JPH07300480A - ２−アミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンの製造のための改良された方法 - Google Patents
２−アミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンの製造のための改良された方法Info
- Publication number
- JPH07300480A JPH07300480A JP11392295A JP11392295A JPH07300480A JP H07300480 A JPH07300480 A JP H07300480A JP 11392295 A JP11392295 A JP 11392295A JP 11392295 A JP11392295 A JP 11392295A JP H07300480 A JPH07300480 A JP H07300480A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloropurine
- range
- metal chloride
- inorganic acid
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 未反応のグアニンの分離を殆ど不要にする、
２−アシルアミノ−６−クロロプリン及び２−アミノ−
６−クロロプリンを製造するための方法を提供するこ
と。 【構成】 第３級アミンとアルカリ金属の塩化物又はア
ルカリ土類金属の塩化物との存在下に、２，９−ジアシ
ルグアニンを極性溶媒中60乃至120 ℃の範囲の反応温度
にて無機酸塩化物と反応させ、反応混合物を、10乃至30
℃の温度範囲に冷却した後、水及びアルカリ性化合物の
添加によって２−アシルアミノ−６−クロロプリンを生
成させ、次いでこれをアルカリ加水分解して２−アミノ
−６−クロロプリンを得ることを特徴とする方法。
２−アシルアミノ−６−クロロプリン及び２−アミノ−
６−クロロプリンを製造するための方法を提供するこ
と。 【構成】 第３級アミンとアルカリ金属の塩化物又はア
ルカリ土類金属の塩化物との存在下に、２，９−ジアシ
ルグアニンを極性溶媒中60乃至120 ℃の範囲の反応温度
にて無機酸塩化物と反応させ、反応混合物を、10乃至30
℃の温度範囲に冷却した後、水及びアルカリ性化合物の
添加によって２−アシルアミノ−６−クロロプリンを生
成させ、次いでこれをアルカリ加水分解して２−アミノ
−６−クロロプリンを得ることを特徴とする方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノ−６−クロ
ロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンを製
造するための新規の改良された方法に関する。
ロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンを製
造するための新規の改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】２−ア
ミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−ク
ロロプリンは、ペンシクロビル又はファムシクロビルの
ような、抗ウイルス活性を有するヌクレオシド様の薬剤
の製造における必須の中間体である。
ミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−ク
ロロプリンは、ペンシクロビル又はファムシクロビルの
ような、抗ウイルス活性を有するヌクレオシド様の薬剤
の製造における必須の中間体である。
【０００３】この種の２−アミノ−６−ハロプリンを製
造するための非常に多くの方法が既に知られている。従
って、英国特許767216号は、グアニンを先ず五硫化燐と
反応させ、それによってメルカプト基をプリン系の６位
に導入する。第２の反応ステップにおける続く塩素によ
る処理が、対応する６−クロロ誘導体をもたらす。
造するための非常に多くの方法が既に知られている。従
って、英国特許767216号は、グアニンを先ず五硫化燐と
反応させ、それによってメルカプト基をプリン系の６位
に導入する。第２の反応ステップにおける続く塩素によ
る処理が、対応する６−クロロ誘導体をもたらす。
【０００４】しかしながら、この合成方法は、取り分
け、五硫化燐の分解産物が不快な臭いを有し、必然的に
環境を害する危険がある、という欠点を有している。こ
の方法の他の欠点は、収率の低さ、及び、第１の反応ス
テップにおいて生成するチオグアニンが、変異原性を有
することが示されていることである。
け、五硫化燐の分解産物が不快な臭いを有し、必然的に
環境を害する危険がある、という欠点を有している。こ
の方法の他の欠点は、収率の低さ、及び、第１の反応ス
テップにおいて生成するチオグアニンが、変異原性を有
することが示されていることである。
【０００５】別の一方法においては、２−アミノ−６−
メルカプトプリンは、ヨウ化メチルにより対応する６−
チオメチル誘導体へと変換され、続く塩素による処理
は、上述の方法のように、所望の６−クロロ誘導体をも
たらす〔J. Am. Chem. Soc. 79: 2158 (1957) 、J. Am.
Chem. Soc. 82: 2633 (1960) 〕。しかしながら、この
方法もまた上述の欠点を有している。
メルカプトプリンは、ヨウ化メチルにより対応する６−
チオメチル誘導体へと変換され、続く塩素による処理
は、上述の方法のように、所望の６−クロロ誘導体をも
たらす〔J. Am. Chem. Soc. 79: 2158 (1957) 、J. Am.
Chem. Soc. 82: 2633 (1960) 〕。しかしながら、この
方法もまた上述の欠点を有している。
【０００６】基本的に異なったある製造方法において
は、第４級アンモニウム塩の存在下にグアニンをオキシ
塩化燐と反応させ、それによって２−アミノ−６−クロ
ロプリンを直接に生成させる（特開昭61−227583）。し
かしながら、グアニンの溶解特性のため、この製造方法
は、収率が僅か30乃至42％の範囲にしかないという欠点
を有する。
は、第４級アンモニウム塩の存在下にグアニンをオキシ
塩化燐と反応させ、それによって２−アミノ−６−クロ
ロプリンを直接に生成させる（特開昭61−227583）。し
かしながら、グアニンの溶解特性のため、この製造方法
は、収率が僅か30乃至42％の範囲にしかないという欠点
を有する。
【０００７】より最近のある方法（EP 0543095) は、異
なった中間体を経由する合成方法を記述している。ハロ
ゲン化試剤の存在下にグアニンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−
ホルミルピペラジン又はＮ−ホルミルモルフォリンのよ
うな、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルミル化合物と反応させ
る。
なった中間体を経由する合成方法を記述している。ハロ
ゲン化試剤の存在下にグアニンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−
ホルミルピペラジン又はＮ−ホルミルモルフォリンのよ
うな、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルミル化合物と反応させ
る。
【０００８】続く中間体の加水分解が、取り分け、２−
アミノ−６−クロロプリンを得るための方法を提供す
る。実験室規模の実験に基づき、該化合物は、70％に及
ぶ最高収率で入手される筈である。
アミノ−６−クロロプリンを得るための方法を提供す
る。実験室規模の実験に基づき、該化合物は、70％に及
ぶ最高収率で入手される筈である。
【０００９】２−アミノ−６−ハロプリンを製造するた
めの別の一方法が、ドイツ特許公開公報第4231036 号に
最近開示されている。
めの別の一方法が、ドイツ特許公開公報第4231036 号に
最近開示されている。
【００１０】最近公開された別の方法は、グアニン前駆
体である２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン
から開始され、既知の仕方で、中間体である２，４−ジ
アミノ−６−クロロピリミジン及び２，４−ジアミノ−
５−ニトロ−６−クロロピリミジンを経由して進行す
る。後者は、触媒により水素化しそしてオルトエステル
のような反応性の蟻酸誘導体と環化させなければならな
い。この方法は、慣用のグアニン合成に比して、実施し
なければならないのがニトロソ化ではなくニトロ化であ
るという特別の利点を有する（ドイツ特許公開公報第41
42568 号) 。
体である２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン
から開始され、既知の仕方で、中間体である２，４−ジ
アミノ−６−クロロピリミジン及び２，４−ジアミノ−
５−ニトロ−６−クロロピリミジンを経由して進行す
る。後者は、触媒により水素化しそしてオルトエステル
のような反応性の蟻酸誘導体と環化させなければならな
い。この方法は、慣用のグアニン合成に比して、実施し
なければならないのがニトロソ化ではなくニトロ化であ
るという特別の利点を有する（ドイツ特許公開公報第41
42568 号) 。
【００１１】別の最近開示されたある製造方法は、２，
９−ジアセチルグアニンから出発する（WO 93/15075)。
２，９−ジアセチルグアニンを、取り分け、塩化トリエ
チルメチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下
に、２乃至４当量のオキシ塩化燐のような塩素化試剤と
反応させる。次いで、第２の反応ステップにおいて、こ
れら２つのアシル基を、水酸化ナトリウムの水性溶液を
用いて加水分解により除去する。この方法により、２−
アミノ−６−クロロプリンが、約75％の収率で得られ
る。
９−ジアセチルグアニンから出発する（WO 93/15075)。
２，９−ジアセチルグアニンを、取り分け、塩化トリエ
チルメチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下
に、２乃至４当量のオキシ塩化燐のような塩素化試剤と
反応させる。次いで、第２の反応ステップにおいて、こ
れら２つのアシル基を、水酸化ナトリウムの水性溶液を
用いて加水分解により除去する。この方法により、２−
アミノ−６−クロロプリンが、約75％の収率で得られ
る。
【００１２】上述の先行技術の方法の諸欠点とは別に、
グアニンから出発する方法は、かなりの費用をかけなけ
れば未反応のグアニンが反応混合物から分離できない、
という更なる欠点を有する。
グアニンから出発する方法は、かなりの費用をかけなけ
れば未反応のグアニンが反応混合物から分離できない、
という更なる欠点を有する。
【００１３】本発明の目的は、従って、先行技術の方法
の欠点を有しない、且つ未反応のグアニンの費用のかか
る分離を実施することを殆ど不必要にする、２−アミノ
−６−クロロプリンを製造するための方法を提供するこ
とである。
の欠点を有しない、且つ未反応のグアニンの費用のかか
る分離を実施することを殆ど不必要にする、２−アミノ
−６−クロロプリンを製造するための方法を提供するこ
とである。
【００１４】本発明の更なる一目的は、２−アシルアミ
ノ−６−クロロプリンを製造するための方法を提供する
ことである。
ノ−６−クロロプリンを製造するための方法を提供する
ことである。
【００１５】本発明によれば、これらの目的は、２，９
−ジアシルグアニン、特に２，９−ジアセチルグアニン
を、第３級アミン好ましくはトリエチルアミン及びアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物好ましくは塩化
リチウムの存在下に、極性溶媒好ましくはアセトニトリ
ル中において、無機酸塩化物好ましくはオキシ塩化燐
と、60乃至120 ℃の範囲の温度好ましくは70乃至80℃の
範囲の温度において、反応させ、反応混合物が10乃至30
℃の範囲の温度好ましくは室温（15乃至25℃）まで冷え
た後これに水を加え、同時に加水分解の間温度が70℃を
超えないこと及び反応混合物のｐＨが塩基性化合物例え
ばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
を所望により水性溶液の形で、好ましくは濃水酸化カリ
ウム溶液又は水酸化ナトリウムの水性溶液の形で加える
ことにより、中性範囲（ｐＨ６〜８）の範囲内に維持さ
れることを保証することによって達成される。
−ジアシルグアニン、特に２，９−ジアセチルグアニン
を、第３級アミン好ましくはトリエチルアミン及びアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物好ましくは塩化
リチウムの存在下に、極性溶媒好ましくはアセトニトリ
ル中において、無機酸塩化物好ましくはオキシ塩化燐
と、60乃至120 ℃の範囲の温度好ましくは70乃至80℃の
範囲の温度において、反応させ、反応混合物が10乃至30
℃の範囲の温度好ましくは室温（15乃至25℃）まで冷え
た後これに水を加え、同時に加水分解の間温度が70℃を
超えないこと及び反応混合物のｐＨが塩基性化合物例え
ばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
を所望により水性溶液の形で、好ましくは濃水酸化カリ
ウム溶液又は水酸化ナトリウムの水性溶液の形で加える
ことにより、中性範囲（ｐＨ６〜８）の範囲内に維持さ
れることを保証することによって達成される。
【００１６】反応混合物が冷えた後、生成している例え
ば２−アセタミノ−６−クロロプリンが、結晶として析
出する。
ば２−アセタミノ−６−クロロプリンが、結晶として析
出する。
【００１７】２−アミノ−６−クロロプリンを製造する
ためには、塩基性化合物又はその水性溶液を過剰に加え
たのち沸点において脱アシル化を実施することができ
る。冷却及びあらゆる固体の反応生成物の分離の後に、
無機酸の水性溶液好ましくは塩酸で反応混合物のｐＨを
中性（約ｐＨ７）に調節する。こうして得られた析出物
を吸引濾過し、そして乾燥させる。
ためには、塩基性化合物又はその水性溶液を過剰に加え
たのち沸点において脱アシル化を実施することができ
る。冷却及びあらゆる固体の反応生成物の分離の後に、
無機酸の水性溶液好ましくは塩酸で反応混合物のｐＨを
中性（約ｐＨ７）に調節する。こうして得られた析出物
を吸引濾過し、そして乾燥させる。
【００１８】既知の方法に比して、本発明の方法は、塩
素源として如何なる第４級アンモニウム塩をも必要とせ
ず且つ実質的に少ない量のオキシ塩化燐で済ませる、と
いう利点を有する。代わりに使用されている補助的試剤
である塩化リチウム及びトリエチルアミンのうち、前者
は廃水中に残ってよいが、後者は除去されなければなら
ない。しかしながら、トリエチルアミンは、蒸留により
廃水から容易に除去され又はこれから回収される。これ
はこの新規の方法の決定的な利点である。ここに発表さ
れているグアニンから出発する合成方法の殆ど全てにお
いて使用されている第４級アンモニウムイオンは、生物
学的浄化システムにおいて分解できず、従ってかなりの
費用をかけて廃水から除去されなければならないからで
ある。
素源として如何なる第４級アンモニウム塩をも必要とせ
ず且つ実質的に少ない量のオキシ塩化燐で済ませる、と
いう利点を有する。代わりに使用されている補助的試剤
である塩化リチウム及びトリエチルアミンのうち、前者
は廃水中に残ってよいが、後者は除去されなければなら
ない。しかしながら、トリエチルアミンは、蒸留により
廃水から容易に除去され又はこれから回収される。これ
はこの新規の方法の決定的な利点である。ここに発表さ
れているグアニンから出発する合成方法の殆ど全てにお
いて使用されている第４級アンモニウムイオンは、生物
学的浄化システムにおいて分解できず、従ってかなりの
費用をかけて廃水から除去されなければならないからで
ある。
【００１９】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示に過ぎずこれを
限定するものではない。
限定するものではない。
【００２０】〔実施例１〕59ｇ（0.25モル）の２，９−
ジアセチルグアニン、11ｇ（0.25モル）の塩化リチウ
ム、及び35ｍＬ（0.25モル）のトリエチルアミンを、水
分を排除した条件下に、550 ｍＬのアセトニトリル中に
加え、そして、冷却することなく47.5ｍＬ（0.5 モル）
のオキシ塩化燐を約５分間かけて滴下して加えた。反応
混合物を次いで約２時間還流させ、冷却し、そして500
ｍＬの水に冷却しつつ流し、その間温度が70℃を超えな
いようにし且つ濃水酸化カリウム溶液の添加によってｐ
Ｈを約6.5 に調節した。混合物を冷却し、必要なら結晶
核を加え、室温にて終夜結晶化させる。吸引濾過により
析出物を収集し、冷水で徹底的に洗浄し、そして約50℃
にて乾燥させる。47.6ｇ（理論量の90％）の２−アセタ
ミノ−６−クロロプリンが、99％を超える純度（ＨＰＬ
Ｃ）の淡褐色結晶の形で得られる。
ジアセチルグアニン、11ｇ（0.25モル）の塩化リチウ
ム、及び35ｍＬ（0.25モル）のトリエチルアミンを、水
分を排除した条件下に、550 ｍＬのアセトニトリル中に
加え、そして、冷却することなく47.5ｍＬ（0.5 モル）
のオキシ塩化燐を約５分間かけて滴下して加えた。反応
混合物を次いで約２時間還流させ、冷却し、そして500
ｍＬの水に冷却しつつ流し、その間温度が70℃を超えな
いようにし且つ濃水酸化カリウム溶液の添加によってｐ
Ｈを約6.5 に調節した。混合物を冷却し、必要なら結晶
核を加え、室温にて終夜結晶化させる。吸引濾過により
析出物を収集し、冷水で徹底的に洗浄し、そして約50℃
にて乾燥させる。47.6ｇ（理論量の90％）の２−アセタ
ミノ−６−クロロプリンが、99％を超える純度（ＨＰＬ
Ｃ）の淡褐色結晶の形で得られる。
【００２１】〔実施例２〕11.8ｇ（0.05モル）の２，９
−ジアセチルグアニン、2.2 ｇ（0.05モル）の塩化リチ
ウム、及び7.0 ｍＬ（0.05モル）のトリエチルアミン
を、水分を排除した条件下に、110 ｍＬのアセトニトリ
ル中に加え、そして、冷却することなく9.5ｇ（0.1 モ
ル）のオキシ塩化燐を流入させる。反応混合物を次いで
２時間還流させ、そして再び室温まで冷却する。内部の
温度が最高でも30℃であるよう冷却しつつ、473.5 ｇの
6.5 ％水酸化ナトリウムの水性溶液を滴下して加える。
混合物を次いで更に２時間還流させ、冷却し、あらゆる
析出した塩を濾去し、そして濾液を濃塩酸でｐＨ７に調
節する。形成された析出物を室温にて終夜攪拌し、吸引
濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で約50℃にて乾
燥させる。7.6 ｇ（理論量の89.6％）の淡褐色の結晶性
粉末が得られ、これはＨＰＬＣによると約94％の２−ア
ミノ−６−クロロプリンを含有する。
−ジアセチルグアニン、2.2 ｇ（0.05モル）の塩化リチ
ウム、及び7.0 ｍＬ（0.05モル）のトリエチルアミン
を、水分を排除した条件下に、110 ｍＬのアセトニトリ
ル中に加え、そして、冷却することなく9.5ｇ（0.1 モ
ル）のオキシ塩化燐を流入させる。反応混合物を次いで
２時間還流させ、そして再び室温まで冷却する。内部の
温度が最高でも30℃であるよう冷却しつつ、473.5 ｇの
6.5 ％水酸化ナトリウムの水性溶液を滴下して加える。
混合物を次いで更に２時間還流させ、冷却し、あらゆる
析出した塩を濾去し、そして濾液を濃塩酸でｐＨ７に調
節する。形成された析出物を室温にて終夜攪拌し、吸引
濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で約50℃にて乾
燥させる。7.6 ｇ（理論量の89.6％）の淡褐色の結晶性
粉末が得られ、これはＨＰＬＣによると約94％の２−ア
ミノ−６−クロロプリンを含有する。
【００２２】〔実施例３〕59ｇ（0.25モル）の２，９−
ジアセチルグアニン、11ｇ（0.25モル）の塩化リチウ
ム、及び35ｍＬ（0.25モル）のトリエチルアミンを、水
分を排除した条件下に、550 ｍＬのアセトニトリルに加
え、そして、冷却することなく、47.5ｍＬ（0.5 モル）
のオキシ塩化燐を５分間かけて滴下して加える。反応混
合物を次いで２時間還流させ、室温まで冷却し、そし
て、内部温度が45℃を超えないよう注意しつつ氷冷しな
がら、水200 ｍＬ中の47％水酸化カリウム溶液300 ｍＬ
（3.75モル）中にたらす。
ジアセチルグアニン、11ｇ（0.25モル）の塩化リチウ
ム、及び35ｍＬ（0.25モル）のトリエチルアミンを、水
分を排除した条件下に、550 ｍＬのアセトニトリルに加
え、そして、冷却することなく、47.5ｍＬ（0.5 モル）
のオキシ塩化燐を５分間かけて滴下して加える。反応混
合物を次いで２時間還流させ、室温まで冷却し、そし
て、内部温度が45℃を超えないよう注意しつつ氷冷しな
がら、水200 ｍＬ中の47％水酸化カリウム溶液300 ｍＬ
（3.75モル）中にたらす。
【００２３】得られた懸濁液を、45〜50℃にて更に２時
間攪拌し、次いで混合物のｐＨを、110 ｍＬ（1.33モ
ル）の37％塩化水素酸でｐＨ７に調節し、そして室温ま
で冷却させる。析出物を吸引濾過により収集し、冷水で
徹底的に洗浄しそして約50℃にて乾燥させる。38.0ｇ
（理論量の89.8％）の淡褐色の結晶性粉末が得られ、こ
れはＨＰＬＣによれば99％を超える２−アミノ−６−ク
ロロプリンを含有する。
間攪拌し、次いで混合物のｐＨを、110 ｍＬ（1.33モ
ル）の37％塩化水素酸でｐＨ７に調節し、そして室温ま
で冷却させる。析出物を吸引濾過により収集し、冷水で
徹底的に洗浄しそして約50℃にて乾燥させる。38.0ｇ
（理論量の89.8％）の淡褐色の結晶性粉末が得られ、こ
れはＨＰＬＣによれば99％を超える２−アミノ−６−ク
ロロプリンを含有する。
【００２４】〔比較例〕35.4ｇ（0.15モル）の２，９−
ジアセチルグアニン、42ｍＬ（0.30モル）のトリエチル
アミン、及び20.7ｇ（0.15モル）の塩酸トリエチルアミ
ンを、水分を排除した330 ｍＬのアセトニトリルに加
え、そして28.5ｍＬ（0.3 モル）のオキシ塩化燐を１分
間かけて垂らした。反応混合物を２時間還流させ、次い
で冷却し、実施例１に記述されているようにして300 ｍ
Ｌの水と100 ｍＬの濃水酸化カリウムを用いて処理す
る。22.0ｇ（理論量の69.3％）の暗褐色の結晶性粉末が
得られ、これはＨＰＬＣによると９９％の２−アセタミ
ノ−６−クロロプリンを含有する。
ジアセチルグアニン、42ｍＬ（0.30モル）のトリエチル
アミン、及び20.7ｇ（0.15モル）の塩酸トリエチルアミ
ンを、水分を排除した330 ｍＬのアセトニトリルに加
え、そして28.5ｍＬ（0.3 モル）のオキシ塩化燐を１分
間かけて垂らした。反応混合物を２時間還流させ、次い
で冷却し、実施例１に記述されているようにして300 ｍ
Ｌの水と100 ｍＬの濃水酸化カリウムを用いて処理す
る。22.0ｇ（理論量の69.3％）の暗褐色の結晶性粉末が
得られ、これはＨＰＬＣによると９９％の２−アセタミ
ノ−６−クロロプリンを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー、ラメルト ドイツ連邦共和国 55413 ヴァイラー バイビンゲン、ミュンツタラー グルント ３
Claims (10)
- 【請求項１】２−アミノアシル−６−クロロプリンを製
造するための方法であって、第３級アミンとアルカリ金
属の塩化物又はアルカリ土類金属の塩化物との存在下
に、２，９−ジアシルグアニンを極性溶媒中60乃至120
℃の範囲の反応温度にて無機酸塩化物と反応させ、反応
混合物を、10乃至30℃の範囲の温度まで冷えた後、水と
混合しその間加水分解混合物のｐＨをアルカリ性化合物
の添加によって中性範囲に維持し、冷却して析出した結
晶を単離することを特徴とする方法。 - 【請求項２】２−アミノ−６−クロロプリンを製造する
ための方法であって、第３級アミンとアルカリ金属の塩
化物又はアルカリ土類金属の塩化物との存在下に、２，
９−ジアシルグアニンを極性溶媒中60乃至120 ℃の範囲
の反応温度にて無機酸塩化物と反応させ、反応混合物
を、10乃至30℃の範囲の温度まで冷えた後、水と混合し
その間加水分解混合物のｐＨをアルカリ性化合物の添加
によって中性範囲に維持し、冷却して析出した２−アシ
ルアミノ−６−クロロプリンの結晶を単離し、これにア
ルカリ性化合物の水性溶液を加え加熱して脱アシル化
し、反応混合物を冷却しそして無機酸の水性溶液の添加
によってｐＨを中性に調節した後、得られた析出物を単
離することを特徴とする方法。 - 【請求項３】２−アミノ−６−クロロプリンを製造する
ための方法であって、第３級アミンとアルカリ金属の塩
化物又はアルカリ土類金属の塩化物との存在下に、２，
９−ジアシルグアニンを極性溶媒中60乃至120 ℃の範囲
の反応温度にて無機酸塩化物と反応させ、反応混合物
を、10乃至30℃の範囲の温度まで冷えた後、アルカリ性
化合物の水性溶液と混合し加熱して脱アシル化し、冷却
しそして無機酸の水性溶液の添加によってｐＨを中性に
調節した後、得られた析出物を単離することを特徴とす
る方法。 - 【請求項４】該第３級アミンがトリエチルアミンであ
る、請求項１乃至３の何れかの方法。 - 【請求項５】該アルカリ金属の塩化物又はアルカリ土類
金属の塩化物として塩化リチウムを用いるものである、
請求項１乃至４の何れかの方法。 - 【請求項６】該無機酸塩化物がオキシ塩化燐である、請
求項１乃至５の何れかの方法。 - 【請求項７】該極性溶媒がアセトニトリルである、請求
項１乃至６の何れかの方法。 - 【請求項８】該アルカリ性化合物が水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムである、請求項１乃至７の何れかの方
法。 - 【請求項９】該加熱が沸点まで行われるものである、請
求項２乃至８の何れかの方法。 - 【請求項１０】該無機酸の水性溶液が塩酸である、請求
項２乃至９の何れかの方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944415196 DE4415196C1 (de) | 1994-04-30 | 1994-04-30 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-chlorpurin und 2-Acylamino-6-chlorpurinen |
| DE4415196.9 | 1994-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300480A true JPH07300480A (ja) | 1995-11-14 |
Family
ID=6516909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11392295A Withdrawn JPH07300480A (ja) | 1994-04-30 | 1995-04-14 | ２−アミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンの製造のための改良された方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0684243A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07300480A (ja) |
| CA (1) | CA2148193A1 (ja) |
| DE (1) | DE4415196C1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5789590A (en) * | 1995-11-09 | 1998-08-04 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Double cone-like crystal form of 2-amino-6-chloropurine and preparation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021664A1 (de) * | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-chlorpurin und zwischenprodukte dafür |
| ES2292998T3 (es) * | 2002-04-04 | 2008-03-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Metodo de produccion de 2,6-dihalopurina. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3941657A1 (de) * | 1989-12-16 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-acylamino-6-halogen-purin aus 2,9-diacylguanin |
| GB9201961D0 (en) * | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DE4231036A1 (de) * | 1992-09-17 | 1994-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-halogenpurinen |
-
1994
- 1994-04-30 DE DE19944415196 patent/DE4415196C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-14 JP JP11392295A patent/JPH07300480A/ja not_active Withdrawn
- 1995-04-22 EP EP95106060A patent/EP0684243A1/de not_active Ceased
- 1995-04-28 CA CA 2148193 patent/CA2148193A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5789590A (en) * | 1995-11-09 | 1998-08-04 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Double cone-like crystal form of 2-amino-6-chloropurine and preparation |
| US6187921B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | 2-amino-6-chloropurine and method for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2148193A1 (en) | 1995-10-31 |
| DE4415196C1 (de) | 1995-04-27 |
| EP0684243A1 (de) | 1995-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2090566C1 (ru) | Способ получения 9-замещенных производных гуанина | |
| JP2002530376A (ja) | 新規製造方法 | |
| JP3906488B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| CN109641905B (zh) | 一种甲氨蝶呤或其盐的纯化工艺 | |
| JP2618578B2 (ja) | 医 薬 | |
| EP0009384A1 (en) | Processes for the preparation of triazinones and condensed triazinones, and compounds so obtained | |
| CN100549013C (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
| JPH07300480A (ja) | ２−アミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンの製造のための改良された方法 | |
| CN100381430C (zh) | 取代的烷基胺或其盐的生产方法 | |
| US5663338A (en) | Process for preparing 2-amino-6-chloropurine | |
| JPH04234883A (ja) | ２，９−ジアシルグアニンからの２−アシルアミノ−６−ハロプリンの製造方法 | |
| WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
| EP1172365B1 (en) | Process for preparing 2,6-dichloropurine | |
| EP0890574B1 (en) | Method for purifying nucleic acid derivatives | |
| US4985563A (en) | Process for the preparation of 6-piperidino-2,4-diamino pyrimidine-3-oxide | |
| EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| JP2724881B2 (ja) | シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 | |
| US4959475A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide | |
| JPH08505410A (ja) | ２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物及び５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
| JPH0477474A (ja) | ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法 | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| JPS6337104B2 (ja) | ||
| JPH11255768A (ja) | 抗ウイルス剤の製造方法 | |
| JP2003113181A (ja) | ６−ハロプリンの製造方法 | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020702 |