CN112194635A - 一种噁拉戈利和帕莫酸的药物共晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁拉戈利和帕莫酸的药物共晶体及其制备方法,该晶型在高温、高湿、光照条件下具有较高的稳定性,且相比原料药,该晶型具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种一种噁拉戈利和帕莫酸的药物共晶体及其制备方法。
背景技术
噁拉戈利(1)是由美国FDA通过优先审评批准了ORILISSATM(Elagolix),用于治疗患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性,这是目前唯一一款口服促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。
噁拉戈利的结构如(1)所示,由于结构中含有一个正丁酸和仲胺结构,因此噁拉格利不稳定,容易形成一个内酰胺结构(2)。
目前噁拉格利是以噁拉格利钠的盐型上市,其钠盐呈现无定型的固体形式,而不能在溶液中通过重结晶进行纯化。此外,噁拉戈利的钠盐的溶解性较低,会在放置过程中形成内酰胺环。
晶型对化合物的物理化学性质有一定影响,对于具有多种晶型的药用化合物,不同的晶型,除可能具有不同的外观如颜色、形状外,某些物理化学性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等也会不同,进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为,在一定程度上会影响原料药和制剂的质量稳定、临床疗效和安全性。因此,通过对药物设计开发出更多原料药新剂型和改善原料药的理化性质及疗效使得药物晶型成为药物研发的一个新兴领域。
发明内容
为了弥补现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种炔雌醇的新晶型,以改善炔雌醇原料药的溶解度小,生物利用度低的缺点。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面提供了一种噁拉戈利的药物晶型,所述晶型为噁拉戈利与帕莫酸的药物共晶体。
进一步,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.135±0.2°、8.351±0.2°、14.091±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
进一步,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在7.529±0.2°、25.404±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
进一步,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在21.107±0.2°、22.363±0.2°、24.958±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
进一步,使用红外吸收光谱分析,在约3423、1704、1651、1479、1314cm-1处存在特征峰
进一步,所述晶型具有与图2中所示的TGA图实质上相同的TGA图。
本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的药物晶型的制备方法,将噁拉戈利和帕莫酸加入容器中,然后加入溶剂,升温回流,缓慢降温,室温缓慢挥发得到固体。
进一步,噁拉戈利和帕莫酸的摩尔比为1:0.8。
进一步,所述溶剂为甲醇。
进一步,升温回流时间为30min。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含本发明第一方面所述的药物晶型,以及药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的药物晶型、本发明第三方面所述的药物组合物在制备治疗与GnRH的疾病的产品中的应用。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述的药物晶型、本发明第三方面所述的药物组合物在制备治疗子宫内膜异位症的产品中的应用。
本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的药物晶型、本发明第三方面所述的药物组合物在制备治疗痛经的产品中的应用。
术语“约”如本文所用意指大约、在..的区域、大致或在...周围。在术语“约2”与数值范围结合使用时,其通过拓展所描述数值的上下边界修饰该范围。
术语“无定形”在本文用于噁拉戈利是指固态,其中噁拉戈利分子以无序排列存在并且未形成可辨认的晶格或晶胞。在进行X射线粉末衍射的情况下,无定形噁拉戈利不产生任何特征晶体峰。
术语“化学纯度”是指希望产品的总水平。如果化合物以对映体形式存在,"化学纯度"如本文所用在计算希望产品总水平时会包括两种对映体形式。如果化合物以溶剂化物形式,“化学纯度”如本文所用在计算希望产品总水平时会包括溶剂化物。杂质可以以例如不希望过程试剂、过程中间体、降解产品或氧化产品形式存在。在具体实施方式中,高化学纯度是指大于90%,特别是高于92.5%,95%,96%,97%,98%,99%,99.9%和包括100%的化学纯度。纯度可以通过各种技术包括HPLC分析测量。
术语"对映体"和"对映体的"是指不能与其镜像重叠的并从而是旋光性的分子,其中对映体将偏振光平面向一个方向旋转而其镜像化合物将偏振光平面以相同度数向反方向旋转。
术语“药学上可接受的载体”如本文所用可以包括任意各种溶剂,稀释剂,或其它液体或固体媒介物,分散或悬浮助剂,表面活性剂,等渗剂,增稠剂或乳化剂,防腐剂,固体粘结剂,润滑剂等,其适于希望的具体剂型。除任何常规载体介质与噁拉戈利不相容比如产生任何不希望的生物学效果或者以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用之外,都预期其在本发明范围内使用。能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于糖比如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物比如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和醋酸纤维素;粉化黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂比如可可油和栓剂蜡;油比如花生油状物,棉籽油;红花油,芝麻油;橄榄油;玉米油和大豆油;甘油,甘油酯,二醇;比如丙二醇或聚乙二醇;酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;乙醇,和磷酸缓冲溶液,以及其它非毒性的相容润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂,释放剂,包衣剂,甜味剂,调味和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂还能够根据制剂师判断存在于组合物中。
本文描述的晶型能够与药学上可接受的载体根据常规的药物混合技术组合。另外,载体可以呈各式各样的形式,取决于希望给药的制剂形式例如口服(例如片剂,胶囊或软咀嚼剂)或肠胃外(包括静脉内注射剂或输注剂)。在制备口服剂型的组合物中,可以使用任何常规药物介质。常规药物介质包括例如在口服液体制剂(比如悬浮液,溶液,乳液和酏剂)情况下的水,二醇,油,醇,调味剂,防腐剂,着色剂,表面活性剂,溶剂,粘结剂,保湿剂等;气雾剂;或在口服固体制剂(比如粉末,胶囊,片剂和软咀嚼剂)情况下的载体比如淀粉(例如玉米淀粉),糖类,微晶纤维素,稀释剂,造粒剂,润滑剂,粘结剂(例如聚维酮,固体聚乙二醇等),崩解剂等。
润湿剂,乳化剂,表面活性剂和润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂,脱模剂,包衣剂,甜味剂,调味和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:水可溶的抗氧化剂,比如抗坏血酸,半胱氨酸盐酸盐,硫酸氢钠,焦亚硫酸钠,亚硫酸钠等;油可溶的抗氧化剂,比如抗坏血酸棕榈酸酯,丁羟茴醚(BHA),丁羟甲苯(BHT),卵磷脂,没食子酸丙酯,生育酚类等;和金属螯合剂,比如柠檬酸,乙二胺四乙酸(EDTA),山梨醇,酒石酸,磷酸等。
用于药物组合物的适宜表面活性剂的实例包括甘油单油酸酯,聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯,脱水山梨糖醇酯包括脱水山梨糖醇单油酸酯聚乙烯醇,聚山梨酸酯包括聚山梨酯20和聚山梨酯80,d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS),月桂基硫酸钠,氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(例如泊洛沙姆比如等),聚乙二醇蓖麻油衍生物包括聚乙二醇35蓖麻油聚乙二醇40氢化蓖麻油聚乙二醇60氢化蓖麻油丙二醇单月桂酸酯甘油酯包括甘油辛酸酯/癸酸酯聚乙二醇化的甘油酯PEG 300辛酸/癸酸甘油酯PEG400辛酸/癸酸甘油酯PEG300油酸甘油酯PEG300亚油酸甘油酯聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯),聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)等。表面活性剂可以以约0.1%至约10%(w/w),约1%至约10%(w/w)或约5%至约10%(w/w)的浓度存在于组合物中。更一般地,表面活性剂可以以约0.1%至约5%(w/w)或约1至约5%(w/w)的浓度存在。
口服配制剂中可以使用的填料包括但不限于玉米淀粉,预胶化玉米淀粉,大豆蛋白细粉,玉米穗轴,和玉米谷蛋白粗粉等,或其组合。填料一般地以约5%至约80%(w/w),约10%至约70%(w/w),约10%至约60%,约10%至约50%(w/w),或约10%至约40%(w/w)的浓度存在组合物中。更一般地,填料可以以约30%至约70%,约30%至约60%,约30%至约50%或约35%至约55%的浓度存在。
在本发明组合物可以用于口服给药的粘结剂包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮(例如聚维酮),交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮),各种等级的聚乙二醇包括PEG 3350,PEG4000,PEG 6000,PEG 8000和甚至PEG 20,000等;乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)比如BASF以商品名销售的产品等;淀粉比如马铃薯淀粉,木薯淀粉或玉米淀粉;糖蜜,玉米糖浆,蜂蜜,枫糖浆和各种类型的糖;或两种或更多种粘结剂的组合。粘结剂一般地以约1%至约30%(w/w)的浓度存在组合物中。更一般地,组合物包括浓度约1%至约20%(w/w),约1至约15%(w/w),约1%至约10%(w/w),约5%至约15%(w/w)或约5%至约10%(w/w)的粘结剂。
组合物中可以使用的保湿剂包括但不限于甘油(本文也称为丙三醇),丙二醇,鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯等。各种等级的聚乙二醇还可以用作保湿剂。保湿剂可以一般地以约1%至约25%(w/w)的浓度存在组合物中。作为可选择的实施方式,保湿剂在组合物中的浓度是1%至约20%(w/w),约1%至约15%(w/w)或约5%至约15%(w/w)。作为优选的实施方式,组合物含有约1%至约10%(w/w)保湿剂。
药物组合物包括适于口服,舌下,鼻,直肠,阴道,局部(例如涂抹剂或泼浇剂),颊和肠胃外(包括皮下,肌内和静脉内)给药的那些,但最适宜的途径将取决于所治疗病况的性质和严重性。组合物可以方便地以单元剂型提供,和通过药剂学领域熟知的任何方法制备。在某些实施方式中,药物组合物配制用于以药丸,胶囊,软可咀嚼剂型,糖锭或片剂形式口服给药。在其它实施方式中,药物组合物呈悬浮液形式。
在用来描述衍射图、光谱或图中数据时,术语“实质上相同”意指所述衍射图、光谱或图中数据涵盖在可接受实验边界内变化的全部衍射图、谱图或图中数据,所述变化是本领域技术人员已知的。所述实验边界取决于所述衍射图、光谱或图中数据的类型而变化,但仍是本领域技术人员已知的。
如本文所述,新晶型可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而,本领域技术人员知道,粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同,如不同的衍射测试条件和/或者优先取向等。同时由于不同仪器的精确度不同,测得的2θ值会有约±0.2 2θ的误差。然而,已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质,例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度,因此所显示的峰强度偏差在约±20%或更大范围是可能出现的。但是,尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等,本领域技术人员还是可以从本文提供的XRPD数据获取足够的鉴别晶型A-I和本发明其他各种晶型的信息。
包含特定晶型的药物组合物能够通过将组合物的X射线粉末衍射图与纯特定晶型的X射线粉末衍射图比较来鉴定。应认识到,包含特定晶型的药物组合物可以展示与纯的特定多晶型X射线粉末衍射图相比并不完全相同的X射线粉末衍射图。
本发明的优点和有益效果:
相比噁拉戈利原料药,本发明的噁拉戈利药物晶型在高温高湿光照下稳定性显著增加。
相比噁拉戈利原料药,本发明制备的噁拉戈利药物晶型纯度显著增加。
附图说明
图1是噁拉戈利药物晶型的X-射线粉末衍射(PXRD)图;
图2是噁拉戈利药物晶型的TGA图;
图3是噁拉戈利药物晶型的DSC图;
图4是噁拉戈利药物晶型的红外(IR)扫描图;
图5是噁拉戈利的X-射线粉末衍射比较图;
图6是噁拉戈利药物晶型在不同介质中的溶解曲线图;其中图A是在pH1.2的磷酸盐缓冲液中的溶解曲线图;图B是在pH4.5的磷酸盐缓冲液中的溶解曲线图;图C是在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解曲线图;图D是在0.2%SDS中的溶解曲线图;图E是在0.5%SDS中的溶解曲线图,图F是在水中的溶解曲线图。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1噁拉戈利药物共晶的制备
在普通的50ml的三口瓶中,加入噁拉戈利(游离酸)50mg和帕莫酸24.5mg,然后加入2ml的甲醇,升温回流30min,而后缓慢降温,混合液室温缓慢挥发1周左右,得到白色粉末状固体,HPLC纯度检测为99.3%。
实施例2噁拉戈利药物共晶的PXRD检测
1、样品
实施例1的方法获得的固体,经研磨并过筛并且精密称量,样品50mg检测。
2、PXRD检测
使用德国Bruker公司的D8 X-射线粉末衍射仪进行药物共晶的PXRD检测。
实验条件:
管压40kV;
管流40mA;
时间常数0.1S;
测试范围5°~90°。
3、结果
噁拉戈利药物共晶的X-射线粉末衍射的结果如表1和图1所示。
表1噁拉戈利药物共晶的PXRD峰列表
2θ | d | BG | Height | % | Area | % | FWHM |
4.135 | 21.352 | 372 | 776 | 100 | 5111 | 100 | 0.112 |
7.529 | 11.7325 | 353 | 210 | 27.1 | 2884 | 56.4 | 0.234 |
8.351 | 10.5787 | 359 | 235 | 30.3 | 1543 | 30.2 | 0.112 |
9.08 | 9.7311 | 346 | 75 | 9.7 | 531 | 10.4 | 0.121 |
10.324 | 8.5612 | 340 | 82 | 10.6 | 370 | 7.2 | 0.077 |
10.836 | 8.1579 | 333 | 67 | 8.6 | 797 | 15.6 | 0.203 |
11.04 | 8.0079 | 330 | 64 | 8.2 | 677 | 13.2 | 0.18 |
14.091 | 6.2801 | 321 | 424 | 54.6 | 2732 | 53.5 | 0.11 |
16.729 | 5.295 | 321 | 71 | 9.1 | 1758 | 34.4 | 0.422 |
16.854 | 5.256 | 323 | 89 | 11.5 | 1773 | 34.7 | 0.34 |
17.994 | 4.9251 | 351 | 85 | 11 | 732 | 14.3 | 0.147 |
21.107 | 4.2056 | 401 | 169 | 21.8 | 1263 | 24.7 | 0.127 |
22.363 | 3.9722 | 418 | 173 | 22.3 | 1460 | 28.6 | 0.144 |
24.371 | 3.6493 | 422 | 91 | 11.7 | 405 | 7.9 | 0.076 |
24.958 | 3.5648 | 414 | 132 | 17 | 747 | 14.6 | 0.096 |
25.404 | 3.5031 | 407 | 210 | 27.1 | 1548 | 30.3 | 0.126 |
26.205 | 3.3978 | 383 | 79 | 10.2 | 1109 | 21.7 | 0.239 |
28.243 | 3.1572 | 336 | 72 | 9.3 | 2190 | 42.8 | 0.518 |
28.94 | 3.0826 | 334 | 68 | 8.8 | 163 | 3.2 | 0.041 |
34.219 | 2.6182 | 236 | 55 | 7.1 | 944 | 19.5 | 0.293 |
实施例3噁拉戈利药物共晶的热重分析
1、样品
称取样品实施例1的方法获得的固体5-10mg进行检测。
2、热重分析
使用瑞士梅特勒热重分析仪(TGA-1型)检测药物的失阶。
实验条件:
氧化铝坩埚;
温度检测范围30~400℃;
升温速率10K/min;
氮气流速50ml/min。
3、结果
结果如图2所示,药物共晶在升温阶段没有明显的失阶现象。
实施例4噁拉戈利药物共晶的DSC分析
1、样品
称取实施例1的方法获得的固体和帕莫酸样品2~4mg进行检测。
2、DSC分析
使用瑞士梅特勒公司的量热仪进行DSC的检测。
实验条件:
铝坩埚,升温速率为10K/min,升温区间为30~400℃。
3、结果
结果如图3所示,噁拉戈利药物共晶与帕莫酸具有明显不同的峰值。
实施例5噁拉戈利药物共晶的红外(IR)分析
1、样品
称取样品实施例1的方法获得的固体1-2mg进行检测。
2、红外分析
使用美国Perkin Elmer公司产的红外光谱仪(Spectrum 400型),采用衰减全反射技术测定红外光谱。
实验条件:
光谱测量范围450~4000cm-1;
分辨率4.00cm-1。
将干溴化钾(50mg)在研钵中磨细,加入样品,轻轻混合,避免结晶形成。用手动压机压出小球。
3、数据分析
使用频谱软件对数据进行分析
4、结果
结果如图4所示,噁拉戈利药物共晶在3423、1704、1651、1479、1459、1314cm-1等处存在特征峰。
实施例6噁拉戈利药物共晶的稳定性研究
使用药品稳定性培养箱(DAA-1型,上海一恒科学仪器有限公司)对实施例1得到的噁拉戈利药物共晶进行稳定性检测。
测试条件:温度60℃;湿度(90±5)%;光照(4500±500)lx。
取3组样品在上述条件下,于药品稳定性培养箱中放置10d后,分别用粉末X-射线衍射仪和高效液相色谱仪测定样品的晶型和纯度,其中样品纯度是以三次检测的平均值为最终结果。
结果如表2所示,对稳定性检测的样品进行PXRD表征和高效液相(HPLC)纯度检测,发现噁拉戈利-帕莫酸共晶样品的特征峰并未发生变化,并且共晶样品的纯度并没有降低,这说明共晶样品的晶型和质量在高温、高湿以及强光照下具有较好的稳定性。
表2稳定性实验前后产品的纯度(百分比,面积归一法)比较
实施例7噁拉戈利的PXRD比较研究
1、样品制备
称取50mg噁拉戈利,将31.5mg(1.0当量)的帕莫酸称入烧瓶中。然后加入1ml甲醇,将悬浮液在60℃下搅拌3小时,然后在25℃下搅拌16小时,过滤得到结晶固体形式。
在普通的50ml的三口瓶中,加入噁拉戈利50mg和帕莫酸24.5mg,然后加入2ml的甲醇,升温回流30min,而后缓慢降温,混合液室温缓慢挥发1周左右,得到白色粉末状固体。
2、PXRD检测
使用德国Bruker公司的D8 X-射线粉末衍射仪进行药物共晶的PXRD检测。实验条件同实施例1。
3、结果
PXRD结果如图5所示,不同比例的噁拉戈利与帕莫酸具有不同的PXRD图谱,且当比例为1:1时,帕莫酸存在一定的残留。
实施例8噁拉戈利药物共晶的溶出度研究
1、溶出试验
分别取噁拉戈利5mg、噁拉戈利的帕莫酸共晶7.2mg,确保两个样品中噁拉戈利的含量相等,以去离子水10ml为溶出介质,转速75rpm,于37℃下进行溶出实验,在5、10、15、20、30、45、60、80、100、120、180min十一个时间点精密量取溶出液200μL,过滤后于液相瓶中,用高效液相测定相应浓度。各组实验平行操作2次。同理,将溶出介质换成pH1.2、pH4.5以及pH6.8的磷酸盐缓冲液和0.2%十二烷基硫酸钠,0.5十二烷基硫酸钠溶液中,测试。
2、实验条件
色谱条件:色谱柱:Agilent Eclipse plus C18色谱柱(4.6mm×75mm×3.5μm);检测波长:225nm;柱温:30℃;流动相:乙腈–水(1:1);流速:1mL/min;进样量:20μl。
3、标准溶液的制备
取噁拉戈利约25mg,精密称定,置于25ml容量瓶中,加流动相溶解至刻度,摇匀;用液相专用移液枪精密吸取1ml于10ml容量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,作为外标法的标准溶液。取溶出度测定项下的溶出介质作为空白对照溶液。
4、系统适应性试验:将空白对照溶液、标准溶液与样品溶液进行液相实验,记录色谱图。
5、结果
溶出度结果如图6所示,不论溶出体系是去离子水还是各pH的磷酸盐缓冲液,噁拉戈利-帕莫酸共晶的溶出度均比噁拉戈利原料药高,具有更好的生物利用度。
系统适应性试验结果显示,空白对照溶液在对照品位置无干扰峰。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种噁拉戈利的药物晶型,其特征在于,所述晶型为噁拉戈利与帕莫酸的药物共晶体。
2.根据权利要求1所述的药物晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.135±0.2°、8.351±0.2°、14.091±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
3.根据权利要求2所述的药物晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在7.529±0.2°、25.404±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
4.根据权利要求3所述的药物晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在21.107±0.2°、22.363±0.2°、24.958±0.2°处存在X射线粉末衍射峰。
5.根据权利要求1所述的药物晶型,其特征在于,使用红外吸收光谱分析,在3423、1704、1651、1479、1314cm-1处存在特征峰。
6.权利要求1-5任一项所述的药物晶型的制备方法,其特征在于,将噁拉戈利和帕莫酸加入容器中,然后加入溶剂,升温回流,缓慢降温,室温缓慢挥发得到固体。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,噁拉戈利和帕莫酸的摩尔比为1:0.8;
优选的,所述溶剂为甲醇;
优选的,升温回流时间为30min。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含权利要求1-5任一项所述的药物晶型,以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-5任一项所述的药物晶型、权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与GnRH的疾病的产品中的应用。
10.权利要求1-5任一项所述的药物晶型、权利要求8所述的药物组合物在制备治疗子宫内膜异位症的产品中的应用。
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