JP2018502081A - チエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される中間体 - Google Patents

Abstract

チロシンキナーゼ、特に、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有する下記化学式１のチエノピリミジン誘導体の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する：【化１】

Description

本発明は、チロシンキナーゼ（tyrosine kinase）、特に、変異性上皮細胞成長因子受容体（mutantepidermalgrowthfactorreceptor）チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有するチエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する。

米国特許第８，９５７，０６５号及び国際公開公報第ＷＯ２０１１／１６２５１５号には、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有する下記化学式１のチエノピリミジン化合物が開示されている。

また、前記文献は、化学式１の化合物を製造する方法を開示している。具体的には、下記反応式１のように、化学式５Ａの２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、３−ニトロフェノールと反応させて化学式Ａの化合物を製造し、化学式Ａの化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させて化学式Ｂの化合物を製造した後、化学式Ｂの化合物のニトロ基を還元させて化学式Ｃの化合物を製造し、化学式Ｃの化合物を塩化アクリロイルと反応させ、化学式１の化合物を製造する。

しかし、前記反応式１の経路を介した合成法は、製法上、次のような問題点がある。化学式Ｂの化合物を得る段階で生成される不純物を除去するために、カラムクロマトグラフィ精製法を利用したが、それは、工業的生産に適さず、収率も低いという問題点がある。化学式Ｂの化合物のニトロ基を還元させるために、鉄を過量で使用しなければならず、得られた化学式Ｃの化合物を、扱い難い塩化アクリロイルと反応させる過程を必要とする。また、化学式Ｃの化合物、及び化学式１の化合物は、いずれも工業的生産に適用し難いカラムクロマトグラフィ法によって精製しなければならない困難さがある。

それにより、本発明者らは、容易であって選択的反応性を高めることができる、選択的チロシンキナーゼ活性抑制剤の新規製造方法を開発することにより、本発明を完成した。

米国特許第８、９５７、０６５号 国際公開公報第ＷＯ２０１１／１６２５１５号

本発明の目的は、チエノピリミジン化合物を効率的であって高収率及び高純度で製造する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、前記チエノピリミジン化合物の製造方法に使用される中間体を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記中間体の製造方法を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、ａ．化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、塩素化剤と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させ、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階と、ｂ．前記化学式２の化合物、または薬学的に許容可能な塩を、化学式８の化合物、または薬学的に許容可能な塩、及び塩基と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させる段階と、を含む、化学式１の化合物を製造する方法を提供する：

前記他の目的を達成するために、本発明は、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

また、前記他の目的を達成するために、本発明は、化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

また、前記他の目的を達成するために、本発明は、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記化学式でＬは、ハロゲンまたは

であり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。さらに具体的には、Ｌは、

である。

また、前記他の目的を達成するために、本発明は、化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

前記さらに他の目的を達成するために、本発明は、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び有機酸と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させる段階を含む、化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供する：

前記化学式で、Ｌは、

またはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

本発明の方法により、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼによって誘発された癌の治療薬剤として有用な化学式１の化合物を、従来技術より簡便であって効率的に工業的に量産することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。

本明細書で使用された用語「ハロゲン」は、フルオリン（fluorine）、塩素、ブロミン（bromine）及びヨード、望ましくは、塩素、ブロミン及びヨード、さらに望ましくは、塩素である。

本明細書で使用された用語「アルキル」は、他の言及がなければ、直鎖状または分枝状の炭化水素残基を意味し、例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどがある。

本明細書において、ケト型（keto form）と表記された化学式３、化学式４、化学式６または化学式７の化合物の構造は、エノール型（enol form）とも表記される。

本発明は、ａ．化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、塩素化剤と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させ、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階と、ｂ．前記化学式２の化合物、または薬学的に許容可能な塩を、化学式８の化合物、または薬学的に許容可能な塩、及び塩基と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させる段階と、を含む、化学式１の化合物を製造する方法を提供する：

化学式３の化合物を出発物質とする化学式２の化合物の製造
本発明は、化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、有機溶媒の存在下で塩素化剤と反応させ、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階（ａ）を提供する。

前記化学式２の化合物の製造工程の反応で使用される有機溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド及びその混合溶媒によって構成された群から選択されたものでもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトニトリルでもある。このとき、使用される有機溶媒の量は、化学式３の化合物１ｇに対して、１ないし１０ｍＬ、具体的には、２ないし７ｍＬ、さらに具体的には、３ないし５ｍＬでもある。

前記反応で使用される塩素化剤は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、ホスゲン（ＣＯＣｌ_２）、ジホスゲン（ＣｌＣＯ_２ＣＣｌ_３）、トリホスゲン（Ｃｌ_３ＣＣＯ_２ＣＣｌ_３）、塩素（Ｃｌ_２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）及びその混合物によって構成された群から選択されたものでもある。本発明の一具体例によれば、前記塩素化剤は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）でもある。前記塩素化剤の使用量は、化学式３の化合物１．０モル当量に対して、１．０ないし５．０モル当量、具体的には、２．０ないし４．０モル当量でもある。

前記塩化ホスホリルは、前述の有機溶媒と混合して反応溶液に添加することができる。前記混合溶媒は、アセトニトリル及び塩化ホスホリルを、体積比で１０：１ないし１：１、具体的には、５：１ないし３：１の比率で混合して使用することができる。本発明の一具体例によれば、前記反応のために、アセトニトリル溶媒に、化学式３の化合物をまず溶解させた後、アセトニトリル及び塩化ホスホリルが、体積比で１：１ないし２：１の比率で混合された混合溶媒を添加することができる。

前記反応は、５０℃ないし１００℃、具体的には、６０℃ないし９０℃、さらに具体的には、７０℃ないし８０℃の温度で、１０分ないし１０時間、具体的には、０．５時間ないし５時間、さらに具体的には、１時間ないし２時間撹拌しながら遂行される。

前記化学式２の化合物は、有機溶媒と反応させた反応溶液に、５℃ないし２５℃、具体的には、１０℃ないし２０℃の温度で水酸化ナトリウム水溶液を添加し、化学式２の化合物を沈澱させ、固相の形態で得ることができる。

また、本発明による化学式２の化合物製造工程は、前記段階で得られた化学式２の化合物を、さらに有機溶媒に溶解させた後、減圧蒸溜後、有機溶媒または水混化性有機溶媒中で結晶化し、純度を高める段階をさらに含んでもよい。

前記化学式２の化合物の純度を高める段階において、化学式２の化合物を溶解させるために使用される有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びその混合溶媒によって構成された群から選択されたものでもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、ジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒でもあり、このとき、それら溶媒の混合の比率は、体積比で１：１ないし５：１、具体的には、１：１ないし２：１でもある。前記混合溶媒を利用した反応は、１０℃ないし５０℃、具体的には、１５℃ないし４０℃、さらに具体的には、２０℃ないし３０℃の温度で、１ないし１０時間、具体的には、１ないし５時間、さらに具体的には、１ないし２時間撹拌することによって行われる。

前記化学式２の化合物の純度を高める段階において、減圧蒸溜後に結晶化し、純度を高めるために使用される有機溶媒または水混化性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらと水との混合溶媒によって構成された群から選択されたものでもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトン及び水の混合溶媒でもある。このとき、前記混合溶媒の混合の比率は、体積比でアセトン及び水が１０：１ないし１：１、具体的には、６：１ないし３：１でもある。前記混合溶媒を利用した結晶化は、１０℃ないし５０℃、具体的には、１５℃ないし４０℃、さらに具体的には、２０℃ないし３０℃の温度で、１ないし１０時間、具体的には、１ないし５時間、さらに具体的には、１ないし２時間撹拌することによって行われる。

化学式２の化合物を出発物質とする化学式１の化合物の製造
本発明は、化学式２の化合物（前述のところのように得られる）、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び塩基と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させ、化学式１の化合物を得る段階（ｂ）を提供する。

化学式１の化合物の製造工程で、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と反応する化学式８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学式２の化合物１モル当量に対して１．０ないし２．０モル当量、具体的には、１．１ないし１．５モル当量、さらに具体的には、１．２ないし１．３モル当量の量で使用される。

前記化学式１の化合物の製造工程は、有機溶媒下で遂行される。前記有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びその混合溶媒によって構成された群から選択されたものでもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトニトリルでもある。使用される有機溶媒の量は、化学式２の化合物１ｇに対して、５ないし２０ｍＬ、具体的には、７ないし１５ｍＬ、さらに具体的には、８ないし１２ｍＬでもある。前記反応は、溶媒の還流温度で１ないし１０時間、具体的には、３ないし８時間、さらに具体的には、５ないし７時間行われる。

また、前記反応に使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及びその混合物でもある。本発明の一具体例によれば、前記塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムでもある。反応に使用される塩基の量は、化学式２の化合物１モル当量に対して１．０ないし５．０モル当量、具体的には、２．５ないし３．５モル当量の量で使用され、本発明の一具体例によれば、３．０モル当量でもある。

前記化学式１の化合物は、化学式８の化合物と反応した反応溶液を３０℃以下、具体的には、３０℃ないし２０℃の温度で水を添加し、化学式１の化合物を沈澱させ、固相の形態で得ることができる。前記添加される水の量は、化学式２の化合物１ｇに対して、１０ないし３０ｍＬ、具体的には、１５ないし２５ｍＬでもある。

前記製造工程（さらに、全体工程から独立して）で、前記化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、下記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び有機酸と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させる段階（ｃ）によって得られる：

前記式でＬは、

またはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

前記化学式４の化合物において、Ｌは、離脱基（leaving group）であり、

またはハロゲンでもあり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルであり、該ハロゲンは、ブロミン、塩素またはヨードでもある。具体的には、Ｌは、メタンスルホニル（ここで、Ｒ^１は、メチルである）または塩素でもある。さらに具体的な一具現例においてＬは、塩素である。具体的には、前記化学式４の化合物は、下記化学式４Ａの化合物または下記化学式４Ｂの化合物でもある：

前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。具体的な実施例において、Ｒ^１は、メチルである。

前記化学式３の化合物製造工程において、化学式４の化合物と反応する化学式９の化合物は、化学式４の化合物１．０モル当量に対して１．０ないし２．０モル当量、具体的には、１．２ないし１．５モル当量の量で使用される。

また、前記反応に使用される有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸またはその混合物でもあり、化学式４の化合物１．０モル当量に対して２．０ないし５．０モル当量、具体的には、２．５ないし３．０モル当量の量で使用される。

前記反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール及びそれらの混合溶媒からなる群から選択された溶媒下で行われ、反応条件は、６０℃ないし１００℃、具体的には、８０℃で、３ないし２０時間、具体的には、６ないし１８時間加熱還流することによって行われる。

前記反応混合物は、２つの方法によって、化学式３の化合物を得ることができる。

第１の方法は、抽出法として反応温度を常温に冷却させた後、炭酸水素ナトリウムを使用して中和させ、ジクロロメタンを利用して抽出した後、減圧蒸溜し、酢酸エチルを使用して結晶化させ、固相の形態で得るのである。

第２の方法は、結晶化剤として、反応終結後、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどの塩基を添加して中和させた後、１０℃ないし３０に冷却させて固相の形態で得るのである。

前記製造工程（さらに全体工程から独立して）において、前記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｌが

である場合、下記段階によって得られる：
ｄ．化学式７の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩をアルキルファゼ及び塩基と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させ、化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階と、
ｅ．前記化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を酸化剤と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させる段階：

前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。具体的な一具体例によれば、Ｒ^１は、メチルである。

前記段階（ｄ）において、化学式７の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、アルキル化剤及び塩基と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させ、化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る。前記化学式７の化合物は、大韓民国特許出願第２０１４−０１３１９４３号に記載された方法によって製造されるか、あるいは商業的に利用可能である。

前記段階（ｄ）の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの混合物でもあり、化学式７の化合物の１．０モル当量に対して１．５ないし３．０モル当量、具体的には、２．０ないし２．５モル当量の量で使用される。

また、前記段階（ｄ）の反応は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、及びそれらと水との混合溶媒からなる群から選択された有機溶媒下で行われ、具体的には、水とエタノールとが１：９ないし９：１、さらに具体的には、１：１の体積比で混合された混合溶媒下で行われる。使用される有機溶媒の量は、化学式７の化合物１ｇに対して、５ないし２０ｍＬ、具体的には、８ないし１５ｍＬでもある。

また、アルキル化反応に使用されるアルキル化剤は、Ｒ^１−Ｒ^２またはＲ^１−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−Ｒ^１でもあり、ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルであり、Ｒ^２は、ハロゲンである。前記アルキル化剤の具体的な例としては、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、硫酸ジアルキル、及びそれらの混合物を挙げることができ、さらに具体的には、硫酸ジメチル単独、またはヨウ化メチルと硫酸ジメチルとの混合物が使用される。前記アルキル化剤は１、．０モルないし１．４モルの量で使用される。

前記段階（ｄ）の反応は、１５℃ないし３０℃、具体的には、常温で、２ないし６時間、具体的には、３ないし４時間行われ、有機溶媒を減圧蒸溜して濃塩酸を使用してｐＨを２．０ないし２．５に調節した後、反応溶液を５℃ないし１０℃に冷却させて濾過し、化学式６の化合物を得ることができる。

前記段階（ｅ）で、化学式６の化合物を酸化剤と反応させ、化学式４の化合物を得る。

前記段階（ｅ）の酸化剤は、過酸化水素水、メタクロロペルオキシベンゾ酸、ペルオキシ酢酸、マグネシウムモノペルオキシフタレート及びペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、オキソン）からなる群から選択され、具体的には、メタクロロペルオキシベンゾ酸でもある。

前記酸化剤として、メタクロロペルオキシベンゾ酸（ｍＣＰＢＡ）は、化学式６の化合物１モル当量に対して２．０ないし５．０モル当量、具体的には、２．５ないし３．０モル当量の量で使用される。

前記段階（ｅ）の反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル及びその混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で行われ、具体的には、酢酸メチル下または酢酸エチル下で行われる。前記段階（ｅ）で使用される有機溶媒の量は、化学式６の化合物１ｇに対して、５ないし１５ｍＬ、具体的には、７ないし１０ｍＬでもある。反応は、１５℃ないし３０℃、具体的には、常温で、２ないし６時間、具体的には、３ないし４時間行われ、反応液の固体生成物を濾過して化学式４の化合物を得ることができる。

前記製造工程（さらに全体工程から独立して）において、前記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｌがハロゲンである場合、下記段階によって得られる：

ｆ．化学式５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、塩基の存在下で加水分解させる段階：

前記化学式で、Ｌは、ハロゲンである。

具体的には、前記化学式５の化合物は、下記化学式５Ａの化合物でもある：

前記加水分解段階において、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物でもあり、化学式５の化合物１．０モル当量に対して１．５ないし３．０モル当量、具体的には、２．０ないし２．５モル当量の量で使用される。

前記反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、及びそれらと水との混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で行われ、具体的には、水とそれらとの体積比が１：９ないし９：１、具体的には、５：１ないし３：１でもある。前記有機溶媒の量は、化学式５の化合物１ｇに対して、５ないし１５ｍＬでもある。反応は、２０℃ないし８０℃、具体的には、３０℃ないし６０℃の温度で、３ないし５時間行われ、反応温度を常温に冷却した後、反応液に１．５ないし２．０当量の酢酸を滴加してｐＨを４ないし６に調整し、固相の形態で得ることができる。

また、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として有用な下記化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

また、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として有用な下記化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

また、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として有用な下記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記式でＬは、

またはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

本発明の一具体例によれば、前記化学式４の化合物は、化学式４Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩、または化学式４Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩の化合物でもある：

前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

さらに、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として有用な下記化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

また、本発明は、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び有機酸と、望ましくは、有機溶媒の存在下で反応させて得る段階を含む、化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供する：

前記化学式で、Ｌは、

またはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。

以下、本発明について、実施例によって詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明は、それらによって制限されるものではない。

＜Ｉ＞ Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造−（１）

＜実施例１＞
２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ａ）の製造

＜１．１＞
２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式６）の製造

２−チオオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（化学式７）９０ｇ（０．４９ｍｏｌ）をエタノール９００ｍＬに溶解させた後、水９００ｍＬに水酸化ナトリウム５８．６ｇを溶解させた水溶液を添加し、反応溶液の温度を２５℃に維持しながら、硫酸ジメチル３２ｍＬを添加して１時間撹拌した。反応終了後、前記反応溶液の温度を５℃に維持しながら、１２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調節し、それを室温で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、水５００ｍＬで洗浄した後、薫風乾燥させ、表題化合物である２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式６）９３ｇ（収率：９６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）

＜１．２＞
２−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ａ）の製造

前記実施例１．１で得られた２−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式６）９０ｇ（０．４５ｍｏｌ）を酢酸エチル１．８０に溶解させた後、４℃でメタクロロペルオキシベンゾ酸３１５ｇを添加して３時間撹拌した。反応終了後、反応温度を２５℃に昇温させて１２時間撹拌した後、生成された固体を濾過し、表題化合物である２−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ａ）８４ｇ（収率：８１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）

＜実施例２＞
２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）の製造

＜２．１＞
抽出法による製造

前記実施例１．２で得られた２−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ａ）１０ｇをアセトニトリル５００ｍＬに溶解させた後、２５℃でトリフルオロ酢酸１０ｍＬ及び４−（４−メチルピレラジン−１−イル）アニリン（化学式９）９ｇを加え、加熱還流しながら１時間撹拌した。反応終了後、前記反応溶液を常温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そこにジクロロメタン２５０ｍＬを加えて抽出し、減圧蒸溜した。得られた残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えた後、生成された固体を濾過及び薫風乾燥させ、表題化合物である２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）１２ｇ（収率：８１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）

＜２．２＞
結晶化剤による製造

前記実施例１．２で得られた２−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ａ）５０ｇをアセトニトリル５００ｍＬに溶解させた後、２５℃でトリフルオロ酢酸５０ｍＬ及び４−（４−メチルピレラジン−１−イル）アニリン（化学式９）４５ｇを加え、加熱還流しながら１時間撹拌した。反応終了後、前記反応溶液を常温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。このとき、生成された固体を濾過して水５００ｍＬで洗浄した後、薫風乾燥させ、表題化合物である２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）７０ｇ（収率：９４％）を得た。

＜実施例３＞
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造

＜３．１＞
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化学式２）の製造

前記実施例２で得られた２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）１５０ｇ（０．４４ｍｏｌ）をアセトニトリル６００ｍＬに溶解させた後、反応温度を７５℃まで昇温し、そこに塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）１２４ｍＬをアセトニトリル１５０ｍＬに希釈させた溶液を加えた後、７５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応温度を２５℃に冷却させ、０℃ないし４℃の冷却水１．５ｌを反応溶液に徐々に添加した。その後、反応温度を２０℃以下に維持しながら、前記反応溶液に、水７５０ｍＬに水酸化ナトリウム２６３ｇを溶解させた水溶液を添加した後、２５℃で１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、１．５ｌの水で洗浄した後、５０℃で乾燥させ、化学式２の化合物の一次粗生成物１８０ｇ（収率：１１４％）を得た。

前記一次粗生成物１８０ｇを、ジクロロメタン及びメタノールを３：２の体積比で混合した混合溶媒３．０ｌに溶解させた後、２５℃から１時間撹拌した。その後、前記撹拌物を珪藻土濾過で異物を除去し、減圧蒸溜した残余物に、アセトン及び水を８：２の体積比で混合した混合溶媒１．５を添加し、それを２５℃で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、５０℃で乾燥させ、黄色い固相の表題化合物である４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化学式２）１２５ｇ（収率：７９％）を得た。

融点：１７９℃ないし１８１℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝３６０．１１（Ｍ＋１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）

＜３．２＞
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造

前記実施例３．１で得られた４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（化学式２）１００ｇ（０．２８ｍｏｌ）及びＮ−（３−ヒドロキシ）アクリルアミド（化学式８）５４．５ｇ（０．３３ｍｏｌ）を、炭酸カリウム１１５．２ｇ（０．８３ｍｏｌ）を水１５０ｍＬに溶解させてアセトニトリル９００ｍＬを添加した溶液に加え、加熱還流しながら６時間撹拌した。反応終了後、反応温度を３０℃以下に冷却させ、水２．０を添加し、１５℃ないし２０℃で１５時間撹拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリル及び水が１：２の体積比で混合された混合溶媒３００ｍＬで洗浄した後、それを乾燥させ、化学式１の表題化合物であるＮ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）１１３ｇ（収率：８４％）を得た。

融点：２０３℃ないし２０５℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４８７．１９（Ｍ＋１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）

＜ＩＩ＞
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造−（２）

＜実施例４＞
２−（クロロ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ｂ）の製造

２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化学式５Ａ）１５０ｇ（０．７３ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及び水を４：１の体積比で混合した混合溶媒１．２。に溶解させた後、そこに水３００ｍＬに水酸化ナトリウム７０ｇを溶解させた水溶液を添加した。前記反応溶液を４０℃に加温した後、４時間撹拌した。その後、それを３５℃以下に冷却させた後、酢酸８３．６ｍＬを添加して２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、水１．５ｌで洗浄した後、乾燥させ、表題化合物である２−（クロロ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ｂ）１２０ｇ（収率：８９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）

＜実施例５＞
２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）の製造

前記実施例４で得られた２−（クロロ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式４Ｂ）１００ｇをエタノール１に溶解させた後、２５℃で、酢酸９２ｍＬ及び４−（４−メチルピレラジン−１−イル）アニリン（化学式９）１０２ｇ（０．５３ｍｏｌ）を加え、加熱還流しながら６時間撹拌した。反応終了後、前記反応溶液を、７０℃でトリエチルアミン３００ｍＬを徐々に滴加した。それを３０に冷却し、濾過して得られた残渣をエタノール１ｌで洗浄した後、７０℃で薫風乾燥させ、表題化合物である２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）１２７ｇ（収率：７０％）を得た。

＜実施例６＞
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造

前記実施例５で得られた２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化学式３）の化合物を利用して、前記実施例３と同一方法で、Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）を製造した。

Claims (21)

1. ａ．化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、塩素化剤と反応させ、化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階と、
   ｂ．前記化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式８の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び塩基と反応させる段階と、を含む、化学式１の化合物を製造する方法：
   。
2. 前記化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、下記の段階によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法：
   ｃ．化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び有機酸と反応させる段階：
   
   前記化学式で、Ｌは、
   
   またはハロゲンであり、ここでＲ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。
3. 前記段階（ｃ）の有機酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸及びその混合溶液によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｌが
   
   である場合、下記段階によって得られることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の方法：
   ｄ．化学式７の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩をアルキル化剤及び塩基と反応させ、化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を得る段階と、
   ｅ．前記化学式６の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を酸化剤と反応させる段階：
   
   前記化学式で、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。
5. 前記段階（ｄ）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びその混合物によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記段階（ｄ）の反応が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、及びそれらと水との混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で遂行されることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
7. 前記段階（ｄ）のアルキル化剤が、Ｒ^１−Ｒ^２またはＲ^１−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−Ｒ^１であり、前記Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルであり、Ｒ^２は、ハロゲンであることを特徴とする請求項４ないし６のうちいずれか１項に記載の方法。
8. 前記段階（ｄ）のアルキル化剤が、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル及びその混合物によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記段階（ｅ）の酸化剤が、過酸化水素水、メタクロロペルオキシベンゾ酸、ペルオキシ酢酸、マグネシウムモノペルオキシフタレート、オキソン及びその混合溶媒によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項４ないし８のうちいずれか１項に記載の方法。
10. 前記化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｌがハロゲンである場合、下記段階によって得られることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の方法：
    ｆ．化学式５の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、塩基の存在下で加水分解させる段階：
    
    前記化学式で、Ｌは、ハロゲンである。
11. 前記段階（ｆ）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びその混合物によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 前記段階（ｆ）の反応が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、及びそれらと水との混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で行われることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
13. 前記Ｌは、塩素であることを特徴とする請求項１０ないし１２のうちいずれか１項に記載の方法。
14. 前記段階（ａ）が、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド及びその混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で遂行されることを特徴とする請求項１ないし１３のうちいずれか１項に記載の方法。
15. 前記段階（ａ）の塩素化剤が、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、ホスゲン（ＣＯＣｌ_２）、ジホスゲン（ＣｌＣＯ_２ＣＣｌ_３）、トリホスゲン（Ｃｌ_３ＣＣＯ_２ＣＣｌ_３）、塩素（Ｃｌ_２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）及びその混合物によって構成された群から選択されたことを特徴とする請求項１ないし１４のうちいずれか１項に記載の方法。
16. 前記段階（ｂ）の塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及びその混合物によって構成された群から選択されることを特徴とする請求項１ないし１５のうちいずれか１項に記載の方法。
17. 前記段階（ｂ）の反応が、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びその混合溶媒によって構成された群から選択された有機溶媒下で行われることを特徴とする請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の方法。
18. 化学式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    。
19. 化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    。
20. 化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    
    前記式でＬは、
    
    であり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。
21. 化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学式９の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び有機酸と反応させる段階を含む、化学式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法：
    
    前記化学式で、Ｌは、
    
    またはハロゲンであり、Ｒ^１は、Ｃ_１−_１０のアルキルまたはベンジルである。