CN110483415A - 一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法 - Google Patents

一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，包括以下步骤：将化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至20‑65℃，搅拌1‑3h后反应结束，然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到化合物I的盐。其制备工艺简单，降低生产成本，避免使用大量溶剂，更适合工业化生产。

Description

一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法
技术领域
本发明涉及了药物中间体领域，具体的是噁拉戈利关键中间体(R)-3-(2-氨基-2-苯 乙基)-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮的成盐纯化制备方法。
背景技术
噁拉戈利是一种口服的促性腺激素释放激素受体拮抗剂，在子宫内膜异位症、子宫肌瘤 重度出血方面均显示出较好的治疗效果及良好的安全性。该适应症发病率高，目前尚无有效 治疗手段，开发本品具有很好的市场前景。
噁拉戈利钠的结构式如下：
(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基苯基]甲基]-6- 甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的结构式如下：
化合物I是噁拉戈利在制备工艺中关键中间体，该化合物熔点较低，常温下易被氧化， 在大多数有机溶剂中均有良好的溶解性。因此，在分离和存储过程中有很大的困难。
药物中间体成盐在提高化合物的熔点、性状、稳定性以及在有机溶剂中的溶解度等方面 具有显著的作用。
此外，由于化合物I在成盐前纯度仅为80～90％，其中有些杂质不能通过结晶除去，目 前文献报道的方法大多采用柱层析进行分离，过程复杂，使用溶剂较多，不利于工业化生产。 而通过化合物I与酸成盐，得到化合物I盐的纯度均大于96％，这对噁拉戈利整个工艺的质 量控制有着极其重要的作用。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方 法，其能够得到纯度较高的化合物I盐。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，包括：将 化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至55-65℃，搅拌1-3h后反应结束， 然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进 行清洗，干燥得到化合物I的盐。
优选的，所述溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚。
优选的，所述酸为二元酸。
优选的，所述化合物I与酸的摩尔比为1：(0.4-0.6)。
优选的，所述化合物I与溶剂的质量体积比为1：(10-20)。
本发明的有益效果如下：
1、成盐便于得到纯度较高的化合物I。
2、制备工艺简单，降低生产成本，避免使用大量溶剂，适合量产。
3、易于化合物I的质量控制。
4、化合物I成盐，能够提高中间体的稳定性。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详 细说明如下。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅 仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，包括：
将化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至20-65℃，搅拌1-3h后反应 结束，然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用 溶剂进行清洗，干燥得到化合物I的盐。
优选的，所述溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚。
优选的，所述酸为二元酸。进一步的，所述酸为草酸、马来酸、富马酸、帕莫酸、L-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸，优选帕莫酸、草酸。
优选的，所述化合物I与酸的摩尔比为1：(0.4-0.6)。
优选的，所述化合物I与溶剂的质量体积比为1：(10-20)。
实施例1
称取1g化合物I(纯度88.61％)，加入到15ml的甲基叔丁基醚中，然后进行搅拌得到溶 液。
进一步的，室温下向溶液滴加无水草酸的甲基叔丁基醚溶液(0.08g/5ml)，滴毕后，继 续在室温下搅拌2小时，反应结束。
进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，使用甲基叔丁基醚清洗滤饼。
进一步的，在室温下对滤饼进行打浆提纯，打浆时间为2-3h。打浆结束后对所述溶液进 行搅拌2-3h，搅拌结束后，对溶液进行过滤得到滤饼。
进一步的，使用真空烘箱室温对滤饼进行干燥，得到化合物I的草酸盐，纯度为98.54％。
实施例2
称取1g化合物I(纯度88.61％)，加入到15ml的甲基叔丁基醚中，然后进行搅拌得到 溶液。
进一步的，室温下向溶液滴加L-酒石酸的丙酮溶液(0.14g/5ml)，滴毕后，继续在室温 下搅拌2小时，反应结束。
进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，使用甲基叔丁基醚洗对滤饼进行清洗。
进一步的，在室温下对滤饼进行打浆提纯，打浆时间为2-3h。在打浆结束后，对溶液进 行搅拌，搅拌时间为2-3h。搅拌结束后，对溶液进行过滤得到滤饼。
进一步的，使用真空烘箱室温对滤饼进行干燥，得到化合物I的L-酒石酸盐，纯度为 96.15％。
实施例3
称取1g化合物I(纯度88.61％)，加入到15ml的甲基叔丁基醚中，然后进行搅拌得到 溶液。
进一步的，室温下向溶液滴加马来酸的甲基叔丁基醚溶液(0.11g/5ml)，滴毕后，继续 在室温下搅拌2小时，反应结束。
进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，使用甲基叔丁基醚洗对滤饼进行清洗。
进一步的，在室温下对滤饼进行打浆提纯，打浆时间为2-3h。在打浆结束后，对溶液进 行搅拌，搅拌时间为2-3h。搅拌结束后，对溶液进行过滤得到滤饼。
进一步的，使用真空烘箱室温对滤饼进行干燥，得到化合物I的马来酸盐，纯度97.94％。
实施例4
称取1g化合物I(纯度88.61％)，加入到15ml的甲基叔丁基醚中，然后进行搅拌得到溶 液。
进一步的，室温下向溶液滴加富马酸/甲基叔丁基醚溶液(0.11g/5ml)，滴毕后，继续 在室温下搅拌2小时，反应结束。
进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，使用甲基叔丁基醚洗对滤饼进行清洗。
进一步的，在室温下对滤饼进行打浆提纯，打浆时间为2-3h。在打浆结束后，对溶液进 行搅拌，搅拌时间为2-3h。搅拌结束后，对溶液进行过滤得到滤饼。
进一步的，使用真空烘箱室温对滤饼进行干燥，得到化合物I的富马酸盐，纯度96.54％。
通过实施例1-4，发现化合物I与草酸、盐酸、富马酸和马来酸所成的盐，极易溶于大 多数有机溶剂，因此选择低极性的甲基叔丁基醚作为析晶溶剂。
通常在成盐过程中，会选择升温，再降温的方式来纯化盐，但这四种酸所成的化合物I 的盐，升温过程中，固体会转化成油状物，因此选择室温作为成盐温度。
实施例5
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.36g帕莫酸，加入到15ml的甲基叔丁基醚中，然后进行搅拌，将溶液升温至55℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液的温度降至室温，然后对溶液进行过滤，使用甲基叔丁基醚洗对滤饼 进行清洗，使用真空烘箱对滤饼进行干燥，干燥温度为40℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯 度98.74％。
实施例6
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.36g帕莫酸，加入到15ml的甲醇中，然后进行搅拌，将溶液升温至60℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液的温度降至室温，然后对溶液进行过滤，使用甲醇清洗滤饼，然后使 用真空烘箱对所述滤饼进行，干燥温度为45℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度99.41％。
通过实施例5-6，帕莫酸与化合物I所成的盐，在甲基叔丁基醚中，对杂质的移除效果 略差，而帕莫酸盐在大多有机溶剂中难溶，因此选择强极性溶剂甲醇作为成盐溶剂。
实施例7
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.28g帕莫酸，加入到15ml的甲醇中，然后进行搅拌，将溶液升温至65℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液的温度降至室温，然后对溶液进行过滤，使用甲醇清洗滤饼，然后使 用真空烘箱对所述滤饼进行，干燥温度为50℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度99.60％。
实施例8
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.43g帕莫酸，加入到15ml的甲醇中，然后进行搅拌，将溶液升温至57℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液的温度降至室温，然后对溶液进行过滤，使用甲醇清洗滤饼，然后使 用真空烘箱对所述滤饼进行，干燥温度为47℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度99.22％。
通过实施例7-8，帕莫酸与化合物I的摩尔比研究，发现当帕莫酸加入0.4当量时，中 间体I在溶液中有剩余，造成收率低；当帕莫酸加入0.6当量时，帕莫酸过量，化合物I的帕莫酸盐中会混有过量的帕莫酸。因此，优选的，选择0.5当量的帕莫酸。
实施例9
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.28g帕莫酸，加入到15ml的甲醇中，然后进行搅拌，将溶液升温至60℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，对溶液进行过滤，使用甲醇清洗滤饼，使用真空烘箱对滤饼进行干燥，干燥 温度为40℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度99.11％。
通过实施例9，化合物I与帕莫酸成盐，在室温下，对杂质的移除效果不佳。而化合物I 的帕莫酸盐，在温度高时不会转化成油状物，因此选择较高温度作为成盐温度，杂质移除效 果好。
实施例10
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.36g帕莫酸，加入到10ml的甲醇中，然后进行搅拌，然后将溶液升温至60℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液降至室温，然后进行过滤，使用甲醇清洗滤饼，然后使用真空烘箱对 滤饼进行干燥，干燥温度为40℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度99.04％。
实施例11
称取1g化合物I(纯度88.61％)和0.36g帕莫酸，加入到20ml的甲醇中，然后进行搅拌，然后将溶液升温至63℃，同时搅拌3h，反应结束。
进一步的，将溶液降额温度降至室温，然后对溶液进行过滤得到滤饼，使用甲醇清洗滤 饼，然后使用真空烘箱对滤饼进行干燥，干燥温度为48℃，得到化合物I的帕莫酸盐，纯度 99.63％。
通过实施例10-11，化合物I与帕莫酸成盐，溶剂甲醇的量对杂质的移除也有很重要的 影响，溶剂量低，杂质残留大。因此，优选的，甲醇的用量为10-20体积。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明 只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本 发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应 理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1.一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，其特征在于，包括：
将化合物I加入溶剂中，进一步的，加入酸，室温或加热至20-65℃，搅拌1-3h后反应结束，然后将反应结束的溶液降至室温，进一步的，对溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到化合物I的盐。
2.如权利要求1所述的一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚。
3.如权利要求1所述的一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，其特征在于，所述酸为二元酸。
4.如权利要求1所述的一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，其特征在于，所述化合物I与酸的摩尔比为1：(0.4-0.6)。
5.如权利要求1所述的一种噁拉戈利中间体的纯化制备方法，其特征在于，所述化合物I与溶剂的质量体积比为1：(10-20)。
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