JP2018140944A - ピラゾール化合物の製造方法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するピラゾール化合物（１）の製造方法を提供する。【解決手段】ピラゾール化合物（１）の製造方法（式中、ＲｌおよびＲ２は、互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを表し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ４−７アルキルなどを表し、Ａは、置換されていてもよいフェニルを表す。）。【選択図】なし

Description

本発明は、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するピラゾール化合物の製造方法およびその中間体に関する。詳しくは、キログラムスケールでの製造に適したピラゾール化合物の製造方法に関する。

特許文献１には、セロトニン再取り込み阻害作用と、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用を併せ持つピラゾール化合物およびそれらの製造方法が開示されている。しかし、これらの製造方法は、クロロホルムの使用、濃縮乾固の実施、ＬｉＡｌＨ_４の使用等、工業的製法としてはスケールアップへの適応・製造過程での安全性の面等いくつかの課題があり、必ずしも適した製法ではない。

国際公開第２０１２／００８５２８号

本発明が解決しようとする課題は、上述のとおり医薬として有用なピラゾール化合物の新規で工業的に有利な製造方法を提供することにある。

本発明者らは、ピラゾール化合物の工業的製法への適応について鋭意研究を重ねた結果、クロロホルム使用の回避、濃縮乾固の回避、ＬｉＡｌＨ_４の代替としてＮａＢＨ_４を使用していること等から工業的に有利であり、更にキログラムスケールでの製造も可能な製造方法を見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、

〔１〕式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：

[式中、
Ｒ^ｌおよびＲ^２は、互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルを表し、
Ｒ^３は、置換されていてもよいＣ_４−７アルキルまたは−（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｒ−Ｅを表し、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに独立して水素原子、フッ素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、
Ａは、置換されていてもよいフェニルを表し、
ｒは、１、２、３または４を表し、
Ｅは、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルを表す。]
の製造方法であって、下記の工程１〜３を含む製造方法；
（工程１）式（２）で表される化合物またはその塩：

[式中、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
と式（３）で表される化合物またはその塩：

[式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキルを表す。]
を反応させて式（４）で表される化合物：

[式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程２）式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物：

[式中、Ａは、上記と同じ基を表し、Ｙは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
を反応させて式（６）で表される化合物：

[式中、Ａ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程３）式（６）で表される化合物を還元し、式（７）で表される化合物またはその塩：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同じ基を表す。]
を反応させて式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

〔２〕工程３が、下記の工程３−１、３−２および３−３である、項１に記載の製造方法；
（工程３−１）式（６）で表される化合物を還元して式（８）で表される化合物：

[式中、ＡおよびＲ^３は、項１と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程３−２）式（８）における水酸基を脱離基Ｚへと変換して式（９）で表される化合物：

[式中、ＡおよびＲ^３は、上記と同じ基を表し、Ｚは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
を製造する工程、
（工程３−３）式（９）と式（７）で表される化合物またはその塩を反応させて式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

〔３〕工程３が、下記の工程３−４および３−５である、項１に記載の製造方法；
（工程３−４）式（６）で表される化合物を還元して式（１０）で表される化合物：

[式中、ＡおよびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程３−５）式（１０）と式（７）で表される化合物またはその塩を反応させて式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

〔４〕更に下記の工程４および工程５を含む、項１〜４のいずれかに記載の製造方法；
（工程４）式（１１）で表される化合物：

[式中、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
における水酸基を脱離基Ｖへと変換して式（１２）で表される化合物：

[式中、Ｖは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表し、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程５）式（１２）で表される化合物とヒドラジンまたはその塩とを反応させて式（２）で表される化合物を製造する工程。

〔５〕Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^３が、Ｃ_４−６アルキルであり、Ａが、１〜３個の同一または異なるハロゲンによって置換されていてもよいフェニルである、
項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

〔６〕式（１３）：

で表される化合物またはその塩。

〔７〕式（１４）

[式中、Ｂは、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ^５は、Ｃ_４−７アルキルを表し、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、ＣＨ_２Ｒ^７またはホルミルを表し、Ｒ^７は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
で表される化合物またはその塩。

〔８〕Ｂが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^５が、３，３−ジメチルブチルであり、Ｒ^６が、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルオキシメチルまたはホルミルである、〔７〕に記載の化合物またはその塩。

〔９〕式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程１および２を含む製造方法；
（工程１）式（１５）で表される化合物：

[式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
と式（１６）で表される化合物：

を反応させて式（１７）で表される化合物：

[式中、Ｒ^２、およびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程、
（工程２）式（１７）で表される化合物と式（１８）で表される化合物：

[式中、Ａは、上記と同じ基を表す。]
を反応させて式（１９）で表される化合物：

[式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
を製造する工程。

本発明により、反応工程数が短く、各工程の反応時間が短く、カラムクロマトグラフィー精製や毒性の高いクロロホルム等の溶媒を必要としない、簡便で収率が高く、高純度の目的物を得ることができる工業的に有利なピラゾール化合物の新規製造方法を提供することが可能になった。

本明細書における用語を以下に説明する。

「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素または臭素が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」とは、それぞれ炭素数１〜４個、１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_１−４アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、Ｃ_１−６アルキルとしてはＣ_１−４アルキルに加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキルとしてはＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−３アルキルが挙げられる。

「Ｃ_４−６アルキル」、「Ｃ_４−７アルキル」とは、それぞれ炭素数４〜６個、４〜７個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_４−６アルキルとしてはｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。Ｃ_４−７アルキルとしてはＣ_４−６アルキルに加え、ｎ−ヘプチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチル−２−エチルブチルが挙げられる。好ましいＣ_４−７アルキルとしては、Ｃ_４−６アルキルが挙げられる。具体的には、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、炭素数が３〜８の単環または２環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、ビシクロ［３．２．０］へプチルなどが挙げられる。好ましいＣ_３−８シクロアルキルとしては、単環のＣ_３−６シクロアルキルが挙げられる。

「Ｃ_１―４アルキルオキシ」、「Ｃ_１―６アルキルオキシ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」、前記「Ｃ_１―６アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−４アルキルオキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシが挙げられ、Ｃ_１−６アルキルとしてはＣ_１−４アルキルオキシに加え、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましいＣ_１−６アルキルオキシとしては、Ｃ_１−４アルキルオキシが挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたスルホニルオキシ基を意味する。好ましいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシとしては、Ｃ_１−２アルキルスルホニルオキシが挙げられ、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル」とは、前記「Ｃ_１−４アルキルオキシ」で置換されたカルボニル基を意味する。好ましいＣ_１−４アルキルオキシカルボニルとしては、Ｃ_１−２アルキルオキシカルボニルが挙げられ、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルが挙げられる。

「置換されていてもよいフェニル」における置換基としては、例えば、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ、ハロゲン、シアノが挙げられる。好ましい置換基としてはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル」および「置換されていてもよいＣ_４−７アルキル」における置換基としては、例えば、フッ素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシが挙げられる。好ましい置換基としてはフッ素、トリフルオロメチルが挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置において、１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル」における置換基としては、例えば、フッ素、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシが挙げられる。好ましい置換基としてはフッ素、メチル、トリフルオロメチルが挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。

原料または中間体における「塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

以下に本発明の好ましい態様について、詳細に説明する。

Ｒ^ｌおよびＲ^２として好ましくは、互いに独立して水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^ｌおよびＲ^２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ_１−４アルキルであり、更に好ましくは、Ｒ^ｌが水素原子であり、Ｒ^２がメチルである。

Ｒ^３として好ましくは、Ｃ_４−６アルキルまたは−（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｒ−Ｅであり、より好ましくは、Ｃ_４−６アルキルまたは−ＣＨ_２−Ｅであり、更に好ましくは、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、シクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチルである。

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂとして好ましくは、互いに独立して水素原子またはＣ_１−４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの両方が水素原子である。

ｒとして好ましくは、１、２または３であり、より好ましくは、１または２であり、更に好ましくは、１である。

Ｅとして好ましくは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよいフェニルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、更に好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

Ｒ^４として好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、エチルである。

Ａとして好ましくは、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルオキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。より好ましくは、ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、更に好ましくは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。

Ｙとして好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、より好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素であり、更に好ましくは、塩素である。

Ｚとして好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、より好ましくは、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシであり、更に好ましくは、メチルスルホニルオキシである。

Ｖとして好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、より好ましくは、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシであり、更に好ましくは、メチルスルホニルオキシである。

Ｂとして好ましくは、ハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。より好ましくは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、更に好ましくは、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいフェニルである。

式（６）で表される化合物を還元して式（８）で表される化合物を製造する際の還元剤として好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。より好ましくは、ホウ素系の還元剤であり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。

式（６）で表される化合物を還元して式（１０）で表される化合物を製造する際の還元剤として好ましくは、アルミニウム系の還元剤が挙げられる。より好ましくは、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソブチルｔ−ブトキシアルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。

式（１）の化合物の一つの態様としては、Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^３が、Ｃ_４−６アルキルまたは−ＣＨ_２−Ｅであり、Ｅが、１〜３個の同一または異なるハロゲンによって置換されていてもよいフェニルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、Ａが、１〜３個の同一または異なるハロゲンによって置換されていてもよいフェニルである化合物が挙げられる。

式（１）の化合物の別の態様としては、Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^３が、Ｃ_４−６アルキルであり、Ａが、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいフェニルである化合物が挙げられる。

式（１）の化合物の別の態様としては、Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、メチルであり、Ｒ^３が、３，３−ジメチルブチルであり、Ａが、２，５−ジフルオロフェニルである化合物が挙げられる。

各化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。また、各化合物は、酸付加塩または塩基付加塩などの塩であってもよく、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。

式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。

式（１４）の化合物の一つの態様としては、Ｂが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^５が、３，３−ジメチルブチルであり、Ｒ^６が、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルオキシメチルまたはホルミルである化合物が挙げられる。

以下に本発明の製造方法を説明する。なお、以下に記載のない出発原料は、市販されているか、或いは当業者に公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。

（製造方法１）

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、ＹおよびＺは前掲と同じものを意味する。)
以下に製造方法１における工程（ｉ）〜工程（ｉｉｉ−３）について具体的に説明する。

（工程ｉ）縮合反応
市販されているか、或いは製造方法４に記載の方法により製造することができる式（２）の化合物またはその塩を、式（３）で表されるジカルボニル化合物またはその塩と反応させることにより、式（４）の化合物またはその塩を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。

式（２）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。式（３）で表される化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。これらの塩は市販のものを使用するか、あるいは常法に従って製造することができる。

式（２）の化合物またはその塩と式（３）の化合物またはその塩の反応は、多くの場合適当な溶媒中において行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。

塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。

（工程ｉｉ）アルキル化反応
化合物（６）は、化合物（４）を、化合物（５）と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および／または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、より好ましい塩基としては炭酸カリウムが挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルが挙げられる。
脱離基Ｙとしては、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシが挙げられる。より好ましい脱離基としては、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子が挙げられる。

（工程ｉｉｉ−１）還元反応
化合物（８）は、化合物（６）を、還元剤を用いてエステル部分を還元することにより得ることができる。該反応は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム等のアルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が挙げられ、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、またはこれらの混合溶媒である。

（工程ｉｉｉ−２）脱離基への変換反応
化合物（９）は、化合物（８）に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤用いて脱離基へと変換することにより得ることができる。該反応は、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、より好ましい塩基としてはトリエチルアミンが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはトルエンが挙げられる。
脱離基Ｚとしては塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシが挙げられる。より好ましい脱離基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシが挙げられる。

（工程ｉｉｉ−３）アミノ基の導入反応
化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、化合物（９）を化合物（７）と反応させることにより得ることができる。該反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。アミン（７）を大過剰に用いることも好ましい。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはメタノール等が挙げられる。

（製造方法２）

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡは前掲と同じものを意味する。)
以下に製造方法２における工程（ｉｉｉ−４）、（ｉｉｉ−５）について具体的に説明する。

（工程ｉｉｉ−４）エステルの還元反応
化合物（１０）は、化合物（６）を、還元剤を用いて還元することにより得ることができる。該反応は、適当な不活性溶媒中で約−５０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソブチルｔ−ブトキシアルミニウムナトリウム等のアルミニウム系の還元剤が挙げられ、より好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましくはトルエンが挙げられる。

（工程ｉｉｉ−５）アミンの導入反応
化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、化合物（１０）を、還元剤の存在下で縮合することにより得ることができる。該反応は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が挙げられ、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましくはメタノールが挙げられる。
（製造方法３）

(式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは前掲と同じものを意味する。)
以下に製造方法３における工程（ｉ−ａ）〜工程（ｉ−ｂ）について具体的に説明する。

（工程ｉ−ａ）スルホニル化反応
公知の方法により製造することができる式（１５）の化合物を、式（１６）で表される塩化スルホニルと反応させることにより、式（１７）の化合物を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。

式（１５）の化合物と式（１６）の化合物の反応は、適当な溶媒中において行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。

塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃であり、反応時間は通常１０分〜４８時間である。

（工程ｉ−ｂ）アルコキシ化反応
化合物（１７）を、式（１８）で表されるアルコールと反応させることにより、式（１９）の化合物を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。

式（１７）の化合物と式（１８）の化合物の反応は、適当な溶媒中において行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。

塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃であり、り、反応時間は通常１０分〜４８時間である。
（製造方法４）

(式中、Ｒ^３およびＶは前掲と同じものを意味する。)
以下に製造方法４における工程（ｉｖ）〜工程（ｖ）について具体的に説明する。製造方法１における化合物（２）またはその塩は、この方法により製造する事ができる。

（工程ｉｖ）脱離基への変換反応
化合物（１２）は、化合物（１１）に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤用いて脱離基へと変換することにより得ることができる。該反応は、塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、より好ましい塩基としてはトリエチルアミンが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはテトラヒドロフランが挙げられる。
脱離基Ｚとしては、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシが挙げられる。より好ましい脱離基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシが挙げられる。

（工程ｖ）アミノ基の導入反応
化合物（２）またはその塩は、化合物（１２）をヒドラジンまたはその塩と反応させることにより得ることができる。該反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物は、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）を用いて同定をした。また、粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
装置：Ｘ’ｐｅｒｔ−ＭＰＤ（スペクトリス社製）
Ｘ線：Ｃｕ Ｋα_１／４５ ｋＶ／４０ ｍＡ
入射スリット：１５ ｍｍ（オート）／発散防止スリット：１５ ｍｍ（オート）
試料板：無反射Ｓｉ板
ステップサイズ：０．０１７°
走査範囲：４−４０°（２θ）
積算時間：１００秒／ステップ

以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｍｅ:メチル、Ｅｔ:エチル、^ｔＢｕ:ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ:ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＴＨＦ:テトラヒドロフラン、ＮＭＰ:Ｎ−メチルピロリドン、ｓ:単一線、ｄ:二重線、ｔ:三重線、ｑ:四重線、ｄｄ:二個の二重線、ｔｄ:三個の二重線、ｍ:多重線、Ｊ:結合定数。

実施例１
１−（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミン モノクエン酸塩の製造:

（１） ３，３−ジメチルブタン−１−オール（５０．０ｇ）およびトリエチルアミン（５４．５ｇ）のＴＨＦ（３６０．０ｇ）溶液に、塩化メタンスルホニル（５８．９ｇ）を、５℃下１時間かけて滴下した。１０℃で３０分撹拌後、反応液に水（３００．０ｇ）を１０℃で加え、トルエン（５２０．０ｇ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧濃縮して３，３−ジメチルブチルメタンスルホン酸エステルのトルエン溶液（１０７．２ｇ）を得た。

（２） 上記生成物（１０２．３ｇ）にエタノール（３８２．５ｇ）、ヒドラジン一水和物（１４１．６ｇ）を加え、５０℃で８時間撹拝した。反応液を室温まで冷却し、シクロペンチルメチルエーテル（８５０．０ｇ）、水（１５３．０ｇ）を加え有機層を分取した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、８５％リン酸水溶液（５４．４ｇ）を５分で滴下した。２−プロパノール溶媒で再結晶し、、２−プロパノール（９３．５ｇ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、３，３−ジメチルブチルヒドラジン モノリン酸塩（８４．８８ｇ、収率８４．０％）を得た。
¹H-NMR (D₂O) δ: 3.14-3.09 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.84 (s, 9H).

（３） 上記生成物（７５．０ｇ）、オキサル酢酸ジエチルナトリウム（１３２．５ｇ）のエタノール（３７５．０ｇ）懸濁液にトリエチルアミン（８８．６ｇ）を、３０℃下１時間かけて滴下した。４０℃で５時間撹拌後、６０℃に昇温し水（１１２５．０ｇ）を１０分かけて滴下した。溶解を確認後、濃塩酸（１１７．０ｇ）を滴下し、２５℃に冷却して析出した結晶をろ取し、エタノール：水＝１：３（１８０．０ｇ）で１回、アセトニトリル（１０５．０ｇ）で２回洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、１−（３，３−ジメチルブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル（７１．６９ｇ、収率８５．２％）を結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.01 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).

（４） 上記生成物（７０．０g）、炭酸カリウム（８０．５ｇ）のＮＭＰ（２８０．０ｇ）懸濁液に２，５−ジフルオロベンジルクロリド（５６．８２ｇ）を２５℃下３０分かけて滴下した。２５℃で４時間撹拌後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４２０．０ｇ）、水（５６０．０ｇ）を加え有機層を分取した。有機層を水（５６０．０ｇ）で洗浄し、全量が３５０．０ｇになるまで溶媒を減圧濃縮して５０℃に昇温した。溶解を確認後、ヘプタン（２１０．０ｇ）を３０分かけて滴下し、４０℃に冷却した。ヘプタン（２１０．０ｇ）を３０分かけて滴下し、０℃に冷却して析出した結晶をろ取し、ヘプタン：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝２：１（８４．０ｇ）で２回洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル（９２．８１ｇ、収率８６．９％）を白色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.16-7.03 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).

（５） 上記化合物（８５．０ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１７．５５ｇ）のＴＨＦ（４２５．０ｇ）懸濁液に、メタノール（７４．８ｇ）を４５℃下３０分かけて滴下した。７時間撹拌後３０℃に冷却し、トルエン（６３７．５ｇ）、３．６％塩酸（６３７．５ｇ）を加え３０℃下で有機層を分取した。有機層を水（６３７．５ｇ）で洗浄し、全量が２９７．５ｇになるまで溶媒を減圧濃縮した。ヘプタン（２１２．５ｇ）を加え５０℃に昇温し溶解を確認後、ヘプタン（４２５．０ｇ）を１５分かけて滴下した。５℃に冷却して析出した結晶をろ取し、ヘプタン：トルエン＝３：１（１０２．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（６９．８２ｇ、収率９２．８％）を結晶として得た。ＨＰＬＣ面積百分率：９４．５％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.17-7.00 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).

（６） 上記化合物（４１．０ｇ）およびトリエチルアミン（１５．４ｇ）のトルエン（１６４．０ｇ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１７．４ｇ）を、０℃下２０分かけて滴下した。５℃で２時間撹拌後、反応液を濾過して固体を除去し、（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホン酸エステル（２４９．４５ｇ）のトルエン溶液を得た。

（７） 上記化合物のトルエン溶液（２４９．５ｇ）を４０％メチルアミンメタノール溶液（２９５．２ｇ）中に５℃下１５分かけて滴下した。５℃で１時間撹拌後、トルエン（３４８．５ｇ）、水（２６６．５ｇ）を加え３０℃下で有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮し、２−プロパノール（３６９．０ｇ）、クエン酸一水和物（２６．６ｇ）を加えて溶媒を減圧濃縮し、７０℃に昇温した。溶解を確認後、２５℃に冷却して析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（４９．２ｇ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、１−（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミン モノクエン酸塩（５１．０８ｇ、収率７６．３％）を結晶として得た。ＨＰＬＣ面積百分率：９６．５％。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.30-7.13 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 33.2, 15.4 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
XRD：2θ＝4.63、8.51、9.05、9.20、11.60、11.88、13.19、13.47、13.98、14.46、14.86、15.19、15.43、15.72、16.07、16.64、17.27、17.55、18.14、18.53、19.55、19.99

実施例２
１−（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミン モノクエン酸塩の製造:

（１） 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（２５．５ｇ）のトルエン（８０．０ｇ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（９．４３ｇ）を−２０℃下５分かけて滴下した。−２０℃で２時間撹拌後、反応液を５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル（１０．０ｇ）のトルエン（４０．０ｇ）懸濁液の中に、０℃下２０分かけて滴下した。０℃で１時間撹拌後２０℃に昇温し、９０分保温した後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（８．５ｇ）を加えた。２０℃で１時間保温した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８０．０ｇ）で２回洗浄し、１０％食塩水（８０．０ｇ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に溶媒を減圧濃縮した。水（４０．０ｇ）、エタノール（５．０ｇ）を加え懸濁液とした後、結晶をろ取し、水、アセトニトリル（１５．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（４．６４ｇ、収率５２．７％）を結晶として得た。ＨＰＬＣ面積百分率：９８．８％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.58 (s, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 0.75 (s, 9H).

（２） 上記生成物（２．００ｇ）、４０％メチルアミンメタノール溶液（０．５８ｇ）のメタノール（４．０ｇ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ）を０℃下加え、０℃で１時間撹拌した。反応液にトルエン（１２．０ｇ）、水（８．０ｇ）を加え、有機層を分取し、減圧濃縮し２−プロパノール（１８．０ｇ）を加えた。クエン酸一水和物（１．３ｇ）を加えて７０℃に昇温した。２−プロパノール（６．０ｇ）を加え、溶解を確認後、２５℃に冷却して析出した結晶をろ取し、２−プロパノールで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、１−（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミン モノクエン酸塩（２．６９ｇ、収率８１．８％）を結晶として得た。ＨＰＬＣ面積百分率：９７．４％。

実施例３
（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造:

（１） ３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−５−オキソー４，５−ジヒドロー１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０．０ｇ）溶液に１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド（６．３ｇ）を２０℃下滴下した。２５℃で１時間撹拌後、反応液を水（１０．０ｇ）で洗浄し、１０％食塩水（１０．０ｇ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸エステル（１２．７９ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.25 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 4H), 2.98-2.74 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 9H) , 1.24-1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19-1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.98 (s, 9H).

（２） 上記生成物（５．５７ｇ）、２，５−ジフルオロベンジルアルコール（１．７ｇ）、炭酸セシウム（４．７ｇ）のアセトニトリル（２７．８ｇ）懸濁液を４０℃に昇温し、１５時間撹拌した。室温に冷却後、水（２７．８ｇ）を加えて洗浄し、（５−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）Ｎ−メチルメタンアミンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアセトニトリル溶液（４１．９５ｇ、含量８．０％、２工程の通算収率７９．３％）を取得した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.19-7.01 (m, 3H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).

本発明により、式（１）で表される化合物を効率よく、さらに大量合成も可能な操作により製造することができる。従って工業的な生産にも適応可能な製造方法を提供することができる。

Claims (8)

1. 式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
   

   

   [式中、
   Ｒ^ｌおよびＲ^２は、互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルを表し、
   Ｒ^３は、置換されていてもよいＣ_４−７アルキルまたは−（ＣＲ^３ａＲ^３ｂ）_ｒ−Ｅを表し、
   Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに独立して水素原子、フッ素またはＣ_１−６アルキルを表し、
   Ａは、置換されていてもよいフェニルを表し、
   ｒは、１、２、３または４を表し、
   Ｅは、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルを表す。]
   の製造方法であって、下記の工程１〜３を含む製造方法；
   （工程１）式（２）で表される化合物またはその塩：
   

   

   [式中、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
   と式（３）で表される化合物またはその塩：
   

   

   [式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキルを表す。]
   を反応させて式（４）で表される化合物：
   

   

   [式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同じ基を表す。]
   を製造する工程、
   （工程２）式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物：
   

   

   [式中、Ａは、上記と同じ基を表し、Ｙは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
   を反応させて式（６）で表される化合物：
   

   

   [式中、Ａ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同じ基を表す。]
   を製造する工程、
   （工程３）式（６）で表される化合物を還元し、式（７）で表される化合物またはその塩：
   

   

   [式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同じ基を表す。]
   を反応させて式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する工程。
2. 工程３が、下記の工程３−１、３−２および３−３である、請求項１に記載の製造方法；
   （工程３−１）式（６）で表される化合物を還元して式（８）で表される化合物：
   

   

   [式中、ＡおよびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
   を製造する工程、
   （工程３−２）式（８）における水酸基を脱離基Ｚへと変換して式（９）で表される化合物：
   

   

   [式中、ＡおよびＲ^３は、上記と同じ基を表し、Ｚは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
   を製造する工程、
   （工程３−３）式（９）と式（７）で表される化合物またはその塩を反応させる工程。
3. 工程３が、下記の工程３−４および３−５である、請求項１に記載の製造方法；
   （工程３−４）式（６）で表される化合物を還元して式（１０）で表される化合物：
   

   

   [式中、ＡおよびＲ^３は、上記と同じ基を表す。]
   を製造する工程、
   （工程３−５）式（１０）と式（７）で表される化合物またはその塩を反応させる工程。
4. 更に下記の工程４および工程５を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法；
   （工程４）式（１１）で表される化合物：
   

   

   [式中、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
   における水酸基を脱離基Ｖへと変換して式（１２）で表される化合物：
   

   

   [式中、Ｖは、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表し、Ｒ^３は、上記と同じ基を表す。]
   を製造する工程、
   （工程５）式（１２）で表される化合物とヒドラジンまたはその塩とを反応させて式（２）で表される化合物を製造する工程。
5. Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^３が、Ｃ_４−６アルキルであり、Ａが、１〜３個の同一または異なるハロゲンによって置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 式（１３）：
   

   

   で表される化合物またはその塩。
7. 式（１４）：
   

   

   [式中、Ｂは、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ^５は、Ｃ_４−７アルキルを表し、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、ＣＨ_２Ｒ^７またはホルミルを表し、Ｒ^７は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシまたは１〜３個のＣ_１−４アルキルによって置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシを表す。]
   で表される化合物またはその塩。
8. Ｂが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^５が、３，３−ジメチルブチルであり、Ｒ^６が、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルオキシメチルまたはホルミルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。