JP2900104B2 - 2−アミノ−6−ハロゲノプリンの合成中間体の製造方法 - Google Patents
2−アミノ−6−ハロゲノプリンの合成中間体の製造方法Info
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Description
ゲノプリンの合成中間体の製造方法に関する。さらに詳
しくは、抗ウィルス剤として有用な化合物を製造するた
めの合成中間体として有用な2−アミノ−6−ハロゲノ
プリンの合成中間体の製造方法に関する。
ノ−6−ハロゲノプリンは、例えば特公昭56−333
96号、特開昭60−58982号、特開昭60−20
8954号、特開平2−59583号、特開平4−10
8788号各公報に記載されているように、グアニンヌ
クレオシド類似物の製造に有用な中間体として知られて
いる。この2−アミノ−6−ハロゲノプリンを合成する
方法としては、従来より幾つかの方法が開発されてい
る。6−クロロ体を形成させる方法としては、例えば、
グアニンに五硫化リンを作用させてプリン環の6位に
メルカプト基を導入し、次いで塩素を吹き込み6−クロ
ロ体を形成させる方法(British Patent
767,216,J.Am.Chem.Soc.77,
1676)が挙げられる。しかし、この方法では使用す
る五硫化リンの分解物の臭気が強く、公害発生の恐れが
ある。また収率も満足されるものでなく、しかも生成す
るチオグアニンに変異原性が認められるなど危険な化合
物であることも危惧されていた。また、2−アミノ−
6−メルカプトプリンにヨウ化メチルを作用させて6−
メチルチオ体を形成させ、次いで塩素を吹き込み6−ク
ロロ体を形成させる方法(J.Am.Chem.So
c.79,2185−8,J.Am.Chem.So
c.82,2633−40)も知られているが、これも
チオグアニンを原料とすることから、前記のの方法と
同様な危険性が危惧されている。
モニウム塩の存在下にオキシ塩化リンを作用させて直接
に6−クロロ体を合成する方法が報告されている(特開
昭61−227583号)。しかし、この方法では四級
アンモニウム塩が高価であり、またグアニンの溶解性が
悪いことから収率が30〜42%と低く、経済的に有利
な方法とはいえないのが実情である。また、6−ブロモ
体を形成させる方法としては、例えば、チオグアニンに
臭素を作用させ、6−ブロモ体を形成させる方法(J.
Org.Chem.,27,986,1962)、6−
ヨード体を形成させる方法としては、チオグアニンに塩
素を作用させ、6−クロロ体を形成したのち、ヨウ化水
素を作用させ、ヨード体を得る方法(J.Pharm.
Sci.,57,2056,1968)等が挙げられ
る。しかし、これらの方法も出発原料となるチオグアニ
ンが前記と同様にグアニンに五硫化リンを作用させて製
造するため、五硫化リンの分解物の臭気が強く、公害発
生の恐れがあり、また目的物である2−アミノ−6−ハ
ロゲノプリンまでの全体の収率が低く、操作が繁雑であ
るなどと満足するものではなく、経済的に有利な方法と
はいえない。
−ハロゲノプリンの合成中間体を製造する方法を提供す
ることにある。
点を含まない全く別の製造方法を模索したところ、新規
な合成中間体を見出すとともに、この中間体から収率よ
く目的の2−アミノ−6−ハロゲノプリンが合成可能で
あることを見出し、本発明を完成するに到った。すなわ
ち、本発明の要旨は、
物をハロゲン化剤の存在下、一般式(3):
子、炭素数1〜5のアルキル基または芳香族基を示す
か、または窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んで
いてもよい環をN基と共に形成する。R 4 は水素原子、
炭素数1〜5のアルキル基または芳香族基を、R 3 は単
結合または炭素数1〜5のアルキレン基を示す。)で表
される化合物と反応させることを特徴とする一般式
(1):
記と同意義である。Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子またはフッ素原子を示す。)で表される化合物の製造
方法に関する。
法において使用される合成中間体は、(1)一般式
(1)で表される化合物、および(2)一般式(1)で
表される化合物を用いて2−アミノ−6−ハロゲノプリ
ンを合成する過程で得られる一般式(2):
される2−ホルミルアミノ−6−ハロゲノプリンまたは
その塩である。
びその製造方法について、以下に説明する。
R1およびR2で表される基としては、水素原子、炭素
数1〜5のアルキル基または芳香族基であるが、このア
ルキル基としては直鎖状、分岐状のいずれでもよく、例
えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピ
ル基等が挙げられる。また、芳香族基としてはフェニル
基等が挙げられる。また、R1およびR2で表される基
はN基と共に環を形成していてもよく、この場合環の一
部に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よい。
素数1〜5のアルキル基または芳香族基であり、これら
のアルキル基または芳香族基としては前記と同様なもの
が挙げられる。R3は単結合またはメチレン基、エチレ
ン基、プロピレン基等の直鎖状の炭素数1〜5のアルキ
レン基を示す。このような置換基で表される一般式
(1)で表される化合物の好ましい例としては、例えば
R1、R2はともにメチル基、または一方がフェニル基
で他方がメチル基、R4は水素原子、R3は単結合の化
合物等が挙げられる。
はフッ素原子を示す。好ましくは塩素原子、臭素原子で
ある。
合物は、グアニン、その塩またはその水和物をハロゲン
化剤の存在下、一般式(3)で表される化合物と反応さ
せることによって得られる。
グアニンを用いるが、その塩またはその水和物であって
もよい。グアニンの塩としては、特に限定されるもので
はなく、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸
塩、ナトリウム塩等が挙げられる。グアニンの水和物と
しては、特に限定されるものではなく、例えばグアニン
の塩酸塩1水和物、グアニンの塩酸塩2水和物、グアニ
ンのリン酸水和物、グアニンのナトリウム塩1水和物等
が挙げられる。ここで用いられるハロゲン化剤としては
オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩
化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン等の公知の
塩素化剤;オキシ臭化リン、臭化チオニル、三臭化リ
ン、五臭化リン等の公知の臭化剤;三ヨウ化リン等の公
知のヨウ化剤;三フッ化リン、オキシフッ化リン等の公
知のフッ化剤が例示される。塩素化剤としては、反応率
を考慮すれば、オキシ塩化リンが好ましい。
いて、R1、R2、R3およびR4で表される基として
は、一般式(1)で表される化合物の場合と同様のもの
が挙げられる。このような一般式(3)で表される化合
物としては、具体的には例えば、N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N−メチル
ホルムアニリド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−
ホルミルピロリジン、N−ホルミルピペリジン、N−ホ
ルミルピペラジン、N−ホルミルモルホリン、N−ホル
ミルチオモルホリンなどが挙げられ、好ましくはN,N
−ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアニリドで
ある。
ようにハロゲン化剤の存在下にグアニン、その塩または
その水和物と反応する。本発明において溶媒は特に必要
ではないが、操作性の向上の点から不活性溶媒の使用が
好ましく、例えばジクロルメタン、ジクロルエタン、ク
ロルベンゼン、ジクロルベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム等が挙げられる。
工程での反応では、グアニン、その塩またはその水和物
1モルに対してハロゲン化剤を通常2〜10モル、好ま
しくは2〜5モル、さらに好ましくは2.5〜3.5モ
ル使用される。また、一般式(3)で表される化合物の
使用量は、溶媒を用いる場合にはグアニン、その塩また
はその水和物1モルに対して通常1〜20モル、好まし
くは3〜10モル、さらに好ましくは4〜6モルであ
る。溶媒を用いない場合には、グアニン、その塩または
その水和物1モルに対して通常5〜30モル、好ましく
は10〜20モル、さらに好ましくは10〜15モルで
ある。これよりも少なければ収率は低下し、また多くて
もそれに見合った収率の上昇はなく経済的でない。
(3)で表される化合物の種類によって異なるが、通常
20〜150℃の温度である。例えば、N,N−ジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、通常80〜120
℃であり、N−メチルホルムアニリドを使用する場合に
は通常40〜60℃の範囲が好ましい。また、溶媒を用
いる場合には、使用する溶媒の通常沸点付近の温度で行
われ、一般式(1)で表される化合物の熱安定性の点よ
り120℃を越えないことが望ましい。例えば一般式
(3)で表される化合物として、N,N−ジメチルホル
ムアミドあるいはN−メチルホルムアニリドを使用し、
溶媒として1,2−ジクロルエタンを使用した場合に
は、通常70〜85℃の範囲が好ましい。また、反応時
間は通常1〜15時間、好ましくは3〜10時間、さら
に好ましくは4〜8時間反応させることによって終了す
る。
される化合物は、分離精製して次の工程に用いてもよ
く、あるいは分離精製することなく反応混合物をそのま
ま次の工程に用いてもよい。
は、反応混合物に水を加え残留する反応試薬を加水分解
すると同時に、一般式(1)で表される化合物を加水分
解することにより目的化合物である2−アミノ−6−ハ
ロゲノプリンを得ることができる。この場合、反応混合
物に水を加えることにより強酸性物質が副生してくるの
で、後述の加水分解の例で示されるような強酸性物質等
を添加することなく加水分解を行うことができる。
離精製する場合は、反応混合物を冷却し、炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水溶液で処理することにより
得られる。一般式(1)で表される化合物は、理論値に
近い収率で得ることができるので次の工程にそのまま使
用してもよいが、多少の副生成物の存在を懸念するなら
ば、公知の手段、例えば濾過、再結晶等の手段を適宜使
用することによって単離することができる。
(1)の化合物を用いて目的化合物である2−アミノ−
6−ハロゲノプリンを製造する方法について、以下説明
する。即ち、一般式(1)の化合物を加水分解して目的
化合物である2−アミノ−6−ハロゲノプリンを製造す
る方法としては、次の2通りの方法が用いられる。 (1)方法a:分離精製をした、あるいはしていない一
般式(1)で表される化合物を直ちに加水分解する方
法。 (2)方法b:分離精製した一般式(1)の化合物を予
め弱酸性の条件下に加水分解して2−ホルミルアミノ−
6−ハロゲノプリンまたはその塩(式(2)の化合物、
本発明の新規な合成中間体)とし、さらに加水分解する
方法。
分解されにくく、20℃を越えるとグアニンの副生が多
くなる。従って通常0〜100℃の温度で1〜24時
間、好ましくは10〜20℃の温度で10〜20時間反
応させることによって終了する。この場合、分離精製し
た一般式(1)の化合物を加水分解するには、強酸性物
質、中性物質、またはアルカリ性物質等の存在下に加水
分解させるのが好ましい。例えば塩酸、硫酸、燐酸、p
−トルエンスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等が挙げられる。分離精製していない一般式(1)
の化合物を有する反応混合物を用いる場合には、前記の
ように強酸性物質等の添加は不要である。
させることによって、式(2)で表される2−ホルミル
アミノ−6−ハロゲノプリンまたはその塩が得られる。
2−ホルミルアミノ−6−ハロゲノプリンまたはその塩
は、本発明で初めて見出された新規な化合物である。通
常20〜100℃の温度で1〜10時間、好ましくは5
0〜70℃の温度で3〜5時間反応させることによって
終了する。ここで弱酸性の条件に調整するには、特に限
定されるものではないが、酸性物質例えば酢酸、プロピ
オン酸、塩酸等を添加することにより行なわれる。
ある2−アミノ−6−ハロゲノプリンを得ることができ
る。通常0〜50℃の温度で1〜24時間、好ましくは
5〜30℃の温度で2〜20時間反応させることによっ
て終了する。この場合においても、前記の方法aの場合
と同様に強酸性物質、中性物質、またはアルカリ性物質
等の存在下に加水分解させるのが好ましい。
よりもグアニンの副生が少ないという特徴が見出されて
いる。加水分解により得られる反応生成物は、目的化合
物である2−アミノ−6−ハロゲノプリンがほとんどの
場合と、グアニンを少量含む場合がある。グアニンを少
量含む場合は、該混合物に熱アンモニア水を加え、不溶
物のグアニンを濾過することにより2−アミノ−6−ハ
ロゲノプリンを分離精製できる。
ともにメチル基で、R3は単結合、R4は水素原子、X
は塩素原子である場合の2−アミノ−6−クロロプリン
の合成経路は以下の通りである。
合物を用いて製造することのできる2−アミノ−6−ハ
ロゲノプリンは、前記のように例えば特公昭56−33
396号、特開昭60−58982号、特開昭60−2
08954号、特開平2−59583号、特開平4−1
08788号各公報に記載されているように、抗ウイル
ス剤として有用なグアニンヌクレオシド類似物の合成中
間体として利用することができる。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。
メチルホルムアミド73.1g(1.0モル)に加え、
次いでグアニン(住化ファインケム(株)社製)15.
1g(0.1モル)を加え、100℃で4時間攪拌し
た。冷却後、20℃で注意深く水100mlを加えた。
室温で24時間攪拌後、析出した結晶を濾取した。得ら
れた結晶を25%アンモニア水100mlに加熱溶解し
不溶物を濾過した。母液を減圧下に濃縮し析出する結晶
を濾取し、2−アミノ−6−クロロプリンの白色結晶
9.3g(0.055モル)を得た(収率55%)。
−ジメチルホルムアミド263.1g(3.6モル)に
加え、次いでグアニン(住化ファインケム(株)社製)
45.3g(0.3モル)を加え、100℃で5時間攪
拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウム315.0g
(3.75モル)を水1500mlに加えた中に反応液
を注入した。析出した結晶を濾取し、水500mlで洗
浄し、2−ジメチルアミノメチレンアミノ−6−クロロ
プリンの結晶を得た。その物性は以下のとおりである。
ノ−6−クロロプリンの結晶を35%塩酸250.0g
(2.40モル)に加え15℃で20時間攪拌した。結
晶を濾取し、メタノール50mlで洗浄した。得られた
結晶を25%アンモニア水300mlに加熱溶解し活性
炭5.0gで処理した。母液を減圧下に濃縮し、析出す
る結晶を濾取し、2−アミノ−6−クロロプリンの白色
結晶30.5g(0.18モル)を得た(収率60
%)。
レンアミノ−6−クロロプリンの結晶を酢酸78.1g
(1.3モル)に加え、60℃で4時間攪拌した。反応
液の一部を取り、その物性を調べたところ、2−ホルミ
ルアミノ−6−クロロプリンであることが確認された。
その物性は以下のとおりである。
塩酸218.8g(2.1モル)を加え、10℃で12
時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール50mlで洗
浄した。得られた結晶を25%アンモニア水300ml
に加熱溶解し、活性炭5.0gで処理した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する結晶を濾取し2−アミノ−6−ク
ロロプリンの白色結晶33.0g(0.195モル)を
得た(収率65%)。
レンアミノ−6−クロロプリンの結晶を12%酢酸水溶
液650mlに加え、70℃で3時間攪拌した。析出し
た結晶を濾取、水洗し、2−ホルミルアミノ−6−クロ
ロプリン酢酸塩を得た。次いで、この結晶を10%水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、室温で2時間攪拌した。
その後、35%塩酸で中和し、析出した結晶を濾取、水
洗し、2−アミノ−6−クロロプリンの白色結晶35.
6g(0.21モル)を得た(収率70%)。
(0.3モル)をN−メチルホルムアニリド490.5
g(3.6モル)に加え、次いでオキシ塩化リン13
8.0g(0.9モル)を滴下し、50℃で5時間攪拌
した。冷却後、水1500ml中に反応液を滴下しなが
ら、炭酸ナトリウム217.5g(2.05モル)で中
和した。析出した結晶を濾取、水洗し、2−フェニルメ
チルアミノメチレンアミノ−6−クロロプリンの結晶を
得た。その物性は以下のとおりである。
ンアミノ−6−クロロプリンの結晶を実施例4と同様に
処理して、2−アミノ−6−クロロプリンの白色結晶3
8.2g(0.225モル)を得た(収率75%)。
ル)、オキシ塩化リン138.0g(0.9モル)を
1,2−ジクロルエタン500mlに加え、次いでグア
ニン(住化ファインケム(株)社製)45.3g(0.
3モル)を加え、80℃で8時間攪拌した。冷却後、水
1200ml中に反応液を注入した。次いで、炭酸ナト
リウム175.6g(1.65モル)を添加し、水層の
pHを4に調整した。30分間攪拌後、静置し、水層を
分取した。水酸化ナトリウム25.2g(0.63モ
ル)をゆっくり添加した。析出した結晶を濾取し、水2
00mlで洗浄し、2−ジメチルアミノメチレンアミノ
−6−クロロプリンの結晶60.7g(0.27モル)
を得た。次いで、実施例4と同様に処理して、2−アミ
ノ−6−クロロプリンの白色結晶35.6g(0.21
モル)を得た(収率70%)。
えて五塩化リンを187.4g(0.9モル)使用する
以外は、実施例1と同様に反応させることにより2−ア
ミノ−6−クロロプリンの白色結晶を得ることができ
る。
えてN,N−ジエチルホルムアミド、またはN−ホルミ
ルピペリジンを使用する以外は、実施例2と同様に反応
させることにより、中間体としてそれぞれ2−ジエチル
アミノメチレンアミノ−6−クロロプリン、または2−
ピペリジノメチレンアミノ−6−クロロプリンの結晶を
得ることができる。さらにこれらの結晶を実施例2と同
様に処理して、2−アミノ−6−クロロプリンの白色結
晶を得ることができる。
ロルベンゼンを使用する以外は、実施例6と同様に反応
させることにより2−アミノ−6−クロロプリンの白色
結晶を得ることができる。
メチルホルムアミド73.1g(1.0モル)に加え、
次いでグアニン(住化ファインケム(株)社製)15.
1g(0.1モル)を加え、100℃で4時間攪拌し
た。冷却後、20℃で注意深く水200mlを加えた。
室温で24時間攪拌後、析出した結晶を濾取した。得ら
れた結晶を25%アンモニア水200mlに加熱溶解し
不溶物を濾過した。母液を減圧下に濃縮し析出する結晶
を濾取し、2−アミノ−6−ブロモプリンの淡黄色結晶
11.1g(0.052モル)を得た(収率52%)。
メチルホルムアミド263.1g(3.6モル)に加
え、次いでグアニン(住化ファインケム(株)社製)4
5.3g(0.3モル)を加え、100℃で8時間攪拌
した。冷却後、炭酸水素ナトリウム315.0g(3.
75モル)を水2000mlに加えた中に反応液を注入
した。析出した結晶を濾取し、水500mlで洗浄し、
2−ジメチルアミノメチレンアミノ−6−ブロモプリン
の結晶を得た。その物性は以下のとおりである。
ノ−6−ブロモプリンの結晶を30%臭化水素酸64
7.3g(2.40モル)に加え15℃で20時間攪拌
した。結晶を濾取し、メタノール50mlで洗浄した。
得られた結晶を25%アンモニア水500mlに加熱溶
解し活性炭5.0gで処理した。母液を減圧下に濃縮
し、析出する結晶を濾取し、2−アミノ−6−ブロモプ
リンの淡黄色結晶37.2g(0.17モル)を得た
(収率58%)。得られたものは実施例10で合成した
ものとLC、UVで一致した。
チレンアミノ−6−ブロモプリンの結晶を酢酸78.1
g(1.3モル)に加え、60℃で4時間攪拌した。反
応液の一部を取り、その物性を調べたところ、2−ホル
ミルアミノ−6−ブロモプリンであることが確認され
た。その物性は以下のとおりである。
臭化水素酸566.4g(2.1モル)を加え、10℃
で12時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール50m
lで洗浄した。得られた結晶を25%アンモニア水50
0mlに加熱溶解し、活性炭5.0gで処理した。母液
を減圧下に濃縮し、析出する結晶を濾取し2−アミノ−
6−ブロモプリンの淡黄色結晶40.5g(0.19モ
ル)を得た(収率63%)。得られたものは実施例10
で合成したものとLC、UVで一致した。
る以外は、実施例12と同様に行ない、2−アミノ−6
−ヨードプリンの淡黄色結晶を収率47%で得た。 実測値 C:23.00% H:1.54% N:26.83% I:48.62% 計算値 C:22.85% H:1.63% N:26.61% I:48.88%
ル)、オキシ塩化リン138.0g(0.9モル)を
1,2−ジクロルエタン500mlに加え、次いでグア
ニン塩酸塩(住化ファインケム(株)社製)56.3g
(0.3モル)を加え、80℃で8時間攪拌した。冷却
後、水600ml中に反応液を注入した。次いで、21
%炭酸ナトリウム水溶液760g(1.5モル)を添加
し、水層のpHを4に調整した。30分間攪拌後、静置
し、水層を分取した。30%水酸化ナトリウム水溶液1
00g(0.75モル)を滴下した。析出した結晶を濾
取し、水200mlで洗浄し、2−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−6−クロロプリンの結晶60.7g(0.
27モル)を得た(収率90%)。
(0.03モル)、テトラエチルアンモニウムクロリド
7.5g(0.045モル)、オキシ塩化リン27.1
g(0.177モル)をアセトニトリル60mlに加
え、70分間加熱還流下で攪拌した。冷却後、結晶を濾
取し、水50ml中へ懸濁した。さらに30%水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、次いで1N塩酸でp
Hを7に調整した。結晶を濾取し、25%アンモニア水
50mlに加熱溶解し、不溶物を濾去した。母液を減圧
下に濃縮し、析出する2−アミノ−6−クロロプリンの
結晶2.0g(0.012モル)を得た(収率39
%)。
で表される合成中間体を原料とすれば、収率よく目的の
2−アミノ−6−ハロゲノプリンを合成することができ
る。また副原料が安価であり、経済的に有利である。
Claims (5)
- 【請求項1】 グアニン、その塩またはその水和物をハ
ロゲン化剤の存在下、一般式(3): 【化1】 (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子、炭素数1
〜5のアルキル基または芳香族基を示すか、または窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を
N基と共に形成する。R4は水素原子、炭素数1〜5の
アルキル基または芳香族基を、R3は単結合または炭素
数1〜5のアルキレン基を示す。)で表される化合物と
反応させることを特徴とする一般式(1): 【化2】 (式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同意義で
ある。Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ
素原子を示す。)で表される化合物の製造方法。 - 【請求項2】 グアニン、その塩またはその水和物1モ
ルに対してハロゲン化剤を2〜10モル使用する請求項
1記載の製造方法。 - 【請求項3】 グアニン、その塩またはその水和物1モ
ルに対して一般式(3)で表される化合物を、溶媒を用
いる場合には1〜20モル、溶媒を用いない場合には5
〜30モル使用する請求項1記載の製造方法。 - 【請求項4】 一般式(3)で表される化合物が、N,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムア
ミド、N−メチルホルムアニリド、N,N−ジメチルア
セトアミド、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルピ
ペリジン、N−ホルミルピペラジン、N−ホルミルモル
ホリンおよびN−ホルミルチオモルホリンからなる群よ
り選ばれるものである請求項1記載の製造方法。 - 【請求項5】 ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、塩化
チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、
ホスゲン、ジホスゲン、オキシ臭化リン、臭化チオニ
ル、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三フッ化
リンおよびオキシフッ化リンからなる群より選ばれるも
のである請求項1記載の製造方法。
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