JP2023099776A - 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】FGFR阻害剤として有用なE7090を製造するための重要中間体を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法の提供。【解決手段】化合物(2i)またはその塩、および化合物(1g)の製造方法。JPEG2023099776000054.jpg46149【選択図】なし
Description
本発明は、FGFR阻害剤として有用な単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法に関する。
E7090の重要中間体の製造方法は、特許文献1(実施例20、22など)および特許文献2(実施例1など)に記載されている。
特許文献1に記載の化合物(1g)の合成においては、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(化合物(P 1-1)に1-ブロモ-3-メトキシプロパンを反応させているが、フェノール性水酸基へのアルキル化の選択性が低く、化合物(P 1-3)から化合物(P 1-4)への変換においては毒性および危険性の高いニトロメタンを使用し、化合物(P 1-4)をニトロ化して得られる化合物(P 1-5)は爆発性を有する化合物であるという課題があった。さらに化合物(P 1-3)から化合物(P 1-4)を経て化合物(P 1-5)に変換する工程はいずれも危険性が高い。そのため、より高収率で安全かつ効率的な新規な合成ルートの構築が望まれていた。
特許文献1に記載の化合物(2i)の合成においては、化合物(1g)に4-クロロピリジン(化合物(P 2-1))を塩基存在下反応させているが、フェノール性水酸基以外にインドールの窒素原子へのアリル化も進行し、目的物である化合物(P 2-2)以外にN,O-ジアリル体も生成するために化合物(P 2-2)の収率は低いものであった。また、この反応は150℃以上の高温を要するため、より温和な条件下でのヘテロビアリール骨格の構築方法が求められていた。
本出願の目的は、FGFR阻害剤として有用なE7090を製造するための重要中間体を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法を提供することにある。
本明細書では、FGFR阻害剤として有用なE7090の製造に有用である合成中間体およびそれらの製造方法を提供する。すなわち、本発明は、[1]から[7]を提供する。
[1]化合物(2i)
またはその塩を製造する方法であって、
2-a)化合物(1g)
に保護基を導入して、
化合物(2a)
(式中、PG1は、窒素原子の保護基を意味する)
を製造する工程2-a)と、
2-b)工程2-a)で得られる化合物(2a)と化合物(2b)
(式中、X1は脱離基を意味する)とを、塩基存在下反応させて化合物(2c)
(式中、PG1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-b)と、
2-c)工程2-b)で得られる化合物(2c)と化合物(2d)
(式中、R1は、tert-ペンチル基、tert-ブチル基、tert-オクチル基またはクミル基を意味する)とを、活性化剤存在下反応させて化合物(2e)
(式中、PG1およびR1は、それぞれ上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-c)と、
2-d)工程2-c)で得られる化合物(2e)におけるPG1を除去して、化合物(2f)
(式中、R1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-d)と、
2-e)工程2-d)で得られる化合物(2f)と化合物(2g-1)または化合物(2g-2)
(式(2g-1)のR2は、C1-6アルキル基またはC6-10アリール基であって、前記C1-6アルキル基はハロゲン原子及びメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を1ないし3個有していてもよく、前記C6-10アリール基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を1ないし3個有していてもよく、式(2g-2)のX2は、ハロゲン原子を意味する)
とを塩基存在下反応させて、化合物(2h)
(式中、R1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-e)と、
2-f)工程2-e)で得られる化合物(2h)におけるR1を除去して、化合物(2i)
を製造する工程2-f)と、必要に応じて、工程2-f)で得られた化合物(2i)をその塩に変換する工程2-g)とを含む方法、
[2]化合物(2b)が、4-ニトロピリジン-1-イウム-オレートである、[1]記載の製造方法、
[3]化合物(2d)が、1,1,3,3-テトラメチルブチルアミンである、[1]記載の製造方法、
[4]化合物(2d)が、クミルアミンである、[1]記載の製造方法、
[5]活性化剤が、p-トルエンスルホニルクロライドである、[1]記載の製造方法、
[6]化合物(1g)
を製造する方法であって、
1-a)1,2-(メチレンジオキシ)-4-ニトロベンゼンと4-ブロモベンジルアルコールとを塩基存在下反応させて、化合物(1c)
を製造する工程1-a)と、
1-b)工程1-a)で得られる化合物(1c)とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1d)
を製造する工程1-b)と、
1-c)工程1-b)で得られる化合物(1d)とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1f)
を製造する工程1-c)と、
1-d)工程1-c)で得られた化合物(1f)におけるニトロ基のアミノ基への変換、4-ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により、化合物(1g)
を製造する工程1-d)とを含む、方法、および
[7]工程1-d)において、パラジウム触媒及び硫酸を使用する、[6]記載の製造方法。
[1]化合物(2i)
またはその塩を製造する方法であって、
2-a)化合物(1g)
に保護基を導入して、
化合物(2a)
(式中、PG1は、窒素原子の保護基を意味する)
を製造する工程2-a)と、
2-b)工程2-a)で得られる化合物(2a)と化合物(2b)
(式中、X1は脱離基を意味する)とを、塩基存在下反応させて化合物(2c)
(式中、PG1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-b)と、
2-c)工程2-b)で得られる化合物(2c)と化合物(2d)
(式中、R1は、tert-ペンチル基、tert-ブチル基、tert-オクチル基またはクミル基を意味する)とを、活性化剤存在下反応させて化合物(2e)
(式中、PG1およびR1は、それぞれ上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-c)と、
2-d)工程2-c)で得られる化合物(2e)におけるPG1を除去して、化合物(2f)
(式中、R1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-d)と、
2-e)工程2-d)で得られる化合物(2f)と化合物(2g-1)または化合物(2g-2)
(式(2g-1)のR2は、C1-6アルキル基またはC6-10アリール基であって、前記C1-6アルキル基はハロゲン原子及びメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を1ないし3個有していてもよく、前記C6-10アリール基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を1ないし3個有していてもよく、式(2g-2)のX2は、ハロゲン原子を意味する)
とを塩基存在下反応させて、化合物(2h)
(式中、R1は、上記と同じ基を意味する)を製造する工程2-e)と、
2-f)工程2-e)で得られる化合物(2h)におけるR1を除去して、化合物(2i)
を製造する工程2-f)と、必要に応じて、工程2-f)で得られた化合物(2i)をその塩に変換する工程2-g)とを含む方法、
[2]化合物(2b)が、4-ニトロピリジン-1-イウム-オレートである、[1]記載の製造方法、
[3]化合物(2d)が、1,1,3,3-テトラメチルブチルアミンである、[1]記載の製造方法、
[4]化合物(2d)が、クミルアミンである、[1]記載の製造方法、
[5]活性化剤が、p-トルエンスルホニルクロライドである、[1]記載の製造方法、
[6]化合物(1g)
を製造する方法であって、
1-a)1,2-(メチレンジオキシ)-4-ニトロベンゼンと4-ブロモベンジルアルコールとを塩基存在下反応させて、化合物(1c)
を製造する工程1-a)と、
1-b)工程1-a)で得られる化合物(1c)とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1d)
を製造する工程1-b)と、
1-c)工程1-b)で得られる化合物(1d)とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1f)
を製造する工程1-c)と、
1-d)工程1-c)で得られた化合物(1f)におけるニトロ基のアミノ基への変換、4-ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により、化合物(1g)
を製造する工程1-d)とを含む、方法、および
[7]工程1-d)において、パラジウム触媒及び硫酸を使用する、[6]記載の製造方法。
本発明により、E7090を製造するための重要中間体を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法を提供することができる。
次に、本明細書において使用する、記号または用語等の意義を説明し、本明細書を詳細に説明する。
本明細書において「C1-6アルキル基」とは、炭素数が1~6個の脂肪族飽和炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数が1~6個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。C1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、2-メチル-1-プロピル基、2-メチル-2-プロピル基、1-ブチル基、2-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、1-へキシル基、2-へキシル基、3-へキシル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基である。
本明細書において「C6-10アリール基」とは、炭素数が6~10の芳香族の環式炭化水素基を意味する。C6-10アリール基としては、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基を挙げることができ、好ましくは、フェニル基である。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
本明細書において「塩基」としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基;ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム ビストリメチルシリルアミド、カリウム ビストリメチルシリルアミドなどの有機金属試薬;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのハイドライド;イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどのヘテロ環化合物;トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンなどを挙げることができる。
本明細書において「化合物」には、無水物、水和物、および溶媒和物が包含される。
本明細書において、「塩」としては、例えば、無機酸塩(硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩など)、有機カルボン酸塩(酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩など)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびカンファースルホン酸塩など)、酸性アミノ酸との塩(アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩など)などが挙げられる。
化合物(2i)の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
4-ブロモベンジルアルコールは、化合物(1a)に対して、1.0当量から2.0当量用いてもよい。好ましくは、1.1当量から1.3当量である。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、ナトリウム tert-ブトキシドである。塩基は、化合物(1a)に対して、1.0当量から5.0当量用いてもよい。好ましくは、1.0当量から3.0当量である。
溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、0℃から30℃であってもよい。好ましくは、5℃~20℃である。
メトキシエチル化剤としては、例えば、2-クロロエチルメチルエーテル、2-ブロモエチルメチルエーテル、2-ヨードエチルメチルエーテルであってもよい。好ましくは、2-ブロモエチルメチルエーテルである。メトキシエチル化剤は、化合物(1c)に対して、1.0当量から2.0当量用いてもよい。好ましくは、1.0当量から1.2当量である。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、炭酸カリウムである。塩基は、化合物(1d)に対して、1.0当量から5.0当量用いてもよい。好ましくは、1.1当量から1.3当量である。
溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から80℃であってもよい。好ましくは、40℃~70℃である。
シアノメチル化剤としては、例えば、4-クロロフェノキシアセトニトリル、4-ブロモフェノキシアセトニトリル、フェノキシアセトニトリル、2-クロロアセトニトリル、2-ブロモアセトニトリル、2-ヨードアセトニトリル、(シアノメチル)トリメチルアンモニウムヨージドであってもよい。好ましくは、4-クロロフェノキシアセトニトリルである。シアノメチル化剤は、化合物(1d)に対して、1.0当量から2.0当量用いてもよい。好ましくは、1.2当量から1.4当量である。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、カリウム tert-ブトキシドである。塩基は、化合物(1d)に対して、1.0当量から5.0当量用いてもよい。好ましくは、2.0当量から4.0当量である。
溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、-70℃~室温であってもよい。好ましくは、-70℃~-50℃である。
ニトロ基のアミノ基への変換と4-ブロモベンジル基の除去においては、水素雰囲気下還元触媒を用いてもよい。還元触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金を用いることができる。好ましくは、水素雰囲気下での、パラジウム炭素の使用である。
反応溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、あるいはそれらの混合溶媒、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとメタノール、テトラヒドロフランとエタノールであってもよい。好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
酸触媒は、塩酸、硫酸、酢酸であってもよい。好ましくは、硫酸である。用いる酸触媒の濃度は、0.01Nから1.0Nであってもよい。好ましくは、0.01Nから0.2Nである。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から60℃であってもよい。好ましくは、30℃~50℃である。
導入する保護基としては、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であってもよい。好ましくは、tert-ブトキシカルボニル基である。tert-ブトキシカルボニル基の導入には、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート、tert-ブトキシカルボニルクロリドを用いてもよい。好ましくは、ジ-tert-ブチル-ジカーボネートである。ジ-tert-ブチル-ジカーボネートは、化合物(1g)に対して、1当量から5当量用いてもよい。好ましくは、2.0当量から2.5当量である。
ジ-tert-ブチル-ジカーボネートを使用する場合には、塩基としてトリエチルアミン、N-メチルイミダゾール、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いてもよい。好ましくは、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)である。ジ-tert-ブチル-ジカーボネートを使用する場合には、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)は、化合物(1g)に対して、0.01当量から2.0当量使用してもよい。好ましくは、0.05~0.2当量である。
溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルであってもよい。好ましくは、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、0℃から60℃であってもよい。好ましくは、20℃から30℃である。
工程2-a)においては、水酸基の選択的な脱保護を行ってもよく、保護基に応じて、適切な条件で脱保護することができる。例えば、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基に対しては、加水分解条件で容易に行うことができる。特に、ジtert-ブトキシカルボニル体の加水分解反応においては、塩基として例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを用いてもよい。好ましくは炭酸カリウムである。炭酸カリウムは、化合物(1g)に対して、0.7当量から1.2当量用いてもよい。好ましくは、0.7当量から0.9当量である。
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、水あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、メタノールである。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、25℃~50℃であってもよい。好ましくは、30℃から40℃である。
化合物(2b)としては、4-クロロピリジン-1-イウム-オレート、4-ブロモピリジン-1-イウム-オレート、4-ニトロピリジン-1-イウム-オレートであってもよい。好ましくは、4-ニトロピリジン-1-イウム-オレートである。化合物(2b)は、化合物(2a)に対して1.0当量から1.4当量用いることができる。好ましくは、1.1当量から1.3当量である。
塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、48%水酸化カリウム水溶液であってもよい。好ましくは、炭酸セシウムである。塩基は、化合物(2a)に対して、1当量から3当量用いることができる。好ましくは、1.4当量から1.6当量である。
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、0℃から60℃であってもよい。好ましくは、30℃から50℃である。
化合物(2d)としては、例えば、tert-ブチルアミン、tert-ペンチルアミン、クミルアミン、tert-オクチルアミンであってもよい。好ましくは、tert-オクチルアミンである。化合物(2d)は、化合物(2c)に対して、1当量から15当量を用いることができる。好ましくは5当量から10当量である。
活性化剤としては、p-トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、p-クロロスルホニルクロライド、p-メトキシスルホニルクロライド、2-メチルスルホニルクロライド、1-ナフチルスルホニルクロライド、2,4,6-トリメチルスルホニルクロライド、2,4,6-トリフェニルスルホニルクロライドであってもよい。好ましくは、p-トルエンスルホニルクロライドである。活性化剤の当量は、化合物(2c)に対して、1当量から5当量を用いることができる。好ましくは1.5当量から2.5当量である。
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、トリフルオロメチルベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラハイドロフラン、2-メチルテトラハイドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、4-メチルテトラヒドロピラン、水またはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンと4-メチルテトラヒドロピランと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、-50℃から室温、好ましくは-20℃から10℃である。
工程2-d)においては、保護基に応じた脱保護条件下で脱保護を行うことができる。例えば、tert-ブトキシドカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の場合、塩基性条件下脱保護を行うことができる。塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、炭酸カリウム、tert-ブチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであってもよい。好ましくは、水酸化ナトリウムである。塩基は、化合物(2e)に対して、1当量から10当量、より好ましくは2当量から4当量である。
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メタノール、水あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。例えば、tert-ブトキシドカルボニル基の場合は、好ましくは、エタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒である。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、30℃から70℃であってもよい。好ましくは40℃から60℃である。
化合物(2g-1)または化合物(2g-2)は、例えば、フェニルメチルカルバメート、エチルメチルカルバメート、メチルアミノカルボニルクロライド、メチルアミノカルボニルブロマイドであってもよい。好ましくは、フェニルメチルカルバメートである。例えば、フェニルメチルカルバメートは、化合物(2f)に対して、1.0当量から2.0当量を用いることができる。好ましくは1.2当量から1.4当量である。
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドであってもよい。好ましくは、カリウム tert-ブトキシドである。塩基の当量は、化合物(2f)に対して、0.1当量から3.0当量を用いることができる。好ましくは、1.0当量から1.5当量である。
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒であってもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドの混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、-10℃から室温であってもよい。好ましくは0℃である。
工程2-f)においては、R1に応じて、R1を除去するための条件を選択することができる。例えば、R1が、クミル基、オクチル基の場合には、酸として、塩酸、硫酸、ギ酸、メタンスルホン酸を用いることができる。好ましくは、メタンスルホン酸である。
化合物(2i)は、酸処理により、その塩とすることができる。塩としては、例えば、無機酸塩(硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など)、有機カルボン酸塩(酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩など)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩など)、アミノ酸塩(アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など)であってもよい。好ましくは、メタンスルホン酸塩である。化合物(2i)を塩とすることにより、長期間安定に保存することが可能となる。以下に、一例として化合物(2h)からR1の除去を経て化合物(2i)のメタンスルホン酸塩を合成する方法を示す。
メタンスルホン酸は、化合物(2h)に対して1当量から20当量であってもよい。好ましくは5当量から10当量である。
反応溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンあるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、エタノールとメタノールとの混合溶媒である。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から80℃であってもよい。好ましくは20℃から50℃である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
1H-NMRスペクトルは、BRUCKER AVANCE NEO 400(400MHz)、BRUCKER AVANCE III 500(500MHz)、BRUCKER AVANCE 600(600MHz)、またはBRUCKER AVANCE NEO 700(700MHz)を使用して測定した。
プロトン核磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位(ppm)で記録、カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録されている。パターンは、s;シングレット、d;ダブレット、br;ブロード、m;マルチプレットを意味する。
以下の実施例中、「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。
4-ブロモベンジルアルコール(120.6kg, 645mol, 1.2eq.)およびナトリウム tert-ブトキシド(103.3kg,1075mol,2.0eq.)のジメチルスルホキシド(450L)、テトラヒドロフラン(157L)溶液を13℃にした。この溶液に1,2-(メチレンジオキシ)-4-ニトロベンゼン(89.8kg,537mol)のテトラヒドロフラン(726L)およびジメチルスルホキシド(269L)溶液を10~15℃で滴下し、テトラヒドロフラン(14L)を添加した後、14℃で2時間攪拌した。30℃以下で、水(500L)と 35%塩酸(83L)の混液を、反応液に滴下した。酢酸イソプロピル(450L)を添加後、有機層を分取した。有機層を7%重炭酸ナトリウム水溶液(290kg)で洗浄し、次いで9%食塩水(296kg)で洗浄した。酢酸イソプロピル(900L)を有機層に加え、547Lまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸イソプロピル(900L)を加え、547Lまで減圧濃縮した。26~32℃で、濃縮残渣にヘキサン(450L)を加え、10℃以下に冷却後、析出した固体をろ過した。結晶を酢酸イソプロピル(90L)/ メタノール(27L)/ ヘキサン(180L)の混液で洗浄し、得られた結晶を内温50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物125kgを得た。
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.23(2H, s), 7.17(1H, d, J=9.1Hz), 7.44(2H, br d, J=8.3Hz), 7.60(2H, br d, J=8.3Hz), 7.63(1H, d, J=2.6Hz), 7.71(1H, dd, J=9.1, 2.6Hz)
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.23(2H, s), 7.17(1H, d, J=9.1Hz), 7.44(2H, br d, J=8.3Hz), 7.60(2H, br d, J=8.3Hz), 7.63(1H, d, J=2.6Hz), 7.71(1H, dd, J=9.1, 2.6Hz)
2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-5-ニトロフェノール(351.4g,1084mmol)のジメチルホルムアミド(1750mL)溶液に、炭酸カリウム(180g,1301mmol,1.2eq.)を加え撹拌した。2-ブロモエチルメチルエーテル(166g, 1193mol, 1.1eq.)を加え、6日間攪拌した。酢酸エチル(9000mL)、水(3000mL)を加え、分液した。有機層を水(350mL)で4回洗浄した後、有機層を50℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にヘプタン(1500mL)を加えて懸濁させ、濾過して結晶を得た。濾液を50℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にヘプタン(1000mL)を加えて懸濁させ、濾過して結晶を得た。得られた結晶を合わせて50℃で減圧乾燥し、表記化合物408gを得た。
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 3.28(3H, s), 3.68(2H, t, J=4.5Hz), 4.23(2H, t, J=4.2Hz), 5.26(2H, s), 7.23(1H, d, J=9.1Hz), 7.41(2H, br d, J=7.9Hz), 7.60(2H, br d, J=7.9Hz), 7.79(1H, d, J=2.3Hz), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz)
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 3.28(3H, s), 3.68(2H, t, J=4.5Hz), 4.23(2H, t, J=4.2Hz), 5.26(2H, s), 7.23(1H, d, J=9.1Hz), 7.41(2H, br d, J=7.9Hz), 7.60(2H, br d, J=7.9Hz), 7.79(1H, d, J=2.3Hz), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz)
2-ブロモエチルメチルエーテル(29.5kg, 212mol, 1.1eq.)のジメチルホルムアミド(294kg)溶液に、2-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-5-ニトロフェノール(62.5kg, 193mol)と炭酸カリウム(32.0kg,232mol,1.2eq.)を加え56~60℃で6時間攪拌した。冷却後、酢酸エチル(1252L)、水(375L)を加えた。分液後、有機層を水(188L)で洗浄し、有機層に酢酸エチル(83L)と5%塩化ナトリウム水溶液(198kg)を加え分液した。有機層を737Lまで減圧濃縮した後、1-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン(22.2g)のメタノール(1.7kg)懸濁液を加えた。0~-4℃で、メタノール(738L)を滴下し、析出した結晶を濾取した。結晶をメタノール(189L)で洗浄し、得られた結晶を内温50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物66.0kgを得た。
カリウムtert-ブトキシド(14.7kg, 131mol, 3eq.)のジメチルホルムアミド(168L)溶液に、1-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン(16.7kg, 43.7mol)、4-クロロフェノキシアセトニトリル(9.5kg, 56.7mol, 1.3eq.)のジメチルホルムアミド(80L)溶液を-60~-55℃で滴下し、ジメチルホルムアミド(21L)を添加した後、-63~-58℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(351L)と酢酸(8L)の混液を滴下した。5%塩化ナトリウム水溶液(168kg)を添加した後、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(84kg、85kg)で2回洗浄した。有機層に酢酸エチル(34L)を添加した後、5%塩化ナトリウム水溶液(85kg)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣にtert-ブチルメチルエーテル(134L)、メタノール(13L)を加えた後、0~2℃に冷却し、析出した固体を濾過した。得られた結晶をtert-ブチルメチルエーテル(30L)/酢酸エチル(3L)/メタノール(3L)の混液で洗浄し、得られた結晶を内温50℃以下で減圧乾燥し 表記化合物10.7kgを得た。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm):3.46(3H, s), 3.81(2H, t, J=4.8Hz), 4.19(2H, s), 4.25(2H, t, J=4.4Hz), 5.23(2H, s), 7.14(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, s)
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm):3.46(3H, s), 3.81(2H, t, J=4.8Hz), 4.19(2H, s), 4.25(2H, t, J=4.4Hz), 5.23(2H, s), 7.14(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, s)
{5-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル}アセトニトリル(28.2kg, 66.9mol)のテトラヒドロフラン(282L)溶液に、10% パラジウム/炭素(5.7kg)、水(28.2L)、98%精製濃硫酸(0.21kg)を加え、40~45℃、水素圧0.02~0.15MPaで5時間攪拌した。反応後触媒をろ過し、触媒残渣を酢酸エチル(284L)で洗浄した後、得られたろ液を分液した。有機層に水(129L)/ 塩酸(12.8kg)の混液を滴下し、有機層を分液した。有機層を5%重曹水(141kg)、3%食塩水(146kg)で洗浄した後、有機層を85Lまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(144L)、10%塩化ナトリウム水溶液(57kg)を加え、有機層を洗浄した。有機層を85Lまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にヘプタン(28L)と硫酸ナトリウム(14.1kg)を加え攪拌した。この混合液を酢酸エチル(141L)で湿潤させたNHシリカゲル(28.2kg)に通し精製した。その後、NHシリカゲルを酢酸エチル(226L)/ ヘプタン(57L)の混液で洗浄し、精製液と混合した。50℃で85Lまで減圧濃縮し、濃縮残渣にヘプタン(64L)を滴下し、50℃で85Lまで減圧濃縮した。酢酸エチル(27L)、ヘプタン(60L)を加え、0~10℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。得られた結晶をヘプタン(45L)/ 酢酸エチル(14L)の混液で洗浄した。得られた結晶を内温50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物7.4kgを得た。
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.32(3H, s), 3.66-3.69(2H, m), 4.04-4.07(2H, m), 6.16(1H, t, J=2.1Hz), 6.88(2H, d, J=4.2Hz), 7.07(1H, dd, J=2.8, 2.5Hz), 8.08(1H, s), 10.57(1H, br s)
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.32(3H, s), 3.66-3.69(2H, m), 4.04-4.07(2H, m), 6.16(1H, t, J=2.1Hz), 6.88(2H, d, J=4.2Hz), 7.07(1H, dd, J=2.8, 2.5Hz), 8.08(1H, s), 10.57(1H, br s)
6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インド-ル-5-オ-ル(21.2kg、102.3mol)と酢酸エチル(97L)の混合物を、内温50~60℃にて加熱攪拌し、溶解を確認した。溶解液を清澄ろ過し、酢酸エチル(10L)とで洗い込んだ。内温40~45℃まで冷却し、結晶の析出を確認後、同温で1時間攪拌した。懸濁液を内温-10~0℃まで6時間かけて冷却した後、14時間攪拌した。n-ヘプタン(145kg)を1.5時間かけて滴下し、内温-10~0℃で3時間撹拌した。懸濁液をろ過して酢酸エチル(5.7kg)とn-ヘプタン(8.7kg)の混合液で洗浄した。得られた結晶を40℃で減圧乾燥し、表記化合物20.2kgを得た。
6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-5-オール(19.8kg、95.6mol)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.17kg、9.55mol、0.1eq.)のテトラヒドロフラン(70.4kg)懸濁液に、窒素雰囲気下、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(45.9kg、210mol、2.2eq.)のテトラヒドロフラン(26.4kg)溶液を25℃以下にて滴下し、テトラヒドロフラン(8.8kg)で洗い込み、25℃で1時間撹拌した。反応終了後、90Lまで反応液を40℃以下で減圧濃縮した。窒素雰囲気下、得られた濃縮液にメタノール(78.3kg)と炭酸カリウム(10.6kg、76.4mol、0.8eq.)を加え、34℃で14時間撹拌した。反応液を25℃に冷却後、酢酸エチル(178.6kg)と水(138.6kg)を加え、5N塩酸(35%塩酸15.2kg、水16.3kg)を滴下した。分液後、有機層を5%食塩水(食塩3.0kg、水56.4kg)で洗浄した。有機層を100Lまで50℃以下で減圧濃縮後、トルエン(85.6kg)で2回共沸した。得られた濃縮液にジメチルスルホキシド(87.1kg)を加えて、100Lまで減圧濃縮を行い、標記化合物の粗生成物(100%として含量29.4kg)をジメチルスルホキシド溶液(100L)として得た。
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.61(9H, s), 3.32(3H, s), 3.68-3.71(2H, m), 4.08-4.11(2H, m), 6.49(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1 H, s), 7.44(1H, d, J=3.6Hz), 7.59(1H, s), 8.75(1H, s)
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.61(9H, s), 3.32(3H, s), 3.68-3.71(2H, m), 4.08-4.11(2H, m), 6.49(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1 H, s), 7.44(1H, d, J=3.6Hz), 7.59(1H, s), 8.75(1H, s)
tert-ブチル-5-ヒドロキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-1-カルボキシラート(含量29.4kg、95.6mol)のジメチルスルホキシド溶液(100L)に、4-ニトロピリジン-1-イウム-オレート(16.1kg、115mol、1.2eq.)とジメチルスルホキシド(106.5kg)を加えた。窒素雰囲気下、40℃にて炭酸セシウム(46.7kg、143mol、1.5eq.)を30分毎に7分割して加えた後、3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を15℃以下に冷却後、2-メチルテトラヒドロフラン(252.5kg)を加え、水(293.6kg)を滴下した後、分液した。水層を2-メチルテトラヒドロフラン(126.3kg)で抽出し、合わせた有機層を10%食塩水(食塩8.8kg、水79.2kg)で洗浄した。得られた有機層を130Lまで50℃以下で減圧濃縮し、さらにトルエン(127.0kg)で3回共沸した。濃縮液にトルエン(48.4kg)を加え、55℃に加熱し、懸濁液を-15℃まで冷却後ろ過し、トルエン(51.0kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物28.61kgを得た。
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.63(9H, s), 3.16(3H, s), 3.49-3.52(2H, m), 4.09- 4.12(2H, m), 6.65(1H, d, J=3.8Hz), 6.83 -6.87(2H, m), 7.48(1H, s), 7.62(1H, d, J=3.6Hz), 7.82(1H, br s), 8.04-8.07(2H, m)
1H NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.63(9H, s), 3.16(3H, s), 3.49-3.52(2H, m), 4.09- 4.12(2H, m), 6.65(1H, d, J=3.8Hz), 6.83 -6.87(2H, m), 7.48(1H, s), 7.62(1H, d, J=3.6Hz), 7.82(1H, br s), 8.04-8.07(2H, m)
製造例7:6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-5-({2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド(2e-1)の製造
tert-ブチル-6-(2-メトキシエトキシ)-5-[(1-オキソ-1λ-ピリジン-4-イル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート(28.5kg、 71.2mol)のトルエン(431.4kg)懸濁液に1,1,3,3-テトラメチルブチルアミン(64.4kg、498mol、7.0eq.)と水(0.4kg、0.3eq.)を加えた後、トルエン(12.3kg)で洗い込み、-5℃以下で撹拌した。窒素雰囲気下、p-トルエンスルホニルクロライド(28.5kg、149mol、2.1eq.)の4-メチルテトラヒドロピラン(6.1kg)とトルエン(98.6kg)との混合溶液を滴下し、続いてトルエン(24.7kg)で洗いこみ、後-10℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(159.6kg)を滴下し、分液した。有機層に5N塩酸(35%塩酸20.8kg、水22.3kg)を加え、分液した後、有機層を水(142.5kg)で洗浄した。次いで有機層に0.5N水酸化ナトリウム水溶液(フレーク苛性ソーダ2.8kg、水142.2kg)を加え、分液した後、有機層を水(142.5kg)で洗浄した。得られた有機層を80Lまで50℃以下で減圧濃縮後、エタノール(67.5kg)を加え、80Lまで減圧濃縮した。濃縮液にエタノール(67.3kg)を加え、0℃で2時間撹拌した。析出物をろ過によって除き、エタノール(67.8kg)で洗い込み、ろ液を80Lまで減圧濃縮した。得られた濃縮液にエタノール(112.4kg)を加えて、80Lまで減圧濃縮を行い、標記化合物の粗生成物(92%として含量33.5kg)をエタノール溶液(80L)として得た。
6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-5-({2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド(含量33.5kg、65.5mol)のエタノール溶液(80L)にエタノール(26.9kg)とテトラヒドロフラン(89.3kg)を加えた。窒素雰囲気下、5N水酸化ナトリウム水溶液(フレーク苛性ソーダ7.9kg、197mol、3.0eq.、水38.2kg)を加え、48℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を20℃に冷却し、メチルtert-ブチルエーテル(173.8kg)、水(115.1kg)、5N塩酸(35%塩酸15.0kg、水15.9kg)を加え分液した。有機層にテトラヒドロフラン(59.5kg)と5%食塩水(食塩16.8kg、水150.6kg)を加え分液した。得られた有機層を170Lまで50℃以下で減圧濃縮した後、n-プロパノール(188.1kg)を加え160Lまで減圧濃縮した。濃縮液にメチルtert-ブチルエーテル(49.7kg)を加え、48℃で73分攪拌した。懸濁液を0℃まで冷却後ろ過し、n-プロパノール(53.6kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物22.93kgを得た。
1H NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm): 0.89(9H, s), 1.30(6H, s), 1.64(2H, s), 3.27(3H, s), 3.56-3.59(2H, m), 4.05-4.09(2H, m), 5.85(1 H, d, J=2.3Hz), 6.15(1H, dd, J=6.0, 2.3Hz), 6.36-6.39(1H, m), 7.11(1H, s), 7.17(1 H, d, J=3.4Hz), 7.25(1H, s), 7.74(1H, d, J=6.0Hz)
1H NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm): 0.89(9H, s), 1.30(6H, s), 1.64(2H, s), 3.27(3H, s), 3.56-3.59(2H, m), 4.05-4.09(2H, m), 5.85(1 H, d, J=2.3Hz), 6.15(1H, dd, J=6.0, 2.3Hz), 6.36-6.39(1H, m), 7.11(1H, s), 7.17(1 H, d, J=3.4Hz), 7.25(1H, s), 7.74(1H, d, J=6.0Hz)
製造例9:6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-5-({2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド(2h-1)の製造
4-{[6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-5-イル]オキシ}-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピリジン-2-アミン(20.5kg、49.8mol)にテトラヒドロフラン(109.3kg)を加え、5℃以下で攪拌した。窒素雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(5.9kg、52mol、1.05eq.)のDMSO(22.6kg)溶液を滴下し、DMSO(2.3kg)で洗い込み、0℃で30分間撹拌した。フェニルメチルカルバメート(9.0kg、60mol、1.30eq.)のテトラヒドロフラン(18.2kg)溶液を滴下し、テトラヒドロフラン(9.1kg)で洗い込み、0℃で5分間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水(143.5kg)と酢酸イソプロピル(125.1kg)を加えて20℃で撹拌し、分液した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液(フレーク苛性ソーダ4.1kg、水102.5kg)を加え、分液した後、10%塩化アンモニウム水溶液(塩化アンモニウム10.3kg、水92.3kg)を加え、分液した。有機層を1%食塩水(食塩1.0kg、水102.5kg)で洗浄した後、得られた有機層を80Lまで40℃以下で減圧濃縮した後、さらにエタノール(80.9kg)で3回共沸し、標記化合物の粗生成物(100%として含量23.34kg)をエタノール溶液(80L)として得た。
1H NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm): 0.93(9H, s), 1.35(6H, s), 1.71(2H, s), 2.98(3H, s), 3.30(3H, s),3.62-3.64(2H, m), 4.13-4.16(2H, m), 5.88(1H, d, J=2.3Hz), 6.18(1H, dd, J=5.9, 2.3Hz), 6.61(1H, d, J=3.2Hz), 7.32(1H, s), 7.58(1H, d, J=3.8Hz), 7.79(1H, d, J=5.9Hz), 8.08(1H, s)
1H NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm): 0.93(9H, s), 1.35(6H, s), 1.71(2H, s), 2.98(3H, s), 3.30(3H, s),3.62-3.64(2H, m), 4.13-4.16(2H, m), 5.88(1H, d, J=2.3Hz), 6.18(1H, dd, J=5.9, 2.3Hz), 6.61(1H, d, J=3.2Hz), 7.32(1H, s), 7.58(1H, d, J=3.8Hz), 7.79(1H, d, J=5.9Hz), 8.08(1H, s)
6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-5-({2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド(含量26.0kg、55.5mol)のエタノール溶液(90L)を75Lまで40℃以下で減圧濃縮した後、メタノール(37.0kg)とエタノール(17.3kg)を加えた。窒素雰囲気下、10℃でメタンスルホン酸(42.7kg、444mol、8.0eq.)を加え、メタノール(4.2kg)で洗い込み、40℃で28時間攪拌した。反応終了確認後、20℃まで冷却し、メチルtert-ブチルエーテル(385.8kg)を滴下し1時間攪拌した。0℃まで冷却後ろ過し、メチルtert-ブチルエーテルとエタノールの混合液(メチルtert-ブチルエーテル/エタノール=1.64/0.36vol.、39.2kg)と酢酸イソプロピル(45.5kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物22.89kgを得た。
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.84(3H, d, J=4.5Hz), 3.15(3H, s), 3.51-3.54(2H, m), 4.08-4.11(2H, m), 6.01(1H, d, J=2.3Hz), 6.63-6.66(2H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, br s), 7.79(1H, d, J=3.8Hz), 7.90(1H, d, J=7.2Hz), 8.10(1H, s), 8.18(1H, q, J=4.2Hz), 12.82(1H, brs)
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.84(3H, d, J=4.5Hz), 3.15(3H, s), 3.51-3.54(2H, m), 4.08-4.11(2H, m), 6.01(1H, d, J=2.3Hz), 6.63-6.66(2H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, br s), 7.79(1H, d, J=3.8Hz), 7.90(1H, d, J=7.2Hz), 8.10(1H, s), 8.18(1H, q, J=4.2Hz), 12.82(1H, brs)
6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-5-({2-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]ピリジン-4-イル}オキシ)-1H-インドール-1-カルボキサミド(前工程を100%として含量47.8kg、102mol)のエタノール溶液(183L)に、窒素雰囲気下、メタノール(33.2kg)を加えた。メタンスルホン酸(117.7kg、1225mol、12.0eq.)を加え、メタノール(4.7kg)で洗い込み、25~32℃で21時間攪拌し、5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1H-インドール-1-カルボキサミド(46g)を加えた。結晶が析出した懸濁液に、メチルtert-ブチルエーテル(355.3kg)を滴下し、2~5℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、メチルtert-ブチルエーテル(126.8kg)とエタノール(54.0kg)の混合液と酢酸イソプロピル(208.7kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物38.04kgを得た。
5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1H-インドール-1-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(19.9kg、44.0mol)のテトラヒドロフラン(159.2kg)懸濁液に、窒素雰囲気下、1N水酸化ナトリウム水溶液(フレーク苛性ソーダ2.71kg、67.7mol、1.54eq.、水67.7kg)を加え、25℃で30分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル(156.2kg)を加え、分液した後、有機層を5%食塩水(食塩2.99kg、水56.7kg)で洗浄した。得られた有機層を水(59.7kg)で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル(8.7kg)で洗い込んだ。100Lまで40℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル(78.2kg)で4回共沸した。濃縮液にアセトニトリル(15.6kg)を加え、48℃で1時間攪拌した。懸濁液を0℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル(23.5kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物13.91kgを得た。
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 2.83(3H, d, J=4.4Hz), 3.18(3H, s), 3.50-3.54(2H, m), 4.04-4.08(2H, m), 5.69(1H, d, J=1.8Hz), 5.76(2H, s), 6.09(1H, dd, J=5.7, 2.2Hz), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 7.33(1H, s), 7.71-7.74(2H, m), 8.03(1H, s), 8.10-8.14(1H, m)
1H NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 2.83(3H, d, J=4.4Hz), 3.18(3H, s), 3.50-3.54(2H, m), 4.04-4.08(2H, m), 5.69(1H, d, J=1.8Hz), 5.76(2H, s), 6.09(1H, dd, J=5.7, 2.2Hz), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 7.33(1H, s), 7.71-7.74(2H, m), 8.03(1H, s), 8.10-8.14(1H, m)
5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-6-(2-メトキシエトキシ)-N-メチル-1H-インドール-1-カルボキサミドメタンスルホン酸塩(36.6kg、80.9mol)のテトラヒドロフラン(292.5kg)懸濁液に、窒素雰囲気下、1N水酸化ナトリウム水溶液(フレーク苛性ソーダ5.5kg、137.5mol、1.70eq.、水138kg)を加え、20℃で30分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル(287kg)を加え、分液した後、有機層を5%食塩水(食塩5.5kg、水104kg)で洗浄した。得られた有機層を水(110L)で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル(47.9kg)で洗い込んだ。184Lまで40℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル(144kg)で4回共沸した。濃縮液にアセトニトリル(28.8kg)を加え、45~46℃で1時間攪拌した。懸濁液を2℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル(43.2kg)で洗浄した。得られた結晶を50℃以下で減圧乾燥し、表記化合物25.92kgを得た。
Claims (2)
- 化合物(1g)
を製造する方法であって、
1-a)1,2-(メチレンジオキシ)-4-ニトロベンゼンと4-ブロモベンジルアルコールとを塩基存在下反応させて、化合物(1c)
を製造する工程1-a)と、
1-b)工程1-a)で得られる化合物(1c)とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1d)
を製造する工程1-b)と、
1-c)工程1-b)で得られる化合物(1d)とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物(1f)
を製造する工程1-c)と、
1-d)工程1-c)で得られた化合物(1f)におけるニトロ基のアミノ基への変換、4-ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により化合物(1g)
を製造する工程1-d)とを含む、方法。 - 工程1-d)において、パラジウム触媒及び硫酸を使用する、請求項1記載の製造方法。
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