JP2002088082A - ２，６−ジクロロプリンの製造法 - Google Patents
２，６−ジクロロプリンの製造法Info
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- JP2002088082A JP2002088082A JP2000273699A JP2000273699A JP2002088082A JP 2002088082 A JP2002088082 A JP 2002088082A JP 2000273699 A JP2000273699 A JP 2000273699A JP 2000273699 A JP2000273699 A JP 2000273699A JP 2002088082 A JP2002088082 A JP 2002088082A
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- dichloropurine
- chlorinating agent
- xanthine
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- phosphorus oxychloride
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】簡便に、かつ迅速に２，６−ジクロロプリンを
製造しうる方法を提供する。 【解決手段】相間移動触媒の存在下、キサンチンと塩素
化剤とを反応させることを特徴とする２，６−ジクロロ
プリンの製造法。特に、相間移動触媒は、テトラエチル
アンモニウムクロリドで、塩素化剤は、オキシ塩化リン
である。
製造しうる方法を提供する。 【解決手段】相間移動触媒の存在下、キサンチンと塩素
化剤とを反応させることを特徴とする２，６−ジクロロ
プリンの製造法。特に、相間移動触媒は、テトラエチル
アンモニウムクロリドで、塩素化剤は、オキシ塩化リン
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２，６−ジクロロ
プリンの製造法に関する。さらに詳しくは、例えば、核
酸系医薬品の製造における重要中間体である２，６−ジ
クロロプリンの製造法に関する。
プリンの製造法に関する。さらに詳しくは、例えば、核
酸系医薬品の製造における重要中間体である２，６−ジ
クロロプリンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２，６−ジクロロプリンの製造法として
は、例えば、（Ａ）キサンチンをオキシ塩化リン等の塩
素化剤を用いて塩素化する方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. So
c.) 78, 3508-10 (1956)) 、（Ｂ）ピポキサンチンまた
は６−クロロプリンのＮ−オキサイド体をオキシ塩化リ
ン等で塩素化する方法（特公昭45-11508号公報、米国特
許第3,314,938 号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸を出
発物質とし、４工程を経て製造する方法（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 1
9, 930 (1954)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.) 80,404-8(195
8) 、米国特許第2,844,576 号明細書、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 599-
600 (1956)）などが知られている。
は、例えば、（Ａ）キサンチンをオキシ塩化リン等の塩
素化剤を用いて塩素化する方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. So
c.) 78, 3508-10 (1956)) 、（Ｂ）ピポキサンチンまた
は６−クロロプリンのＮ−オキサイド体をオキシ塩化リ
ン等で塩素化する方法（特公昭45-11508号公報、米国特
許第3,314,938 号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸を出
発物質とし、４工程を経て製造する方法（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 1
9, 930 (1954)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.) 80,404-8(195
8) 、米国特許第2,844,576 号明細書、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 599-
600 (1956)）などが知られている。
【０００３】しかしながら、前記（Ａ）の方法には、塩
素化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩化
リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６５
℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐食
性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１９
時間という長時間を要するという欠点がある。
素化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩化
リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６５
℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐食
性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１９
時間という長時間を要するという欠点がある。
【０００４】また、前記（Ａ）〜（Ｃ）の方法には、い
ずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠
点がある。
ずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠
点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、簡便に、かつ迅速に
２，６−ジクロロプリンを製造しうる方法を提供するこ
とを目的とする。
術に鑑みてなされたものであり、簡便に、かつ迅速に
２，６−ジクロロプリンを製造しうる方法を提供するこ
とを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、相間移動触媒
の存在下、キサンチンと塩素化剤とを反応させることを
特徴とする２，６−ジクロロプリンの製造法に関する。
の存在下、キサンチンと塩素化剤とを反応させることを
特徴とする２，６−ジクロロプリンの製造法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、前記したように、相間
移動触媒の存在下、キサンチンと塩素化剤とを反応させ
ることを特徴とする。
移動触媒の存在下、キサンチンと塩素化剤とを反応させ
ることを特徴とする。
【０００８】キサンチンは、出発物質として用いられる
化合物であるが、工業的に製造されており、容易に入手
しうるものである。
化合物であるが、工業的に製造されており、容易に入手
しうるものである。
【０００９】塩素化剤としては、例えば、オキシ塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リンなどが
挙げられる。これらの中では、オキシ塩化リンは、反応
性および経済性の観点から、本発明において好適に使用
しうるものである。
ン、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リンなどが
挙げられる。これらの中では、オキシ塩化リンは、反応
性および経済性の観点から、本発明において好適に使用
しうるものである。
【００１０】キサンチンと塩素化剤とを反応させる際に
は、溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、例え
ば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタ
ン、ジグライム、ジメトキシエタン、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロエタン、トルエンなどの有機溶媒が挙げ
られる。なお、本発明においては、塩素化剤を溶媒とし
て使用してもよい。このように溶媒として使用しうる塩
素化剤としては、オキシ塩化リンなどが挙げられる。
は、溶媒を用いてもよい。かかる溶媒としては、例え
ば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタ
ン、ジグライム、ジメトキシエタン、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロエタン、トルエンなどの有機溶媒が挙げ
られる。なお、本発明においては、塩素化剤を溶媒とし
て使用してもよい。このように溶媒として使用しうる塩
素化剤としては、オキシ塩化リンなどが挙げられる。
【００１１】キサンチンは、まず、塩素化剤と混合す
る。なお、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いた場合
には、キサンチンを該オキシ塩化リン中に懸濁させるこ
とができる。
る。なお、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いた場合
には、キサンチンを該オキシ塩化リン中に懸濁させるこ
とができる。
【００１２】塩素化剤の量は、その塩素化剤の種類によ
ってことなるので一概には決定することができない。例
えば、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いた場合、キ
サンチンとオキシ塩化リンとを混合した際の流動性を良
好にする観点から、オキシ塩化リンの量は、キサンチン
１モルに対して、通常、４〜２０モル、好ましくは６〜
８モルであることが望ましい。
ってことなるので一概には決定することができない。例
えば、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いた場合、キ
サンチンとオキシ塩化リンとを混合した際の流動性を良
好にする観点から、オキシ塩化リンの量は、キサンチン
１モルに対して、通常、４〜２０モル、好ましくは６〜
８モルであることが望ましい。
【００１３】次に、キサンチンと塩素化剤との混合物
に、相間移動触媒を添加する。
に、相間移動触媒を添加する。
【００１４】相間移動触媒としては、例えば、４置換ア
ンモニウム塩化物、４置換ホスホニウム塩化物などが挙
げられる。かかる置換基としては、例えば、炭素数１〜
１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基などが挙げ
られる。
ンモニウム塩化物、４置換ホスホニウム塩化物などが挙
げられる。かかる置換基としては、例えば、炭素数１〜
１０のアルキル基、フェニル基、ベンジル基などが挙げ
られる。
【００１５】相間移動触媒の具体例としては、例えば、
テトラエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、トリエチルメチルアンモニウ
ムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド
などが挙げられる。これらの中では、テトラエチルアン
モニウムクロリドは、反応性に優れ、また経済性も良好
であるので、本発明において好適に使用しうるものであ
る。
テトラエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、トリエチルメチルアンモニウ
ムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド
などが挙げられる。これらの中では、テトラエチルアン
モニウムクロリドは、反応性に優れ、また経済性も良好
であるので、本発明において好適に使用しうるものであ
る。
【００１６】相間移動触媒の量は、通常、キサンチン１
モルあたり、２〜８モル、好ましくは２〜４モルである
ことが望ましい。
モルあたり、２〜８モル、好ましくは２〜４モルである
ことが望ましい。
【００１７】キサンチンと塩素化剤との混合物に、相間
移動触媒を添加し、その得られた混合溶液中でキサンチ
ンを塩素化剤で塩素化させることにより、２，６−ジク
ロロプリンを得ることができる。キサンチンの塩素化を
行う際の温度（反応温度）は、反応性および操作性の観
点から、８０〜１５０℃、好ましくは１１０〜１２０℃
であることが望ましい。塩素化に要する時間は、特に限
定がないが、通常、２〜数時間である。
移動触媒を添加し、その得られた混合溶液中でキサンチ
ンを塩素化剤で塩素化させることにより、２，６−ジク
ロロプリンを得ることができる。キサンチンの塩素化を
行う際の温度（反応温度）は、反応性および操作性の観
点から、８０〜１５０℃、好ましくは１１０〜１２０℃
であることが望ましい。塩素化に要する時間は、特に限
定がないが、通常、２〜数時間である。
【００１８】得られた反応溶液に常法により後処理を施
すことにより、生成した２，６−ジクロロプリンを回収
することができる。
すことにより、生成した２，６−ジクロロプリンを回収
することができる。
【００１９】例えば、反応溶液を水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基またはその水溶液で中和し、析出する結晶を濾取した
り、あるいは得られた反応溶液から、例えば、アセトニ
トリル、酢酸エチルなどを用いて、生成した２，６−ジ
クロロプリンを抽出することができる。
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基またはその水溶液で中和し、析出する結晶を濾取した
り、あるいは得られた反応溶液から、例えば、アセトニ
トリル、酢酸エチルなどを用いて、生成した２，６−ジ
クロロプリンを抽出することができる。
【００２０】抽出後、抽出液を濃縮し、生成した２，６
−ジクロロプリンを結晶として回収することができる。
その後、常法により、２，６−ジクロロプリンを精製し
てもよい。
−ジクロロプリンを結晶として回収することができる。
その後、常法により、２，６−ジクロロプリンを精製し
てもよい。
【００２１】かくして、目的化合物である２，６−ジク
ロロプリンを簡便に製造することができる。
ロロプリンを簡便に製造することができる。
【００２２】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００２３】実施例１ キサンチン５．０ｇ（０．０３モル）をオキシ塩化リン
４０．３ｇ（０．２４モル）中に懸濁した。得られた懸
濁液に、テトラエチルアンモニウムクロリド２１．８ｇ
（０．１２モル）を添加し、１１０〜１２０℃で５時間
攪拌した。
４０．３ｇ（０．２４モル）中に懸濁した。得られた懸
濁液に、テトラエチルアンモニウムクロリド２１．８ｇ
（０．１２モル）を添加し、１１０〜１２０℃で５時間
攪拌した。
【００２４】キサンチンの塩素化終了後、その反応溶液
を０〜１０℃に冷却し、水で希釈した後、約２０％水酸
化ナトリウム水溶液を滴下して反応溶液のｐＨを２．６
に調整した。その後、酢酸エチル３０ｍＬで４回抽出
し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
を０〜１０℃に冷却し、水で希釈した後、約２０％水酸
化ナトリウム水溶液を滴下して反応溶液のｐＨを２．６
に調整した。その後、酢酸エチル３０ｍＬで４回抽出
し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
【００２５】乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。その濃縮液に水１０ｇを流入し、２０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨを６．９に調整した。その後、その
溶液の液温を７５〜８０℃に昇温し、１時間攪拌し、引
き続いて０〜１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。
た。その濃縮液に水１０ｇを流入し、２０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨを６．９に調整した。その後、その
溶液の液温を７５〜８０℃に昇温し、１時間攪拌し、引
き続いて０〜１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。
【００２６】析出した結晶を濾取し、水１０ｇで洗浄
し、減圧下で乾燥することにより、２，６−ジクロロプ
リンの淡黄色結晶２．２ｇ（０．０１モル）を得た（収
率３５．８％）。
し、減圧下で乾燥することにより、２，６−ジクロロプ
リンの淡黄色結晶２．２ｇ（０．０１モル）を得た（収
率３５．８％）。
【００２７】得られた２，６−ジクロロプリンの物性
は、以下のとおりである。 融点：１８８−１９０℃（文献値：１８８−１９０℃）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
（ｐｐｍ）＝８．７４（ｓ，１Ｈ）、１４．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
は、以下のとおりである。 融点：１８８−１９０℃（文献値：１８８−１９０℃）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
（ｐｐｍ）＝８．７４（ｓ，１Ｈ）、１４．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
【００２８】
【発明の効果】本発明の方法によれば、簡便かつ迅速に
２，６−ジクロロプリンを製造することができるという
効果が奏される。
２，６−ジクロロプリンを製造することができるという
効果が奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西川 淳一 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H039 CA52 CD10
Claims (3)
- 【請求項１】 相間移動触媒の存在下、キサンチンと塩
素化剤とを反応させることを特徴とする２，６−ジクロ
ロプリンの製造法。 - 【請求項２】 相間移動触媒が、テトラエチルアンモニ
ウムクロリドである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 塩素化剤が、オキシ塩化リンである請求
項１または２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000273699A JP2002088082A (ja) | 2000-09-08 | 2000-09-08 | ２，６−ジクロロプリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000273699A JP2002088082A (ja) | 2000-09-08 | 2000-09-08 | ２，６−ジクロロプリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002088082A true JP2002088082A (ja) | 2002-03-27 |
Family
ID=18759598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000273699A Pending JP2002088082A (ja) | 2000-09-08 | 2000-09-08 | ２，６−ジクロロプリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002088082A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110950806A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-04-03 | 安庆博曼生物技术有限公司 | 四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法 |
-
2000
- 2000-09-08 JP JP2000273699A patent/JP2002088082A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110950806A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-04-03 | 安庆博曼生物技术有限公司 | 四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040806 |