JP4848704B2 - 2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
しかしながら、沃化カリウムは工業的には比較的高価であり、経済性の上で問題がある
。
[1]1−メチル−3−フェニルピペラジンを2−クロロ−3−シアノピリジンと、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンの製造方法、
[2]有機塩基がアルキルアミンである[1]に記載の方法、
[3]アルキルアミンがトリエチルアミンである[2]に記載の方法、
[4]1−メチル−3−フェニルピペラジンの量が、2−クロロ−3−シアノピリジン1モルに対して、0.6〜1.1モルである[1]に記載の方法、
[5]1−メチル−3−フェニルピペラジン、2−クロロ−3−シアノピリジン及び有機塩基、必要により更に4級アンモニウム塩を、極性非プロトン性有機溶媒中、混合することを含む2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンの製造方法、に関する。
2−クロロ−3−シアノピリジンは市販品を使用することができる。
なお、本発明においては、触媒として、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの4級アンモニウム塩などを適量使用してもよい。
また、反応温度は、反応速度を向上させる観点および副生成物の生成を抑制する観点から、通常90〜160℃、好ましくは110〜150℃、さらに好ましくは110〜130℃である。反応時間は、反応温度によって異なるので一概には決定することができないが、通常、12〜30時間程度である。
次に、アルカリでpHを8〜9とする。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。アルカリとして水酸化ナトリウムを用いる場合には、通常、10〜40重量%の水酸化ナトリウム水溶液として使用することができる。
次に、この反応溶液を酢酸エチル等の溶媒で抽出する。溶媒として酢酸エチルを使用する場合、その使用量は、1−メチル−3−フェニルピペラジン100重量部に対して、通常300〜800重量部である。また、抽出温度は、40〜50℃であることが好ましい。
かくして得られる2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンまたはその蓚酸塩はミルタザピンの製造中間体として有用な化合物である。
本発明によれば、従来、1−メチル−3−フェニルピペラジンと2−クロロ−3−シアノピリジンとの反応による2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンの製造において必須成分とされていたアルカリ金属ハロゲン化物を用いずに効率的に該化合物を得ることができ、そして前記従来法よりよい目的物の収率が期待できる。
2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン20.0g(144.4ミリモル)及びトリエチルアミン16.6g(164.1ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを8〜9に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加して結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、表題化合物31.6gを得た。(HPLC含量:86.1%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は61.4%であった)
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm:8.29、7.77、6.76(dd,each 1H);7.1−7.44(m,5H);5.46(t,1H,CH-Ph);3.83、3.59(m,each H);2.95(dd,1H);2.65−2.80(m,4H);2.55(m,1H);2.33(s,3H,NCH3)
2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン24.0g(173.2ミリモル)及びトリエチルアミン16.6g(164.1ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、 水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを8〜9に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加し結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、表題化合物31.9gを得た。(HPLC含量:92.4%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は66.5%であった)
2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジン蓚酸塩
1−メチル−3−フェニルピペラジン 21.3kgを含むジメチルホルムアミド溶液57.3kgに、2−クロロ−3−シアノピリジン22.2kg及びトリエチルアミン15.3kgを加え、窒素ガス雰囲気中、114〜125℃で17時間反応させた。減圧下で濃縮した。留去量は36kgであった。水29.3kgを加え、25%水酸化ナトリウム水溶液でpHを8.45に調整した。酢酸エチル79.2kgを加えて、5%食塩水20kgで洗浄し、分液した。有機層にメタノール23.1kgを加え、45〜48℃で蓚酸二水和物13.9kgを約1時間で添加した。同温度で1時間攪拌し、35℃付近でろ過、酢酸エチル42.2kgとメタノール12.4kgの混合液で結晶を洗浄した。結晶を約50℃で減圧乾燥し、表題化合物32.65kgを得た。(HPLC含量:90.2%、1−メチル−3−フェニルピペラジンからの収率は66.2%であった)
1−メチル−3−フェニルピペラジン21.1g(120.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン20.0g(144.4ミリモル)、トリエチルアミン12.8g(126.3ミリモル)及び沃化カリウム2.0g(12.0ミリモル)をジメチルホルムアミド42gに添加し、窒素ガス雰囲気中、125〜130℃で24時間反応させた。次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水32mlと酢酸エチル87gを添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを8〜9に調整した。分液後、有機層にメタノール24gを添加し、蓚酸15.2gを添加し結晶化した。次に、この液を濾過し、結晶を乾燥し、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジン蓚酸塩26.6gを得た。(HPLC含量:93.8%、 1−メチル−3−フェニルピペラジン からの収率56.6%であった)
1−メチル−3−フェニルピペラジン32.1gを含むジメチルホルムアミド溶液86.2gに、2−クロロ−3−シアノピリジン36.3gを加え、窒素ガス雰囲気中、120〜125℃で18時間反応させた。減圧下で濃縮した。実施例3と同様の方法で後処理し、HPLCで測定した結果、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンは、1−メチル−3−フェニルピペラジンから40.9%生成していた。
カラム:ODSカラム(SUMIPAX ODS A−212)
移動相: A液 燐酸水素2ナトリウム0.05モル量を精製水1Lに溶解し、燐酸でpH6に調整。
B液 アセトニトリル
A液:B液=65:45
検出波長:UV220nm
Claims (4)
- 1−メチル−3−フェニルピペラジンを2−クロロ−3−シアノピリジンと、有機塩基の存在下でかつアルカリ金属ハロゲン化物の非存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)−3−シアノピリジンの製造方法。
- 有機塩基がアルキルアミンである請求項1に記載の方法。
- アルキルアミンがトリエチルアミンである請求項2に記載の方法。
- 1−メチル−3−フェニルピペラジンの量が、2−クロロ−3−シアノピリジン1モルに対して、0.6〜1.1モルである請求項1に記載の方法。
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