JP2020015686A

JP2020015686A - トルバプタン、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法

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Publication number: JP2020015686A
Application number: JP2018139527A
Authority: JP
Inventors: 秀行十河; Hideyuki Togawa; 小野　直樹; Naoki Ono; 直樹小野; ヤスダノブヨシ; Nobuyoshi Yasuda
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2018-07-25
Publication date: 2020-01-30

Abstract

【課題】環境負荷が大きい溶媒を用いず、反応の操作性が向上され、かつ、高純度、高収率なトルバプタン、その塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法の提供。【解決手段】下記カルボン酸誘導体（Ｉ）を塩化チオニル等のクロロ化剤と反応させて対応する酸塩化物（ＩＩ）に変換する工程を含むトルバプタン、その塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、前記反応工程が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素に代表される、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である溶媒の存在下で行われる前記製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、トルバプタン、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する。

下記構造式

で表されるトルバプタン（７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）は、水利尿作用を有するバソプレシン受容体拮抗剤として有用であることが知られている。

トルバプタンの合成方法については複数知られているが、たとえば中国特許出願公開第１０４４１８８０３号明細書（特許文献１）には、下記スキームＡ

で示される、酸塩化物化反応を行う工程（「工程Ａ」と呼称する）と、下記スキームＢ

で示される、アミド化反応を行う工程（「工程Ｂ」と呼称する）とを経てトルバプタンを合成する方法が知られている。

中国特許出願公開第１０４４１８８０３号明細書

特許文献１に記載されたトルバプタンの合成方法において、工程Ａの溶媒として、ジクロロメタンが用いられる。ジクロロメタンは環境負荷が大きく、ベンゼン、トリクロロエチレン、およびテトラクロロエチレンとともに、日本では人の健康を保護する上で維持することが望ましい基準が設定されている。

また、特許文献１に記載されたトルバプタンの合成方法においては、酸塩化物化反応に長時間（約７．５時間）を要するという問題もある。

本発明者らは、特許文献１に記載の合成方法を検討している中で、工程Ａにおける酸塩化物化反応に用いられるクロロ化剤（塩素化剤）を過剰に添加した場合、工程Ｂにおいて、下記構造式

で表される不純物１が多量に副生してしまい、その後の精製操作で除去が困難であったため、工程Ａの後、減圧濃縮によりクロロ化剤を除去する必要があり、トルバプタンを合成するために要する時間が長くなってしまうという問題があることを見出した。その一方で、工程Ａにおけるクロロ化剤が１当量未満である場合には、上記スキームＡ中、構造式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）の回収量および下記構造式

で表される不純物２が増加してしまう問題点があることも本発明者らは見出した。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、環境負荷が大きい溶媒を用いず、反応の操作性が向上され、かつ、高純度、高収率でトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得ることができる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供することである。

本発明は、下記構造式（Ｉ）

で表される化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物とクロロ化剤とを反応させて下記構造式（ＩＩ）

で表される化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る酸塩化物化工程を含み、前記酸塩化物化工程において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物の存在下で反応が行われる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する（以下、当該発明を「第１の発明」と呼称する）。

第１の発明において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物は、溶媒として用いられることが好ましい。

また第１の発明において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、触媒として添加されてもよい。

第１の発明において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素であることが好ましい。

第１の発明において、前記クロロ化剤は、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは塩化オキサリルであることが好ましく、塩化チオニルであることがより好ましい。

第１の発明は、前記酸塩化物化工程で得られた下記構造式（ＩＩ）

で表される化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を、下記構造式（ＩＩＩ）

で表される化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物と反応させて、下記構造式

で表されるトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程をさらに含むことが好ましい。

また本発明は、下記構造式（ＩＩ）

で表されるトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程を含み、前記アミド化工程において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が溶媒として用いられる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法についても提供する（以下、当該発明を「第２の発明」と呼称する）。

第２の発明において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素であることが好ましい。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、前記アミド化工程は、２，６−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジンおよび炭酸カリウムから選ばれる塩基の存在下行われることがより好ましく、前記塩基は２，６−ルチジンであることが特に好ましい。

本発明によれば、環境負荷が大きい溶媒を用いる必要がなく、反応の操作性が向上され、かつ、高純度、高収率でトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得ることができる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供することができる。具体的には、酸塩化物化工程においては、小過剰のクロロ化剤で室温以下の温和な条件で反応を進行でき、従来とは異なり、クロロ化剤の添加量を厳密に制御する必要がなく、また、酸塩化物化反応後の濃縮、精製などの操作を行う必要がなく、操作性に優れる。さらには、このような本発明のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法によれば、不純物の生成が抑制され、高純度、高収率でトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得ることができるという利点がある。

第１の発明のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法は、下記スキームに示されるように、構造式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸）、その塩、またはそれらの溶媒和物とクロロ化剤とを反応（酸塩化物化反応）させて構造式（ＩＩ）で表される化合物（ＩＩ）（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイルクロライド）、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る酸塩化物化工程を含むことを特徴とする。

第１の発明は、酸塩化物化工程において、比誘電率（ε）が１０以上であり、かつ、ドナー数（Ｄｎ）が２０以上である化合物、すなわち、高極性・高塩基性化合物の存在下で反応が行われることを特徴とする。

化合物の極性に関する指標である「比誘電率」は、たとえば公知文献である、
・Laurence, C.; Nicolet, P.; Dalati, M. T.; Abboud, J.-L. M.; Notario, R. The Empirical Treatment of Solvent-Solute Interactions: 15 Years of π*. J. Phys. Chem. 1994, 98(23), 5807-5816.
・Reichardt, C. Solvents and Solvent Effect in Organic Chemistry. 3rd ed., Wiley-VCH, 2003, 653p.
などに、様々な化合物の比誘電率が記載されている。前記比誘電率が１０未満である化合物の存在下で酸塩化物化工程が行われた場合には、酸塩化物化反応が十分に進行せず、原料の化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物が多く回収されるという虞がある。一方、本発明に用いられる高極性・高塩基性化合物の比誘電率の上限値に特に制限はない。

また、化合物の塩基性に関する指標である「ドナー数」は、たとえば公知文献である、
・Reichardt, C. Solvents and Solvent Effect in Organic Chemistry. 3rd ed., Wiley-VCH, 2003, 653p.
・Cataldo, F. A Revision of the Gutmann Donor Numbers of a Series of Phosphoramides Including TEPA. Eur. Chem. Bull. 2015, 4(2), 92-97.
などに、様々な化合物のドナー数が記載されている。前記ドナー数が２０未満である化合物の存在下で酸塩化物化反応が行われた場合には、酸塩化物化反応が十分に進行せず、原料の化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物が多く回収されるという虞がある。一方、本発明に用いられる高極性・高塩基性化合物のドナー数の上限値に特に制限はない。

本発明に用いられる高極性・高塩基性化合物の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ：N,N-dimethylacetamide）（比誘電率：３８．３、ドナー数：２７．８）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（比誘電率：３３．０８）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（比誘電率：３１．３３、ドナー数：３２．２）、Ｎ−アセチルピロリジン、Ｎ−アセチルピペリジン、Ｎ−アセチルモルホリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ：N-methyl-2-pyrrolidone）（比誘電率：３２．５８、ドナー数：２７．３）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：N,N-dimethylformamide）（比誘電率：３７．０６、ドナー数：２６．６）、Ｎ−メチル−２−ピリドンなどのアミド系化合物；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素（ＴＭＵ：1,1,3,3-tetramethylurea）（比誘電率：２４．４６、ドナー数：２９．６）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（比誘電率：３７．６、ドナー数：２７．８）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ：N,N'-dimethylpropyleneurea）（比誘電率：３６．１２、ドナー数：２９．３）などのウレア系化合物；リン酸トリメチル（比誘電率：２１．２６、ドナー数：２３）、リン酸トリエチル（比誘電率：１０．９、ドナー数：２６）、リン酸トリプロピルなどのリン酸エステル系化合物が挙げられる。

これらの中でも、製造に広く用いられるという理由からは、第１の発明における酸塩化物化工程は、
・Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）

・Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）

・Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）

・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）

から選ばれる高極性・高塩基性化合物の存在下で行われることが好ましい。
第１の発明において、「比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物の存在下で反応が行われる」とは、上述のような高極性・高塩基性化合物を、酸塩化物化工程において、溶媒または触媒として用いることを意味する。高極性・高塩基性化合物を溶媒、触媒のいずれとして用いた場合でも、酸塩化物化工程における反応性を大幅に向上でき、小過剰のクロロ化剤で室温以下の温和な条件で反応を進行させることができる。また、高極性・高塩基性化合物を溶媒、触媒のいずれとして用いた場合でも、特許文献１に記載の方法で副生することが本発明者らにより見出された、不純物の副生が抑制される。具体的には、本発明者らは、特許文献１に記載の方法を検討している中で、酸塩化物化反応においてクロロ化剤を過剰に用い、酸塩化物化反応後に特許文献１に記載の減圧濃縮を行わなかった場合、その後のアミド化反応において、下記構造式

で表される不純物１が多量に副生してしまい、その後の精製操作で除去が困難であったため、酸塩化物化反応の後、減圧濃縮によりクロロ化剤を除去する必要があり、製造作業時間が長くなってしまうという問題があることを見出した。その一方で、特許文献１に記載の方法では、酸塩化物化反応におけるクロロ化剤が１当量未満である場合には、上記化合物（Ｉ）の回収量および下記構造式

で表される不純物２が増加してしまうため、特許文献１に記載された方法では、酸塩化物化反応に用いるクロロ化剤の添加量を化合物（Ｉ）に対して厳密に１当量用いる必要があり、反応の操作性が悪いという問題があることを本発明者らは見出した。これに対し、第１の発明では、クロロ化剤の添加量が過剰であっても、不純物１の副生が格段に抑制される。このため、第１の発明では、クロロ化剤の当量を厳密に制御する必要がないため小過剰のクロロ化剤を用いれば良く、酸塩化物化反応後の濃縮、精製などの操作を行う必要がなく、続けて後述のようにアミド化工程へ移行することができるため、操作性に優れる。このように、高極性・高塩基性化合物を溶媒、触媒のいずれとして用いた場合でも、不純物の生成が抑制され、高純度、高収率でトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得ることができる、本発明のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法が提供される。

第１の発明においては、後述する実験例などでも立証されるように、高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程において溶媒として用いた場合には、従来と比較して短時間（約１時間）で酸塩化物化反応を完結させることができるという利点がある。

また、高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程における溶媒として用いた場合には、そのまま同じ高極性・高塩基性化合物を、後述するアミド化工程における溶媒としても用いることができ、酸塩化物化工程に続けて、同じ高極性・高塩基性化合物を溶媒として用いたアミド化工程に移行することができ、操作性に優れるという効果が奏される。このように第１の発明においては、高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程における溶媒として用いる場合、酸塩化物化工程で用いたのと同じ溶媒をアミド化工程における溶媒として用いることが好ましい。たとえば、後述する実施例１のように、酸塩化物化工程における溶媒としてＤＭＡを用いた場合、アミド化工程における溶媒としてもＤＭＡを用いることが好ましい。

高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程における溶媒として用いる場合、特に制限はないが、化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に対し、０．１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜１００（Ｖ／Ｗ）倍量、より好ましくは３〜３０（Ｖ／Ｗ）使用される。

また高極性・高塩基性化合物をアミド化工程における溶媒として用いる場合、特に制限はないが、化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に対し、０．１（Ｖ／Ｗ）倍量以上、好ましくは１〜１００（Ｖ／Ｗ）倍量、より好ましくは３〜３０（Ｖ／Ｗ）使用される。

なお、本明細書において、Ｖは体積を表し、μＬ、ｍＬなどの単位が用いられる。Ｗは重量を表し、ｍｇ、ｇなどの単位が用いられる。

一方、高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程における触媒として用いる場合、高極性・高塩基性化合物以外の化合物を溶媒として用いても酸塩化物化反応を行うことができるというような効果が奏される。高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化工程における触媒として用いる場合、高極性・高塩基性化合物の添加量は、０．１〜１００モル％の範囲内であることが好ましく、１〜５０モル％の範囲内であることがより好ましく、３〜１３モル％であることが特に好ましい。

高極性・高塩基性化合物を酸塩化物化反応における触媒として用いる場合、溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：tetrahydrofuran）、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチル、スルホラン、２−ブタノン、アセトン、プロピレンカーボネート、シクロペンチルメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルなどの高極性・高塩基性化合物以外の化合物を好適に用いることができる。これらの中でも、化合物（Ｉ）をよく溶解できるという理由からは、ＴＨＦを溶媒として用いることが好ましい。

本明細書に記載される全ての発明において、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、トルバプタンは、塩であってもよく、金属塩、無機酸との塩、有機アミン、有機酸との塩など、許容される塩であれば特に制限されるものではない。それらの塩としては、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどのアミンとの塩、塩酸、硫酸、硝酸、スルホン酸、過塩素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸との塩を挙げることができる。

本明細書に記載される全ての発明において、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、トルバプタン、またはそれらの塩は、たとえば、水和物、またはメタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチル、２−ブタノン、アセトン、プロピレンカーボネート、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＭＵ、ＤＭＰＵなどの溶媒との溶媒和物であってもよい。

第１の発明において、高極性・高塩基性化合物を溶媒、触媒のいずれとして用いた場合でも、酸塩化物化反応に用いるクロロ化剤（塩素化剤）としては、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、トリホスゲン、ホスゲン、五塩化リンなどが挙げられ、これらに制限されるものではないが、中でも、クロロ化剤として汎用されるという理由からは、クロロ化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは塩化オキサリルであることが好ましく、速やかに酸塩化物化反応が進行するという理由からは、クロロ化剤は塩化チオニルであることが特に好ましい。

第１の発明においては、上述のように不純物の副生が抑制されるため、特許文献１に記載の方法のように、クロロ化剤の添加量を厳密に制御する必要がないとの利点がある。不純物２の生成を抑制するという理由からは、クロロ化剤は、前記化合物（Ｉ）に対し０．４〜１０．０当量の範囲内であることが好ましく、０．８〜３．０当量の範囲内であることがより好ましく、１．０〜１．２当量の範囲内であることがさらに好ましい。第１の発明においては、小過剰のクロロ化剤（１．１〜１．２当量）を用いることで、温和な条件で反応を進行させることができる。

第１の発明において、酸塩化物化反応の際の温度は特に制限されないが、好ましくは−３０〜１００℃の範囲内、より好ましくは−１０〜５０℃の範囲内、さらに好ましくは５〜３５℃の範囲内である。このように第１の発明においては、小過剰のクロロ化剤を用い、室温以下の温和な条件で酸塩化物化反応を進行させることができる。

第１の発明において、酸塩化物化反応の際の時間は、高極性・高塩基性化合物を溶媒として用いた場合には、上述のように従来と比較して、約１時間という短い時間で反応を完結させることができる。高極性・高塩基性化合物を溶媒として用いた場合の酸塩化物化反応の条件の好ましい一例としては、０℃で約１時間反応を行い、その後、約１時間室温（２５℃）で反応を行う場合が挙げられる。このような条件で反応を行うことにより、過剰の塩化チオニルを用いても、アミド化工程における不純物１の生成を抑制できるという利点がある。

一方、第１の発明において、酸塩化物化反応の際の時間は、高極性・高塩基性化合物を触媒として用いた場合には、十分に反応を完結させるために、反応時間は４８時間以内であることが好ましく、２４時間以内であることがより好ましい。

なお、酸塩化物化反応が十分に進行しているか否かは、酸塩化物化工程後の反応液からサンプリングし、下記スキームに示すようなメチルエステル体を誘導し、ＨＰＬＣにてメチルエステル体と化合物（Ｉ）との比率を比較することで確認することができる。

メチルエステル体は、化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に、メタノールを加え、室温で反応を行うことで合成することができる。メタノールは、化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に対して好ましくは１〜２００当量（好適には５０当量）添加する。

第１の発明は、以下に反応スキームの全体を示すように、前記酸塩化物化工程で得られた化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を、下記構造式（ＩＩＩ）で表される化合物（ＩＩＩ）（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）、その塩またはそれらの溶媒和物と反応させて、トルバプタン（７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程をさらに含むことが好ましい。第１の発明では、このようなアミド化工程を経ることで、不純物の生成が抑制され、高純度、高収率でトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造することが可能となる。

また本発明は、下記反応スキームに示すように、化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を、化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物と反応させて、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程を含み、前記アミド化工程において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が溶媒として用いられる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法（第２の発明）についても提供する。

第２の発明においてアミド化反応の溶媒として用いられる高極性・高塩基性化合物は、上述した高極性・高塩基性化合物を特に制限なく用いることができ、中でも、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵから選ばれるいずれかであることが好ましい。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化反応の際の化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物の添加量は、特に制限されるものではないが、化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に対し０．５〜１０．０当量の範囲内であることが好ましく、１．２〜２．０当量の範囲内であることがより好ましい。化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物の添加量が化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物に対し１．２当量未満である場合には、不純物１が増加する虞がある。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化反応は、塩基の存在下で行われることが好ましく、この塩基としては特に制限されるものではないが、２，６−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジン、炭酸カリウムなどの炭酸塩、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、リン酸カリウムなどのリン酸塩などが挙げられる。中でも、不純物の副生量が少ないという理由からは、２，６−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジンまたは炭酸カリウムを塩基として用いることが好ましく、有機溶媒に溶解し、かつ不純物１および不純物２の生成を抑制できるという理由からは、２，６−ルチジンを塩基として用いることが特に好ましい。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化反応に際しての塩基の添加量も特に制限されるものではないが、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜１０．０当量の範囲内であることが好ましく、１．９〜３．０当量の範囲内であることがより好ましく、２．０〜２．３当量の範囲内であることが特に好ましい。

第１の発明におけるアミド化工程において用いる溶媒としては特に制限はないが、上述のように酸塩化物化工程において高極性・高塩基性化合物を溶媒として用いた場合には、アミド化工程において同じ溶媒をそのまま用いることができる。また、第１の発明において、上述のように酸塩化物化工程で高極性・高塩基性化合物を触媒として用いた場合には、アミド化工程において好適に用いられる溶媒として、たとえばＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＭＵ、ＤＭＰＵなどが挙げられる。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化工程においては、水を添加することが好ましい。アミド化工程において水を添加する場合、その添加量は特に制限されないが、不純物１の生成を抑制するという理由からは、化合物（ＩＩ）、その塩またはそれらの溶媒和物に対して０．５当量以上であることが好ましく、０．５〜１００当量の範囲内であることがより好ましく、１〜１０当量の範囲内であることがさらに好ましい。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化反応の際の温度は特に制限されないが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜３５℃の範囲内である。アミド化反応の際の温度が３５℃を超える場合には、不純物１の生成が増加してしまう虞がある。

第１の発明、第２の発明のいずれにおいても、アミド化反応の際の時間は、４８時間以内であることが好ましく、１７時間以内であることがより好ましく、１〜２時間であることがさらに好ましい。

以下に、実施例および実験例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

＜実施例１＞
（１）酸塩化物化工程
カルボン酸である化合物（Ｉ）（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸）（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（３．５ｍＬ）を、０℃に冷却し、塩化チオニル（２０８μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌し、室温（２５℃）に昇温してさらに１時間撹拌し、酸塩化物である化合物（ＩＩ）（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイルクロライド）のＤＭＡ溶液を得た。

酸塩化物化反応の進行具合を確認するため、化合物（ＩＩ）の反応液５０μＬを抜き取り、メタノール（１０ｍＬ）に室温で加えてメチルエステル体に誘導し、転化率（反応により消失した反応物質の供給量に対する割合）を算出したところ、９９％であった。

（２）アミド化工程
アニリンである化合物（ＩＩＩ）（７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）（７７１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６９６μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）および水（４７μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（９．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記化合物（ＩＩ）のＤＭＡ溶液を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（２．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で２時間撹拌した。水（１．６ｍＬ）を加えて反応を停止し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）、１５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え有機層に目的物を抽出した。その有機層を５％塩酸水溶液（５．０ｍＬ）で２回、１０％炭酸カリウム・１０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層が５．０ｍＬになるように減圧濃縮を行った。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え溶液が５．０ｍＬになるように減圧濃縮を行う操作を２回行った後、酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加え、室温にて撹拌を行った。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル（３．０ｍＬ）でケーキ洗浄を行い、トルバプタン（白色固体、８４０ｍｇ）を得た。反応スキームを以下に示す。単離収率は７２％、純度（ＨＰＬＣ分析条件は下記）は９８．９２ａｒｅａ％であった。

（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ（内径：４．６ｍｍ、カラム長：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ、細孔径：１２ｎｍ）
・カラム温度：２５℃
・検出波長：２５４ｎｍ
・移動相：
Ａ；リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸でｐＨ３．１に調製
Ｂ；アセトニトリル
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・分析時間：５０ｍｉｎ
・注入量：１０μＬ
・移動相：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表１に示すように変えて濃度勾配制御した。

ＥＳＩ−ＭＳによる質量分析の結果は、m/z = 471 [M+Na]⁺であった。
また、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, major conformational isomer)の結果は以下のとおり。δ = 1.48-1.58 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.72 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (brs, 1H), 6.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
＜実施例２＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１．８ｍＬ）を、０℃に冷却し、塩化チオニル（１２３μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌し、メタノール（２．６３ｍＬ、６４．９９ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、有機層に目的物を抽出した。さらに１０％炭酸カリウム水溶液（５．０ｍＬ）、１５％塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を用いて洗浄を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮し、目的物の粗体（３７６ｍｇ）を得た。得られた粗体にメタノール（２．０ｍＬ）を加え、５０℃に昇温し溶解させた。室温まで放冷した後、水（２．０ｍＬ）を加え、結晶を濾過した。水／メタノール（１／１）溶液（５．０ｍＬ）でケーキ洗浄を行い、化合物（ＩＩ）のメチルエステル体（メチル２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾエート）（白色固体、２８０ｍｇ）を得た。反応スキームを以下に示す。単離収率は７６％であった。

ＥＳＩ−ＭＳによる質量分析の結果は、m/z = 306 [M+Na]⁺であった。
また、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)の結果は以下のとおり。δ = 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 7.95-7.99 (m, 1H).
＜実験例１：酸塩化物化工程における溶媒の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）に下記溶媒１〜１１のいずれか（５．０ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（２９８μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。

・溶媒１：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
・溶媒２：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）
・溶媒３：Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）
・溶媒４：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）
・溶媒５：リン酸トリエチル（ＯＰ（ＯＥｔ）_３）
・溶媒６：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
・溶媒７：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
・溶媒８：トルエン
・溶媒９：アセトニトリル
・溶媒１０：酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）
・溶媒１１：２−ブタノン
０℃で撹拌し、溶媒１〜４については反応を１時間行った時点、溶媒７〜１１については反応を２４時間行った時点、溶媒５、６については反応を１時間行った時点および２４時間行った時点で反応液のサンプリングを行って反応の進行を確認した。サンプリングは、反応液５０μＬを抜き取り、メタノール（１０ｍＬ）に室温で加えてメチルエステル体に誘導した。反応スキームを以下に示す。実施例１に記載したものと同様の条件でＨＰＬＣで分析した。結果を表２に示す。

＜実験例２：アミド化工程における溶媒の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）に実験例１で用いた溶媒１〜４のいずれかを５．０ｍＬ加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（２９８μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温してさらに１時間撹拌し、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（１８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１７１μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）および水（１２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液（酸塩化物化工程で用いた溶媒と同じ溶媒（たとえば、酸塩化物化工程でＤＭＡ（溶媒１）を用いた場合には、ここでもＤＭＡを使用））（３．０ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、酸塩化物化工程で用いた溶媒と同じ溶媒（たとえば、酸塩化物化工程でＤＭＡ（溶媒１）を用いた場合には、ここでもＤＭＡを使用））（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。反応スキームを以下に示す。０℃で１７時間撹拌した後、４００μＬの水を加えて反応を停止した。

酸塩化物化工程の反応の途中（０℃で１時間反応させた時点、ならびに、その後室温で１時間反応させた時点）、反応液を２μＬ抜き取り、１ｍＬのメタノールに加えてサンプルを調製し、実施例１に記載したものと同様の条件でＨＰＬＣで分析した。結果を表３に示す。

また、アミド化工程の反応の途中（１時間反応させた時点）、ならびに、アミド化工程の反応停止後（１７時間反応後）に得られた溶液から１６７ｍｇを抜き取り、２０ｍＬのアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝４：６）で希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。結果を表４に示す。

ここで、表中、「Ｎ．Ｃ．」は０．０１％未満であったことを示す。表４に示されるように、アミド化反応の反応液において、従来問題となっていた不純物１の量は全て０．０１％未満であり、不純物２などのその他の不純物も、後の精製工程で容易に除去可能なレベルであった。

＜実験例３：酸塩化物化工程におけるクロロ化剤の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（５．０ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化ホスホリル（３７１μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温してさらに１時間撹拌し、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（１８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１７１μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）および水（１２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３．０ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．６０ｍｍｏｌ／ｇ、１．０５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で１時間撹拌した。反応スキームを以下に示す。反応液を２μＬ抜き取り、１ｍＬのメタノールに加えてサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析した。結果を表５に示す。

＜実験例４：酸塩化物化工程におけるクロロ化剤の添加量の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（５．０ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、化合物（Ｉ）に対し１．１当量の塩化チオニル（２９８μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温してさらに１時間撹拌し、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（１８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１７１μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）および水（１２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３．０ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）のＤＭＡ溶液（濃度０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で１時間撹拌した。反応スキームを以下に示す。酸塩化物化工程の反応の途中、反応液を２μＬ抜き取り、１ｍＬのメタノールに加えてサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析した。０℃で１７時間撹拌した後、水４００μＬを加えて反応を停止した。得られた溶液から１６７ｍｇを抜き取り、２０ｍＬのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）水溶液（ＭｅＣＮ：水＝４：６）で希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。また、酸塩化物化工程において、塩化チオニルを化合物（Ｉ）に対し１．２当量とした場合も同様に行った。酸塩化物化工程で得られたサンプルについての結果を表６、アミド化工程で得られたサンプルについての結果を表７に示す。

＜実験例５：酸塩化物化工程におけるクロロ化剤の滴下温度の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（４．３０ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（２２ｍＬ）を加えて３５℃に加熱し、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。３５℃で１時間撹拌し、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．５９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（４６５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（４２０μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）および水（２８．２μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．５９ｍｍｏｌ／ｇ、２．６５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。反応スキームを以下に示す。酸塩化物化工程の反応の途中、反応液を２０μＬ抜き取り、１０ｍＬのメタノールに加えてサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析した。０℃で２時間撹拌した後、水１ｍＬを加えて反応を停止した。得られた溶液から９６．０ｍｇを抜き取り、２０ｍＬのメタノールで希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率（９４．８％）を求めた。

酸塩化物化の際に、塩化チオニル滴下後に３５℃で３時間撹拌した例も上記と同様の方法にて酸塩化物化とアミド化を実施した。酸塩化物化工程で得られたサンプルについての結果を表８、アミド化工程で得られたサンプルについての結果を表９に示す。

＜実験例６：酸塩化物化工程における触媒添加の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５．０ｍＬ）および触媒量（５モル％）のＤＭＡ（１７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（２９８μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で撹拌し、１時間後および２４時間後に反応液のサンプリングを行って反応の進行を確認した。サンプリングは、反応液５０μＬを抜き取り、メタノール（１０ｍＬ）に室温で加えてメチルエステル体に誘導した。反応スキームを以下に示す。実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣで分析した。また、ＤＭＡを添加しなかった場合、ならびに、ＤＭＡの代わりにＴＭＵ、ＤＭＰＵ、Ｎ−メチル−２−ピリドンを触媒量（５モル％）添加した場合についても同様に行った。結果を表１０に示す。

＜実験例７：アミド化工程における塩基の種類の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（４．３８ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（１４．１ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２７ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．８３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（６４９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８７μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．８３ｍｍｏｌ／ｇ、２．６４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。また、２，６−ルチジンの代わりに、以下の塩基；
・Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ）、
・トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、
・Ｎ−メチルモルホリン（Ｎ−Ｍｅ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、
・ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、
・２，４，６−トリメチル−ピリジン（２，４，６−（Ｍｅ）_３−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、
・炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）
についても、下記反応スキームに示すように、化合物（ＩＩ）に対し２．３当量添加してアミド化反応を行った。０℃で２時間撹拌した後、得られた溶液から２μＬを抜き取り、１ｍＬのメタノールで希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。結果を表１１に示す。

＜実験例８：アミド化工程における塩基の添加量の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（４．３７ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（１４ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２７ｍＬ、１７．２０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．８２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（６２９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、および２，６−ルチジン（５７２μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．８２ｍｍｏｌ／ｇ、２．６２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。また、２，６−ルチジンの添加量を前記化合物（ＩＩ）に対して１．９当量、２．１当量、２．５当量または３．０当量とした場合についても、下記反応スキームに示すようにアミド化反応を行った。０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液から２μＬを抜き取り、１ｍＬのメタノールで希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。結果を表１２に示す。

＜実験例９：アミド化工程におけるアニリン（化合物（ＩＩＩ））の添加量の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（４．３０ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（１４ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２２ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．８３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（６４５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８３μＬ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．８３ｍｍｏｌ／ｇ、２．６３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。また、化合物（ＩＩＩ）の添加量を前記化合物（ＩＩ）に対して１．０当量、１．２当量または２．０当量とした場合についても、下記反応スキームに示すように、アミド化反応を行った。

・１．０当量：２０時間、
・１．２当量：２時間、
・１．５当量：１時間、
・２．０当量：０．５時間
の時点で、得られた溶液から２μＬを抜き取り、１ｍＬのメタノールで希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。結果を表１３に示す。

＜実験例１０：アミド化工程における水の添加量の検討＞
カルボン酸である化合物（Ｉ）（４．３６ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（１４．３ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、塩化チオニル（１．２４ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度：０．８２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。ここで、前記濃度は、酸塩化物化反応が収率１００％で進行したと仮定し、以下の式で算出した。

次に、アニリンである化合物（ＩＩＩ）（６５４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５９０μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）および水（３０．６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記で得られた酸塩化物である化合物（ＩＩ）の溶液（濃度０．８２ｍｍｏｌ／ｇ、２．６８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）で洗い込みを行った後、０℃で撹拌した。また、水の添加量を前記化合物（ＩＩ）に対して０当量、３当量または１０当量とした場合についても、下記反応スキームに示すように、アミド化反応を行った。得られた溶液から２μＬを抜き取り、１ｍＬのメタノールで希釈してサンプルを調製し、実施例１に記載したのと同様の条件でＨＰＬＣにて分析して収率を求めた。結果を表１４に示す。

今回開示された実施の形態及び実施例、実験例は全ての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内で全ての変更が含まれることが意図される。

Claims

下記構造式（Ｉ）

で表される化合物（Ｉ）、その塩、またはそれらの溶媒和物とクロロ化剤とを反応させて下記構造式（ＩＩ）

で表される化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る酸塩化物化工程を含み、
前記酸塩化物化工程において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物の存在下で反応が行われる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、溶媒として用いられる、請求項１に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、触媒として添加される、請求項１に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記酸塩化物化工程において、テトラヒドロフランが溶媒として用いられる、請求項３に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記クロロ化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは塩化オキサリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記クロロ化剤が塩化チオニルである、請求項６に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記酸塩化物化工程で得られた下記構造式（ＩＩ）

で表される化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を、下記構造式（ＩＩＩ）

で表される化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物と反応させて、下記構造式

で表されるトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
下記構造式（ＩＩ）

で表される化合物（ＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物を、下記構造式（ＩＩＩ）

で表される化合物（ＩＩＩ）、その塩、またはそれらの溶媒和物と反応させて、下記構造式

で表されるトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物を得るアミド化工程を含み、
前記アミド化工程において、比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が溶媒として用いられる、トルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
比誘電率が１０以上であり、かつ、ドナー数が２０以上である化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素である、請求項９に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記アミド化工程が、２，６−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジンおよび炭酸カリウムから選ばれる塩基の存在下行われる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
前記塩基が２，６−ルチジンである、請求項１１に記載のトルバプタン、その塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。