CN105198797B - 丁酸氯维地平的纯化方法 - Google Patents
丁酸氯维地平的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105198797B CN105198797B CN201510768786.6A CN201510768786A CN105198797B CN 105198797 B CN105198797 B CN 105198797B CN 201510768786 A CN201510768786 A CN 201510768786A CN 105198797 B CN105198797 B CN 105198797B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butyrate clevidipine
- ethyl acetate
- purification process
- normal heptane
- insulated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特点是：所述纯化方法包括：先将丁酸氯维地平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶，过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度≥99.5%，单杂＜0.05%，丁酸氯甲酯的含量＜5ppm。在纯化方法中，每克丁酸氯维地平粗品中加入3ml‑5ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1‑2倍。原料选择及纯化步骤合理，保证产品纯度达到原料药的质量要求，最大单杂小于0.05%，基因毒性杂质正丁酸氯甲酯含量（GC）小于5ppm，产率达到85%以上，且产品为均匀的白色粉末。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及高血压制药技术，具体说是一种丁酸氯维地平的纯化方法。
背景技术
丁酸氯维地平是一种超短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,用于降低不宜口服或口服治疗无效患者的血压，其化学名为4-（2,3-二氯苯甲基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲酯。
丁酸氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质，具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。本品2008年8月获FDA批准上市，商品名Cleviprex，主要用于住院患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。
已经公开的丁酸氯维地平合成方法很多，如中国专利“1，4-二氢吡啶类衍生物的制备方法”(专利申请号：200910061271.7)、“一种丁酸氯维地平的制备方法”（专利申请号：CN200910214376.1）、New Manufaturing process(WO 00/31035)、Short-actingDihydropyridines(WO 95/12578)、 1,4-Dihydropyridine derivatives(EP0106275A2)、Process for Preparation of Clevidipine and its Intermediate(WO 2012/069989)等，上述专利的所有制备方法都使用丁酸氯甲酯，而丁酸氯甲酯结构是属于具有潜在基因毒性的杂质，其在原料药的质量标准中应该被要求低于5ppm，而所有纯化方法中都未提及此基因毒性杂质的解决方法。且在多数纯化方法中，经常涉及到多次重结晶，大大降低产品的产率，在使用到水的纯化方法会使产品略带荧光黄色，这种原料药在制成乳剂时会使产品颜色加深。
由于现有丁酸氯维地平制备方法存在上述许多问题和不足，因此，通过选择新的成分，研究合理的配方和纯化工艺，使产品纯度达到原料药的质量要求，即纯度（HPLC）大于99.5%，最大单杂小于0.05%，基因毒性杂质正丁酸氯甲酯含量（GC）小于5ppm，产品粉末均匀，颜色为白色。这是目前本技术领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的问题，提供一种丁酸氯维地平的纯化方法，原料选择及纯化步骤合理，保证产品纯度达到原料药的质量要求，最大单杂小于0.05%，基因毒性杂质正丁酸氯甲酯含量（GC）小于5ppm，产率达到85%以上，且产品为均匀的白色粉末。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括：先将丁酸氯维地平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶，过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度≥99.5%，单杂＜0.05%，丁酸氯甲酯的含量＜5ppm。
对上述技术方案的改进：上述纯化方法中，每克丁酸氯维地平粗品中加入3ml-5ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1-2倍。
优选的：每克丁酸氯维地平粗品中加入4ml乙酸乙酯，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1.5倍。
对上述技术方案的进一步改进：所述程序降温析晶步骤，先降至58-62℃保温搅拌0.4-0.6h，再降至48-52℃保温搅拌0.4-0.6h，此时体系开始浑浊，自然降温至38-42℃保温搅拌0.8-1.2h，再降温至18-22℃搅拌3-5h后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙酯/正庚烷洗涤。
进一步优选的：所述纯化方法的具体步骤为：在0.500kg的丁酸氯维地平粗品中加入2.0L乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加入3.0L正庚烷，加热回流溶清，体系程序降温，降至60℃保温搅拌0.5h，降至50℃保温搅拌0.5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40℃保温搅拌1h，再降温至20℃搅拌4h后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙酯/正庚烷（2V/3V）洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平，0.453kg，产率90.6%，纯度（HPLC）99.91%，最大单杂0.04%，正丁酸氯甲酯残留（GC）2.5ppm。
本发明与现有技术相比具有如下优点和积极效果：
以往专利及现有技术多采用醇/水体系进行纯化，本发明采用乙酸乙酯/正庚烷的纯化效果，在各个质量项目方面都优于异丙醇/水体系，而且本发明只通过一次重结晶，可以使产品纯度（HPLC）达到99.5%以上，最大单杂小于0.05%，产率可以达到85%以上，通过GC检测丁酸氯甲酯残留（GC）小于5ppm，完全符合基因毒性杂质的限度要求，这一点是以往的纯化方法难以实现的。而且本发明得均匀的白色粉末产品——丁酸氯维地平，这种原料药在制成乳剂时会不会使产品颜色加深。可以说本发明解决了本领域长期未能解决的问题，并取得了技术上的突破。
具体实施方式
本发明一种丁酸氯维地平的纯化方法的具体实施方式，先将丁酸氯维地平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶，过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度≥99. 5%，单杂＜0.05%，丁酸氯甲酯的含量＜5ppm。
上述纯化方法中，每克丁酸氯维地平粗品中加入3ml-5ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1-2倍。
上述程序降温析晶步骤，先降至58℃-62℃保温搅拌0.4-0.6h，再降至48-52℃保温搅拌0.4-0.6h，此时体系开始浑浊，自然降温至38-42℃保温搅拌0.8-1.2h，再降温至18-22℃搅拌3-5h后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙酯/正庚烷洗涤。
本发明的具体实施例如下：
实施例1：
一种丁酸氯维地平的纯化方法，在0.500kg的丁酸氯维地平粗品中加入2.0L乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加入正庚烷3.0L，加热回流溶清，体系程序降温，降至60℃保温搅拌0.5h，降至50℃保温搅拌0.5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40℃保温搅拌1h，再降温至20℃搅拌4h后，过滤，滤饼用乙酸乙酯/正庚烷（2V/3V）洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平0.453kg，产率90.6%，纯度（HPLC）99.91%，最大单杂0.04%，正丁酸氯甲酯残留（GC）2.5ppm。
本发明实施例1的纯化体系与现有技术纯化体系的效果对比表：
实施例2：
一种丁酸氯维地平的纯化方法，在0.500kg的丁酸氯维地平粗品中加入1.5L乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加入正庚烷1.5L，加热回流溶清，体系程序降温，降至60℃保温搅拌0.5h，降至50℃保温搅拌0.5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40℃保温搅拌1h，再降温至20℃搅拌4h后，过滤，滤饼用乙酸乙酯/正庚烷（1V/2V）洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平0.442kg，产率88.4%，纯度（HPLC）99.85%，最大单杂0.05%，正丁酸氯甲酯残留（GC）4ppm。
实施例3：
一种丁酸氯维地平的纯化方法，在0.500kg的丁酸氯维地平粗品中加入2.5L乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加入正庚烷5.0L，加热回流溶清，体系程序降温，降至60℃保温搅拌0.5h，降至50℃保温搅拌0.5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40℃保温搅拌1h，再降温至20℃搅拌4h后，过滤，滤饼用乙酸乙酯/正庚烷（1V/2V）洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平0.426kg，产率85.2%，纯度（HPLC）99.90%，最大单杂0.04%，正丁酸氯甲酯残留（GC）2ppm。
当然，上述说明并非是对发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的普通技术人员，在本发明的实质范围内作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括：先将丁酸氯维地平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶，过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度≥99.5%，单杂＜0.05%，丁酸氯甲酯的含量＜5ppm；每克丁酸氯维地平粗品中加入4ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1.5倍；所述程序降温析晶步骤，先降至58-62℃保温搅拌0.4-0.6h，再降至48-52℃保温搅拌0.4-0.6h，此时体系开始浑浊，自然降温至38-42℃保温搅拌0.8-1.2h，再降温至18-22℃搅拌3-5h后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙酯/正庚烷洗涤。
2.按照权利要求1所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法的具体步骤为：在0.500kg的丁酸氯维地平粗品中加入2.0L乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加入3.0L正庚烷，加热回流溶清，体系程序降温，降至60℃保温搅拌0.5h，降至50℃保温搅拌0.5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40℃保温搅拌1h，再降温至20℃搅拌4h后过滤，过滤的滤饼用配比为2V/3V的乙酸乙酯/正庚烷洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平，0.453kg，产率90.6%，纯度99.91%，最大单杂0.04%，正丁酸氯甲酯残留2.5ppm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510768786.6A CN105198797B (zh) | 2015-11-12 | 2015-11-12 | 丁酸氯维地平的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510768786.6A CN105198797B (zh) | 2015-11-12 | 2015-11-12 | 丁酸氯维地平的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105198797A CN105198797A (zh) | 2015-12-30 |
| CN105198797B true CN105198797B (zh) | 2017-12-08 |
Family
ID=54946797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510768786.6A Active CN105198797B (zh) | 2015-11-12 | 2015-11-12 | 丁酸氯维地平的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105198797B (zh) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
| CN101759631A (zh) * | 2009-12-29 | 2010-06-30 | 中山大学 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
| CN101768105A (zh) * | 2010-01-19 | 2010-07-07 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平的晶型 |
| CA2701087A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-12 | Alphora Research Inc. | Preparation of clevidipine butyrate ring the same |
| CA2701272A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-21 | Alphora Research Inc. | Preparation of intermediates for the synthesis of dihydropyridine calcium channel blockers |
| EP2386544B1 (en) * | 2010-05-07 | 2016-02-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
| CN102001992B (zh) * | 2010-10-14 | 2012-05-23 | 清远嘉博制药有限公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
| WO2012069989A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of clevidipine and its intermediate |
| CN102531998A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物 |
| CN103373956B (zh) * | 2012-04-23 | 2015-07-01 | 黑龙江省格润药业有限责任公司 | 一种制备丁酸氯维地平的方法 |
| CN103420899B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-01-27 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种丁酸氯维地平的纯化方法 |
| CN103086956B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-11-04 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 |
| CN104072404A (zh) * | 2014-06-06 | 2014-10-01 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
-
2015
- 2015-11-12 CN CN201510768786.6A patent/CN105198797B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105198797A (zh) | 2015-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101133021B (zh) | 格隆溴铵的结晶和纯化 | |
| CN108727334B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺 | |
| JP4932728B2 (ja) | アムロジピンの鏡像異性体を高い光学純度で製造する方法 | |
| CN110483415A (zh) | 一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法 | |
| CN101838238A (zh) | 一种喹诺酮主环化合物的合成方法 | |
| CN104803976A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法 | |
| CN105198797B (zh) | 丁酸氯维地平的纯化方法 | |
| CN102001992B (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
| CN108047125A (zh) | 一种(2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法 | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN104703967B (zh) | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| WO2023170048A1 (en) | Crystallization of 4-hydroxyacetophenone from ethanol and ethyl acetate | |
| EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| RU2539298C2 (ru) | Способ получения флупиртина | |
| CN103059098A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
| CN106699724B (zh) | 一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法 | |
| CN101613314A (zh) | 抗高血压药物非洛地平的制备方法 | |
| CN105237529A (zh) | 高纯度无水达沙替尼的精制方法 | |
| JP6764998B2 (ja) | ヒドロニドンの製造方法 | |
| CN105884763A (zh) | 一种阿哌沙班的纯化方法 | |
| CN109867602A (zh) | 一种二乙酰乙酰酒石酸的制备方法和用途 | |
| CN107628983B (zh) | 高手性纯度的阿普斯特 | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| CN110615757B (zh) | 一种二氢吡啶类化合物的制备方法 | |
| CN115572253A (zh) | 一种盐酸马尼地平原料药的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |