JP2018531952A - チエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される中間体 - Google Patents

Abstract

チロシンキナーゼ、特に、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有するチエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に係り、これにより、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼによって誘発された非小細胞性肺癌の治療薬剤として有用な化学式１の化合物を、従来技術より簡便であって効率的に工業的量産が可能になった。

Description

本発明は、チロシンキナーゼ、特に、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有するチエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する。

特許文献１には、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有する下記化学式１のチエノピリミジン化合物が開示されている。

また、前記文献には、化学式１の化合物を製造する方法を開示している。具体的には、下記反応式１のように、化学式３の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを３−ニトロフェノールと反応させ、化学式Ｂの化合物を製造し、化学式Ｂの化合物を４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ、化学式Ｃの化合物を製造した後、化学式Ｃの化合物のニトロ基を還元させ、化学式Ｄの化合物を製造し、化学式Ｄの化合物を塩化アクリロイルと反応させ、化学式１の化合物を製造する。

しかし、前記反応式１の経路を介した合成法は、製法上、次のような問題点がある。化学式Ｃの化合物を得る段階で生成される不純物を除去するために、カラムクロマトグラフィ精製法を利用したが、それは、工業的生産に適さず、収率も低いという問題点がある。化学式Ｃの化合物のニトロ基を還元させるために、鉄を過量に使用しなければなければならず、得られた化学式Ｄの化合物を、取り扱い難い塩化アクリロイルと反応させる過程を必要とする。また、化学式Ｄの化合物、及び化学式１の化合物いずれも工業的生産に適用し難い不適なカラムクロマトグラフィ法によって精製しなければならない困難さが伴う。

それゆえに、本発明者らは、製造が容易であり、効率的であって工業的適用が可能なチエノピリミジン化合物の新規製造方法を開発することにより、本発明完成に至った。

米国特許第８，９５７，０６５号明細書

本発明の目的は、チエノピリミジン化合物を、簡便であって効率的に製造する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、前記チエノピリミジン化合物の製造に使用される中間体を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、１）下記化学式３の化合物を、有機溶媒中で、塩基存在下で化学式４の化合物と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階、及び２）前記得られた化学式２の化合物を、有機溶媒中で、酸存在下で化学式５の化合物と反応させ、下記化学式１の化合物を得る段階を含む化学式１の化合物の製造方法を提供する：

前記他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式２の化合物を提供する：

本発明の方法によって、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼによって誘発された非小細胞性肺癌の治療薬剤として有用な化学式１の化合物を、従来技術より簡便であって効率的に工業的量産が可能になった。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、１）下記化学式３の化合物を、有機溶媒中で、塩基存在下で化学式４の化合物と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階、及び２）前記得られた化学式２の化合物を、有機溶媒中で、酸存在下で化学式５の化合物と反応させ、下記化学式１の化合物を得る段階を含む化学式１の化合物の製造方法を提供する：

本発明は、前記化学式３の化合物を、有機溶媒中で、塩基存在下で前記化学式４の化合物と反応させ、前記化学式２の化合物を得る段階１）を提供する。

前記化学式２の化合物の製造工程において、化学式３の化合物と反応する化学式４の化合物は、化学式３の化合物１モル当量に対して、１．０〜１．５モル当量、具体的には、１．２〜１．３モル当量の量でも使用される。

前記段階１）の反応で使用される有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその混合物から構成された群から選択されたいずれか一つでもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドでもある。使用される有機溶媒の量は、化学式３の化合物１ｇに対して、５〜２０ｍｌ、具体的には、１０〜１５ｍｌでもある。反応条件は、１０℃〜６０℃、具体的には、２０℃〜３５℃であり、３〜３０時間、具体的には、４〜２４時間遂行される。

また、前記反応に使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその混合物でもある。本発明の一具体例によれば、前記塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムでもある。反応に使用される塩基は、化学式３の化合物１モル当量に対して、１．０〜５．０モル当量、具体的には、２．０〜３．０モル当量の量でも使用される。

前記反応によって生成される化学式２の化合物は、化学式２の化合物が存在する反応物に、有機溶媒及び水の混合溶媒を加え、固体として沈澱させて得ることができる。

前記化学式２の化合物の沈澱のために使用される有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその混合物でもある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。

前記有機溶媒は、水と混合して使用することができ、このとき、有機溶媒及び水の混合比は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、有機溶媒と水との混合比は、体積比で３：１〜１：３、具体的には、２：１〜１：２でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比は、１：１でもある。

また、本発明は、前記方法によって得られた化学式２の化合物の純度を高める段階を追加して含んでもよい。純度を高めるために、下記２つの方法のうちいずれか一つ、または２つの方法をいずれも利用することができる。

第１の方法は、得られた化学式２の化合物を追加精製する方法であり、化学式２の化合物に有機溶媒及び水の混合溶媒を加え、溶媒の還流温度まで加温及び撹拌し、それを室温に冷却し、再沈殿された固体を濾過して乾燥させ、さらに精製された化学式２の化合物を得ることができる。

第２の方法は、有機溶媒及び水の混合溶媒を加えて固体として沈澱させる前に遂行される方法であり、化学式４の化合物と反応させた反応液に有機溶媒を添加し、加温して生成された不溶物を濾過して除去した後、そこに有機溶媒を添加して冷却させた後、前述のように、沈澱を介して、さらに精製された化学式２の化合物を得ることができる。

前記純度を高める段階で使用される有機溶媒は、化合物の沈澱のために使用することができる有機溶媒と同一であり、該有機溶媒は、単独で、または水と混合して使用することができ、このとき、該有機溶媒及び水の混合比は、有機溶媒の種類によっても異なる。

本発明は、化学式２の化合物を、有機溶媒中で、酸存在下で化学式５の化合物と反応させ、下記化学式１の化合物を得る段階２）を提供する。

前記化学式１の化合物製造工程において、化学式２の化合物と反応する化学式５の化合物は、化学式２の化合物１モル当量に対して、１．０〜２．０モル当量、具体的には、１．３〜１．７モル当量の量でも使用される。

前記段階２）で使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその混合物から構成された群から選択されたいずれか一つでもある。使用される有機溶媒の量は、化学式２の化合物１ｇに対して、５〜２０ｍｌ、具体的には、１０〜１５ｍｌでもある。反応条件は、６０℃〜１２０℃、具体的には、８０℃〜１００℃であり、１〜１５時間、具体的には、２〜１２時間遂行される。

また、前記反応に使用される酸は、無機酸または有機酸でもある。前記無機酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸などがあり、前記有機酸の例は、ベンゾ酸、トルエン、スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがある。本発明の一具体例によれば、前記酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸でもある。反応に使用される酸は、化学式２の化合物１モル当量に対して、２．０〜５．０モル当量、具体的には、３．０〜４．０モル当量の量でも使用される。

本発明による製造方法は、前記反応を遂行した後、化学式１の化合物が存在する有機溶媒階を分離する段階を追加して含んでもよい。

該有機溶媒階の分離のために、反応が終わった反応溶液を常温に冷却した後、追加して有機溶媒、または有機溶媒及び水の混合溶媒を添加してｐＨを適正にする。

該有機溶媒階の分離にも使用される有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、及びその混合物でもある。前記有機溶媒は、単独で、または水と混合して使用することができ、そのとき、該有機溶媒及び水の混合比は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、クロロホルムまたはジクロロメタンを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比は、体積比で１：１〜１：５、具体的には、１：１．５〜１：３でもある。また、前記ｐＨは、２．０〜５．０、具体的には、３．０〜４．０にも調整される。ｐＨ調整のために、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの水溶液を使用することができる。このように、該有機溶媒層を分離する過程は、１回以上、具体的には、１〜３回反復される。

前述の反応によって生成される化学式１の化合物は、反応物に有機溶媒を添加して生成された固体を乾燥させ、固体として沈澱させて得ることができる。化学式１の化合物沈澱のために使用される有機溶媒は、前記化学式２の化合物沈澱のために使用される有機溶媒と同一有機溶媒を使用することができる。

前記有機溶媒は、水と混合して使用することができ、このとき、該有機溶媒及び水の混合比は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、該有機溶媒と水との混合比は、体積比で１：３〜１：９、具体的には、１：３〜１：６でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比は、体積比で１：３または１：６でもある。

また、本発明は、前記方法によって得られた化学式１の化合物の純度を高める段階を追加して含んでもよい。

純度を高めるために、前記得られた化学式１の化合物を、有機溶媒及び水の混合溶媒に再沈殿させ、それを溶媒の還流温度で加温して溶解させた後、さらにそれを冷却し、再沈殿された固体を濾過して乾燥させ、さらに精製された化学式１の化合物を得ることができる。

再沈殿のために使用される有機溶媒は、単独で、または水と混合して使用することができ、該有機溶媒の例は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどがある。本発明の一具体例によれば、前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールでもある。前記有機溶媒を水と混合させて使用する場合、該有機溶媒及び水の混合比は、有機溶媒の種類によっても異なる。本発明の一具体例によれば、該有機溶媒として、アセトンまたはイソプロパノールを使用する場合、有機溶媒と水との混合比は、体積比で８：１〜２：１、具体的には、５：１〜３：１でもある。本発明の一具体例によれば、前記混合比は、体積比で４：１でもある。

溶解のための反応条件は、５０℃以上、具体的には、５０℃から溶媒還流温度までにおいて、０．５〜３時間、具体的には、１〜２時間遂行される。また、再沈殿段階において冷却は、常温以下、具体的には、５℃から常温までにおいて、２〜１０時間、具体的には、３〜５時間遂行される。該再沈殿は、１回以上、具体的には、２回以上遂行される。

前述の方法において、出発物質として使用される化学式３の化合物、各段階で添加される反応物質である化学式４の化合物、及び化学式５の化合物は、商業的に購入したり、従来の方法によって製造したりすることができる。

また、本発明は、下記化学式２の化合物を提供する：

以下、本発明について、実施例によって詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであり、それらによって本発明が限定されるものではない。

実施例１．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造−１

１．１．Ｎ−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式２）の製造

１２５．５ｇ（０．６１ｍｏｌ）の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化学式３）、及び１１０．０ｇ（０．６７ｍｏｌ）のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（化学式４）を１．５ｌのジメチルスルホキシドに添加した。そこに、１６９．４ｇ（１．２３ｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、常温で２４時間撹拌した。前記反応液に、７５０ｍｌのアセトン及び７５０ｍｌの水が混合された混合溶媒を徐々に添加し、常温で２時間撹拌した後、沈澱された固体を濾過した。前記濾過物を２００ｍｌの水で洗浄して乾燥させ、１９７．０ｇの標題化合物（収率：９７．０％、ＨＰＬＣ純度９３．５％）を得た。

前記得られた標題化合物に、３．２の水と８００ｍｌのメタノールとが混合された混合溶媒を添加した後、１００℃で１時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液の温度を室温に下げて生成された固体を濾過し、４００ｍｌの水で洗浄した。前記洗浄物を５０℃で乾燥させ、１６５．３ｇの標題化合物（収率：８３．９％、ＨＰＬＣ純度９８．７％）を得た。

融点：２３３℃〜２３５℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝３３２．０５（Ｍ＋１）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，１Ｈ）

１．２．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造

１００．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）のＮ−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式２）、及び８６．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化学式５）を、１．０ｌのＮ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミドに添加した。そこに、６７．２ｍｌ（０．９０ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を徐々に加え、９０℃で１２時間撹拌した。前記反応液の温度を３５℃に下げ、５００ｍｌのクロロホルム、及び１．０の水を混合した混合溶媒を添加した。そこに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを３．０に調節した後、該有機溶媒層を分離し、水層に、５００ｍｌのクロロホルム、及び水を混合した混合溶媒（体積比３：１）を添加した。このように、該有機溶媒層を分離する過程は、２回反復した。分離された該有機溶媒層を合わせ、５００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び５００ｍｌの水で洗浄した。前記洗浄された有機溶媒層を、２００ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、それを４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣に５００ｍｌのイソプロパノールを添加し、それを４０℃で再び減圧濃縮した。そこに、さらに４００ｍｌのイソプロパノールを添加し、２．５の水を徐々に滴加した後、常温で２４時間撹拌して生成された固体を濾過した。前記濾過物を水で洗浄し、それを５０℃で乾燥させ、８５．０ｇの標題化合物の粗生性物（収率５７．９％、ＨＰＬＣ純度９６．０％）を得た。

前記得られた８５．０ｇの標題化合物の粗生性物を、８５０ｍｌのアセトン及び水を混合した混合溶媒（体積比４：１）に添加し、６５℃で１時間加温して溶解させた。その後、溶解物を徐々に冷却し、５時間撹拌して固体を得た。前記得られた固体を濾過し、１０℃以下に冷却した８５ｍｌのアセトン及び水を混合した混合溶媒（体積比４：１）と、１７０ｍｌのアセトン及び水の混合溶媒（体積比１：１）とで順次洗浄した。そのように得られた固体を、５０℃で２４時間乾燥させ、６３．３ｇの一次精製された標題化合物（収率７４．５％、ＨＰＬＣ純度９８．３％）を得た。

前記得られた６０．０ｇの一次精製された標題化合物を、９００ｍｌのアセトン及び水を混合した混合溶媒（体積比４：１）で、前述の一次精製方法と同一にさらに精製し、５０．６ｇ（収率８４．３％、ＨＰＬＣ純度９９．１％）の二次精製された標題化合物を製造した。

融点：２０４℃〜２０５℃
ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４８７．１９（Ｍ＋１）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）

実施例２．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造−２

２．１．Ｎ−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式２）の製造

１２５．５ｇ（０．６１ｍｏｌ）の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化学式３）、及び１１０．０ｇ（０．６７ｍｏｌ）のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（化学式４）を、１．５のジメチルスルホキシドに添加した。そこに、１０１．２ｇ（０．７３ｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、常温で４時間撹拌した。前記反応液に５００ｍｌのアセトンを加え、５０℃に加温した後、２０分間撹拌した。その後、前記反応液を珪藻土で濾過し、２５０ｍｌのアセトンで洗浄した。濾液を３５℃に加温し、１．２５ｌのイソプロパノールを添加した後、温度を常温に徐々に冷却し、それを１時間撹拌した。そこに、５００ｍｌのアセトン、及び１．０の水が混合された混合溶媒を徐々に添加し、常温で１時間撹拌した後、生成された固体を濾過した。前記濾過物を２５０ｍｌのアセトン、及び５００ｍｌの水が混合された混合溶媒で一次洗浄した後、２５０ｍｌのアセトンで二次洗浄した。その後、５０℃で乾燥させ、１７６．７ｇの標題化合物（収率：８７．０％、ＨＰＬＣ純度９９．４％）を得た。

融点：２３５℃〜２３６℃

２．２．Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式１）の製造

１８０．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）のＮ−（３−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化学式２）、及び１５５．７ｇ（０．８１ｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化学式５）を、７２０ｍｌのＮ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、及び７２０ｍｌのイソプロパノールが混合された混合溶媒に添加した。そこに、１０３ｍｌ（１．３５ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴加し、９０℃で２時間撹拌した。前記反応液を５０℃に冷却した後、減圧濃縮してイソプロパノールを除去した。常温に冷却した残渣に、１．８ｌの水、及び１．２５ｌのジクロロメタンを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを３．０に調節した。その後、有機溶媒層を分離し、水層を１．０ｌのジクロロメタンで抽出する過程を２回反復した。分離した有機溶媒層を合わせ、１．０の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、不溶物は、濾過して除去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、４００ｍｌのイソプロパノールを加え、減圧濃縮した後、そこにさらに１．５ｌのイソプロパノールを加え、４．５ｌの水を徐々に滴加した。前記混合液を常温で２時間撹拌した後、生成された固体を濾過し、７２０ｍｌの水で洗浄した。前記洗浄された固体を５０℃で乾燥させ、２１６．０ｇの標題化合物の粗生性物（収率８１．８％、ＨＰＬＣ純度９２．２％）を得た。

前記得られた１８０．０ｇの標題化合物の粗生性物を２．１５ｌのアセトン、及び２００ｍｌの水が混合された混合溶媒に入れ、６０℃で１時間加温して溶解させた。前記溶解された溶液を常温に徐々に冷却し、３時間撹拌した後、さらに冷却し、５〜１０℃で２時間撹拌した。その後、生成された固体を濾過し、それを４５０ｍｌのアセトン、及び水の混合溶媒（体積比４：１）で洗浄し、５０℃で乾燥させ、１３６．７ｇの一次精製された標題化合物（収率６３．３％、ＨＰＬＣ純度９７．８％）を得た。得られた一次精製された標題化合物を、その精製方法と類似してさらに精製し、１１８．６ｇの二次精製された標題化合物（収率８６．８％、ＨＰＬＣ純度９９．１％）を製造した。

融点：２０４℃〜２０５℃

Claims (17)

1. １）下記化学式３の化合物を、有機溶媒中で、塩基存在下で化学式４の化合物と反応させ、下記化学式２の化合物を得る段階と、
   ２）前記得られた化学式２の化合物を、有機溶媒中で、酸存在下で化学式５の化合物と反応させ、下記化学式１の化合物を得る段階と、を含む化学式１の化合物の製造方法：
   
   
   
   
   。
2. 前記段階１）で使用された有機溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ’Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドであり、また混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
4. 前記段階１）の反応後、化学式２の化合物が存在する溶液に、有機溶媒及び水の混合溶媒を添加し、化学式２の化合物を沈澱させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
5. 前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
6. 前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
7. 前記混合溶媒は、有機溶媒及び水の混合比が、体積比で、３：１〜１：３であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
8. 前記段階２）で使用された有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
9. 前記酸は、無機酸または有機酸であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
10. 前記無機酸は、塩酸、硝酸、硫酸、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
11. 前記有機酸は、ベンゾ酸、トルエン、スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
12. 前記有機酸は、トリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
13. 前記段階２）の反応後、化学式１の化合物が存在する溶液に、有機溶媒及び水の混合溶媒を添加し、化学式１の化合物を沈澱させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
14. 前記有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、及びその混合物から構成された群から選択されたことを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
15. 前記有機溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
16. 前記混合溶媒は、有機溶媒及び水の混合比が、体積比で、１：３〜１：９であることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
17. 下記化学式２の化合物：
    。