CN107298683B - 一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法 - Google Patents

一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性苯并二氮杂化合物及其合成方法，该方法是将取代的芳胺与丙酮酸‑2‑萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下反应制备得到。该方法反应条件温和，常温下反应，催化剂用量少，收率高达90％以上，对映选择性可达到99％，反应时间短，对映选择性很好，是一种高效合成手性苯并二氮杂

Description

一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种手性苯并二氮杂化合物及其合成方法。
背景技术
在现代有机化学中，苯并二氮杂骨架结构衍生出了一系列具有生物活性的化合物。半个多世纪以前，罗氏公司就发现了苯并二氮杂类结构，并应用于镇静催眠。两个具有里程碑意义的药物利眠宁和地西泮分别在1960和1963上市。在70年代和80年代，1,4-苯并二氮杂类化合物垄断了治疗焦虑症与失眠药物的市场。近年来，制备带有手性的苯并二氮杂结构的化合物开始受到人们的关注。如胆囊收缩素受体拮抗剂L-365260的结构包含手性苯并二氮骨架，还有两种HIV蛋白酶和丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂包含手性苯并二氮杂骨架结构。目前催化合成手性苯并二氮杂化合物的报道少。本发明提供了一种通过不对称催化Pictet-Spengler反应合成手性苯并二氮杂的新方法。
发明内容
发明目的：本发明目的是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，操作方便，得率高的手性苯并二氮杂化合物的合成方法。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：
手性苯并二氮杂化合物，它具有以下通式A和B的化合物，
式中：所述R1为：氢，溴或甲基；
R2为：溴，甲基或甲氧基；
R3为：氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴或三氟甲基。
本发明所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其包括以下步骤：
将取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下反应制备得到。
本发明所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，取代的芳胺包括2-(1H-吲哚啉)苯胺和1-苯基-7-氨基吲哚啉。
将2-(1H-吲哚啉)苯胺和丙酮酸-2-萘酯溶于有机溶剂中，搅拌下加入2～5mol％手性磷酰亚胺酸催化剂，并加入分子筛，在20～30℃下反应12～72小时，后用常规后处理提纯产物。反应流程如下：
将1-苯基-7-氨基吲哚啉和丙酮酸-2-萘酯溶于有机溶剂中，搅拌下加入2～5mol％手性磷酰亚胺酸催化剂，并加入分子筛，在20～30℃下反应12～72小时，用常规后处理提纯产物。提纯方法可为柱层析和/或重结晶等方法。
反应流程如下：
作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯的摩尔用量比为1:1～1.5。
本发明提供的合成方法将2-(1H-吲哚啉)苯胺或1-苯基-7-氨基吲哚啉，在手性磷酰亚胺酸催化下和丙酮酸-2-萘酯发生不对称Pictet-Spengler反应，得到目标产物手性苯并二氮杂。
作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其特征在于，手性磷酰亚胺酸为下面催化剂Ⅰ和催化剂Ⅱ：
本发明通过大量实验对催化剂种类的筛选，手性磷酸催化只得到收率很低的消旋产物
(10％)，相关文献中，其它类型催化剂对这类反应的手性控制效果也不好，所以该方法中使用的催化剂是手性磷酰亚胺酸类催化剂，其中以3,3’位取代H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸催化所得的产物的产率和对映选择性最高，如3,3’位1-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸为催化剂，化合物A的ee值为99％。
通过反应温度的筛选，在-30～0℃时，反应进行的很慢，产率低于30％，在40～80℃时，得到的产物对映选择性低于20％。本发明最优选的反应问题为20～30℃下反应，不仅产率高于90％以上，且化合物A的ee值高于99％。取得了很好的技术效果。
作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，手性磷酰亚胺酸的用量为0.1～10mol％。
作为更加优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，手性磷酰亚胺酸的用量为2～5mol％。
作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂的合成方法，反应温度为0～40℃，反应时间为12～72小时。作为更优秀方案，反应温度为2～30℃，反应时间为24～48小时。
作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂的合成方法，催化反应时加入分子筛；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、石油醚或二氯甲烷。
有益效果：
1.本发明通过大量实验筛选最佳的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，将取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下发生不对称Pictet-Spengler反应，可以在常规反应容器中进行。该方法反应温度仅仅为0～40℃，催化剂用量仅为反应物用量的0.1～10％，收率高达90％以上，对映选择性最高可达到99％，反应时间短，是一种高效合成手性苯并二氮杂化合物的方法。
2.本发明整个工艺设计合理，工艺操作简单、高效，尤其是筛选出最佳的反应条件，包括催化剂的种类和用量、反应温度、反应时间和分子筛等，可明显地提高反应产率，减少副反应，大幅减低生产成本，具有很好的应用前景。
具体实施方式
在下面的实施例中，以实施例的方式对本发明进行例证说明。实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：制备手性苯并二氮杂
将2-(1H-吲哚啉)苯胺(21g，0.1mol)和丙酮酸-2-萘酯(21g，0.1mol)溶于1L四氢呋喃中，搅拌下加入3,3’位1-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.2g)和分子筛(70g)，在30度下，反应48小时，反应完全后用柱层析提纯产物，得到白色固体(36.5g，93％，95％ee)。95％ee[Daicel Chiralcel AD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝37.20min,t(major)＝21.58min]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.71(m,3H),7.54–7.43(m,2H),7.19–6.99(m,5H),6.94–6.79(m,2H),6.73–6.58(m,2H),5.92(s,1H),4.12–3.96(m,1H),3.84(dd,J＝16.3,7.1Hz,1H),3.19–3.02(m,2H),2.00(s,3H)。
实施例2：制备手性苯并二氮杂
将2-(1H-吲哚啉)苯胺(6.3g，30mmol)和丙酮酸-2-萘酯(6.3g，30mmol)溶于200mL乙醚中，搅拌下加入3,3’位1-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.2g)和分子筛(80g)，在30度下，反应48小时，反应完全后用柱层析提纯产物，得到白色固体(10.7g，91％，95％ee)。95％ee[Daicel Chiralcel AD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝37.20min,t(major)＝21.58min]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.71(m,3H),7.54–7.43(m,2H),7.19–6.99(m,5H),6.94–6.79(m,2H),6.73–6.58(m,2H),5.92(s,1H),4.12–3.96(m,1H),3.84(dd,J＝16.3,7.1Hz,1H),3.19–3.02(m,2H),2.00(s,3H)。
实施例3：制备手性苯并二氮杂
将2-(1H-吲哚啉)苯胺(10.5g，50mmol)和丙酮酸-2-萘酯(13.2g，60mmol)溶于500mL四氢呋喃中，搅拌下加入3,3’位2-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.4g)和分子筛(35g)，在30度下，反应48小时，反应完全后提纯产物，得到白色固体(16.5g，90％，95％ee)。95％ee[Daicel Chiralcel AD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝37.20min,t(major)＝21.58min]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.71(m,3H),7.54–7.43(m,2H),7.19–6.99(m,5H),6.94–6.79(m,2H),6.73–6.58(m,2H),5.92(s,1H),4.12–3.96(m,1H),3.84(dd,J＝16.3,7.1Hz,1H),3.19–3.02(m,2H),2.00(s,3H)。
实施例4：制备手性苯并二氮杂
将1-苯基-7-氨基吲哚啉(42g，0.2mol)和丙酮酸-2-萘酯(42g，0.2mol)溶于1L乙醚中，搅拌下加入3,3’位1-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.2g)和分子筛(70g)，在25度下，反应36小时，反应完全后用柱层析提纯产物，得到白色固体(73.8g，94％，92％ee)。92％ee[Daicel ChiralcelAD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝23.63min,t(major)＝16.03min]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.79(m,3H),7.58–7.41(m,3H),7.33–7.23(m,2H),7.03–6.84(m,3H),6.65–6.52(m,3H),5.94(s,1H),4.02–3.88(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.19–2.95(m,2H),2.02(s,3H)。
实施例5：制备手性苯并二氮杂
将1-苯基-7-氨基吲哚啉(4.2g，20mmol)和丙酮酸-2-萘酯(6.3g，30mmol)溶于100mL四氢呋喃中，搅拌下加入3,3’位三氟甲基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.2g)和分子筛(7g)，在30度下，反应24小时，反应完全后用柱层析提纯产物，得到白色固体(7.84g，87％，92％ee)。92％ee[Daicel ChiralcelAD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝23.63min,t(major)＝16.03min]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.79(m,3H),7.58–7.41(m,3H),7.33–7.23(m,2H),7.03–6.84(m,3H),6.65–6.52(m,3H),5.94(s,1H),4.02–3.88(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.19–2.95(m,2H),2.02(s,3H)。
实施例6：制备手性苯并二氮杂
将1-(4-甲氧基-苯基)-7-氨基吲哚啉(4.8g，10mmol)和丙酮酸-2-萘酯(4.2g，10mmol)溶于100mL乙醚中，搅拌下加入3,3’位1-萘基取代的H8-BINOL衍生的磷酰亚胺酸(0.2g)和分子筛(7g)，在35度下，反应24小时，反应完全后用柱层析提纯产物，得到白色固体(8.46g，97％，99％ee)。99％ee[Daicel ChiralcelAD-H column,n-hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝27.47min,t(major)＝16.63min]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.80(m,3H),7.58–7.45(m,2H),7.37–7.29(m,1H),7.06–6.83(m,4H),6.62–6.48(m,3H),5.90(s,1H),3.96–3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.19–3.06(m,1H),3.03–2.90(m,1H),2.01(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种手性苯并二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，它具有以下通式A和B的化合物，
式中：所述R1为：氢，溴或甲基；
R2为：溴，甲基或甲氧基；
R3为：氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴或三氟甲基；
手性苯并二氮杂化合物的制备方法，包括以下步骤：将取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下，在0～40℃温度下，反应12～72小时制备得到；
取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯的摩尔用量比为1:1～1.5；
手性磷酰亚胺酸为下面两种结构其中之一：
手性磷酰亚胺酸的用量为0.1～10mol％。
2.根据权利要求1 所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其特征在于，取代的芳胺选自2-(1H-吲哚啉)苯胺和1-苯基-7-氨基吲哚啉。
3.根据权利要求1所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其特征在于，手性磷酰亚胺酸的用量为2～5mol％。
4.根据权利要求1所述的手性苯并二氮杂的合成方法，其特征在于，反应温度为2～30℃，反应时间为24～48小时。
5.根据权利要求1所述的手性苯并二氮杂的合成方法，其特征在于，催化反应时加入分子筛；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、石油醚或二氯甲烷。
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