JP2020522571A - 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 - Google Patents
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Abstract
Description
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び、
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること;または、
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.AMHの濃度をAMH基準範囲と比較すること、
b.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を上回る場合には、より高い量(例えば、より高い1日投与量または高い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、
c.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲を下回る場合には、より低い量(例えば、より低い1日投与量または低い投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること;または、
d.患者から単離された試料中のAMHの濃度が、AMH基準範囲内である場合には、中間量(例えば、中間の1日投与量または中間投与頻度)のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定することを含み得る。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1〜W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0〜3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4〜W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0〜2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、−S−L−Y、−O−L−Y、−CO−L−Y、または−SO2−L−Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは−NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表されるチオフェン環である。
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0〜3の整数である。
によって表される置換ベンゼン環である。
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること、及び、
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。
a.E2の濃度をE2基準範囲と比較すること、
b.患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、または、患者から単離された試料中のE2の濃度が、E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量のGnRHアンタゴニストを患者に投与することを判定すること、及び任意に、
c.GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で患者に投与することを含み得る。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1〜W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0〜3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4〜W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0〜2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、−S−L−Y、−O−L−Y、−CO−L−Y、または−SO2−L−Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは−NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表されるチオフェン環である。
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0〜3の整数である。
によって表される置換ベンゼン環である。
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。
によって表される化合物、
式中、環Aは、チオフェン環であり;
各RAは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1〜W3は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mは、0〜3の整数であり;
環Bは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4〜W6は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nは、0〜2の整数であり;
Uは、単結合であり;
Xは、−S−L−Y、−O−L−Y、−CO−L−Y、または−SO2−L−Yによって表される基であり、式中、Lは、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yは、Zまたは−NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8は、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩を、約25mg/用量〜約300mg/用量の量で(例えば、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、または300mg/用量の量で)患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、50mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、75mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、100mg/用量の量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物は、200mg/用量の量で投与する。
によって表されるチオフェン環である。
によって表される任意に置換されたチオフェン環であってもよい。
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各RCは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはOW9、式中、各W9は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり;及び
pは、0〜3の整数である。
によって表される置換ベンゼン環である。
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本明細書に記載のものなどのGnRHアンタゴニストは、子宮内膜症の治療のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉からのFSH及びLHの放出を減衰させることによって、GnRHアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を抑制することで、子宮内膜組織の異常増殖を減少させることができる。35pMを超える血中濃度などの、高い内因性AMHレベルを呈する子宮内膜症患者の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、増加した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。子宮内膜症の治療のためのある特定のGnRHアンタゴニストの典型的な用量の例は、本明細書中、例えば、以下の表1に記載される。本発明の方法によれば、患者から単離された試料中のAMHの濃度が、例えば、AMH基準範囲(例えば、15〜35pM)を超えて上昇しているとの判定がなされた場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より高い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。同様に、15pM未満のAMHの血中濃度などの、内因性AMHレベルの低下を呈する患者における子宮内膜症の効果的な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される用量と比較して、低下した投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。従って、本明細書に記載の方法に従って、患者の内因性AMHレベルが、低い、例えば、AMH基準範囲(例えば、15〜35pM)の下限未満であると判定される場合には、医師は、子宮内膜症の治療のために患者に通常は処方または投与されるGnRHアンタゴニストの用量に対して、より低い投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであると判定することができる。さらに、AMH基準範囲内、例えば、15pM〜35pMのAMH基準範囲である内因性AMH濃度を呈する患者における子宮内膜症の最適な治療は、子宮内膜症の治療のために通常処方または投与される投与量のGnRHアンタゴニストをかかる患者に投与することで達成できることが現在発見されている。例えば、患者のAMHレベルが、15〜35pMの特定のAMH基準範囲内であるという判定は、中間量のGnRHアンタゴニスト、例えば、以下の表1に記載の量のGnRHアンタゴニストを患者に投与すべきであることを示唆し得る。
本発明は、以下の式(III)によって表される3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸及びそのコリン塩が、経口で有効な、非ペプチドGnRHアンタゴニストであるという発見に一部は基づく。黄体形成ホルモン(LH)及びβ17−エストラジオール(E2)を抑制し、50〜200mgの1日用量で、日本人女性における子宮内膜症関連疼痛を著しく低下させ、良好な安全性かつ忍容性プロファイルを有することが示された。
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、以下の式(IV)によって表されるエラゴリックス(4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸ナトリウム塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,056,927号;同第7,176,211号;同第7,419,983号;同第8,765,948号;または同第9,382,214;または米国特許出願公開第2014/0288031号または同第2017/0056403号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載の組成物及び方法と併用され得る追加のGnRHアンタゴニストとしては、例えば、以下の式(V)によって表されるレルゴリックス(1−{4−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−ジメチルアミノメチル−3−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−3−メトキシ尿素またはその塩)、並びにその誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第7,300,935号;同第8,058,280号;同第8,735,401号;または同第9,346,822号;または米国特許出願公開第2015/0266891号に記載される化合物が挙げられ、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
患者または患者から単離された試料中のAMH及びE2濃度を決定する技術は、当該技術分野で公知である。例えば、当業者は、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)などのイムノアッセイを使用して、患者から単離された試料(例えば、患者から単離された血液試料)中のAMHまたはE2の濃度を定量化することができる。かかる技術は、抗AMH及び抗E2抗体を採用してもよく、それらの例は、当該技術分野で公知である。例えば、(例えば、金ナノ粒子または蛍光粒子に結合した抗体を用いて)比色信号または蛍光信号を生成する、試料中のAMHの検出及び定量化のためのイムノアッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、WO2013/126517に詳細に記載され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかるアッセイでは、(例えば、UV−Vis吸収、蛍光、または化学発光により)生成された分析信号は、試料中のAMHのおおよその濃度に比例する。
内因性エストロゲンは、女性生殖系及び二次性徴の発達及び維持に大きな役割を果たす。循環エストロゲンは、代謝相互変換の動的平衡で存在するが、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルで、その代謝物質であるエストロン及びエストリオールよりも実質的により強力である。通常周期の成人女性におけるエストロゲンの主な供給源は、卵胞である。卵胞は、月経周期の段階に応じて、70〜500μgのエストラジオールを毎日分泌する。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質が分泌するアンドロステンジオンの、末梢組織によるエストロンへの変換によって産生される。従って、エストロン及びその硫酸抱合型形態であるエストロン硫酸は、閉経後の女性において最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、LH及びFSHの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらの高いホルモンレベルを低下させるように作用する。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。GnRHアンタゴニスト(例えば、上記の式(I)によって表される化合物、例えば、化合物(II)またはその塩、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP−1707、SKI2670、またはBAY−784、またはその誘導体もしくはバリアント)を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。GnRHアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって対象に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)に記載されている。
本発明の組成物及び方法と共に使用するためのGnRHアンタゴニスト、例えば、式(I)、(II)の化合物、及びその薬学的に許容される塩(例えば、そのコリン塩)は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に経口投与され得る。とりわけ、静脈内投与などの他の投与経路は、本明細書に記載のGnRHアンタゴニストと併用され得る。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法の開始前に、患者のAMHレベルを評価し得る。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のAMHの濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のAMHの濃度が、15〜35pMのAMH基準範囲に対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85〜115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日〜215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
本発明の方法を用いて、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、子宮内膜症の1つ以上の症状を効果的に軽減するために、同じ投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与し続けるべきであるかどうかまたは異なる投与量のGnRHアンタゴニストを患者に投与するべきであるかを判定するために、子宮内膜症の治療のためのGnRHアンタゴニスト療法を現在受けている患者のE2レベルを評価することができる。患者に投与されるGnRHアンタゴニストは、式(III)によって表される化合物、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンであり得る。当該技術分野における通常の技術を有する医師は、患者から採血して、その後、患者から単離された血液試料中のE2の濃度を定量化するために、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載のイムノアッセイなどの1つ以上の分析技術を実行することができる。試料中のE2の濃度が、GnRHアンタゴニスト療法の開始前に採取された患者からの試料中のE2のレベルに対して上昇しているという判定がなされた場合には、医師は、より高い投与量の化合物(III)、例えば、85〜115mg/日、例えば、100mg/日、または185mg/日〜215mg/日、例えば、200mg/日を患者に投与すべきであると判定することができる。
異なる初期値の血清AMHを提示する子宮内膜症患者に対するGnRHアンタゴニスト、例えば、化合物(I)、(II)、及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩(化合物(III))の効果を調査するために、一連の実験を実施し、その中で、患者を複数の治療アームに分割し、化合物(III)またはプラセボのいずれかを経口投与した。具体的に、子宮内膜症を有する一連のn=327のヒト女性患者を5群に分割し、経口送達によって、プラセボ、50mg/日の化合物(III)、75mg/日の化合物(III)、100mg/日の化合物(III)、または200mg/日の化合物(III)のいずれかを受けた。上記で指定した用量でのプラセボまたは化合物(III)による治療は、12週間の期間にわたって継続的に生じた。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
Claims (200)
- ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者から単離された試料中の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること;または
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、20〜700mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10〜500mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に;または、前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、5〜400mg/日のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- ヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の判定方法であって、
前記患者から単離された試料中のAMHの濃度が判定されており、
a.AMHの前記濃度をAMH基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、より高い1日投与量の、及び/または高い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;
c.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、より低い1日投与量の、及び/または低い投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;または
d.前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、中間量の、及び/または中間投与頻度でGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること
を含む、前記方法。 - 前記AMH基準範囲が、15〜35pMである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者におけるβ17−エストラジオール(E2)の血清濃度を約20〜約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血清濃度を約0.1〜約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者における黄体形成ホルモン(LH)の血清濃度を約0.1〜約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記NRSが、約1%〜約50%低下する、請求項11に記載の方法。
- 前記NRSが、約30%低下する、請求項12に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の口頭評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記VRSが、約1%〜約50%低下する、請求項14に記載の方法。
- 前記VRSが、約30%低下する、請求項15に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、請求項17に記載の方法。
- 前記B&Bスケールスコアが、約1%〜約50%低下する、請求項18に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル−5(EHP−5)スコアを、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に低下させるのに十分な量で、投与することを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EHP−5スコアが、約1%〜約50%低下する、請求項20に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における5%を超える骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、前記患者における1%を超えるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項22に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17−エストラジオールである、請求項29に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項24〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項32に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項24〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項34に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項22、23、34、及び35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項22、23、及び34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1〜W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0〜3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6であり、式中、W4〜W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0〜2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、−S−L−Y、−O−L−Y、−CO−L−Y、または−SO2−L−Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは−NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項38に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項39に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、85〜115mg/日または185〜215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、35〜65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、60〜90mg/日または85〜115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項38〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項45に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP−1707、SKI2670、及びBAY−784、またはその誘導体もしくはバリアントからなる群から選択される、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項48〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55または56に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項55〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、ASP−1707である、請求項47に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59または60に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のAMHの濃度が、前記AMH基準範囲内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項59〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法。
- AMHを検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項1〜64のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。 - 前記キットが、E2、LH、及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項65に記載のキット。
- 前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、請求項65または66に記載のキット。
- GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;及び
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、10〜500mg/日である、請求項69に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストの前記最初に投与された用量が、75mg/日である、請求項70に記載の方法。
- GnRHアンタゴニストによる治療を受けているヒト患者における子宮内膜症の治療のための投与計画の最適化方法であって、
前記患者におけるから単離された試料中のE2の濃度が判定されており、
a.E2の前記濃度をE2基準範囲と比較すること;
b.前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、増加用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、低減用量のGnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること、または、前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、最初に投与された用量の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを判定すること;及び任意に、
c.前記GnRHアンタゴニストを、(b)で判定された用量で前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4〜約36週間後に前記患者から単離された、請求項68〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約4週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約8週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約12週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記試料が、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始の約24週間後に前記患者から単離された、請求項73に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約4週〜約36週間行われる、請求項68〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約12週間行われる、請求項78に記載の方法。
- 前記投与することが、前記GnRHアンタゴニスト療法の開始後、約24週間行われる、請求項78に記載の方法。
- 前記E2基準範囲が、20〜50pg/mlである、請求項68〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者におけるE2の血清濃度を約20〜約50pg/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者におけるFSHの血清濃度を約0.1〜約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者におけるLHの血清濃度を約0.1〜約10mIU/mlに低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者における子宮内膜症関連疼痛を低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、骨盤痛、性交疼痛、及び排便障害からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の数値評価スコア(NRS)を判定することによって評価される、請求項85または86に記載の方法。
- 前記NRSが、約1%〜約50%低下する、請求項87に記載の方法。
- 前記NRSが、約30%低下する、請求項88に記載の方法。
- 前記子宮内膜症関連疼痛が、前記患者の言語評価スコア(VRS)を判定することによって評価される、請求項85または86に記載の方法。
- 前記VRSが、約1%〜約50%低下する、請求項90に記載の方法。
- 前記VRSが、約30%低下する、請求項91に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に月経困難症、非月経時骨盤痛、及び性交疼痛からなる群から選択される症状を軽減するのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記症状が、前記患者のBiberoglu及びBehrman(B&B)スケールスコアを判定することによって評価される、請求項93に記載の方法。
- 前記B&Bスケールスコアが、約1%〜約50%低下する、請求項94に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、好ましくは、投与開始から約4〜約36週間以内に前記患者に対して判定された子宮内膜症健康プロファイル−5(EHP−5)スコアを低下させるのに十分な量で投与することを含む、請求項68〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EHP−5スコアが、約1%〜約50%低下する、請求項96に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、5%を超える前記患者における骨ミネラル密度(BMD)の低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項68〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に、1%を超える前記患者におけるBMDの低下を引き起こさない量で投与することを含む、請求項98に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項68〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストと同時に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与前に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストの投与後に前記患者に投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記GnRHアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項100〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17−エストラジオールである、請求項105に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項100〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロン及びそのエステルからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項108に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項100〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記GnRHアンタゴニスト及び前記アドバック療法の投与後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項110に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項98、99、110、及び111のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BMDが、前記患者の脊椎または大腿骨で評価される、請求項98、99、及び110〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、式(I)
によって表される化合物、
式中、環Aが、チオフェン環であり;
各RAが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3、またはSO2NW2W3であり、式中、W1〜W3が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW2及びW3が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
mが、0〜3の整数であり;
環Bが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり;
各RBが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、OW4、COW4、COOW4、またはCONW5W6、式中、W4〜W6が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはW5及びW6が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
nが、0〜2の整数であり;
Uが、単結合であり;
Xが、−S−L−Y、−O−L−Y、−CO−L−Y、または−SO2−L−Yによって表される基であり、式中、Lが、任意に置換された低級アルキレン基であり;
Yが、Zまたは−NW7W8によって表される基であり、式中、W7及びW8が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはZであるが、但し、W7及びW8が、同時に水素原子ではなく、またはW7及びW8が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく;
Zが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり;
またはその薬学的に許容される塩である、請求項68〜113のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)
によって表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項114に記載の方法。 - 前記化合物が、式(II)によって表される前記化合物のコリン塩である、請求項115に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、85〜115mg/日または185〜215mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114〜116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、100mg/日または200mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項117に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、35〜65mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114〜118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、50mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項119に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、60〜90mg/日または85〜115mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項114〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、75mg/日または100mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項121に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックス、レルゴリックス、ASP−1707、SKI2670、及びBAY−784からなる群から選択される、請求項68〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、エラゴリックスである、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、150mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、400mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、150mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124〜126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、400mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124〜126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、150mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、400mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項124〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、レルゴリックスである、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、40mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、40mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131または132に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、40mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項131〜133のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストが、ASP−1707である、請求項123に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を上回る場合には、10mg/日またはそれ以上の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲を下回る場合には、10mg/日またはそれ以下の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135または136に記載の方法。
- 前記患者から単離された前記試料中のE2の濃度が、前記E2基準範囲内である場合には、10mg/日の前記GnRHアンタゴニストを前記患者に投与することを含む、請求項135〜137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に経口投与することを含む、請求項68〜138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GnRHアンタゴニストを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項68〜138のいずれか1項に記載の方法。
- E2を検出することができる1つ以上の薬剤及び添付文書を含むキットであって、
前記添付文書で、請求項68〜140のいずれか1項に記載の方法を行うように、前記キットのユーザーに指示する、前記キット。 - 前記キットが、LH及びFSHからなる群から選択される化合物を検出することができる1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項141に記載のキット。
- 前記キットが、前記GnRHアンタゴニストをさらに含む、請求項141または142に記載のキット。
- ヒト患者における子宮内膜症の治療方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンである)を、約50mg/日〜約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。 - ヒト患者の血液中におけるE2、卵胞刺激ホルモン(FSH)、及び/または黄体形成ホルモン(LH)の濃度の低下方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンである)を、約50mg/日〜約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。 - それを必要とするヒト患者における子宮内膜症関連疼痛の低下方法であって、式(II)
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩(任意に、前記化合物は、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンである)を、約50mg/日〜約200mg/日の量で前記患者に投与されることを含む、前記方法。 - 前記化合物が、約50mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約75mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約100mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約200mg/日の量で前記患者に投与される、請求項144〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンであり、かつ、結晶状態である、請求項144〜150のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約7.1°2θ、約11.5°2θ、約19.4°2θ、約21.5°2θ、約22.0°2θ、約22.6°2θ、約23.5°2θ、及び約26.2°2θで特徴的X線粉末回折ピークを呈する、請求項151に記載の方法。
- 前記化合物が、約55.5ppm、約57.1ppm、約58.7ppm、約69.8ppm、約98.1ppm、約110.3ppm、約111.6ppm、約113.7ppm、約118.0ppm、約145.3ppm、約149.8ppm、及び約155.8ppmを中心にした13C固体状態NMRピークを呈する、請求項151または152に記載の方法。
- 前記化合物塩が、約−151.8ppm、−145.2ppm、及び−131.6ppmを中心にした19F固体状態NMRピークを呈する、請求項151〜153のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項144〜154のいずれか1項に記載の方法。
- アドバック療法が、前記患者に投与されることを含む、請求項144〜155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記患者に1日1回以上投与される、請求項156に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物の投与前に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物の投与後に前記患者に1日1回投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与される、請求項158に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、請求項156〜161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17−エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、β17−エストラジオールである、請求項163に記載の方法。
- 前記β17−エストラジオールは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記β17−エストラジオールは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項164に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、請求項163に記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールは、約5.0μg/日の用量で前記患者に投与される、請求項167に記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールは、約2.5μg/日の用量で前記患者に投与される、請求項167に記載の方法。
- 前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、請求項163に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.625mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.45mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記抱合体エストロゲンは、約0.3mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項170に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、請求項156〜173のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、請求項174に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約1.0mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンは、約0.1mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項176に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記プロゲステロンは、約200mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項180に記載の方法。
- 前記プロゲステロンは、約100mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項180に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、請求項175に記載の方法。
- 前記ノルゲスチメートは、約0.09mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項183に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、請求項175に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約2.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記メドロキシプロゲステロンは、約1.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項185に記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、請求項175に記載の方法。
- 前記ドロスピレノンは、約0.5mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項189に記載の方法。
- 前記ドロスピレノンは、約0.25mg/日の用量で前記患者に投与される、請求項189に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、約1.0mgのβ17−エストラジオール及び約0.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項156〜161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アドバック療法が、約0.5mgのβ17−エストラジオール及び約0.1mgの酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項156〜161のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、請求項144〜193のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、請求項144〜194のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、5%超のBMDの低下を呈さない、請求項144〜195のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記化合物を前記患者に投与した後に、1%超のBMDの低下を呈さない、請求項196に記載の方法。
- 前記BMDが、二重エネルギーX線吸収測定法によって評価される、請求項196または197に記載の方法。
- キットであって、
式(II)
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩(任意に、式中、前記化合物は、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンである)、及び
請求項144〜198のいずれか1項に記載の方法を行うように前記キットのユーザーに指示する添付文書、を含む、前記キット。 - 前記化合物が、3−[2−フルオロ−5−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシベンジルオキシ)4−メトキシフェニル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[3,4d]ピリミジン−5−カルボン酸コリンである、請求項199に記載のキット。
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