KR100953527B1 - 모사프리드의 신규 제조방법 - Google Patents

모사프리드의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 모사프리드(Mosapride; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 모사프리드 제조 공정상의 종래 기술의 문제점을 개선하기 위한 것으로, 중간체의 분리공정 없이 저렴한 원료를 사용하여 경제적이고, 온화한 조건에서 단시간 반응시켜 효율적이면서 수득률이 높고, 부산물 제거가 용이하여 높은 수율의 모사프리드 제조공정에 유용하게 이용될 수 있다.
모사프리드, 할로겐화제

Description

모사프리드의 신규 제조방법{Novel Methods for Preparing Mosapride}
본 발명은 모사프리드(Mosapride; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
모사프리드(Mosapride)는 소화관 기능 항진작용(gastroprokinetic agent)을 갖는 치환된 벤즈아미드 유도체로서 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 명칭은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드이며, 다음 화학식 1의 구조를 갖는다.
화학식 1
Figure 112009028573312-pat00001
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 종래기술은 유럽특허 제243959호에 개시되어있다. 여기에서는, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염과 반응하여, 얻어진 화합물에 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린을 기하여 화학식 1의 4-아미노-5-클로로-2- 에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드(모사프리드)를 제조하고 있다.
반응식 1
Figure 112009028573312-pat00002
그러나, 위 반응식 1의 방법에서는 중간체인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)우레아가 용해성이 낮아 분리하기 어렵고, 사용 원료인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(통상적으로 EDC.HCl이라 부름)이 대단히 고가이며 수분에 매우 민감하여 공업적으로 사용하기에 비경제적이다. 또한 수율이 56%정도로 비효율적이다
또는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 과 이소부틸클로로포메이트를 반응시켜 얻어진 화합물을 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과 반응시켜 화학식 1의 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N- [[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드(모사프리드)을 제조하는 방법도 함께 개시되어 있다.
반응식 2
Figure 112009028573312-pat00003
그러나, 반응식 2의 반응은 저온 반응이며, 아민 위치에 이소부틸클로로포메이트가 첨가되는 부반응이 초래되어 제품 품질이 저하되고 제조시 경제성이 떨어진다는 문제가 있다. 이 반응의 수율은 72.3 % 정도이다.
또 다른 제조방법 특허인 공고 특허 10-0750593는 하기 반응식 3으로 표시 된다.
반응식 3
Figure 112009028573312-pat00004
중간체 2를 염기를 이용하여 중간체 3을 얻은 후 중간체 5의 화합물을 얻기위해 치환된 클로로 포스페이트나 싸이오 포스페이트를 사용하고 얻어진 중간체 5를 환류 온도까지 교반하여 1을 얻음으로써 제조상 공정이 길어지고 조건이 가혹하다는 단점이 있다.
본 발명자들은 모사프리드 제조 공정상의 상기와 같은 문제점을 개선하여 중간체의 분리 공정 없이 저렴한 원료를 사용하여 경제적이고, 온화한 조건에서 단시간 반응시켜 효율적이면서 수득률이 높고, 부산물 제거가 용이하여 높은 수율의 모사프리드 제조방법을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 티오닐 클로라이드와 반응한 후 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린을 치환 반응시키는 방법으로서 중간체를 별도로 제작하지 않고 최종산물의 수율이 높은 제조 방법을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 다음의 단계를 포함하는 모사프리드(Mosapride ; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 제조방법을 제공하는 데 있다:
본 발명의 다른 목적은 모사프리드를 침전물 형태로 분리 및 정제하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 고순도의 모사프리드 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 모사프리드(Mosapride ; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 제조방법을 제공한다:
(a) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 할로겐화제와 반응시켜 에시드 할라이드 유도체를 수득하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계의 생성물인 에시드 할라이드 유도체를 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린와 반응시키는 단계.
본 발명에 따른 제조 방법은 구체적으로, 상기 화학식 2의 벤조산 유도체를 할로겐화제와 반응시킨 후 에시드 할라이드 유도체를 분리하지 않고 경유하여 화학식 3의 모르포린 유도체와 반응시켜 모사프리드를 제조하는 것이다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법은 하기의 반응식 4로 나타낼 수 있다:
반응식 4
Figure 112009028573312-pat00005
화학식 2로 표시되는 벤조산 유도체는 예를 들어 유럽특허 제243959호에 개시된 바에 따라 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 화학식 3으로 표시된 모르포린 유도체는 예를 들어 유럽특허 제243959호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법을 각각의 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤조산의 에시드 할라이드 유도체의 제조
본 발명의 제조 방법은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시 벤조산을 할로겐화시켜 에시드 할라이드 유도체를 수득하는 단계 (a)를 포함한다.
본 발명에서 용어 “할로겐화제”는 카르복시산의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환하는 화합물을 의미하며, 플루오르화제, 염소화제, 브롬화제 및 요오드화제를 포함한다.
플루오르화제는 예를 들어 오플루오르화 안티몬(SbF), 사플루오르화납(PbF4), 사이아누릭 플로라이드(cyanuric fluoride), 플루오르화코발트(Ⅲ )(CoF3), 삼플루오르화염소(ClF3), 삼플루오르화인(PF3) 및 오플루오르화인(PF5)을 포함한다. 염소화제는 예를 들어 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥살리 클로라이드 ((COCl)2), 포스포러스 펜타클로라이드(PCl5) 및 포스포러스 옥시트리클로라이드 (POCl3)를 포함한다. 브롬화제는 예를 들어 포스포러스 트리브로마이드(phosphorus tribromide) 및 포스포러스 펜타브로마이드(phosphorus pentabromide)를 포함한다. 요오드화제는 예를 들어 포스포러스트리요오드(PI3)를 포함한다.
본 발명에 따르면, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산과 할로겐화제와의 반응은 카르복실산의 친핵성 아실 치환반응이다. 상기 과정에 의해 생성된 에시드 할라이드는 출발물질인 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산의 카르복실산에 있는 하이드록시기 대신 치환 반응시 더 잘 이탈하는 할로겐 원소를 가진다.
플루오르화 반응의 경우, 오플루오르화 안티몬(SbF), 사플루오르화납(PbF4), 사이아누릭 플로라이드(cyanuric fluoride) 및 플루오르화코발트(Ⅲ)(CoF3)를 플루오르화제로 사용하는 경우 당업계에 알려진 다양한 용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 DMAC(N,N-dimethyl acetamide), DMF(dimethyl formamide), N-메틸프롤리디논(N-methylprolidinone), DMSO(dimethyl sulfoxide)이다. 삼플루오르화염소(ClF3), 삼플루오르화인(PF3) 및 오플루오르화인(PF5)을 플루오르화제로 사용하는 경우 바람직한 용매는 예를 들어 에테르(ether)이다.
염소화 반응의 경우, 티오닐 클로라이드, 옥살리 클로라이드, 포스포러스 옥시트리클로라이드를 염소화제로 사용하는 경우 당업계에 알려진 다양한 용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 DMAC(N,N-dimethyl acetamide), DMF(dimethyl formamide), N-메틸프롤리디논(N-methylprolidinone), DMSO(dimethyl sulfoxide)이다. 펜타클로라이드를 염소화제로 쓰는 경우 바람직한 용매는 예를 들어 에테르(ether)이다.
브롬화 반응의 경우, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 펜타브로마이드를 브롬화제로 사용하는 경우 당업계에 알려진 다양한 용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 에테르(ether)이다.
요오드화 반응의 경우, 포스포러스트리요오드(PI3)를 요오드화제로 사용하는 경우 당업계에 알려진 다양한 용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 에테르이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 할로겐화제는 염소화제이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥살리클로라이드((COCl)2), 포스포러스펜타클로라이드(PCl5), 포스포러스 옥시트리클로라이드(POCl3), 설포릴 클로라이드(SO2Cl2), 트리부틸포스핀-카본 테르라클로라이드 및 트리페닐포스핀-카본 테트라클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 보다 더 바람직한 구현예에 따르면, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드(SOCl2)이다.
상기 티오닐 클로라이드(SOCl2)의 사용량은 바람직하게는 1-10 당량이고, 보다 바람직하게는 1-5당량이고, 가장 바람직하게는 약 1.5 당량이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)는 비양성자성 극성용매 하에서 실시된다.
본 명세서에서 용어 “비양성자성”이란 산소나 질소 같은 전기음성도가 큰 원자에 결합한 양이온성이 큰 수소가 없어 다른 분자와의 수소결합을 잘 형성하지 못하는 성질을 말한다. 본 명세서에서 “극성용매”란 전기쌍극자를 갖고 있는 유극성 분자로 이루어진 용매를 말한다. 친핵성 치환반응에서 용매의 비양성자성은 친핵체의 용해(solvation)를 막아 반응성을 높이며, 용매의 극성은 친핵성 치환반응의 전이상태 에너지를 낮춤으로서 반응을 용이하게 한다. 비양성자성 극성 용매 하에서 에시드 할라이드 유도체를 분리하지 않고 경유하는 경우 에시드 할라이드를 만들기 위한 할로겐화 시약의 사용량을 최소화 할 수 있다는 장점이 있다. 본 발명에서 이용되는 비양성자성 극성 용매는 특별히 제한되지 않으며, 비양성자성 극성을 나타내는 한 본 발명에서 이용될 수 있다. 즉, 산성 수소원자를 지니지 않는 극성 용매는 본 발명에서 이용될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 비양성자성 극성용매는 DMAC(N,N-dimethyl acetamide), DMF(dimethyl formamide), N-메틸프롤리디논(N-methylprolidinone), 아세토니트릴, DMSO(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈, N-메틸모르폴린, γ-부티로락톤, 테트라하이드로퓨란 또는 헥사메틸포스포릭 트리 아마이드이다. 가장 바람직하게는 상기 비양성자성 극성용매는 DMAC이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 비양성자성 극성 용매의 사용량은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산의 부피의 4-10배이고, 보다 바람직하게는 6-8배이고, 가장 바람직하게는 약 7배이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)의 반응온도는 -5℃-25℃이고, 보다 바람직하게는 -5℃-5℃이고, 가장 바람직하게는 약 0℃이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)의 반응시간은 30분-3시간의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 30분이다.
단계 (b): 에시드 할라이드 유도체와 2- 아미노메틸 -4-(4- 플루오로벤질 )- 모르폴린와 반응
출발물질에 비해 친핵성 치환 반응에 대한 반응성이 더 높아진 상기 (a) 단계의 생성물인 에시드 할라이드 유도체는 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린과 다시 친핵성 치환반응의 일종인 가아민 반응(aminolysis)을 한다. 이때 친핵체로서 작용하는 부분은 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린의 아민기(-NH2)부분이며, 에시드 할라이드 유도체와 반응하여 아마이드(amide) 유도체인 모사프리드를 생성한다(단계 (b)).
본 발명에 의하면, 상기 단계 (b)는 제조 중간체인 단계 (a)의 생성물을 분리하지 않고 연속적으로 반응을 진행하기 때문에 보다 효율적이고 저렴하게 모사프 리드를 제조할 수 있다.
상기 단계 (b)의 반응 중에 부산물로써 할로겐산(HX)이 생성되기 때문에 1당량의 염기를 가하는 것이 바람직하다. 상기 염기는 예를 들어 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화암모늄(NH4OH) 또는 아민이고, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b)의 반응온도는 0℃-100℃일 수 있고, 보다 바람직하게는 10℃-50℃이고, 가장 바람직하게는 약 20℃이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b)의 반응 시간은 약 1-7시간의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 1시간이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 본 발명의 방법에 의해 모사프리드를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 모사프리드에 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세토니트릴, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, n-헥산, 디에틸에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (c) 상기 침전물을 여과하는 단계를 포함하는 모사프리드를 침전물 형태로 분리 및 정제하는 방법을 제공한다.
침전물 형성을 위해 사용되는 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서 침점물의 여과는 당업계에 공지된 다양한 방법에 따라 자연여과(상압여과), 흡입여과(감압여과) 또는 가압여과의 방법에 의해 실시될 수 있으며, 여과 후 여과물의 순도를 높이기 위해 1-3회의 세척을 실시할 수 있다. 세척은 당업계에 알려진 다양한 세척액에 의해 실시될 수 있으며, 바람직하게는, 예를 들어 NaHCO3 포화 용액이다. 이와 같이 침전물을 형성시켜 분리 정제하는 방법은 고순도의 목적화합물을 수득할 수 있는 장점을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상기의 방법에 의하여 분리 및 정제된 모사프리드 침전물에 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세토니트릴, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 첨가하는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 가온 환류시키는 단계를 포함하는 고순도의 모사프리드 제조방법을 제공한다. 가온 환류 과정은 당업계에 공지된 다양한 방법으로 실시될 수 있으며, 예를 들어 60-100℃의 온도에서 2-48시간 동안 1-8회 실시될 수 있다. 모사프리드의 순도를 더욱 높이기 위해 환류 후 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시키는 단계가 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 모사프리드(Mosapride; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N- [[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 신규한 제조방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 비양성자성 극성 용매 하에서 가온하지 않고 반응시켜 할로겐화 시약의 사용량을 최소화 할 수 있고, 에시드 할라이드 유도체를 분리하지 않고 경유하여 제조 소요 시간을 단축시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 반응 종료 후 정제 과정을 최소화함으로써 높은 수득률로 모사프리드의 대량 생산이 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 -N-[[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 모르폴리닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드의 제조예 A
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 (Pharmacostech) 30 g 에 DMAC (N,N-Dimethylacetamide, aldrich) 240 mL 를 넣고 0℃로 낮춘 후 치오닐 클로라이드(TCI) 19.86 g 을 서서히 가하고 동일온도에서 1시간 교반한 후 2-아미노메틸-4- (4-플루오로벤질)-모르폴린(Pharmacostech) 31.2 g 을 넣고 상온(20-25℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 480 ml 를 가하고 얻어진 고체를 감압 여과하여 잔사를 에탄올 중에서 재결정화하여 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 51.65 g (88 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz) (DMSO-d6) : 8.06(1H,t); 7.85(1H,s); 7.33(2H,t); 7.14(2H,t); 6.46 (1H,s); 5.94(2H,s); 4.06(2H,q); 3.82 (1H,d) 3.58(1H,d); 3.52(1H,d); 3.45(2H,s); 3.42(1H,d); 3.31(1H,m); 2.65(2H,dd); 1.97(2H,tt); 1.40(3H,t)
실시예 2: 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 -N-[[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 모르폴리닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드의 제조예 B
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 30 g 에 DMAC 240 mL 를 넣고 0℃로 낮춘 후 치오닐 클로라이드 19.86 g 을 서서히 가하고 동일온도에서 1시간 교반한 후 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 31.2 g 을 넣고 35℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 480 ml 를 가하고 얻어진 고체를 감압 여과하여 잔사를 에탄올 중에서 재결정화하여 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 51.06 g (87%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz) (DMSO-d6) : 8.06(1H,t); 7.85(1H,s); 7.33(2H,t); 7.14(2H,t); 6.46 (1H,s); 5.94(2H,s); 4.06(2H,q); 3.82 (1H,d) 3.58(1H,d); 3.52(1H,d); 3.45(2H,s); 3.42(1H,d); 3.31(1H,m); 2.65(2H,dd) 1.97(2H,tt); 1.40(3H,t)
실시예 3: 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 -N-[[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 모르폴리닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드의 제조예 C
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 30 g 에 DMAC 240 mL 를 넣고 0℃로 낮춘 후 치오닐 클로라이드 19.86 g 을 서서히 가하고 동일온도에서 1시간 교반한 후 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 31.2 g 을 넣고 35℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 480 ml를 가하고 얻어진 고체를 감압 여과하여 잔사를 에탄올 중에서 재결정화하여 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 51.65 g (88 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz) (DMSO-d6) : 8.06(1H,t); 7.85(1H,s); 7.33(2H,t); 7.14(2H,t); 6.46 (1H,s); 5.94(2H,s); 4.06(2H,q); 3.82 (1H,d) 3.58(1H,d); 3.52(1H,d); 3.45(2H,s); 3.42(1H,d); 3.31(1H,m); 2.65(2H,dd); 1.97(2H,tt); 1.40(3H,t)
실시예 4: 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 -N-[[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 모르폴리닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드의 제조예 D
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 30 g 에 DMF 240 mL 를 넣고 0℃로 낮춘 후 치오닐 클로라이드 19.8 6g을 서서히 가하고 동일온도에서 1시간 교반한 후 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 31.2 g 을 넣고 상온 (20-25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 480ml를 가하고 얻어진 고체를 감압 여과하여 잔사를 에탄올 중에서 재결정화하여 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 49.88 g (85 %)을 얻었 다.
1H-NMR (400MHz) (DMSO-d6) : 8.06(1H,t); 7.85(1H,s); 7.33(2H,t); 7.14(2H,t); 6.46 (1H,s); 5.94(2H,s); 4.06(2H,q); 3.82 (1H,d) 3.58(1H,d); 3.52(1H,d); 3.45(2H,s); 3.42(1H,d); 3.31(1H,m); 2.65(2H,dd); 1.97(2H,tt); 1.40(3H,t)
실시예 5: 4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 -N-[[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 모르폴리닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드의 제조예 E
반응기에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산 30 g 에 NMP 240 mL 를 넣고 0℃로 낮춘 후 치오닐 클로라이드 19.86 g 을 서서히 가하고 동일온도에서 1시간 교반한 후 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린 31.2 g 을 넣고 상온 (20-25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물 480 ml를 가하고 얻어진 고체를 감압 여과하여 잔사를 에탄올 중에서 재결정화하여 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 50.18 g (85.5 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz) (DMSO-d6) : 8.06(1H,t); 7.85(1H,s); 7.33(2H,t); 7.14(2H,t); 6.46 (1H,s); 5.94(2H,s); 4.06(2H,q); 3.82 (1H,d) 3.58(1H,d); 3.52(1H,d); 3.45(2H,s); 3.42(1H,d); 3.31(1H,m) 2.65(2H,dd); 1.97(2H,tt); 1.40(3H,t)
이상 실시 예에서 보듯이 본 발명의 방법에 따른 모사프리드 제조시 수득률은 종래의 제조방법에 따른 반응식 1 ,2, 및 3에서의 수득률인 56.6 % 및 72.3 %, 84 %에 비해 개선된 것을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음의 단계를 포함하는 모사프리드(Mosapride ; 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드)의 제조방법:
    (a) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산을 아민계 용매 또는 N-디알킬 치환 아마이드 용매 하에서 염소화제와 반응시켜 에시드 할라이드 유도체를 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계의 생성물인 에시드 클로라이드 유도체를 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질)-모르폴린와 반응시키는 단계.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아민계 용매는 또는 N-디알킬치환 아마이드 용매는 DMAC(N,N-dimethyl acetamide), DMF(dimethyl formamide), N-메틸프롤리디논(N-methylprolidinone), N-메틸피롤리돈, N-메틸모르폴린 또는 헥사메틸포스포릭 트리아마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 아민계 용매 또는 N-디알킬치환 아마이드 용매의 사용량은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤조산의 부피의 4-10배인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥살리클로라이드((COCl)2), 포스포러스펜타클로라이드(PCl5), 포스포러스 옥시트리클로라이드(POCl3), 설포릴 클로라이드(SO2Cl2), 트리부틸포스핀-카본 테르라클로라이드 및 트리페닐포스핀-카본 테트라클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 염소화제는 티오닐 클로라이드(SOCl2)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 티오닐 클로라이드(SOCl2)의 사용량은 1-5 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 -5℃-5℃의 반응온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 10-30℃의 반응온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. (a) 상기 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 모사프리드를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 모사프리드에 물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및 (c) 상기 침전물을 여과하는 단계를 포함하는 모사프리드를 침전물 형태로 분리 및 정제하는 방법.
  12. (a) 상기 제 11 항의 방법에 의하여 분리 및 정제된 모사프리드 침전물에 탄소수 1 내지 4의 알코올을 첨가하는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 가온 환류시키는 단계를 포함하는 고순도의 모사프리드 제조방법.
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