JP2018062513A - スルホンアミド化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、従来の製造方法と比較して、反応性、撹拌性および製造作業性が良く、製造中間体の品質が高く、工業的規模での生産に有用な、化合物（Ｉ）の製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、化合物（４）の製造方法であって、（ｉ）化合物（１）をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）を得る；そして、（ii）該化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）を得る、ことを含む、該製造方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造方法に関する。

４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（化合物（Ｉ）ともいう。）は、ＴＲＰＭ８（transient receptor potential melastatin 8）遮断作用を有し、神経障害性疼痛等の予防・治療のための医薬として有用であることが報告されている（特許文献１）。

特許文献１に記載された化合物（Ｉ）は、当該文献の記載によれば、以下の反応スキーム（Ｉ）により製造することができる。

（式中、Ｅｔはエチルを示す。）
特許文献１に記載された化合物（Ｉ）の製造方法では、パラジウム触媒を用いるカップリング反応（工程３）を最終目的化合物の製造直前で実施しているため、最終目的化合物中にパラジウム触媒が残留する可能性が高いと考えられ、よって工業的規模で実施するのに最適な製造方法とはいえない。

また、特許文献２に記載された化合物（Ｉ）の製造方法として、反応スキーム（Ｉ）の化合物（５）において、臭素原子がヨウ素原子に置換された化合物（化合物６）を用いた、以下の反応スキーム（ＩＩ）に示す製造ルートが記載されている。

（式中、Ｅｔはエチルを示す。）
上記製造方法においても、最終目的化合物の製造直前でカップリング反応を実施しているため、反応スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム触媒の残留の可能性に大きな違いはない。また、反応スキーム（ＩＩ）の工程４において、晶析により得られた化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量は約１０００ｐｐｍであり、カラムクロマトグラフィーを用いた精製により得られた化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量は約１０ｐｐｍであった。そのため、カラムクロマトグラフィーを用いることなく、化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量を低減させることは困難であり、最良の方法ではなかった。

一方、特許文献１および２には、以下の中間体化合物：

が記載されている。最終目的化合物中へのパラジウム触媒の残留リスクを回避するため、以下の反応スキーム（ＩＩＩ）の製造ルートで、化合物（Ｉ）の工業的製法を検討した。

その結果、上記反応スキーム（ＩＩＩ）の工程１のブロム化反応では、反応後の処理の間にタール状の不純物が副生し、ろ過性が低下した。工業的な製法ではタール状の不純物は除去することが困難であり、反応性および製造作業性が悪いという問題点があった。
また、上記工程１の目的化合物（２）を晶析により得た後、この化合物（２）を用いて工程２のカップリング反応を行ったところ、多量のパラジウム触媒（少なくとも約０．１モル当量）が必要となり、さらに、反応溶液の撹拌性が悪いという問題点があった。一方、工程２において、パラジウム触媒の使用量を反応基質である化合物（２）に対して０．０３モル当量まで減らすとカップリング反応が進行しなかった。このため、化合物（２）の純度が工程２の反応性に影響すると考えられ、反応スキーム（ＩＩＩ）の工程１および工程２では工業的な製法として満足のいく結果は得られなかった。したがって、反応スキーム（ＩＩＩ）の製造ルートを工業的規模で実施する場合には、反応性、撹拌性および製造作業性が悪く、製造中間体化合物の品質が低いという問題点があった。

国際公開ＷＯ２０１２／１２４８２５号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１４／０４２２３８号パンフレット

本発明は、従来の製造方法と比較して、反応性、撹拌性および製造作業性が良く、製造中間体の品質が高く、工業的規模での生産に有用な、化合物（Ｉ）の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者等は、化合物（Ｉ）の工業的規模での生産が可能な製造方法を鋭意検討した結果、カップリング反応に使用する中間体化合物をクロロ体とすることで、タール状の不純物の副生が抑制され、ろ過性が改善されるため、カラム精製を用いる必要がなく、製造作業性が良好で、且つ製造中間体の品質を向上させることが可能となることを見出した。また、カップリング反応において、特定の比率の二層系溶媒を使用することにより、反応液の撹拌性が改善されることを見出した。その結果、カップリング反応に用いるパラジウム触媒の使用量を約０．０３モル当量まで低減することが可能となり、最終目的化合物を良好な収率で製造することが可能な工業的に有利な製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
項〔１〕 化合物（４）：

の製造方法であって、
（ｉ）化合物（１）：

をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：

を得る；そして、
（ii）該化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：

とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：

を得る、
ことを含む、該製造方法。
項〔２〕 化合物（９）：

の製造方法であって、
（iii）化合物（４）：

を化合物（５）：

とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：

を得る；
（iv）該化合物（６）を化合物（７）：

とのＮ−アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：

を得る；そして、
（v）化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：

を得ることを含む、該製造方法。
項〔３〕 化合物（９）

の製造方法であって、
（i）化合物（１）：

をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：

を得る；
（ii）化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：

とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：

を得る；
（iii）該化合物（４）を化合物（５）：

とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：

を得る；
（iv）該化合物（６）を化合物（７）：

とのＮ−アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：

を得る；そして、
（v）該化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：

を得ることを含む、該製造方法。
項〔４〕 工程（ｉ）において使用するクロロ化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ−クロロフタルイミドからなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕または〔３〕に記載する製造方法。
項〔５〕 工程（ｉ）におけるクロロ化反応が、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類および水からなる群から選ばれる溶媒中で行われる、項〔１〕、〔３〕または〔４〕に記載する製造方法。
項〔６〕 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕、〔３〕〜〔５〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔７〕 工程（ii）において使用する塩基が、アルカリ金属低級アルコキシドおよび無機塩基からなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕、〔３〕〜〔６〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔８〕 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウムまたは酢酸パラジウムであり、塩基が、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる無機塩基であり、配位子が、トリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンである、項〔１〕、〔３〕〜〔７〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔９〕 工程（ii）のカップリング反応が、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で行われ、ここで、該有機溶媒が、芳香族炭化水素類、エステル類、非プロトン性極性溶媒、スルホキシド類、エーテル類、およびニトリル類からなる群から選ばれる、項〔１〕、〔３〕〜〔８〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔１０〕 工程（iii）において使用する化合物（４）が、項〔１〕に記載の製造方法で製造された化合物（４）である、項〔２〕に記載する製造方法。
項〔１１〕 エチル ４−［（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）スルファモイル］ベンゾアート：

。

本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較して、反応性、撹拌性および製造作業性が良く、製造中間体の品質が高く、良好な収率で化合物（Ｉ）を製造することができるため、工業的規模での生産に有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について、以下、具体的に説明する。

（式中、Ｅｔはエチルを意味する。）

（工程１）
化合物（１）に、溶媒中、クロロ化剤を反応させることで、化合物（２）を製造することができる。
クロロ化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素（例えば、塩素ガス）、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ−クロロフタルイミドなどが挙げられる。典型的な例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素ガス、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル、およびＮ−クロロフタルイミドが挙げられる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水などが挙げられる。典型的な例としては、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、および水が挙げられる。
本反応のクロロ化剤の添加は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、１回で反応溶液に加えてもよく、あるいは数回にわけてもしくは滴下して加えてもよい。

本反応のクロロ化剤の添加温度は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は０℃〜５０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は−２０℃〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、滴下が好ましく、好ましい試薬滴下温度は４５℃〜７０℃である。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応温度は３５〜６０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応温度は−２０〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応温度は４５〜７０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、１〜３６時間、好ましくは１〜２４時間である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応時間は２〜２０時間であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応時間は１０〜２４時間であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応時間は１〜１２時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。

本反応で使用するクロロ化剤の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（１）の１当量に対して、およそ１当量から過剰量が好ましく、例えば、０．９５〜５．０モル当量である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、その好ましい当量は、１．０〜１．２モル当量であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、その好ましい当量は１．０〜１．１モル当量であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、過酸化水素の好ましい当量は０．９５〜１．１モル当量であって、塩酸の好ましい当量は３．０〜５．０モル当量である。

（工程２）
化合物（２）を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び配位子の存在下で、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ナフタレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水などまたはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。典型的な例としては、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒、およびエーテル類が挙げられる。
本反応は、良好な撹拌性を得るためには、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で実施するのが好ましく、とりわけ、水および芳香族炭化水素類からなる混合溶媒が好ましく、特に、水およびトルエンの混合溶媒が好ましい。本反応を二層系溶媒で実施する場合、例えば、トルエン：水を使用する場合には、通常１０：１〜１：５の比率、好ましくは２：１〜１：１の比率で混合した溶媒が挙げられる。

パラジウム触媒としては、クロスカップリング反応において使用される一般的なパラジウム触媒であれば特に限定されないが、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。典型的な例としては、塩化パラジウム、および酢酸パラジウムが挙られる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、または無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。典型的な例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられる。
配位子としては、クロスカップリング反応において使用される一般的な配位子であれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（o−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子が挙げられる。典型的な例としては、トリフェニルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行うことができる。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である
本反応の反応温度は、２５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、６〜２４時間、好ましくは８〜１６時間である。

本反応で使用する各試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（２）の１当量に対して、それぞれ０．０３〜５．０モル当量である。例えば、パラジウム触媒として酢酸パラジウムを使用する場合、その好ましい当量は０．０３〜０．１モル当量であり、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを使用する場合、その好ましい当量は０．０６〜０．２モル当量であり、塩基として炭酸セシウムを使用する場合、その好ましい当量は２．０〜５．０モル当量であり、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））の好ましい当量は１．３〜２．０モル当量である。

（工程３）
化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（５）と縮合させることにより、化合物（６）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、ニトリル類、エーテル類、および炭化水素類が挙げられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、ピリジン等）が挙げられる。典型的な例としては、有機アミンが挙げられる。

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃である。
反応温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、４〜２４時間、好ましくは４〜１２時間である。

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、化合物（４）の１当量に対して、例えば、塩基としてピリジンを使用する場合、その好ましい使用量は１５〜２９当量であり、エチル ４−(クロロスルホニル)ベンゾアート（化合物（５））の好ましい当量は１．０５〜１．２当量である。

（工程４）
化合物（６）と化合物（７）を、溶媒中、塩基の存在下で縮合させることにより、化合物（８）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、アミド類、およびニトリル類が挙げられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）が挙げられる。典型的な例としては、炭酸アルカリ金属、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。

本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である。
本反応の温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは、１５℃〜３５℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、２〜７２時間、好ましくは２〜２４時間である。

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、例えば、炭酸カリウムを使用する場合、その好ましい使用量は０．９〜３．０モル当量であり、１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（化合物（７））の好ましい当量は１．０〜１．５モル当量である。

（工程５）
上記のようにして得られた化合物（８）を特許文献１または特許文献２に記載の方法に準じて、エステルの加水分解反応を行うことにより、化合物（９）を製造することができる。

次に、本発明の製造方法について、以下に実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１
（１）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

イソキノリン-3-アミン（25.01 ｇ）（1）、酢酸イソプロピル（250 mL）を混合し、-10℃で1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン（40.09 g）を加え約16時間撹拌した。10℃へ昇温後、0.6N塩酸水溶液（250 mL）を滴下し、異物ろ過後、水（50 mL）で洗浄した。活性炭（2.5 g）でプレコートろ過後、水（50 mL）で洗浄し、分液した。有機層に2N塩酸水溶液（75 mL）を加えて撹拌後、分液した。水層を混合し、10℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（175 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（125 mL）で洗浄した。取得した結晶、水（158 mL）、2N塩酸水溶液（68 mL）およびトルエン（100 mL）を混合し、撹拌後、活性炭（2.0 g）でプレコートろ過後、水（50 mL）で洗浄し、分液した。10℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（140 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（125 mL）で洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（20.52 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（別法１）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

イソキノリン-3-アミン（1）（10.0 ｇ）、酢酸イソプロピル（100 mL）を混合し、20℃でN-クロロスクシンイミド（9.26g）を加えた。反応液を45℃へ加温し約5時間反応させた後、25℃へ冷却した。2N塩酸水溶液（31 mL）を加えて撹拌後、分液した。有機層に0.63N塩酸水溶液（20 mL）を加えて撹拌後、分液した。水層を混合し、活性炭（0.52 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、水（10 mL）で洗浄した。N-メチルピロリドン（30 mL）を加え、20℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（42 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（150 mL）で洗浄した。取得した結晶、2N塩酸水溶液（40 mL）およびN-メチルピロリドン（10 mL）を混合し、撹拌後、30℃で活性炭（0.52 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、水（10 mL）で洗浄した。N-メチルピロリドン（25 mL）を加え、20℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、エタノール（30 mL）、水（120 mL）で順次洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（9.45 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（別法２）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

イソキノリン-3-アミン（1）（10.00 ｇ）、水（20 mL）および35%塩酸（28.02 g）を混合し、65℃へ昇温した。35%過酸化水素水（6.68 g）を滴下し、約2時間撹拌した。セライト（0.50 g）と活性炭（0.50 g）の混合物でプレコートろ過後、2N塩酸水（20 g）で洗浄した。20℃で24%水酸化ナトリウム水溶液（52.24 g）を滴下し、THF（28.22 mL）を滴下した。水（30 mL）を滴下して撹拌後、析出した結晶をろ取し、20%THF水溶液（50 g）で洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（10.3 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4）の製造

精製水（40 mL）、炭酸セシウム（29,29 g）を混合し、トルエン（48 mL）を加えた。酢酸パラジウム（0.30 g）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.75 g）、4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（LIA，8.00g）およびシクロプロピルボロン酸（3）（5.80 g）を加え、トルエン（8 mL）で洗い込み後、アルゴン置換した。89℃で約8時間反応させた後、50℃へ冷却し、トルエン（24 mL）を加えて撹拌後、分液した。有機層を異物ろ過した後、トルエン（24 mL）で洗浄した。50℃で2N塩酸水溶液（38mL）、活性炭（0.41 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、2N塩酸水溶液（8 mL）で洗浄後、分液した。水層に活性炭（0.42 g）を加え、撹拌後、減圧ろ過し、2N塩酸水溶液（16 mL）で洗浄後、アセトニトリル（41 mL）を加えた。25℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（72 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（80 mL）で3回洗浄後、減圧乾燥して4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4）（7.34 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)スルファモイル]ベンゾアート（6）の製造

ピリジン (28 mL)、4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4） (4.00 g)を混合し、40 ℃でエチル 4-(クロロスルホニル)ベンゾアート(5)(5.68 g)のアセトニトリル (16 mL)溶液を滴下し、約4時間撹拌した。25℃へ温度調節後、4-(クロロスルホニル)ベンゾアート（5） (0.51 g)を追加し、さらに約10時間撹拌した。水道水(0.8 mL)を加え、液量が14 mLになるまで減圧濃縮し、トルエン (44 mL)、2N塩酸水溶液 (30 mL)を加え、50℃で撹拌した。分液後、有機層に2N塩酸水溶液 (27 mL)を仕込み、50℃にて撹拌した。分液後、炭酸カリウム (0.84 g)、水 (28 mL)の混合液を加え、50℃にて撹拌した。分液後、水道水 (28 mL)を加え、50℃で撹拌した。分液後、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮後、アセトニトリル (60 mL)を加え、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮した。再度、アセトニトリル (60 mL)を加え、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮後、アセトニトリルを加え、液量を25.6 mLとした後、エタノール (6 mL)を加え50℃で撹拌した。20℃まで冷却し、水 (40 mL)を滴下後、撹拌し、析出した結晶をろ取した。アセトニトリル（12 mL）、水 (28 mL)の混液にて結晶を洗浄後、減圧乾燥することにより、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)スルファモイル]ベンゾアート（6）（8.16 g，黄土色結晶)を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（8）

N-メチルピロリドン (NMP) (45 mL)、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（6） (5.00 g)を混合し、炭酸カリウム (1.75 g)を加えた。25℃で撹拌下、1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（7）(3.56 g)とN-メチルピロリドン (2.5 mL)の混合溶液を滴下後、N-メチルピロリドン (2.5 mL)で洗い込んだ後、25℃にて約6時間撹拌した。水 (20 mL)を滴下して撹拌し、析出した結晶をろ取した。水 (120 mL)で洗浄した後、減圧乾燥することにより、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（8）（6.88 g，淡黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋

本発明によって、良好な収率で、医薬品としての工業的規模での生産に好適な化合物（Ｉ）の製造方法が提供される。

Claims (11)

1. 化合物（４）：
   

   

   の製造方法であって、
   （ｉ）化合物（１）：
   

   

   をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
   

   

   を得る；そして、
   （ii）該化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：
   

   

   とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
   

   

   を得る、
   ことを含む、該製造方法。
2. 化合物（９）：
   

   

   の製造方法であって、
   （iii）化合物（４）：
   

   

   を化合物（５）：
   

   

   とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：
   

   

   を得る；
   （iv）該化合物（６）を化合物（７）：
   

   

   とのＮ−アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：
   

   

   を得る；そして、
   （v）化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：
   

   

   を得ることを含む、該製造方法。
3. 化合物（９）
   

   

   の製造方法であって、
   （i）化合物（１）：
   

   

   をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
   

   

   を得る；
   （ii）化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：
   

   

   とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
   

   

   を得る；
   （iii）該化合物（４）を化合物（５）：
   

   

   とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：
   

   

   を得る；
   （iv）該化合物（６）を化合物（７）：
   

   

   とのＮ−アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：
   

   

   を得る；そして、
   （v）該化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：
   

   

   を得ることを含む、該製造方法。
4. 工程（ｉ）において使用するクロロ化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ−クロロフタルイミドからなる群から選ばれる試薬である、請求項１または３に記載する製造方法。
5. 工程（ｉ）におけるクロロ化反応が、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類および水からなる群から選ばれる溶媒中で行われる、請求項１、３または４のいずれか１項に記載する製造方法。
6. 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選ばれる試薬である、請求項１または３〜５のいずれか１項に記載する製造方法。
7. 工程（ii）において使用する塩基が、アルカリ金属低級アルコキシドおよび無機塩基からなる群から選ばれる試薬である、請求項１または３〜６のいずれか１項に記載する製造方法。
8. 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウムまたは酢酸パラジウムであり、塩基が、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる無機塩基であり、配位子が、トリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンである、請求項１または３〜７のいずれか１項に記載する製造方法。
9. 工程（ii）のカップリング反応が、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で行われ、ここで、該有機溶媒が、芳香族炭化水素類、エステル類、非プロトン性極性溶媒、スルホキシド類、エーテル類、およびニトリル類からなる群から選ばれる、請求項１または３〜８のいずれか１項に記載する製造方法。
10. 工程（iii）において使用する化合物（４）が、請求項１に記載の製造方法で製造された化合物（４）である、請求項２に記載する製造方法。
11. エチル ４−［（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）スルファモイル］ベンゾアート：
    

    

    。