WO2014042176A1 - 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

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潔 河西
米窪　滋
孝介 大野
順一 曽根原
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a fused heterocyclic derivative useful as a pharmaceutical product and a production intermediate thereof.
  • the compound represented by (hereinafter referred to as compound (A)) or a salt thereof is, for example, prostatic hypertrophy, uterine fibroid, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome Dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, lupus erythematosus, hirsutism, dwarfism, sleep disorder, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, It is reported to be useful as a preventive or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases such as breast cancer and pituitary tumor, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, or a preventive agent for sex hormone-dependent cancer postoperative recurrence (For example, refer to Patent Document 1).
  • the compound (A) is Formula (B-1): And formula (E): It has been reported that the compound represented by the formula can be produced by condensation using triphosgene, followed by intramolecular cyclization and subsequent hydrolysis (for example, see Patent Document 1).
  • triphosgene may produce highly toxic phosgene, it must be handled with care, and special equipment is required for industrial use. In terms of operability, it is industrially complicated to use a plurality of solvents, concentrate under reduced pressure, perform a large number of liquid separation operations, and the like. Furthermore, there is a problem in industrially producing the compound (A) or a salt thereof from the viewpoints of using column chromatography and the overall yield. From these things, establishment of the method excellent in industrial manufacture of a compound (A) or its salt was desired.
  • An object of the present invention is to provide an industrially superior production method and production intermediates compared to conventional methods for producing a condensed heterocyclic derivative.
  • Formula (A) A method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof, wherein the method comprises the following steps: Step 1: Formula (B): (Wherein R 1 and R 2 are the same or different C 1-6 alkyl groups) or a salt thereof is represented by the general formula (C): (Wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a nitro group, and X is a chlorine atom or a bromine atom).
  • Step 2 The compound represented by the general formula (D) is represented by the formula (E): And a compound represented by the general formula (F): (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above);
  • Step 3 A step of producing a compound represented by the formula (A) by intramolecular cyclization of the compound represented by the general formula (F) and hydrolysis of R 2 ; and step 4: If necessary, a step of converting the compound represented by the formula (A) into a salt thereof;
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group ,
  • R 1 and R 2 are preferably the same.
  • Compound (D) can be produced by reacting compound (B) or a salt thereof with compound (C) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent include halogen solvents such as dichloromethane, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and tetrahydropyran, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, A nitrile solvent such as acetonitrile, an ester solvent such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof and a mixed solvent thereof and water are preferable, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and water is preferable.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, preferably triethylamine, sodium hydrogen carbonate, or potassium carbonate Is mentioned.
  • the equivalent of the base may be an equivalent amount capable of neutralizing the salt and neutralizing the acid generated by the reaction.
  • the equivalent of (C) can be used in an amount of 0.8 to 1.1 equivalents relative to (B), preferably 1.0 equivalent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 3 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Examples of the salt of the compound (B) include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Among these salts, salts with hydrochloric acid and methanesulfonic acid are preferable.
  • Compound (C) used in Scheme 1 may be a commercially available product, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • Compound (D) may be isolated before the next step, but it can also be used in the next step without isolation.
  • Compound (F) can be produced by reacting compound (D) with compound (E) or a salt thereof in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent include cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, nitrile solvents such as acetonitrile, An ester solvent such as ethyl acetate or a mixed solvent thereof and a mixed solvent thereof with water, and the like are preferable, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and water is preferable.
  • the base examples include organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, and preferably N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine and the like.
  • the equivalent of the base can be used in an amount of 0.1 to 2.0 equivalents relative to the compound (E), preferably 0.1 to 0.5 equivalents (provided that when a salt of the compound (E) is used, Further base necessary for neutralization is required).
  • the reaction temperature is from room temperature to 60 ° C., and the reaction time is usually from 1 to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature, and the like.
  • Examples of the salt of compound (E) include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid and the like.
  • Examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (F) may be isolated before the next step, but it can also be used in the next step without isolation.
  • Step 3 Compound (A) can be produced by subjecting compound (F) to intramolecular cyclization and hydrolysis in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent include cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and nitriles such as acetonitrile.
  • Examples thereof include a solvent and the like or a mixed solvent of a mixed solvent thereof and water, and a mixed solvent of tetrahydrofuran / methanol / water is preferable.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and sodium hydride, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide and sodium And methoxide.
  • the base can be used in an amount of 3.0 to 6.0 equivalents, preferably 4.0 to 4.5 equivalents, relative to compound (F).
  • reaction temperature is usually from 0 to 20 ° C.
  • reaction time is usually from 1 to 10 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • compound (G) can be produced by subjecting compound (F) to an intramolecular cyclization reaction in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, and nitriles such as acetonitrile.
  • Examples thereof include a solvent and the like or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of tetrahydrofuran / methanol is preferable.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, and lithium hydroxide, sodium methoxide and the like. preferable.
  • the base can be used in an amount of 0.1 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.1 equivalents, relative to compound (F).
  • the reaction temperature is usually from 0 to 20 ° C., and the reaction time is usually from 1 to 10 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like. (Step 3-3)
  • the hydrolysis reaction in this step can be performed by the same method as in step 3-1 or a method analogous thereto.
  • Compound (A) can be converted to a salt thereof by a conventional method.
  • salts include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, triethylamine, diisopropylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, (2-hydroxyethyl) trimethylammonium.
  • choline addition salts with organic bases such as N-methylglucamine, arginine, lysine and the like, and choline salts are preferred.
  • the reagent used for conversion to the choline salt include choline hydroxide, choline bicarbonate, choline chloride and choline acetate.
  • the compound (E) or a salt thereof used in the scheme 1 can be produced by the method described in Patent Document 1, the method described in Reference Examples, or a method analogous thereto.
  • the compound obtained in the production process in the present specification includes hydrates or solvates thereof, and any of them can be used. Furthermore, the compound obtained in the production process in the present specification may have tautomers and / or geometric isomers, any of which can be used, and also a mixture thereof. be able to.
  • the compound (A) useful as a pharmaceutical product or a salt thereof can be obtained in high yield and high purity through the compound (D) which is a production intermediate.
  • the suspension was filtered to obtain wet crystals (43.3 g) of sodium salt of dimethyl 4-oxothiolane-2,3-dicarboxylate.
  • the wet crystals were added to a mixture of 85% phosphoric acid (9.8 g), water (20 g) and ethyl acetate (150 g) at room temperature, and the aqueous layer was removed.
  • the obtained organic layer was washed with 10% brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (22.7 g).
  • a 25% aqueous sodium hydroxide solution (170 g) was added to the reaction mixture at 60 to 63 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture and the aqueous layer was removed. The obtained organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2-propanol and water was added. After filtering the suspension, the obtained solid was dried to obtain the title compound (232 g).
  • Example 1 4- (phenoxycarbonylamino) thiophene-2,3-dicarboxylic acid dimethyl potassium carbonate (17.1 g), water (90 g), tetrahydrofuran (150 g) and 4-aminothiophene-2,3-dicarboxylic acid dimethyl hydrochloride (30 0.06) was added phenyl chloroformate (18.6 g) at 6-13 ° C. The reaction mixture was stirred at 12-13 ° C. for 30 minutes, and then the aqueous layer was removed. To the obtained organic layer, tert-butyl methyl ether was added and washed with 20% brine. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 4- ⁇ 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] ureido ⁇ dimethyl thiophene-2,3-dicarboxylate 2-fluoro-5-[( 2,3-difluoro-6-methoxyphenyl) methoxy] -4-methoxyaniline (7.70 g), dimethyl 4- (phenoxycarbonylamino) thiophene-2,3-dicarboxylate (8.65 g), triethylamine (0. 37 g) and tetrahydrofuran (80 mL) were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4 d] methyl pyrimidine-5-carboxylate 4- ⁇ 3- [2-fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] ureido ⁇ thiophene-2,3-dicarboxylic acid A methanol solution (3.48 g) of 28% sodium methoxide was added to a suspension of dimethyl (10.0 g) in tetrahydrofuran (40 g), stirred at room temperature for 3 hours, and acetic acid (1.30 g) was added.
  • Example 4 4- (phenoxycarbonylamino) thiophene-2,3-dicarboxylate potassium carbonate (9.38 kg), water (49 kg), tetrahydrofuran (82 kg), dimethyl 4-aminothiophene-2,3-dicarboxylate hydrochloride (16 4 kg) of the reaction mixture was stirred for 40 minutes, and then phenyl chloroformate (10.1 kg) was added at 11-21 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, and then the aqueous layer was removed to obtain a tetrahydrofuran solution of the title compound.
  • Example 5 4- ⁇ 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] ureido ⁇ dimethyl thiophene-2,3-dicarboxylate 4-obtained in Example 4
  • 2-fluoro-5-[(2,3-difluoro-6-methoxyphenyl) methoxy] -4-methoxyaniline (17.0 kg)
  • Tetrahydrofuran (8.5 kg) and triethylamine (1.1 kg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3.5 hours to obtain a tetrahydrofuran solution of the title compound.
  • Example 6 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4 d] pyrimidine-5-carboxylic acid tetrahydrofuranate 4- ⁇ 3- [2-fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] ureido ⁇ obtained in Example 5 Methanol (41 kg) and water (47 kg) are added to a tetrahydrofuran solution of dimethyl thiophene-2,3-dicarboxylate, a 7.3% lithium hydroxide aqueous solution (80.1 kg) is added at 11 to 13 ° C., and 90 ° C.
  • HPLC measurement of the dry crystals obtained in Example 6 was performed under the following conditions.
  • HPLC measurement condition column Inertsil (registered trademark) C8-3 (particle diameter 3 ⁇ m, inner diameter 3 mm, length 15 cm), GL Science Co., Ltd. column temperature: 40 ° C.
  • Mobile phase A 0.002 mol / L potassium dihydrogen phosphate solution (pH 3.6)
  • Mobile phase B Acetonitrile mobile phase feeding: The concentration ratio is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1.
  • the powder X-ray diffraction of the dry crystal obtained in Example 6 was measured under the following conditions.
  • Powder X-ray diffractometer X'Pert Pro MPD (Spectris Panalytical Division) Reflection method: CuK ⁇ line, tube voltage 45 kV, tube current 40 mA
  • the obtained diffractogram is shown in FIG. 1 and typical peaks (2 ⁇ (°)) are shown in Table 2.
  • the 2 ⁇ value and the overall diffraction pattern are important when identifying the identity of crystals due to the nature of the data. It is generally known that the relative intensity in an X-ray diffraction pattern can vary depending on sample conditions and measurement conditions. Note that the 2 ⁇ value of the diffraction pattern by powder X-ray diffraction may slightly vary depending on the sample conditions and measurement conditions.
  • Example 8 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4 d] pyrimidine-5-carboxylic acid (2-hydroxyethyl) trimethylammonium 3- [2-fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4-d] pyrimidine-5-carboxylic acid wet crystal of tetrahydrofuran hydrate (11.09 g, amount of Net (compound (A) free form equivalent 10.0 g)) , Methanol (80 mL), water (10 mL), diisopropylamine (1.99 g) was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 9 3- [2-Fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4 d] pyrimidine-5-carboxylic acid (2-hydroxyethyl) trimethylammonium 3- [2-fluoro-5- (2,3-difluoro-6-methoxybenzyloxy) -4-methoxyphenyl] -2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrothieno [3,4-d] pyrimidine-5-carboxylic acid wet crystal of tetrahydrofuran hydrate (1.15 g, amount of Net (compound (A) free form equivalent) 1.00 g) , Choline chloride (0.30 g), triethylamine (274 ⁇ L), tetrahydrofuran (4.3 mL), and water (4.3
  • the compound (A) can be obtained in a yield of 97% and a chemical purity (HPLC) of 98.5%.
  • HPLC chemical purity
  • a series of production methods via the compound (D) is extremely useful as an industrial production method because the compound (A) or a salt thereof useful as a pharmaceutical can be produced with high yield and high purity. I know that there is.
  • prostatic hypertrophy uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, lupus erythematosus, hirsutism, Preventive or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases such as dwarfism, sleep disorders, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, pituitary tumor
  • a fused heterocyclic derivative or a salt thereof useful as a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, a sex hormone dependent cancer postoperative recurrence preventive agent, or the like can be produced with high yield and high purity.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (A) tetrahydrofuranate obtained in Example 6.
  • FIG. The vertical axis represents the X-ray diffraction intensity, and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ (°)).

Abstract

　前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として有用な縮合複素環誘導体またはその塩の工業的に有用な製造方法およびその製造中間体を提供することである。 一般式（Ｄ）：（Ｒ1およびＲ2は同一あるいは異なるＣ1-6アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはニトロ基である）で表される化合物を経由することより、一般式（Ａ）： で表される化合物またはその塩を高収率且つ高純度で製造することができる。

Description

縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
　本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体の新規製造方法およびその製造中間体に関する。
　式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される化合物（以下、化合物（Ａ）と称する）またはその塩は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として有用であると報告されている（例えば、特許文献１参照）。
前記化合物（Ａ）は、
式（Ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 と式（Ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される化合物を、トリホスゲンを用いて縮合した後、分子内環化、続いて加水分解することにより製造できることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。
　しかしながら、トリホスゲンは、毒性が強いホスゲンが生成することがあるため、取り扱いに注意が必要であり、工業的に使用する場合には特殊な設備が必要になる。また、操作性の面から、複数の溶媒の使用、減圧濃縮、多数の分液操作等を行うことは、工業的に煩雑である。更に、カラムクロマトグラフィーを用いていること、全体の収率などの点から化合物（Ａ）またはその塩を工業的に製造するには問題がある。これらのことから、化合物（Ａ）またはその塩の工業的製造に優れた方法の確立が望まれていた。
国際公開第２００７／０４６３９２号パンフレット
　本発明の目的は、従来の縮合複素環誘導体の製造方法と比べ、工業的により優れた製造方法およびその製造中間体を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される製造中間体を経由することにより、工業的に有用であり、更に、高収率且つ高純度で化合物（Ａ）またはその塩を製造する方法を見出し、本発明を成すに至った。
　すなわち、本発明は、
（１）式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、以下の工程を含む製造方法：
工程１：
一般式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一あるいは異なるＣ1-6アルキル基である。）で表される化合物またはその塩を、一般式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはニトロ基であり、Ｘは塩素原子または臭素原子である。）で表される化合物と反応させ、一般式（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中のＲ1、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ。）で表される化合物を製造する工程；
工程２：
一般式（Ｄ）で表される化合物を、式（Ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される化合物またはその塩と反応させ、一般式（Ｆ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ。）で表される化合物を製造する工程；
工程３：
一般式（Ｆ）で表される化合物を分子内環化およびＲ2を加水分解することにより、式（Ａ）で表される化合物を製造する工程；および
工程４：
必要に応じて、式（Ａ）で表される化合物をその塩へ変換する工程；
（２）Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｘが塩素原子である、（１）記載の製造方法；
（３）工程２が塩基の存在下で行われる、（１）または（２）記載の製造方法；
（４）塩基がＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンからなる群から選択されるものである、（３）記載の製造方法；
（５）工程３が塩基の存在下で行われる、（１）または（２）記載の製造方法；
（６）塩基が水酸化リチウム及びナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである、（５）記載の製造方法；
（７）式（Ａ）で表される化合物の塩がコリン塩である、（１）から（６）記載の製造方法；
（８）コリン塩への変換に用いられる試薬が水酸化コリン、重炭酸コリン、塩化コリンおよび酢酸コリンからなる群から選択されるものである、（７）記載の製造方法；
（９）一般式（Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中のＲ1、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ。）で表される化合物；
（１０）Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３が水素原子である、（９）記載の化合物；等を提供するものである。
　本発明において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。
　Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１～６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｒ1およびＲ2においては、同一であることが好ましい。
　以下、本発明の具体的製造方法を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同じ意味をもつ。）
（工程１）
　化合物（Ｂ）またはその塩を、溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｃ）と反応させることにより、化合物（Ｄ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル類、 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒等またはそれらの混合溶媒およびそれらと水の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または炭酸カリウムが挙げられる。塩基の当量は塩の中和及び反応で生ずる酸の中和ができる当量分あれば良い。（Ｃ）の当量は（Ｂ）に対して０．８～１．１当量用いることができ、好ましくは１．０当量用いる。反応温度は通常０～３０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５～３時間である。化合物（Ｂ）の塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。これらの塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸との塩が好ましい。前記スキーム１で用いられる化合物（Ｃ）は市販品を用いるか、既知の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、製造することができる。化合物（Ｄ）は、次の工程を行う前に単離しても良いが、単離せず次の工程でそれを使用することもできる。
（工程２）
　化合物（Ｄ）を、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（Ｅ）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｆ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒またはそれらの混合溶媒およびそれらと水の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の当量は化合物（Ｅ）に対して０．１～２．０当量用いることができ、好ましくは０．１～０．５当量用いる（ただし、化合物（Ｅ）の塩を用いる場合は、その中和に必要な塩基が更に必要である）。反応温度は室温～６０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１～２４時間である。化合物（Ｅ）の塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。化合物（Ｆ）は、次の工程を行う前に単離しても良いが、単離せず次の工程でそれを使用することもできる。
（工程３）
　本工程の分子内環化および加水分解反応は、同時または別々に行うことができる。
（工程３－１）
　前記化合物（Ｆ）を、溶媒中、塩基の存在下、分子内環化および加水分解反応に付すことにより、化合物（Ａ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル類、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等またはそれらの混合溶媒と水との混合溶媒等が挙げられ、テトラヒドロフラン/メタノール/水の混合溶媒が好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、またはナトリウムメトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられ、好ましくは、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。塩基の当量は化合物（Ｆ）に対して３．０～６．０当量用いることができ、好ましくは４．０～４．５当量用いる。反応温度は通常０～２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１～１０時間である。
（工程３－２）　
　化合物（Ｇ）を単離する場合、化合物（Ｆ）を溶媒中、塩基の存在下、分子内環化反応に付すことにより、化合物（Ｇ）を製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の環状エーテル類、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、テトラヒドロフラン/メタノールの混合溶媒が好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられ、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド等が好ましい。塩基の当量は化合物（Ｆ）に対して０．１～１．５当量用いることができ、好ましくは１．０～１．１当量用いる。反応温度は通常０～２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１～１０時間である。
（工程３－３）
　本工程の加水分解反応は、上記工程３－１と同様の方法若しくはそれに準じた方法により行うことができる。
（工程４）
　化合物（Ａ）は常法により、その塩とすることができる。このような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム（以下、コリンと称す）、Ｎ－メチルグルカミン、アルギニン、リシン等の有機塩基との付加塩が挙げられ、コリン塩が好ましい。コリン塩への変換に用いられる試薬としては、例えば、水酸化コリン、重炭酸コリン、塩化コリンおよび酢酸コリンが挙げられる。
　ここで、前記スキーム１で用いられる化合物（Ｂ）及びその塩は、市販品を用いるか、a)～c)に記載された方法または参考例に記載の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。
a) 特開昭６４－２９３７３
b) Synthetic Communications, 32, 2565(2002)
c) Synthesis, 200(1977)
　また、前記スキーム１で用いられる化合物（Ｅ）またはその塩は、特許文献１に記載された方法または参考例に記載の方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。
　本明細書中の製造工程において得られる化合物には、その水和物または溶媒和物も含まれ、そのいずれも用いることができる。さらに、本明細書中の製造工程において得られる化合物は、互変異性体及び／または幾何異性体が存在することがあるが、そのいずれの異性体も用いることができ、また、その混合物も用いることができる。
　本発明の製造方法により、製造中間体である前記化合物（Ｄ）を経由することにより、医薬品として有用な化合物（Ａ）またはその塩を、高収率且つ高純度で得ることができる。
　本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
４－オキソチオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　メチルチオグリコレート（１５．０ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｇ）、ピペリジン（０．３６１ｇ）の反応混合物に室温でマレイン酸ジメチル（２１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｇ）溶液を加えた。反応混合物に窒素雰囲気下、５５℃で２０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４３ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物に４５～５０℃でジイソプロピルエーテル（１０５ｇ）及び酢酸（０．８５ｇ）を加えた後、冷却した。懸濁液をろ過し、４－オキソチオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチルのナトリウム塩の湿結晶（４３．３ｇ）を得た。この湿結晶を室温で８５％りん酸（９．８ｇ）、水（２０ｇ）及び酢酸エチル（１５０ｇ）の混合物に加え、水層を除去した。得られた有機層を１０％塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（２２．７ｇ）を得た。
参考例２
４－(ヒドロキシイミノ)チオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　４－オキソチオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（１０．０ｇ）、ピリジン（５．４４ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３４ｇ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に室温で酢酸エチル及び７％リン酸水溶液を加え、水層を除去した。得られた有機層を５％重曹水及び１０％塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１０．４ｇ）を得た。
参考例３
４－アミノチオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル　塩酸塩
　４－(ヒドロキシイミノ)チオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（１０．４ｇ）の酢酸（３２ｇ）溶液に４Ｎ－塩化水素／酢酸エチル溶液（１２０ｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（９．４２ｇ）を得た。
参考例４
４－アミノチオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル　メタンスルホン酸塩
　メタンスルホン酸（８０．０ｇ）の酢酸エチル（９００ｇ）溶液に４－(ヒドロキシイミノ)チオラン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（９７．１ｇ）の酢酸エチル（５００ｇ）溶液を６５～７５℃で加えた。反応混合物を同温で２時間撹拌した。４５～５０℃でメチルイソブチルケトン（１００ｇ）を加え、室温まで冷却した。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（１０２ｇ）を得た。
参考例５
１，２－ジフルオロ－３－[(４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ)メチル]－４－メトキシベンゼン
　２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（１５０ｇ）のトルエン（９００ｇ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ）の０．１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｇ）を３５～３９℃で加えた。反応混合物を同温で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水層を除去した。得られた有機層を２０％塩水で洗浄し、２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルアルコールのトルエン溶液を得た。この溶液に室温で濃塩酸（６１０ｇ）を加えた。反応混合物を３８～４３℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水層を除去した。得られた有機層を水、２０％塩水で洗浄し、３－（クロロメチル）－１，２－ジフルオロ－４－メトキシベンゼンのトルエン溶液を得た。この溶液に室温で４－フルオロ－２－メトキシフェノール（１２５ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５６．２ｇ）を加えた。反応混合物に６０～６３℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｇ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を除去した。得られた有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を２－プロパノールに溶解し、水を加えた。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（２３２ｇ）を得た。
参考例６
１，２－ジフルオロ－３－[(４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ)メチル]－４－メトキシベンゼン
　１，２－ジフルオロ－３－[(４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ)メチル]－４－メトキシベンゼン（１５８ｇ）の酢酸（１２００ｇ）溶液に６０％硝酸（７２．２ｇ）を５９～６２℃で加え、同温で２時間撹拌した。懸濁液に１５～１９℃で水（１２００ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体を水で洗浄し、表題化合物の湿結晶（１９０ｇ、Ｎｅｔ量１６８ｇ）を得た。
参考例７
２－フルオロ－５－[(２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル)メトキシ]－４－メトキシアニリン
　ラネーニッケル (２．５ｇ) 、酢酸エチル (１８０ｇ) 、１，２－ジフルオロ－３－[(４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ)メチル]－４－メトキシベンゼンの湿結晶(１０．９ｇ、Ｎｅｔ量１０．０ｇ) の反応混合物を水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノールで溶解し、水を加えた。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物(７．９７ｇ) を得た。
実施例１
４－（フェノキシカルボニルアミノ）チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　炭酸カリウム（１７．１ｇ）、水（９０ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｇ）および４－アミノチオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル　塩酸塩（３０．０ｇ）の反応混合物に６～１３℃でクロロギ酸フェニル（１８．６ｇ）を加えた。反応混合物を１２～１３℃で３０分間撹拌後、水層を除去した。得られた有機層にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、２０％塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで溶解し、ｎ－ヘキサンを加えた。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（３７．０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.82 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.13-7.30 (3H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.80 (1H, s), 10.24 (1H, s)
実施例２
４－{３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]ウレイド}チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　２－フルオロ－５－[(２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル)メトキシ]－４－メトキシアニリン（７．７０ｇ）、４－（フェノキシカルボニルアミノ）チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（８．６５ｇ）、トリエチルアミン（０．３７ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルとメタノールを加えた。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（１２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.00 (2H, d, J=1.6Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=12.8Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.95 (1H, s)
実施例３
３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸メチル
　４－{３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]ウレイド}チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｇ）懸濁液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３．４８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し、酢酸（１．３０ｇ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、さらに水を加えた。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（８．５８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=11.6Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 11.62 (1H, s)
実施例４
４－（フェノキシカルボニルアミノ）チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　炭酸カリウム（９．３８ｋｇ）、水（４９ｋｇ）、テトラヒドロフラン（８２ｋｇ）、４－アミノチオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル　塩酸塩（１６．４ｋｇ）の反応混合物を４０分間撹拌後、１１～２１℃でクロロギ酸フェニル（１０．１ｋｇ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、水層を除去し、表題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。
実施例５
４－{３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]ウレイド}チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチル
　実施例４で得た４－（フェノキシカルボニルアミノ）チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチルのテトラヒドロフラン溶液に２－フルオロ－５－[(２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル)メトキシ]－４－メトキシアニリン（１７．０ｋｇ）、テトラヒドロフラン（８．５ｋｇ）、トリエチルアミン（１．１ｋｇ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌し、表題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。
実施例６
３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　テトラヒドロフラン和物
　実施例５で得た４－{３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]ウレイド}チオフェン－２，３－ジカルボン酸ジメチルのテトラヒドロフラン溶液にメタノール（４１ｋｇ）と水（４７ｋｇ）を加え、１１～１３℃で７．３％水酸化リチウム水溶液（８０．１ｋｇ）を加え、１１℃で９０分間撹拌した。反応混合物に９～１６℃で酢酸（１１．４ｋｇ）を加え、更に２９～３１℃で酢酸（１３．０ｋｇ）を加えた。反応混合物に種晶を加え、同温で３０分間撹拌した。懸濁液に水（３４ｋｇ）を加え、３０℃で４０分間撹拌した。懸濁液を４～９℃で９０分間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体をメタノール（５４ｋｇ）と水（６８ｋｇ）の混合液で洗浄し、表題化合物の湿結晶（３１．６４ｋｇ、Ｎｅｔ量（化合物（Ａ）フリー体換算）２６．７ｋｇ）を得た。
　表題化合物の湿結晶の一部を外温６０℃で減圧乾燥し、得られた表題化合物の乾燥結晶について１Ｈ－ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび粉末Ｘ線回折を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.82 (3H, m), 3.53-3.65 (3H, m), 3.80 (3H, s),3.81 (3H, s), 4.94-4.98 (2H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=11.2Hz), 7.25 (1H, d, J=7.2Hz), 7.39 (1H, s), 7.43-7.52 (1H, m), 11,99 (1H, s), 14.53 (1H, s)
　実施例６で得られた乾燥結晶のＨＰＬＣ測定は以下の条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８－３（粒子径３μｍ、内径３ｍｍ、長さ１５ｃｍ）、ＧＬサイエンス株式会社
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：０．００２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ３．６）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
      　　　　　　　　　　　　
流量：毎分０．５ｍＬ
面積測定範囲：０．００２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ３．６）/アセトニトリル混液由来のピークを除き、分析開始より６５分後までとした。
化学純度（ＨＰＬＣ）：９８．５％
　実施例６で得られた乾燥結晶の粉末Ｘ線回折を以下の条件で測定した。
粉末Ｘ線回折装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ（スペクトリス株式会社パナリティカル事業部）
反射法：ＣｕＫα線、管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ
得られた回折図を図１に示し、代表的なピーク（２θ（°））を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
   　 
　粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、２θ値及び全体的な回折パターンが重要である。Ｘ線回折パターンにおける相対強度が、試料条件や測定条件によって変動しうることは、一般的に公知である。なお、粉末Ｘ線回折による回折パターンの２θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することがある。
実施例７
３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム
　３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　テトラヒドロフラン和物の湿結晶（１０７．７ｇ、Ｎｅｔ量（化合物（Ａ）フリー体換算）８３．４ｇ）、テトラヒドロフラン（３４５ｍＬ）、水（２７５ｍＬ）の混合物に５５℃で５０％重炭酸コリン水溶液（６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をろ過し、テトラヒドロフラン（３４ｍＬ）と水（３１ｍＬ）の混合液を加えた。反応混合物に５８℃で２－プロパノール（２９６ｍＬ）を加えた。反応混合物に種晶を加え、４５℃で３時間撹拌した。懸濁液に同温で２－プロパノール（８８７ｍＬ）を加え、1時間撹拌した。懸濁液を２０～３０℃で1時間撹拌し、３～５℃で 1時間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（８９．３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.10 (9H, s), 3.37-3.43 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.76-3.88 (2H, m), 4.93-4.98 (2H, m), 5.53 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=11.6Hz), 7.11 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 11.15 (1H, s)
実施例８
３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム
　３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　テトラヒドロフラン和物の湿結晶（１１．０９ｇ、Ｎｅｔ量（化合物（Ａ）フリー体換算）１０．０ｇ）、メタノール（８０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１．９９ｇ）の反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液にメタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物に４９％酢酸コリン水溶液（７．２ｇ）と水（１０ｍＬ）の溶液を５５～６０℃で加え、４０～５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷冷下２時間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
実施例９
３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム
　３－[２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル]－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ[３，４－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸　テトラヒドロフラン和物の湿結晶（１．１５ｇ、Ｎｅｔ量（化合物（Ａ）フリー体換算）１．００ｇ）、塩化コリン（０．３０ｇ）、トリエチルアミン（２７４μＬ）、テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）、水（４．３ｍＬ）の反応混合物を５５℃で２０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（４３０μＬ）、水（３８０μＬ）、２－プロパノール（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物に４５℃で種晶を加え、４０～４５℃で２－プロパノール（９．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。懸濁液をろ過後、得られた固体を乾燥し、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
　例えば、実施例４から６の操作を行うことにより、化合物（Ａ）を収率９７％、化学純度（ＨＰＬＣ）９８．５％で得ることができる。このように、前記化合物（Ｄ）を経由する一連の製造方法は、医薬品として有用な化合物（Ａ）またはその塩を、高収率且つ高純度で製造できるため、工業的製造方法として極めて有用であることがわかる。
　本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等などとして有用な縮合複素環誘導体またはその塩を高収率且つ高純度で製造することができる。
図１は、実施例６で得られた化合物（Ａ）テトラヒドロフラン和物の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。

Claims (10)

  1. 式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、以下の工程を含む製造方法：
    工程１：
    一般式（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1およびＲ2は同一あるいは異なるＣ1-6アルキル基である。）で表される化合物またはその塩を、一般式（Ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはニトロ基であり、Ｘは塩素原子または臭素原子である。）で表される化合物と反応させ、一般式（Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中のＲ1、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味をもつ。）で表される化合物を製造する工程；
    工程２：
    一般式（Ｄ）で表される化合物を、式（Ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される化合物またはその塩と反応させ、一般式（Ｆ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ。）で表される化合物を製造する工程；
    工程３：
    一般式（Ｆ）で表される化合物を分子内環化およびＲ2を加水分解することにより、式（Ａ）で表される化合物を製造する工程；および
    工程４：
    必要に応じて、式（Ａ）で表される化合物をその塩へ変換する工程。
  2. Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｘが塩素原子である、請求項１記載の製造方法。
  3. 工程２が塩基の存在下で行われる、請求項１または２記載の製造方法。
  4. 塩基がＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンからなる群から選択されるものである、請求項３記載の製造方法。
  5. 工程３が塩基の存在下で行われる、請求項１または２記載の製造方法。
  6. 塩基が水酸化リチウム及びナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである請求項５記載の製造方法。
  7. 式（Ａ）で表される化合物の塩がコリン塩である、請求項１から６記載の製造方法。
  8. コリン塩への変換に用いられる試薬が水酸化コリン、重炭酸コリン、塩化コリンおよび酢酸コリンからなる群から選択されるものである、請求項７記載の製造方法。
  9. 一般式（Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1およびＲ2は同一あるいは異なるＣ1-6アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはニトロ基である。）で表される化合物。
  10. Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３が水素原子である、請求項９記載の化合物。
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