JP2002530376A - 新規製造方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸の無機塩と、酪酸クロロメチルを反応させることによるクレビジピンの製造方法。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸と、酪酸クロロ
メチルを反応させる工程による、クレビジピン（ブチロキシメチルメチル４−（
２’，３’−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシラート）の製造法の改良に関するものである。
トキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸と、酪酸クロロ
メチルを反応させる工程による、クレビジピン（ブチロキシメチルメチル４−（
２’，３’−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシラート）の製造法の改良に関するものである。
【０００２】 従来技術 ＷＯ９５／１２５７８は反応物として４−（２’，３’−ジクロロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボン酸を用いるクレビジピンの製造法を公開している。この公開された方
法にはいくつかの欠点がある。
−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボン酸を用いるクレビジピンの製造法を公開している。この公開された方
法にはいくつかの欠点がある。
【０００３】 発明の開示 クレビジピンは短時間作用性のカルシウムチャンネルブロッカーであるが、Ｗ
Ｏ９５／１２５７８に公開された製造方法と比較して、この化合物をより速く、
副生成物の量を抑え、環境的にもより良好で、収率のより高い方法で製造できる
ことが判明した。またこの方法は中間物質の一つの安定性を増加させ、乾燥せず
に単離、保存することを可能にした。
Ｏ９５／１２５７８に公開された製造方法と比較して、この化合物をより速く、
副生成物の量を抑え、環境的にもより良好で、収率のより高い方法で製造できる
ことが判明した。またこの方法は中間物質の一つの安定性を増加させ、乾燥せず
に単離、保存することを可能にした。
【０００４】 本発明による方法は中性型のカルボン酸の代わりに無機塩を用いる。 下記に概略の反応スキームを示したこの方法は、化合物Ａ（式中Ａ+はプラス
に荷電した無機イオンである）と酪酸クロロメチルとの反応によりクレビジピン
を得ることを特徴とする。
に荷電した無機イオンである）と酪酸クロロメチルとの反応によりクレビジピン
を得ることを特徴とする。
【０００５】
【化２】
【０００６】 化合物Ａはアセトニトリルの還流下で酪酸クロロメチルと反応させるが、対応
する炭酸水素塩（好ましくはＫＨＣＯ3）を選択的に加えてもよい。Ａ+はカリウ
ムまたはナトリウムが望ましいが、カリウムが最も望ましい。望ましくは無機塩
を濾過除去し、生成物を結晶化させる。結晶化はたとえばイソプロパノールと水
を添加後冷却することにより、行うことができる。また溶媒をアセトニトリルか
らアルコール（たとえばエタノールまたはイソプロパノール、望ましくはエタノ
ール）と水との混和液に代え、繰り返し蒸発させることにより結晶化することも
できる。生成物をさらに精製するために、結晶を水とエタノールもしくはイソプ
ロパノールの混和液で洗浄する。
する炭酸水素塩（好ましくはＫＨＣＯ3）を選択的に加えてもよい。Ａ+はカリウ
ムまたはナトリウムが望ましいが、カリウムが最も望ましい。望ましくは無機塩
を濾過除去し、生成物を結晶化させる。結晶化はたとえばイソプロパノールと水
を添加後冷却することにより、行うことができる。また溶媒をアセトニトリルか
らアルコール（たとえばエタノールまたはイソプロパノール、望ましくはエタノ
ール）と水との混和液に代え、繰り返し蒸発させることにより結晶化することも
できる。生成物をさらに精製するために、結晶を水とエタノールもしくはイソプ
ロパノールの混和液で洗浄する。
【０００７】 生成物はイソプロパノール還流下で溶解し、冷却により結晶化し、濾過して単
離し、最後に水とイソプロパノールの混和液で洗浄して得られる。 望ましい態様では、化合物Ａは酪酸クロロメチル（１．２−２．８当量、望ま
しくは１．４−１．６当量）と反応させる。反応物に炭酸水素カリウム（１．５
−０．４当量、望ましくは０．８−０．６当量）と溶媒アセトニトリル（３−１
２ｍｌ／ｇ化合物Ａ）を合わせて加える。
離し、最後に水とイソプロパノールの混和液で洗浄して得られる。 望ましい態様では、化合物Ａは酪酸クロロメチル（１．２−２．８当量、望ま
しくは１．４−１．６当量）と反応させる。反応物に炭酸水素カリウム（１．５
−０．４当量、望ましくは０．８−０．６当量）と溶媒アセトニトリル（３−１
２ｍｌ／ｇ化合物Ａ）を合わせて加える。
【０００８】 最初の材料物質である化合物Ａの製造
【０００９】
【化３】
【００１０】 シアノエチルメチル４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートを、水酸化カリウ
ムまたは他の適当な水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、とイソプロパノール
中でオーバーナイト、室温で反応させる。収量を上げるため溶媒を一部蒸発させ
ることもできるが、あるいは全く蒸発させずに直接生成物を単離しイソプロパノ
ールで洗浄する。実施例 実施例１
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートを、水酸化カリウ
ムまたは他の適当な水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、とイソプロパノール
中でオーバーナイト、室温で反応させる。収量を上げるため溶媒を一部蒸発させ
ることもできるが、あるいは全く蒸発させずに直接生成物を単離しイソプロパノ
ールで洗浄する。実施例 実施例１
【００１１】
【化４】
【００１２】 ４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸カリウム（１０．６ｋｇ
、２７ｍｏｌ；１当量）、アセトニトリル（６３Ｌ）および酪酸クロロメチル（
５．８ｋｇ、４２ｍｏｌ；１．６当量）を加熱、還流した。３.５時間の還流後
，無機塩を濾過して分離し、加温したアセトニトリル（２５Ｌ）で洗浄した。溶
液の温度を５０℃に調整した後、この溶液に２−プロパノール（１７ｋｇ）と水 （１１０ｋｇ）を加えた。このスラリー（混濁液）を２５℃でオーバーナイト（ ８．５時間）放置後、生成物を単離し、２−プロパノール（１６ｋｇ）と水（２ ８ｋｇ）の混和液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（１１．０ｋｇ、９ ０％）が、白色からわずかに黄みがかった固体として得られた。
ルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸カリウム（１０．６ｋｇ
、２７ｍｏｌ；１当量）、アセトニトリル（６３Ｌ）および酪酸クロロメチル（
５．８ｋｇ、４２ｍｏｌ；１．６当量）を加熱、還流した。３.５時間の還流後
，無機塩を濾過して分離し、加温したアセトニトリル（２５Ｌ）で洗浄した。溶
液の温度を５０℃に調整した後、この溶液に２−プロパノール（１７ｋｇ）と水 （１１０ｋｇ）を加えた。このスラリー（混濁液）を２５℃でオーバーナイト（ ８．５時間）放置後、生成物を単離し、２−プロパノール（１６ｋｇ）と水（２ ８ｋｇ）の混和液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（１１．０ｋｇ、９ ０％）が、白色からわずかに黄みがかった固体として得られた。
【００１３】 液体クロマトグラフィーによる純度９９．５８％、液体クロマトグラフィーに
よる分析９８．９３％（ｗ／ｗ）実施例２
よる分析９８．９３％（ｗ／ｗ）実施例２
【００１４】
【化５】
【００１５】 ４−(２’，３’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸カリウム(６．７g、１５ｍ
ｍｏｌ；１当量)、ＫＨＣＯ3（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ；０．６当量）、アセトニ
トリル（５０ｍｌ）および酪酸クロロメチル（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ；１．
４当量）を加熱，還流した。４.５時間の還流後、無機塩を濾過して分離し、加
温したアセトニトリル（２０ml）で洗浄した。溶媒をアセトニトリルからエタノ
ール：水(〜３５ｍｌ、２：１)に代えた。溶液を周囲温度でオーバーナイト(１
７時間)放置した後、生成物を単離し、エタノール：水(３*５ｇ、３：１)の混和
液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（５．２ｇ、７６％）が、白色から
わずかに黄みがかった固体として得られた。
ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸カリウム(６．７g、１５ｍ
ｍｏｌ；１当量)、ＫＨＣＯ3（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ；０．６当量）、アセトニ
トリル（５０ｍｌ）および酪酸クロロメチル（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ；１．
４当量）を加熱，還流した。４.５時間の還流後、無機塩を濾過して分離し、加
温したアセトニトリル（２０ml）で洗浄した。溶媒をアセトニトリルからエタノ
ール：水(〜３５ｍｌ、２：１)に代えた。溶液を周囲温度でオーバーナイト(１
７時間)放置した後、生成物を単離し、エタノール：水(３*５ｇ、３：１)の混和
液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（５．２ｇ、７６％）が、白色から
わずかに黄みがかった固体として得られた。
【００１６】 液体クロマトグラフィーによる純度９９．２％実施例３
【００１７】
【化６】
【００１８】 ４−(２’，３’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸ナトリウム(７．０g、１５
ｍｍｏｌ；１当量)、ＮａＨＣＯ3（０．８ｇ、９ｍｍｏｌ；０．６当量）、アセ
トニトリル（５０ｍｌ）および酪酸クロロメチル（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ；
１．４当量）を加熱、還流した。５時間の還流後、無機塩を濾過して分離し、加
温したアセトニトリル（２０ml）で洗浄した。溶媒をアセトニトリルからエタノ
ール：水(〜３５ｍｌ、２：１)に代えた。溶液を周囲温度でオーバーナイト(１
７時間)放置した後、生成物を単離し、エタノール：水(３*５ｇ、３：１)の混和
液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（５．１ｇ、７４％）が、白色から
わずかに黄みがかった固体として得られた。
ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸ナトリウム(７．０g、１５
ｍｍｏｌ；１当量)、ＮａＨＣＯ3（０．８ｇ、９ｍｍｏｌ；０．６当量）、アセ
トニトリル（５０ｍｌ）および酪酸クロロメチル（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ；
１．４当量）を加熱、還流した。５時間の還流後、無機塩を濾過して分離し、加
温したアセトニトリル（２０ml）で洗浄した。溶媒をアセトニトリルからエタノ
ール：水(〜３５ｍｌ、２：１)に代えた。溶液を周囲温度でオーバーナイト(１
７時間)放置した後、生成物を単離し、エタノール：水(３*５ｇ、３：１)の混和
液で洗浄した。これにより粗製クレビジピン（５．１ｇ、７４％）が、白色から
わずかに黄みがかった固体として得られた。
【００１９】 液体クロマトグラフィーによる純度９８．８％実施例４ 粗製クレビジピン（７．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（３８
ｇ）を加熱、還流した。温度を４０℃に調整し、水（４８ｇ）を加えた。溶液を
周囲温度でオーバーナイト放置した後、生成物を単離して２−プロパノール：水
（２*１０ｇ（４５：５５％ｗ/ｗ））の混和液で洗浄した。これによりクレビピ
ジン（７．２ｇ、９６％）が白色からわずかにオフホワイトの固体として得られ
た。液体クロマトグラフィーによる純度９９．９％
ｇ）を加熱、還流した。温度を４０℃に調整し、水（４８ｇ）を加えた。溶液を
周囲温度でオーバーナイト放置した後、生成物を単離して２−プロパノール：水
（２*１０ｇ（４５：５５％ｗ/ｗ））の混和液で洗浄した。これによりクレビピ
ジン（７．２ｇ、９６％）が白色からわずかにオフホワイトの固体として得られ
た。液体クロマトグラフィーによる純度９９．９％
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月２９日（２００１．１．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エドマン，クリスティナ スウェーデン国エス−151 85 セーデル テルイェ Ｆターム(参考） 4C054 AA07 BB03 CC01 DD04 DD08 EE33 FF05 FF11 4C086 AA01 AA04 BC23 MA01 MA04 NA14 ZA40 ZA42
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物（式中Ａ+は無機陽イオンであり、化合物は塩の
構造をとる）を溶媒に混合し、式Ｉの化合物と酪酸クロロメチルを反応させるこ
とを含むクレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）の製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 当該反応をＡ+ＨＣＯ3（Ａ+は無機陽イオンである）の存在下
で行う請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 当該反応をアセトニトリル中で行う前記請求項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項４】 当該反応をアセトニトリルの還流下で行う請求項３記載の方法
。 - 【請求項５】 Ａ+がカリウムまたはナトリウムイオンである前記請求項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 Ａ+がカリウムイオンである請求項５記載の方法。
- 【請求項７】 Ａ+がカリウムイオンであり、かつその対応する炭酸水素塩が
炭酸水素カリウムである請求項２及び６記載の方法。 - 【請求項８】 得られたクレビジピンを結晶化により精製する前記請求項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 得られたクレビジピンにイソプロパノールと水を加え、その後
冷却することにより結晶化する請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 最初の反応混合物中の式Ｉの化合物と酪酸クロロメチルのモ
ル比が１：１．２−２．８である請求項１−９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 クレビジピンを前記請求項のいずれかに記載の方法により製
造した後、精製クレビジピンに添加剤、希釈剤もしくは基剤を加え医薬用に調製
する、医薬用製剤としてのクレビジピンの製造方法。 - 【請求項１２】 請求項１−１０のいずれかに記載の方法により製造されたク
レビジピン。
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