方法。
(項目246)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも40%低下する、項目239から244のいずれか一項に記載の方法。
(項目247)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目239から244のいずれか一項に記載の方法。
(項目248)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目239から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目249)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも30%低下する、項目239から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目250)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目239から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目251)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも50%低下し、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目239から250のいずれか一項に記載の方法。
(項目252)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目239から251のいずれか一項に記載の方法。
(項目253)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目239から252のいずれか一項に記載の方法。
(項目254)
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される1つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法であって、
前記対象におけるアンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法。
(項目255)
前記成長機能障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢のうちの1つまたは複数から選択される、項目254に記載の方法。
(項目256)
前記アンドロステンジオンが、少なくとも25%低下する、項目254または255に記載の方法。
(項目257)
前記アンドロステンジオンが、少なくとも30%低下する、項目254または255に記載の方法。
(項目258)
前記アンドロステンジオンが、少なくとも50%低下する、項目254または255に記載の方法。
(項目259)
先天性副腎過形成を有する対象における、先天性副腎過形成の1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法であって、前記対象に、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目260)
先天性副腎過形成の前記1つまたは複数のバイオマーカーが、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される、項目259に記載の方法。
(項目261)
先天性副腎過形成を制御するために、先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法であって、前記対象に、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目262)
前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、項目261に記載の方法。
(項目263)
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の1つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法であって、前記対象に、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物を投与するステップを含み、前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、方法。
(項目264)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも50%低下させるのに十分な量で投与される、項目259から263のいずれか一項に記載の方法。
(項目265)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも30%低下させるのに十分な量で投与される、項目259から264のいずれか一項に記載の方法。
(項目266)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも50%低下させ、(b)アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも30%低下させるのに十分な量で投与される、項目259から264のいずれか一項に記載の方法。
(項目267)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約25mg〜約150mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目259から266のいずれか一項に記載の方法。
(項目268)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目259から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目269)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目259から268のいずれか一項に記載の方法。
(項目270)
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
(i)前記対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)前記対象が前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、前記対象に4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法。
(項目271)
(iv)前記対象から得られた生体試料において、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与した後の前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、前記対象が、ステップ(i)の測定値と比べて、前記1つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む、項目270に記載の方法。
(項目272)
(v)前記対象が前記1つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の前記投与を継続するステップをさらに含む、項目271に記載の方法。
(項目273)
ステップ(i)および(iv)が、同様の様式で、かつ1日の時間帯の同じ時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目271または272に記載の方法。
(項目274)
ステップ(i)および(iv)が、午前2時〜午前10時の1日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目271から273のいずれか一項に記載の方法。
(項目275)
ステップ(i)および(iv)が、午前6時〜午前10時の1日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目271から273のいずれか一項に記載の方法。
(項目276)
ステップ(i)および(iv)が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む、項目271から275のいずれか一項に記載の方法。
(項目277)
ステップ(i)および(iv)が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンのレベルを測定することを含む、項目271から275のいずれか一項に記載の方法。
(項目278)
ステップ(i)が、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを測定することを含み、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルは、1,000ng/dLより高いまたはそれに等しい場合に上昇している、項目270から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目279)
ステップ(i)が、アンドロステンジオンのレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンのレベルは、200ng/dLよりも高い場合に上昇している、項目270から278のいずれか一項に記載の方法。
(項目280)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約25mg〜約150mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目270から279のいずれか一項に記載の方法。
(項目281)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目270から279のいずれか一項に記載の方法。
(項目282)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、前記遊離塩基形態で投与される、項目270から281のいずれか一項に記載の方法。
(項目283)
先天性副腎過形成(CAH)の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、前記対象が摂食状態にある、方法。
(項目284)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目283に記載の方法。
(項目285)
前記栄養組成物が、14.7%のタンパク質、32%の脂肪および53.3%の炭水化物というカロリー分布を有する、1リットルあたり1500カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目284に記載の方法。
(項目286)
前記栄養組成物が、約8液量オンスの量で投与される、項目284または285に記載の方法。
(項目287)
前記栄養組成物が、前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して30分以内に投与される、項目284から286のいずれか一項に記載の方法。
(項目288)
対象における先天性副腎過形成(CAH)を処置する方法における使用のための、項目1から56、59から116または141から195のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目289)
前記対象が摂食状態にある、項目288に記載の使用のための医薬組成物。
(項目290)
前記対象が、栄養組成物と共に前記医薬組成物を投与される、項目288または項目289に記載の使用のための医薬組成物。
(項目291)
前記栄養組成物が、約30%を超える脂肪含有率を有する、1リットルあたり約1000〜約2000カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目290に記載の使用のための医薬組成物。
(項目292)
前記栄養組成物が、14.7%のタンパク質、32%の脂肪および53.3%の炭水化物というカロリー分布を有する、1リットルあたり1500カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目290に記載の使用のための医薬組成物。
(項目293)
前記栄養組成物が、約6〜約12液量オンスの量で投与される、項目290から292のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目294)
前記栄養組成物が、約8液量オンスの量で投与される、項目290から293のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目295)
前記栄養組成物が、前記医薬組成物を投与して30分以内に投与される、項目290から294のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目296)
前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目289から295のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目297)
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記医薬組成物の経口投与を比較した場合の前記式(I)の化合物のCmax、AUCまたはそれらの組合せに関して測定される、項目296に記載の使用のための医薬組成物。
(項目298)
摂食状態における前記式(I)の化合物のAUCの絶食状態における前記式(I)の化合物のAUCに対する比が、約1〜約4または約5〜約10である、項目289から297のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目299)
摂食状態における前記式(I)の化合物のCmaxの絶食状態における前記式(I)の化合物のCmaxに対する比が、約1〜約4または約5〜約10である、項目289から297のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目300)
摂食状態における前記式(I)の化合物のAUCの絶食状態における前記式(I)の化合物のAUCに対する比が、約1.5〜約3である、項目289から297のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目301)
摂食状態における前記式(I)の化合物のCmaxの絶食状態における前記式(I)の化合物のCmaxに対する比が、約1.5〜約3である、項目289から297のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目302)
前記対象が小児対象である、項目288から301のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目303)
経口投与されると、陽性食物影響を示す、項目289から295のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目304)
前記式(I)の化合物が、約1〜約4または約5〜約10となる摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比を有する、項目303に記載の使用のための医薬組成物。
(項目305)
前記式(I)の化合物が、約1〜約4または約5〜約10となる摂食状態におけるCmaxの絶食状態におけるCmaxに対する比を有する、項目303に記載の使用のための医薬組成物。
(項目306)
前記式(I)の化合物が、約1.5〜約3となる摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比を有する、項目303に記載の使用のための医薬組成物。
(項目307)
前記式(I)の化合物が、約1.5〜約3となる摂食状態におけるCmaxの絶食状態におけるCmaxに対する比を有する、項目303に記載の使用のための医薬組成物。
(項目308)
食事と共に前記対象に投与される、項目288から307のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目309)
前記食事が高脂肪食である、項目308に記載の使用のための医薬組成物。
(項目310)
前記食事が低脂肪食である、項目308に記載の使用のための医薬組成物。
(項目311)
前記食事を開始した後、約5分以内に投与される、項目308から310のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目312)
前記食事が夕食である、項目308から311のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目313)
前記食事が朝食である、項目308から311のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目314)
前記医薬組成物の投与が陽性食物影響を示す、項目308から313のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目315)
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における前記医薬組成物の経口投与を比較した場合の前記式(I)の化合物のCmax、AUCまたはそれらの組合せに関して測定される、項目314に記載の使用のための医薬組成物。
(項目316)
摂食状態における前記式(I)の化合物のAUCの絶食状態における前記式(I)の化合物のAUCに対する比が、約1〜約4または約5〜約10である、項目308から315のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目317)
摂食状態における前記式(I)の化合物のCmaxの絶食状態における前記式(I)の化合物のCmaxに対する比が、約1〜約4または約5〜約10である、項目308から316のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目318)
摂食状態における前記式(I)の化合物のAUCの絶食状態における前記式(I)の化合物のAUCに対する比が、約1.5〜約3である、項目308から315のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目319)
摂食状態における前記式(I)の化合物のCmaxの絶食状態における前記式(I)の化合物のCmaxに対する比が、約1.5〜約3である、項目308から315または318のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目320)
遊離塩基の重量基準で、約25mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目321)
遊離塩基の重量基準で、約50mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目322)
遊離塩基の重量基準で、約75mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目323)
遊離塩基の重量基準で、約100mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目324)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約25mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目325)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約50mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目326)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約75mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目327)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約100mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目328)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約150mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目329)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、約200mgの前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む1日用量の前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目330)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の約25mgの用量で、1日2回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目331)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の約50mgの用量で、1日2回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目332)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の約75mgの用量で、1日2回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目333)
前記方法が、遊離塩基の重量基準で、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の約100mgの用量で、1日2回、前記医薬組成物を投与するステップを含む、項目288から319のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目334)
前記対象がある用量のグルココルチコイドを同時に受ける、項目288から333のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目335)
前記グルココルチコイドが、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される、項目334に記載の使用のための医薬組成物。
(項目336)
前記グルココルチコイドがコルチゾール(ヒドロコルチゾン)である、項目334または335に記載の使用のための医薬組成物。
(項目337)
前記グルココルチコイドがコルチゾンである、項目334または335に記載の使用のための医薬組成物。
(項目338)
前記グルココルチコイドがプレドニゾンである、項目334または335に記載の使用のための医薬組成物。
(項目339)
前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で測定される、項目334から338のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目340)
前記グルココルチコイドの用量が、ヒドロコルチゾン当量で、生理学的投薬の正常上限値の倍数として測定される、項目334から339のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目341)
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の生理学的用量である、項目334から340のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目342)
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約4〜約12mg/m2/日の生理学的用量である、項目334から340のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目343)
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約4〜約9mg/m2/日の生理学的用量である、項目334から340のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目344)
前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に測定した場合の、約8mg/m2/日未満である生理学的用量である、項目334から340のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目345)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約10%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目346)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約20%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目347)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約30%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目348)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約40%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目349)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約50%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目350)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約60%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目351)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約70%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目352)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約20%未満低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目353)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約20%〜約50%低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目354)
前記対象の前記グルココルチコイドの用量が、前記医薬組成物の投与期間の後に、約50%を超えて低下させられ、ここで、前記グルココルチコイドの用量の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイドの用量に対しての低下である、項目334から344のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目355)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約25%低下し、ここで、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対しての低下である、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目356)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約50%低下し、ここで、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルに対しての低下である、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目357)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約1.5倍未満である、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目358)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目359)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約25%低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目288から358のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目360)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約40%低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目288から358のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目361)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約50%低下し、ここで、副腎皮質刺激ホルモンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の副腎皮質刺激ホルモンのレベルに対しての低下である、項目288から358のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目362)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約1.5倍未満である、項目288から358のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目363)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目364)
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約25%低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目288から363のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目365)
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約30%低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目288から363のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目366)
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約50%低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目288から363のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目367)
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約1.5倍未満である、項目288から363のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目368)
アンドロステンジオンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目288から363のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目369)
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約25%低下し、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目288から368のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目370)
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約30%低下し、ここで、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目288から368のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目371)
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、少なくとも約50%低下し、ここで、テストステロンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前のテストステロンのレベルに対しての低下である、項目288から368のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目372)
テストステロンのレベルが、前記医薬組成物の投与期間の後に、正常上限値の約1.5倍未満である、項目288から368のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目373)
テストステロンのレベルが、前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物の投与期間の後に、正常限界内にある、項目288から368のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目374)
前記医薬組成物の投与期間の後に、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも約50%低下し、ここで、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも約50%低下し、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルの前記低下が、前記医薬組成物の投与前の17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルおよびアンドロステンジオンのレベルに対しての低下である、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目375)
前記医薬組成物の投与期間の後に、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが正常上限値の約1.5倍未満であり、アンドロステンジオンのレベルが正常上限値の約1.5倍未満である、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目376)
前記医薬組成物の投与期間の後に、17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが正常限界内にあり、アンドロステンジオンのレベルが正常限界内にある、項目288から354のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目377)
前記対象が、前記医薬組成物の投与期間の後に、グルココルチコイド負荷の低下を示し、ここで、グルココルチコイド負荷の前記低下が、前記医薬組成物の投与前の前記グルココルチコイド負荷に対しての低下である、項目334から376のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目378)
生活の質、疲労、睡眠、インスリン抵抗性、耐糖能、グルコース制御、脂質代謝異常、高脂血症、骨密度、骨のターンオーバー、脂肪質量、体重、中心性肥満、血圧、多毛症重症度、月経周期性、精巣副腎静止腫瘍の制御および生殖能力から選択されるグルココルチコイド負荷の1つまたは複数の症状が、前記医薬組成物の投与期間の後に改善され、前記1つまたは複数の症状の前記改善が、前記医薬組成物の投与前の前記1つまたは複数の症状の状態に対する改善である、項目377に記載の使用のための医薬組成物。
(項目379)
前記投与期間が少なくとも約4週間である、項目341から378のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目380)
前記投与期間が少なくとも約24週間である、項目341から378のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目381)
前記投与期間が少なくとも約1年である、項目341から378のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目382)
前記対象が小児対象である、項目288から381のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目383)
前記小児対象が6歳未満または6歳に等しい、項目382に記載の使用のための医薬組成物。
(項目384)
前記小児対象が6歳を超え、11歳未満である、項目382に記載の使用のための医薬組成物。
(項目385)
前記小児対象が10歳を超え、15歳未満である、項目382に記載の使用のための医薬組成物。
(項目386)
前記小児対象が14歳を超え、19歳未満である、項目382に記載の使用のための医薬組成物。
(項目387)
前記対象が成人対象である、項目288から381のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目388)
前記成人対象が18歳を超える、項目387のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目389)
前記対象が女性である、項目288から388のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目390)
前記対象が男性である、項目288から388のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目391)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、塩酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩として投与される、項目288から390のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目392)
前記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、項目228から238のいずれか一項に記載のp−トルエンスルホン酸塩として投与される、項目288から390のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
(項目393)
対象における先天性副腎過形成を処置する方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象において、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、化合物。
(項目394)
バイオマーカーのいずれかのレベルの前記低下が、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与前の1日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルと、前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与後のその日の概日性放出の間に測定される前記バイオマーカーのレベルとを比較することによって判定される、項目393に記載の化合物。
(項目395)
前記概日性放出が、午前2時〜午前10時の間に起こる、項目394に記載の化合物。
(項目396)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記バイオマーカーの概日性放出の3〜8時間前に投与される、項目393から395のいずれか一項に記載の化合物。
(項目397)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目393から396のいずれか一項に記載の化合物。
(項目398)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目393から396のいずれか一項に記載の化合物。
(項目399)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目393から398のいずれか一項に記載の化合物。
(項目400)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも40%低下する、項目393から398のいずれか一項に記載の化合物。
(項目401)
副腎皮質刺激ホルモンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目393から398のいずれか一項に記載の化合物。
(項目402)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目393から401のいずれか一項に記載の化合物。
(項目403)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも30%低下する、項目393から401のいずれか一項に記載の化合物。
(項目404)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目393から401のいずれか一項に記載の化合物。
(項目405)
17−ヒドロキシプロゲステロンのレベルが、少なくとも50%低下し、アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目393から401のいずれか一項に記載の化合物。
(項目406)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目393から405のいずれか一項に記載の化合物。
(項目407)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目393から406のいずれか一項に記載の化合物。
(項目408)
古典的な先天性副腎過形成を有する対象における、多毛症、性的早熟、生殖能力問題、ざ瘡および成長機能障害から選択される1つまたは複数の症状の重症度を軽減する方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象において、アンドロステンジオンのレベルを低下させるのに十分な量で投与される、化合物。
(項目409)
前記成長機能障害が、加速された身長発育速度、加速された体重増加速度または加速された骨年齢のうちの1つまたは複数から選択される、項目408に記載の化合物。
(項目410)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも25%低下する、項目408または409に記載の化合物。
(項目411)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも30%低下する、項目408または409に記載の化合物。
(項目412)
アンドロステンジオンのレベルが、少なくとも50%低下する、項目408または409に記載の化合物。
(項目413)
先天性副腎過形成を有する対象における先天性副腎過形成の1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを低下させる方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
(項目414)
先天性副腎過形成の前記1つまたは複数のバイオマーカーが、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される、項目413に記載の化合物。
(項目415)
先天性副腎過形成を有する対象に投与されるコルチコステロイドの投与量を低減する方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
(項目416)
前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、項目415に記載の化合物。
(項目417)
先天性副腎過形成を有する対象におけるグルココルチコイド処置の1つまたは複数の副作用の重症度を軽減する方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記副作用が、骨粗鬆症、骨の阻血性壊死、ミオパチー、高血糖症、糖尿病、脂質代謝異常、体重増加、クッシング症候群、クッシング様特徴、成長抑制、副腎抑制、胃炎、消化性潰瘍、胃腸管出血、内臓穿孔、肝臓脂肪症、膵臓炎、高血圧、冠状動脈性心疾患、虚血性心疾患、心不全、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮、斑状出血、紫斑、びらん、線条、創傷治癒の遅延、あざのできやすさ、ざ瘡、多毛症、脱毛、情緒変化、うつ病、高揚感、情緒不安定、過敏性、静座不能、不安症、認知機能障害、精神病、認知症、せん妄、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見眼感染、中心性漿液性脈絡網膜症、細胞媒介性免疫の抑制、感染の素因および潜伏感染の再活性化から選択される、化合物。
(項目418)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも50%低下させるのに十分な量で投与される、項目413から417のいずれか一項に記載の化合物。
(項目419)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、アンドロステンジオンのレベルを、投与前のレベルに比べて少なくとも30%低下させるのに十分な量で投与される、項目413から418のいずれか一項に記載の化合物。
(項目420)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも50%低下させ、(b)アンドロステンジオンのレベルを投与前のレベルに比べて少なくとも30%低下させるのに十分な量で投与される、項目413から417のいずれか一項に記載の化合物。
(項目421)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約25mg〜約150mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目413から420のいずれか一項に記載の化合物。
(項目422)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目413から421のいずれか一項に記載の化合物。
(項目423)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、遊離塩基形態で投与される、項目413から422のいずれか一項に記載の化合物。
(項目424)
対象における先天性副腎過形成を処置する方法であって、
(i)前記対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)前記対象が前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、前記対象に4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物。
(項目425)
(iv)前記対象から得られた生体試料において、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与した後の前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定して、前記対象が、ステップ(i)の測定値と比べて、前記1つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有するかどうかを判定するステップをさらに含む、項目424に記載の化合物。
(項目426)
(v)前記対象が前記1つまたは複数のバイオマーカーの低下したレベルを有する場合、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の前記投与を継続するステップをさらに含む、項目425に記載の化合物。
(項目427)
ステップ(i)および(iv)が、同様の様式で、かつ1日の時間帯の同じ時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目425または426に記載の化合物。
(項目428)
ステップ(i)および(iv)が、午前2時〜午前10時の1日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目425から427のいずれか一項に記載の化合物。
(項目429)
ステップ(i)および(iv)が、午前6時〜午前10時の1日の時間帯の時間内で、前記対象から採取された生体試料に行われる、項目425から427のいずれか一項に記載の化合物。
(項目430)
ステップ(i)および(iv)が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを測定することを含む、項目425から429のいずれか一項に記載の化合物。
(項目431)
ステップ(i)および(iv)が、(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンのレベルを測定することを含む、項目425から429のいずれか一項に記載の化合物。
(項目432)
ステップ(i)が、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルを測定することを含み、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)のレベルは、1,000ng/dLより高いまたはそれに等しい場合に上昇している、項目424から431のいずれか一項に記載の化合物。
(項目433)
ステップ(i)が、アンドロステンジオンのレベルを測定することを含み、アンドロステンジオンのレベルは、200ng/dLよりも高い場合に上昇している、項目424から432のいずれか一項に記載の化合物。
(項目434)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約25mg〜約150mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目424から433のいずれか一項に記載の化合物。
(項目435)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、約50mgまたは約100mgの4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン遊離塩基に等価な量で、1日1回投与される、項目424から433のいずれか一項に記載の化合物。
(項目436)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンが、前記遊離塩基形態で投与される、項目424から435のいずれか一項に記載の化合物。
(項目437)
対象における先天性副腎過形成(CAH)を処置する方法における使用のための、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である化合物であって、前記対象が摂食状態にある、化合物。
(項目438)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩が、栄養組成物と共に前記対象に投与される、項目437に記載の化合物。
(項目439)
前記栄養組成物が、14.7%のタンパク質、32%の脂肪および53.3%の炭水化物というカロリー分布を有する、1リットルあたり1500カロリーを含む液状食事サプリメントである、項目438に記載の化合物。
(項目440)
前記栄養組成物が、約8液量オンスの量で投与される、項目438または439に記載の化合物。
(項目441)
前記栄養組成物が、前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与して30分以内に投与される、項目438から440のいずれか一項に記載の化合物。
(項目442)
前記4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、陽性食物影響を示す、項目437から441のいずれか一項に記載の化合物。
(項目443)
前記陽性食物影響が、摂食状態および絶食状態における4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の経口投与を比較した場合のCmax、AUCまたはそれらの組合せに関して測定される、項目442に記載の化合物。
(項目444)
摂食状態におけるAUCの絶食状態におけるAUCに対する比が、約5〜約10である、項目437から443のいずれか一項に記載の化合物。
(項目445)
摂食状態におけるCmaxの絶食状態におけるCmaxに対する比が、約5〜約10である、項目437から443のいずれか一項に記載の化合物。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法および物質は、本開示において使用するために本明細書に記載されている。当分野で公知の他の好適な方法および物質も使用することができる。物質、方法および実施例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、それらの全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合には、本明細書(定義を含む)が優先する。
本開示は、先天性副腎過形成(CAH)を処置する方法に関する。本方法は、対象に治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象に、ポリマーおよび式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、治療有効量の本開示のSDDを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象に、ポリマーおよび式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むSDDを含む、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。
(i)対象から得られた生体試料中の(a)17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)、(b)副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)および(c)アンドロステンジオンから選択される1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定するステップ、
(ii)1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを分析して、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが先天性副腎過形成を有さない健常な対象と比較して上昇しているかどうかを判定するステップ、ならびに
(iii)対象が、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの上昇を有すると判定された場合、対象に式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法が本明細書において提供される。
F%=[(X絶食−X摂食)/X絶食]×100
(式中、X摂食およびX絶食は、それぞれ、摂食状態および絶食状態における、AUC(AUC(0−t)および/またはAUC(0−∞))またはCmaxの値である)。一部の実施形態では、食物の影響が増大したことまたはポジティブであることは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、摂食状態の対象に投与された場合に観察される。一部の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与により、食物の影響が増大するまたはこれがポジティブとなり、これにより、絶食状態に比べて、摂食状態に経口投与された場合にCmaxおよび/またはAUCの増大が観察される。
グルココルチコイドは、コルチコステロイドのクラスであり、これはステロイドホルモンのクラスである。グルココルチコイドは、ほとんどすべての脊椎動物細胞に存在するグルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドである。一部の実施形態では、対象は、ある用量のグルココルチコイドの投与を同時に受けている。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンおよび酢酸デオキシコルチコステロンから選択される。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)である。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾンである。一部の実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンのp−トルエンスルホン酸塩である。
(a) 式(I)の化合物:
(b) 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの1種または複数種
を含む医薬組成物である、脂質性半固体製剤が本明細書において提供される。
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 油相ビヒクル
(c) 乳化剤
(d) 非イオン性界面活性剤、および
(e) 可溶化剤
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5重量%〜約15重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約35重量%〜約45重量%の油相ビヒクル
(c) 約15重量%〜約25重量%の乳化剤
(d) 約15重量%〜約25重量%の非イオン性界面活性剤、および
(e) 約5重量%〜約15重量%の可溶化剤
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約10重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約39重量%の油相ビヒクル
(c) 約20重量%の乳化剤
(d) 約19重量%の非イオン性界面活性剤、および
(e) 約11重量%の可溶化剤
を含む。
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 中鎖トリグリセリド構成成分
(c) 二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール構成成分
(d) ラウロイルポリオキシル−32グリセリド構成成分、および
(e) ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート構成成分
を含む。
(a) 約5重量%〜約15重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 約35重量%〜約45重量%の中鎖トリグリセリド
(c) 約15重量%〜約25重量%の二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール
(d) 約15重量%〜約25重量%のラウロイルポリオキシル−32グリセリド、および
(e) 約5重量%〜約15重量%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
(a) 約10重量%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミン
(b) 約39重量%の中鎖トリグリセリド
(c) 約20重量%の二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール
(d) 約19重量%のラウロイルポリオキシル−32グリセリド、および
(e) 約11重量%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート
を含む。
(a) 油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤の混合物を加熱するステップ
(b) 均一混合物になるまでステップ(a)の混合物を混合するステップ、ならびに
(c) 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が溶解して組成物を形成するまで、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ(b)の均一混合物と混合するステップ
を含む、方法を提供する。
(d) カプセルシェルにステップ(c)の組成物をカプセル封入して、カプセル剤を形成するステップ、ならびに
(e) バンディング剤(banding agent)およびバンディング溶媒(banding solvent)の混合物中で、ステップ(d)のカプセル剤をバンディングするステップ
をさらに含む。
(a) 式(I)の化合物:
(b) 甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの1種または複数種、ならびに
(c) 液状ビヒクル
を含む経口溶液剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 甘味剤
(c) 抗酸化剤
(d) 風味剤、および
(e) 液状ビヒクル
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の甘味剤
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%の風味剤、および
(e) 約92w/v%〜約97w/v%の液状ビヒクル
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%の甘味剤
(c) 約0.17w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.1w/v%の風味剤、および
(e) 約94.6w/v%の液状ビヒクル
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の甘味剤
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%の風味剤、
(e) 約15w/v%〜約25w/v%の界面活性剤、および
(f) 約70w/v%〜約80w/v%の液状ビヒクル
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%の甘味剤
(c) 約0.17w/v%の抗酸化剤
(d) 約0.1w/v%の風味剤、
(e) 約20w/v%の界面活性剤、および
(f) 約75w/v%の液状ビヒクル
を含む。
(a) 4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) サッカリン
(c) ブチル化ヒドロキシトルエン
(d) FONAオレンジ風味剤、および
(e) 中鎖トリグリセリド
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のサッカリン
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%のFONAオレンジ風味剤、および
(e) 約92w/v%〜約97w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%のサッカリン
(c) 約0.17w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.1w/v%のFONAオレンジ風味剤、および
(e) 約94.6w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約4w/v%〜約6w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のサッカリン
(c) 約0.1w/v%〜約0.2w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.05w/v%〜約0.2w/v%のFONAオレンジ風味剤
(e) 約15w/v%〜約25w/v%のオレオイルポリオキシル−6グリセリド、および
(f) 約70w/v%〜約80w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む。
(a) 遊離塩基の重量基準で、約5w/v%の4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩
(b) 約0.15w/v%のサッカリン
(c) 約0.17w/v%のブチル化ヒドロキシトルエン
(d) 約0.1w/v%のFONAオレンジ風味剤
(e) 約20w/v%のオレオイルポリオキシル−6グリセリド、および
(f) 約75w/v%の中鎖トリグリセリド
を含む。
(a) 液状ビヒクルを甘味剤と混合するステップ
(b) ステップ(a)の混合物を抗酸化剤および風味剤と混合するステップ、
(c) 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩をステップ(b)の混合物と混合するステップ、ならびに
(d) ステップ(c)の混合物を追加の部分の液状ビヒクルと混合するステップ
を含む、方法を提供する。
本開示の方法および使用は、先天性副腎過形成(CAH)の処置における、4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−プロパ−2−イニル−1,3−チアゾール−2−アミンまたは薬学的に許容されるその塩の噴霧乾燥分散体(SDD)を投与するステップ、およびSDDの使用を含むことができる。
本明細書に記載されているSDDなどの、ポリマーおよび式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する噴霧乾燥分散体を調製する方法が本開示において提供される。一部の実施形態では、本方法は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびポリマーを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、ならびに該溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を生成するステップであって、噴霧乾燥により、式(I)の化合物およびポリマーの均一粒子が形成される、ステップを含む。一部の実施形態では、噴霧乾燥によって得られる生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。一部の実施形態では、有機溶媒は、アセトンである。
同様に、以下の式(II)の構造を有する化合物:
R1はそれぞれ、独立して、C(RA)3であり、
RAはそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
R2はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
R3はそれぞれ、独立して、水素または重水素であり、
R4は、
R5は、水素または重水素であり、
R6は、C(RA)3であり、
R7は、C(RB)3であり、RA、RB、R2、R3およびR5のうちの少なくとも1つは、重水素である)が、本明細書において開示されている。
本明細書において開示されている方法および使用は、式(I)の化合物を医薬組成物として投与するステップを含むことができる。
(a) 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む噴霧乾燥分散体
(b) 流動促進剤
(c) 充填剤、および
(d) 崩壊剤
を含む。
(a) 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約1w/w%〜約20w/w%の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.1w/w%〜約1w/w%の流動促進剤
(c) 約50w/w%〜約90w/w%の充填剤、および
(d) 約5w/w%〜約0.2w/w%の崩壊剤
を含む。
(a) 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む、約13w/w%の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.67w/w%の流動促進剤
(c) 約75.5w/w%の充填剤、および
(d) 約10w/w%の崩壊剤
を含む。
(a) 実施例3の噴霧乾燥分散体
(b) ケイ酸カルシウム
(c) マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せ、ならびに
(d) クロスカルメロースナトリウム
を含む。
(a) 実施例3の約1w/w%〜約20w/w%の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.1w/w%〜約1w/w%のケイ酸カルシウム
(c) 約50w/w%〜約60w/w%のマンニトールおよび約10w/w%〜約30w/w%の微結晶セルロース、ならびに
(d) 約5w/w%〜約0.2w/w%のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
(a) 実施例3の約13w/w%の噴霧乾燥分散体
(b) 約0.67w/w%のケイ酸カルシウム
(c) 約56w/w%のマンニトールおよび約20w/w%の微結晶セルロース、ならびに
(d) 約10w/w%のクロスカルメロースナトリウム
を含む。
(a) 本明細書に記載されている噴霧乾燥分散体を流動促進剤とブレンドするステップ、
(b) ステップ(a)のブレンドを充填剤および崩壊剤とさらにブレンドするステップ
(c) ステップ(b)のブレンドをスクリーニングして、凝集物を粉砕し、ブレンドの均一性を補助するステップ
(d) ステップ(c)の顆粒内ブレンドをさらにブレンドするステップ
(e) ローラ圧縮により、ステップ(d)の顆粒内ブレンドを圧縮して、顆粒剤を形成するステップ、ならびに
(f) ローラ圧縮からのリボンをステップ(e)の顆粒剤へとミル粉砕するステップ
を含む。
同様に、キットが提供される。通常、キットは、本明細書に記載されている1つまたは複数の医薬組成物、例えば、実施例1〜4に記載されている噴霧乾燥分散体または実施例9に記載されている製剤を含有する、例えば医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、例えば、本明細書において提供されている医薬組成物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットの使用のための指示書(例えば、対象を処置するための使用説明書)を含むことができる。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている医薬組成物、および内容物が先天性副腎過形成を有する対象に投与するべきものであることを表示するラベルを含むことができる。本明細書において供給される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の実際の用量は、特定の製剤、患者の体重および処置される状態に依存する。
式(I)の化合物および様々なポリマーを含有する噴霧乾燥分散製剤
噴霧乾燥分散製剤
式(I)の化合物およびポリマーを含有する一連の噴霧乾燥分散体(SDD)製剤を調製した。このSDD製剤は、以下:(1)10%の式(I)の化合物/90%のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート−L(HPMCAS−L);(2)25%の式(I)の化合物/75%のHPMCAS−L;(3)40%の式(I)の化合物/60%のHPMCAS−L;(4)25%の式(I)の化合物/75%のポリビニルピロリドン酢酸ビニル64(PVP/VA64);(5)25%の式(I)の化合物/60%のCabosil(ヒュームドシリカ)/15%のHPMCAS−L;(6)25%の式(I)の化合物/75%のHPMCAS−M;および(7)25%の式(I)の化合物/75%のメチルメタクリレートコポリマー(1:1)(Eudragit(登録商標)L100)を含んだ。
上に記載したSDD製剤のいくつかの溶解性能を試験した(図1を参照されたい)。PBS中の0.5重量%の模擬腸液(SIF)(pH6.5)中で、各SDDの1000μgA/mLを試験した。試料を5、10、20、45、90および1200分時に試験した。10%の式(I)の化合物を含有する脂質製剤を対照として使用した。これらの結果が、以下の図4に示されている。
膜フラックスアッセイを行い(例えば、Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032−2046を参照されたい)、上に記載したSDD製剤のいくつかの非沈降性溶解データを収集し、式(I)の化合物と、半固形脂質性製剤(参照製剤1)および2つの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)製剤(参照製剤2および3)を含めた参照製剤とを比較した。参照製剤の構成成分が、以下の表5に示されており、式(I)の化合物に加えて、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Labrafac(登録商標)Lipophile、Gattefosse、France);二カプリル酸/二カプロン酸プロピレングリコール(Labrafac(登録商標)PG、Gattefosse、France);オレオイルポリオキシル−6グリセリド(Labrafil(登録商標)M1944CS、Gattefosse、France);ポリソルベート20;ポリオキシルヒマシ油(Kolliphor(登録商標)RH40、BASF、Germany);ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(Kolliphor(登録商標)HS15、BASF、Germany);ラウロイルポリオキシル−32グリセリド(Gelucire(登録商標)44/14、Gattefosse、France);d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS);およびジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(登録商標)、Gattefosse、France)を含む。
25%の式(I)の化合物および75%のポリビニルピロリドン酢酸ビニル(PVP/VA)ポリマーを含む噴霧乾燥分散体の特徴付け
SDD安定性スクリーニング
実施例1に記載されているSDDのいくつかの化学的安定性および物理的安定性を試験した。湿潤SDD安定性研究を行い、試料は、5℃と25℃の両方で保管した。保管して1週間および2週間後に測定を行った。これらの結果が以下の表7に示されている。32.36分の保持時間を含む列が式(I)の化合物と相関する。
25%の式(I)/75%のPVP/VA64のSDDを100kg/時の乾燥ガス能を有する医薬品用噴霧乾燥器(PSD−1)で調製した。この製造の要約が、以下の表10に示されている。
加工パラメータを評価するために製造した25%の式(I)/75%のPVP/VA64のSDDを、粉末特性、性能、ならびに物理的および化学的特性について特徴付けた。試験は、Malvernによる粒径分布、かさ密度およびタップ密度の決定、マイクロ遠心分離による溶解、変調示差走査熱量測定(mDSC)、粉末X線回折(PXRD)、走査型電子顕微鏡法(SEM)およびアッセイ、ならびに関連物質を含んだ。それらの結果は、ロット間に何ら有意な差異を示さなかった。
25%の式(I)の化合物および75%のPVP/VA64を含有する噴霧乾燥分散体の1000gのバッチを調製
25%の式(I)の化合物および75%のPVP/VA64を含有する噴霧乾燥分散体の1000gのバッチを、1.5kgおよび3.5kgのバッチについて実施例2に記載されている通りに調製した。手短に述べると、アセトン(総混合物の90%(w/w))を混合槽に加え、次いで、250.0gの式(I)の化合物(総混合物の2.5%(w/w))を添加した。この混合物を暗所中、15℃〜27℃の温度範囲において、30分間、混合した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。次に、PVP/VA64(750.0g、総混合物の7.5%(w/w))を加え、この混合物を、15℃〜27℃の温度範囲において、暗所中、さらに30分間、撹拌した。混合期間の終わりに、溶液は濁りがなく、不溶固体を含まなかった。
臨床的な使用のための式(I)の化合物の噴霧乾燥分散製剤の調製
上記の通り調製した、25%の式(I)の化合物および75%のPVP/VA64を含有する噴霧乾燥分散体(SDD)を、臨床的使用のため、懸濁液剤またはカプセル剤として製剤化した。
50mgのSDDを含む懸濁物を以下の通り調製した。30mLの琥珀色投薬ボトルを天秤で風袋測定した。次に、この投薬ボトルに、200.0mg±5%のSDD(50mgA)を秤量した。10mLシリンジを使用して、5.0mLの水(精製済み、米国薬局方)を投薬ボトルに加え、このボトルに栓をして、30秒間、中程度に振とうした。このSDD懸濁物を使用前に2〜8℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の24時間以内に投与した。
サイズ0の空の硬質ゼラチンカプセル(Capsugel、Morristown、NJ)を天秤に置いて、重量を記録した。次に、200.0mg±5%のSDD(50mgA)を秤量用紙または等価物上に秤量した。内容物をすべて、サイズ0のカプセル用のProFunnel装置を使用してカプセルに移送した。充填済みカプセルを天秤に置いて、重量を記録した。空のカプセルの重量を充填後の重量から差し引き、カプセル内のSDDの重量が、200.0mg SDD±5%または190.0mg〜210.0mgであることを確認した。ヘッド部を用いてカプセルをしっかりと閉じ、これを正しい位置に確実にはめた。これらのカプセルを使用前に2〜8℃で琥珀色バイアルに保管し、調製の24時間以内に投与した。
イヌ相対生体利用率および食物の影響研究
0.25%のメチルセルロース中で製剤化した、4種の噴霧乾燥分散体(SDD):(1)25%の式(I)の化合物/75%のHPMCAS−L;(2)10%の式(I)の化合物/90%のHPMCAS−L;(3)25%の式(I)の化合物/75%のメチルメタクリレートコポリマー(1:1)(Eudragit(登録商標)L100);および(4)25%の式(I)の化合物/75%のPVP/VA64を懸濁液剤として調製した。臨床カプセル製剤は、参照製剤(上の表5からの参照製剤1)として調製した。
健常な成人対象において、式(I)の化合物の薬物動態、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第1相研究
本研究は、式(I)の化合物の薬物動態(PK)を評価するよう、および式(I)の化合物のPKに及ぼす摂食状態の影響を評価するように設計した。50mgの用量は、完了した第1相試験および第2相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されるので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式(I)の化合物50mgのPKを評価すること、ならびに式(I)の化合物50mgのPKに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式(I)の化合物50mgの安全性および耐容性を評価することであった。
これは、16名の健常な男性および女性の成人対象、18〜55歳における、PKの第1相の非盲検の無作為化2期間交差研究、および式(I)の化合物のPKに及ぼす食物の影響であった。
式(I)の化合物は、経口投与のための遊離塩基当量として、式(I)の化合物50mgを含有する、カプセル封入した脂質性半固体として供給した。対象は、絶食状態で、約240mLの水と一緒に1個のカプセル剤を飲み込んだ。対象は、摂食状態で、さらに最大で120mLの水と一緒に、液状食事サプリメント(Ensure Plus(登録商標)[237mL容器])と共に1個のカプセル剤を飲み込んだ。
各成人対象に対する研究への参加期間は、約10週間であり、最大で28日間のスクリーニング、21日間によって分離した2日間の投薬、および処置期間2の間の研究薬物の最後の用量の服用後の21日間の最終経過観察研究訪問を含んだ。
薬物動態
以下の血漿PKパラメータを式(I)の化合物に関して計算した:
・ 0時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−tlast)
・ 0〜24時間の血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−24)
・ 0時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−∞)
・ 最大血漿中濃度(Cmax)
・ 最大血漿中濃度到達時間(tmax)
・ 測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間(Tlag)
・ 見かけの終末相半減期(t1/2)
・ 見かけの消失速度定数(λz)
・ 見かけの平均滞留時間(MRT)
・ 式(I)の化合物のヒドロキシル化代謝産物と式(I)の化合物の親化合物とのモルAUC比
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス(CL/F)
・ 経口投与後の終末相中の見かけの分布容積(Vz/F)
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含んだ:
・ 有害事象(AE)
・ 臨床検査(血液学、凝固、臨床化学および尿検査)
・ バイタルサインの測定(起立時血圧および脈拍数を含む)
・ 身体検査
・ 12−誘導心電図(ECG)
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して条件(摂食または絶食)ごとに要約した。式(I)の化合物および式(I)の化合物のヒドロキシル化代謝産物のAUC0−∞、AUC0−tlastおよびCmaxについて、両側90%信頼区間を絶食状態下に対する摂食状態下の比について計算した。
安全性データを記述統計学で要約した。
薬物動態評価
式(I)の化合物および式(I)の化合物のヒドロキシル化代謝産物を分析するためのPK血漿試料を各処置期間の間、以下の時間に採取した:
・ 1日目:投薬前の45分以内、ならびに投薬後、約30分時、および1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12および16時間時。
・ 2日目:投薬後、約24および36時間。
・ 8日目:投薬後、約168時間。
・ 15日目:投薬後、約336時間。
・ 投薬後、約504時間(処置期間1の場合、この試料を処置期間2の1日目の用量前試料の少なくとも30分前の午前中に採取した)。
・ 早期に終了した対象の場合、最後の研究訪問:1試料
血漿試料の式(I)の化合物およびそのヒドロキシル化代謝産物を、医薬品安全性試験実施基準(GLP)および関連する標準実施要領(SOP)に従って、inVentiv Health、Princeton NJによって分析した。
薬物動態結果
8名の男性および8名の女性対象を登録した。平均年齢は、37.1歳(範囲、21〜55歳)であった。対象の大部分は、白人(93.8%)およびヒスパニック人種(81.3%)であった。スクリーニング時の平均体重は、160.28lb(範囲、102.0〜222.2lb)であり、平均BMIは25.50kg/m2(範囲、20.7〜30.5kg/m2)であった。無作為化は、人口学およびベースライン特徴に関して十分にバランスをとった。
b幾何平均比に関する90%信頼区間は、対数変換後(底は10)のデータを使用する最小二乗平均に基づいた。
絶食状態と比較すると、摂食下での式(I)の化合物50mgの投与により、式(I)の化合物の平均Cmaxはより高く(約2倍高い;1550対731ng/mL)、t1/2はより長く(42時間対33時間)、メジアンtmaxはわずかに短く(5.0時間対6.0時間)、平均AUC0−∞はより高く(約2倍高い;17800対9440ng×時/mL)なった。絶食状態に対する摂食状態のCmaxおよびAUC0−tlastの式(I)の化合物の幾何平均比は、それぞれ、218.6%および215.2%であり、式(I)の化合物の吸収は、食物と一緒に投与した場合、約2倍高いことを示した。Cmax(187.4%、255.1%)とAUC0−tlast(182.9%、253.1%)の両方に対する高い方および低い方の90%CIの境界は、80.00%〜125.00%の「効果なし」の範囲の外側に存在し、このことは、式(I)の化合物の曝露に及ぼす食物の影響が存在することを示している。同様の結果が、式(I)の化合物のヒドロキシル化代謝産物を用いた場合に観察された。総合的に、これらの結果は、健常な対象では、式(I)の化合物50mgは、絶食状態または摂食状態下で投与されると、十分に耐容されたこと、および総AUCおよびCmaxは、式(I)の化合物が食物と一緒に摂取されると、増大することを示している。
健常な成人対象において、式(I)の化合物の製剤の相対生体利用率、薬物動態に及ぼす食物の影響および安全性を評価する第1相研究
式(I)の化合物の様々な製剤の50mg用量の相対生体利用率を比較するため、ならびに式(I)の化合物の薬物動態(PK)に及ぼす絶食状態および摂食状態の効果を評価するため、第1相研究を設計した。50mgの用量は、完了した第1相試験および第2相試験における試験用量の範囲内にあり、それらの研究において十分に耐容されたので、この用量をこの研究に選択した。この研究の目的は、健常な成人対象における式(I)の化合物50mgの製剤のPKを評価すること、ならびにその相対生体利用率を比較すること、ならびに式(I)の化合物50mgの製剤のPKに及ぼす食物の影響を評価すること、ならびに式(I)の化合物50mgの製剤の安全性および耐容性を評価することであった。
これは、健常な成人対象における、相対生体利用率の第1相の非盲検の無作為化3期間交差研究、および式(I)の化合物50mgのPKに及ぼす食物の影響である。処置期間1および処置期間2の間に、対象は、摂食状態下、および処置期間の間、カプセル封入した脂質性半固体(参照物)として投与される式(I)の化合物50mg、および2種の異なる噴霧乾燥分散体(SDD)の試験製剤(懸濁液剤またはカプセル剤)のうちの1つの単回用量を服用し、3名の対象が、絶食状態で、同じSDD試験製剤の投与を受ける。
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約13週間とし、最大で28日間のスクリーニング、それぞれ、21日間によって分離した3つの用量、および処置期間3の間の研究薬物の最後の用量の服用後の21日間の最終経過観察研究訪問を含む。
式(I)の化合物を、経口投与のための2つの異なる試験製剤として、懸濁液(20mL)に構成するためのボトル中の粉末として、および粉末充填カプセル剤として供給する。式(I)の化合物の試験製剤は、遊離塩基当量として、式(I)の化合物50mgを含有する。対象は、処置期間1または2の間に、100mLの追加の水(SDDカプセル製剤)または80mLの追加の水(SDD懸濁製剤)と一緒に、液状食事サプリメント(Ensure Plus(登録商標)[237mLの容器])と研究薬物を飲み込まなければならない。対象は、処置期間3の間に、330mLの水(SDDカプセル製剤)または310mLの水(SDD懸濁製剤)と共に研究薬物を飲み込まなければならない。
式(I)の化合物の参照製剤(カプセル封入、脂質性半固体製剤)を経口投与のためのカプセル剤として供給する。式(I)の化合物の参照カプセル剤は、遊離塩基当量として、式(I)の化合物50mgを含有する。対象は、処置期間1または2の間に、100mLの追加の水と共に、液状食事サプリメント(Ensure Plus[237mLの容器])と共にカプセル剤1個を飲み込まなければならない。
薬物動態
式(I)の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投薬前の45分以内、ならびに投薬後、約30分時、および1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336および504時間時に採取する。
式(I)の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿PKパラメータを計算する:
・ 0時間から最後の測定可能な濃度の時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−tlast)。
・ 0時間から無限まで外挿した血漿中濃度曲線下面積(AUC0−∞)。
・ 最大血漿中濃度(Cmax)
・ 最大血漿中濃度到達時間(tmax)
・ 測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間(Tlag)
・ 見かけの終末相半減期(t1/2)
・ 見かけの消失速度定数(λz)
・ 見かけの平均滞留時間(MRT)
・ 一次代謝産物と式(I)の化合物の親薬物とのモルAUC比
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス(CL/F)
・ 経口投与後の終末相中の見かけの分布容積(Vz/F)
味感満足度アンケートを行う。
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む:
・ AE
・ 臨床検査(血液学、凝固、臨床化学および尿検査)
・ バイタルサインの測定(起立時血圧および脈拍数を含む)
・ 身体検査
・ 12−誘導心電図(ECG)
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して製剤ごとに要約する。摂食状態下、式(I)の化合物および代謝産物のAUC0−∞、AUC0−tlastおよびCmaxに関する、各試験製剤(SDD懸濁物およびSDDカプセル剤)の参照製剤に対する比に関して両側90%信頼区間を計算する。さらに、式(I)の化合物および代謝産物のAUC0−∞、AUC0−tlastおよびCmaxに関する、絶食状態対摂食状態下での各試験製剤の比に関して両側90%信頼区間を計算する。
先天性副腎過形成を有する成人対象における、式(I)の化合物の第2相試験
古典的な先天性副腎過形成(CAH)を有する成人対象における、式(I)の化合物の安全性、耐容性、薬物動態(PK)および薬力学(PD)を評価する第2相試験を設計した。この研究の目的は、CAHを有する成人対象における式(I)の化合物の2つの漸増用量の安全性および耐容性を評価すること、CAHを有する成人対象におけるPDバイオマーカーの内因性レベルに及ぼす式(I)の化合物の反復用量の効果を評価すること、および夜間に投与した式(I)の化合物の反復用量後の血漿中曝露を評価することである。
古典的な21−ヒドロキシラーゼ欠乏CAHの文書化された医療的診断を有する約30名の成人の女性および男性対象(年齢は18〜50歳)において、式(I)の化合物の安全性、耐容性、PKおよびPDを評価する、第2相の非盲検多回用量の用量漸増研究を設計した。この研究は、4つの式(I)の化合物の用量コホートを用いる連続コホート設計を含む:50mgおよび100mgであり、各用量は、14日連続投与される:
・ コホート1:ほぼ22:00時に、バニラ風味Ensure Plus(登録商標)(約237mL)のボトルを用いて、式(I)の化合物50mgを1日1回
・ コホート2:ほぼ22:00時に、バニラ風味Ensure Plus(登録商標)(約237mL)のボトルを用いて、式(I)の化合物100mgを1日1回
・ コホート3:ほぼ19:00時に、夕食と共に式(I)の化合物100mgを1日1回
・ コホート4:ほぼ07:00時に朝食と共に、およびほぼ19:00時に夕食と共に、式(I)の化合物100mgを1日2回
コホート1は、14日間、ほぼ22:00時に式(I)の化合物50mgの1日用量を服用する約8〜10名の対象からなる(対象は、1、2および14日目に施設において研究薬物を服用し、3〜13日目に自宅において研究薬物を自己投与する)。コホート1におけるすべての対象に関する15日目の評価の完了後、医療モニターにより、蓄積した安全性結果および耐容性結果を吟味し、100mgの用量(コホート2および3)に進めることに伴う安全性懸念がないことを確実にして、最大耐量(MTD)に到達したかどうかの判定を行う。MTDに到達している場合、用量漸増を行わない。この安全性吟味に順応するため、コホート1と2の間に約2週間の期間がある。1日用量を100mgで2回(コホート4)に進む前に同様の手順を使用する。
プロトコル適格性基準のすべてを満たした、古典的な21−ヒドロキシラーゼ欠乏CAHの文書化された医療診断を有する約30名の成人女性および男性対象(18〜50歳)を登録する。コホート1またはコホート2において、現在の研究を以前に完了した対象は、コホート3または4(新規対象に追加する)に参加するために再登録してもよい。
各対象に関する研究への参加の予測期間は、約11週間であり、スクリーニングのため最大で約3週間、24時間のPDベースライン期間(投薬の初日前の約7日間)、14日間の投薬および約5週間の経過観察期間を含む。研究の全期間は、再登録した対象の場合、さらに8〜11週間となる。
式(I)の化合物は、経口投与のための遊離塩基の式(I)の化合物50mgを含有するカプセル剤として供給する(例えば、実施例9に記載されている参照製剤1を参照されたい)。式(I)の化合物の用量は、経口カプセル剤形態で投与される、50mgおよび100mgである。コホート1および2に関する研究薬物の各用量は、バニラ風味Ensure Plus(登録商標)(約237mL)のボトルにより投与されることになる。コホート3の研究薬物の各用量を、各対象の夕食と共に、ほぼ19:00時に投与することになる。コホート4の研究薬物の各用量は、各対象の朝食と共にほぼ19:00時に投与されることになる(すなわち、合計で200mgの1日用量)。
コホート1および2
24時間のPDベースラインを評価するための血液試料を、−7〜−6日目のほぼ21:45、23:00、24:00、01:00、02:00、04:00、06:00、08:00、10:00、12:00、14:00、16:00および22:00時に採取する。式(I)の化合物のPKおよびPDパラメータを評価するための血液試料を、1〜2日目および14〜15日目の以下:用量前の15分時、および用量後、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、20および24時間時;7日目(用量後、約24時間時);21、28および35日目(用量後、約168、336および504時間時);および最後の研究訪問時(49日目または早期終了)に採取する。
24時間のPDベースラインを評価するための血液試料を、−7〜−6日目のほぼ18:45、20:00、21:00、22:00、23:00、24:00、01:00、02:00、04:00、06:00、08:00、10:00、12:00、14:00、18:00、19:00および22:00時に採取する。式(I)の化合物のPKおよびPDパラメータを評価するための血液試料を、14〜15日目の以下の時間(コホート4の場合、特に示さない限り、すべての時間は、夕方の投薬との比較である):用量前の15分時、および用量後、1、2、3、4、5、6、7、9、11、13、15、17、19、23、24および27時間時;7日目(コホート3の場合、用量後24時間時、またはコホート4の場合、午前の用量後であるが夕方の用量前の12時間時);21、28および35日目(用量後、約168、336および504時間時);および最後の研究訪問時(49日目または早期終了時)に採取する。
式(I)の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿PKパラメータを計算する。
・ 0時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−tlast)
・ 0〜24時間の血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−24)
・ 最大血漿中濃度(Cmax)
・ 最大血漿中濃度までの時間(tmax)
・ 測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間(Tlag)
・ 終末相半減期(t1/2)
・ 見かけの消失速度定数(λz)
・ 見かけの平均滞留時間(MRT)
14日目のみ、追加のPKパラメータ:
・ 定常状態時における平均血漿中濃度(Cavg)
・ 定常状態における変動率(%変動)
・ 定常状態時の蓄積指数
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス(CL/F)(式(I)の化合物のみ)
一次:06:00、08:00および10:00時の試料からの午前の17−OHP(血清;ng/dL)(コホート1および2からの用量後8時間、10時間および12時間の試料、ならびにコホート3および4からの用量後11時間、13時間および15時間の試料)。
安全性および耐容性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む:
・ 有害事象
・ 臨床検査 − 臨床化学(クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビンを含む)、血液学、凝固(プロトロンビン時間、aPTT、d−二量体、フィブリノゲン)および尿検査(定量的ミオグロビン、色合いおよび結晶を含む)
・ バイタルサイン
・ 身体検査(筋骨格検査を含む)
・ 12−誘導心電図(ECG)
・ コロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)
・ 簡易精神症状評価尺度(BPRS)
記述統計学を使用し、安全性、PKおよびPDの変数を各用量コホート内で要約する(式(I)の化合物を50mgおよび100mg)。PD尺度の要約は、観察される値と用量前からの変化の両方を含む。
この進行中の第II相非盲検研究からの結果は、14日間、式(I)の化合物により処置された、コホート1におけるCAH患者の50パーセント超に、17−ヒドロキシプロゲステロン(17−OHP)および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)レベルのベースラインからの少なくとも50パーセントの低下があることを実証している(すなわち、コホート1における8名の患者のうち6名が、少なくとも1つの午前の時間帯の時点の間に、17−OHPのベースラインレベルからの≧50%の低下を有した。例えば、表32を参照されたい)。有意な低下は、アンドロステンジオンを含めた、他のバイオマーカーでも観察された(すなわち、これらの患者の4名はまた、少なくとも1つの午前の時間帯の時点の間に、アンドロステンジオンのベースラインレベルからの≧50%の低下を有した。例えば、表32を参照されたい)。コホート1と比べると、式(I)の化合物の2倍の用量を用いて処置された、コホート2および3におけるバイオマーカーのより大きな低下は、用量応答がある可能性を示唆している。さらに、式(I)の化合物は、報告された軽度の有害事象(AE)(例えば、頭痛、排卵痛、倦怠感、局所感染(つま先)、目まい、吐き気、URI、最も一般的な頭痛を伴う挫傷)の数は比較的少なく、十分に耐容された。通常の検査値、バイタルサインまたは心電図からの臨床的に重要な知見は認められなかった。
式(I)の化合物の参照製剤1
表34Aおよび34Bは、上の実施例6および8に記載されている臨床研究に使用されている式(I)の化合物の参照製剤1を示している。例となる製造プロセスが、図20に示されている。例となる別の製造プロセスが、図21に示されている。
参照カプセル剤に及ぼすEnsure Plus、Ensure Pudding、ミルクおよび高脂肪食の影響を評価する研究
研究設計
これは、健常な成人対象における、式(I)の化合物のPK、安全性および耐容性に及ぼす様々なレベルの脂肪およびカロリー含量を含む食物の影響を評価するための、第1相の非盲検の無作為化4期間交差研究である。
試験食3:標準高脂肪、高カロリー含有食
研究全体を通じて、スケジュール時間に行ったPKのための血液試料。
プロトコルの適格基準をすべて満たす、18〜55歳の間の年齢の16名の健常な成人対象(8名の男性および8名の女性)を登録する。
各健常な成人対象に対する研究への参加の予測期間は、約16週間であり、最大で28日間のスクリーニング、連続投与の間に少なくとも21日間を含む4日間の投薬、および処置期間4の間の研究薬物の最後の用量の服用後の21日間(±2日間)の最終経過観察研究訪問を含む。
式(I)の化合物は、経口投与のためのカプセル剤として供給される(カプセル封入した脂質性半固体製剤、例えば、実施例9)。式(I)の化合物のカプセル剤は、遊離塩基当量として、式(I)の化合物50mgを含有する。各処置期間中に、対象は、無作為化スキームによって定義した通り、食事および水と共に、研究薬物50mgのカプセル剤2個(100mg)を服用する。食物、水および研究薬物の投与は、以下の通りである:
参照食:液状食事サプリメント(すなわち、Ensure Plus(登録商標)[237mLの容器])、および研究薬物を投薬するための追加の水120mLを開始して約5分後に、研究薬物のカプセル剤2個を投与する。
試験食1:研究薬物の投薬のための水120mLと一緒に低脂肪低カロリー食1を開始して約5分後に研究薬物のカプセル剤2個を投与する。
試験食2:研究薬物の投薬のための水120mLと一緒に低脂肪低カロリー食2を開始して約5分後に研究薬物のカプセル剤2個を投与する。
試験食3:研究薬物の投薬のための水120mLと一緒に高脂肪高カロリー食を開始して約30分後に研究薬物のカプセル剤2個を投与する。
薬物動態
式(I)の化合物および代謝産物の血漿中濃度の評価のための血液試料を投薬前の45分以内、ならびに投薬後、約30分時、および1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、24、36、168、336および504時間時に採取する。
式(I)の化合物および代謝産物に関して、以下の血漿PKパラメータを計算する。
・ 0時間から最後の測定可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−tlast)
・ 0時間から無限にまで外挿した血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC0−∞)
・ 最大血漿中濃度(Cmax)
・ 最大血漿中濃度到達時間(tmax)
・ 測定可能試験品の投薬時間と出現時間の間の遅延時間(Tlag)
・ 見かけの終末相半減期(t1/2)
・ 見かけの消失速度定数(λz)
・ 見かけの平均滞留時間(MRT)
・ 一次代謝産物と式(I)の化合物の親薬物化合物とのモルAUC比。以下の血漿PKパラメータを式(I)の化合物に関してのみ計算する:
・ 経口投与後の見かけの全身クリアランス(CL/F)
・ 経口投与後の終末相中の見かけの分布容積(Vz/F)
安全性は、本研究全体を通してモニタリングし、以下の評価を含む:
・ 有害事象(AE)
・ 臨床検査(血液学、凝固、臨床化学および尿検査)
・ バイタルサインの測定(起立時血圧および脈拍数を含む)
・ 身体検査
・ 12−誘導心電図(ECG)
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法を使用して計算し、記述統計学を使用して食事タイプ(試験食/参照食)ごとに要約する。式(I)の化合物および代謝産物のAUC0−∞、AUC0−tlastおよびCmaxに関する、各試験食の参照食に対する比に関して両側90%信頼区間を計算する。記述統計学を用いて安全性データを要約する。
式(I)の化合物の噴霧乾燥分散体顆粒製剤(SDD−G)
表37は、上の実施例3により調製したSDDを使用する、式(I)の化合物の顆粒製剤を示す。例となる製造プロセスが、図22Aおよび図22Bに示されている。
健常な成人対象における、式(I)の様々な化合物のプロトタイプ製剤の薬物動態、相対生体利用率、食物の影響、安全性および耐容性を評価するための第1相の非盲検研究。
方法
これは、最大で4種の式(I)の化合物の液状脂質性プロトタイプ製剤(プロトタイプ製剤である、式(I)の化合物の経口溶液、50mg/mL)、式(I)の化合物の噴霧乾燥分散製剤(式(I)の化合物、ふりかけ用顆粒剤、25〜50mg)および式(I)の化合物50mgのカプセル剤(参照)の薬物動態(PK)および安全性を検討するように設計されている、健常な成人対象における、単一施設の非盲検の無作為化された単回用量の4期間交差研究である。それは、コホートあたり12名の対象からなる3つのコホート(サブコホートあたり6名の対象の6つのサブコホートを含む)として割り当てられる36名の対象を登録するよう計画されている。これらの6つのサブコホートの各々において、6名の対象を3つのサブコホートの1つ(治験薬(IMP)の単回経口用量が、複数の摂食状態または絶食状態において、4つの投薬期間(期間1〜4)で投与される)か、3つのサブコホートの1つ(IMPの単回経口用量は、摂食状態においてのみ、2つの投薬期間(期間1および2)に投与される)に割り当てる。各サブコホート内では、対象はまた、期間1におけるIMPの最初の用量の投与前に、以下の処置順序の1つに無作為化される(表40):
対象は、期間1においてIMPの最初の用量の最大で28日前にこの研究に参加する適格性についてスクリーニングを受ける。研究期間はそれぞれ、同じ研究設計に従う。対象は、IMP投与前に、夕方に臨床ユニットに入院する(−1日目)。期間1および2(レジメンA、およびレジメンB、CまたはDのいずれか1つ)に関すると、対象はすべて、摂食状態において無作為化スケジュールに従い、午前中に、液状食事サプリメント(Ensure Plus)と共に式(I)の化合物の製剤を服用する。期間3および4(レジメンEおよびF)に関すると、対象は、液状食事サプリメントと一緒に摂食状態の、または代替食事状態(絶食または代用食)の無作為化スケジュールに従い、午前中に式(I)の化合物の製剤を服用する。IMP投与は、1日目に、ロジスティック要件に基づく、対象間の適切な間隔で行う(約10分間)。食事は、期間全体にわたり各処置レジメンに対して標準化する。
それは、サブコホートあたり6名の対象の6つのサブコホートに36名の健常な男性および女性(妊娠していない、授乳していない)対象を登録するよう計画する。変形製剤ごとの一次目的の場合、これらのサブコホートを2組で組み合わせて、各コホート中の10名の評価対象でのデータを標的とするため、期間1および2についてn=12からなる3つのコホートを生成する。期間1および2に参加するサブコホート1A、2Aおよび3Aの各々から6名の合計で18名の対象が、6名の評価対象という最小限の目標で、期間3および4にさらに参加する。対象がIMPを服用し、そのようなレジメンに関して投薬後、最大で336時間(14日間)の十分に計画されたPK評価を完了して、研究エンドポイントの評価が可能になった場合に、対象は特定のレジメンに評価可能であると見なされる。対象が、比較下で両方のIMPを服用し、各レジメン後に最大で14日間の十分なPKデータを有し、研究エンドポイントの評価が可能になった場合、対象は特定の比較に評価可能(例えば、食物の影響、相対生体利用率)と見なされる。
期間1〜4(サブコホート1A、2Aおよび3A)における4つの個別の機会における単回用量投与を受けるよう登録されている対象の場合、スクリーニングから経過観察の電話までの推定時間は、約15〜16週間である。
Quotient Sciencesによる最終報告のため、およびNeurocrine Biosciences,Inc.(NBI)による中間精査のために、Phoenix WinNonlin v8.0またはもっと最近のバージョン(Certara USA,Inc.、USA)を使用して、式(I)の化合物に関する血漿中濃度データを解析する。NBIが、中間精査を行うためのPK分析を担う。
味感は、この目的のために設計されて、必要に応じてこの特定の研究に適合させたアンケートを使用して、IMP製剤およびビヒクル(例えば、Ensure Plus、柔らかい食物)の各々について評価する。
安全性データ、PK評価および味感のアンケートデータのすべてに関する記述要約を提示する。安全性または味感のアンケートデータに関する仮説検証は行わない。
相対生体利用率
固定効果としてのレジメン、期間および順序と、変量効果としての順序内の対象の項目を有する複合効果モデルを使用して、自然対数変換した式(I)の化合物のPKパラメータ(AUC(0−tlast)、AUC(0−inf)およびCmax)に関する統計学的モデリングを行い、相対生体利用率(Frel)を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤(式(I)の化合物の経口溶液、プロトタイプ製剤1、50mg/mL、例えば、実施例12;式(I)の化合物の経口溶液、プロトタイプ製剤2、50mg/mL、例えば実施例13;および式(I)の化合物のふりかけ用顆粒剤、25〜50mg、例えば実施例11[それぞれ、レジメンB、CおよびD])および式(I)の化合物、50mgのカプセル剤、例えば、実施例9(参照;レジメンA)の幾何平均値(GMR)と90%信頼区間(CI)の比を提示する。
食物の影響
式(I)の化合物のPKパラメータAUC(0−tlast)、AUC(0−inf)およびCmaxに統計学的モデリングを行い、関連する場合、食物の影響について評価する。固定効果として、食事状態(および適切な場合、食事のタイプ)、および変量効果としての対象に関する項目を含む複合効果モデルを使用して、生体利用率について、自然対数変換したPKパラメータを分析する。関連する目的の比較のために、幾何平均値と90%CIとの比が提示されており、この場合、その比は、絶食/摂食または試験食/参照食(適宜)として定義される。
自然対数変換した式(I)の化合物のPKパラメータ(AUC(0−tlast)、AUC(0−inf)およびCmax)に関して、固定効果としてのレジメンと変量効果としての対象の項目を有する複合効果モデルを使用して統計学的モデリングを行い、相対生体利用率を評価する。関連する目的の比較、すなわちプロトタイプ製剤(レジメンEおよびF、期間2および3の完了後の中間精査により判定されるIMP)および式(I)の化合物の50mgカプセル剤(参照;レジメンA)の各々の間の幾何平均値と90%CIとの比を提示する。
結果
予備PKデータを以下の表43に要約する:
式(I)の化合物の結晶性遊離塩基形態I
実施例15A
スキーム1:4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−(2−プロピン−1−イル)−2−チアゾラミン(式(I)の化合物、形態I)の調製
4−(2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−N−(2−プロピン−1−イル)−2−チアゾラミン(式(I)の化合物、種晶用バッチ)の調製
スキーム2:2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エタン−1−オン(化合物1−A)の調製
式(I)の化合物の結晶性トシル酸塩の形態1
式(I)の化合物約20mgをバイアルに秤量した。ポジティブディスプレイスメント式ピペットを使用し、溶媒(IPA)250μLを撹拌子と共にバイアルに加えた。このバイアルをReacti−Thermミキサー上のアルミニウム製ブロックに入れて、約1時間、60℃まで加熱した。このバイアルに1モル当量のパラ−トルエンスルホン酸を加え(水中2M溶液を20μL)、撹拌した。溶媒蒸発のため、穏やかな窒素ガスと共に、試料を室温までゆっくりと冷却して戻した。沈殿物を採集して、一晩、静置して乾燥し、次に、XRPD、DSCおよびTGAにより分析した。
上述の説明は、例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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