CN107337676A

CN107337676A - 一种托法替布起始原料的制备方法

Info

Publication number: CN107337676A
Application number: CN201710428969.2A
Authority: CN
Inventors: 孟繁柯; 陆俊; 张勇
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2017-06-08
Publication date: 2017-11-10

Abstract

本发明公开了一种托法替布起始原料N‑((3R,4R)‑4‑甲基‑1‑苄基‑3‑哌啶基)‑N‑甲基‑7‑对甲苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺（I）的合成方法，具体步骤为：以4‑甲基吡啶为起始原料，与苄氯发生亲核取代得到4‑甲基‑1‑苯甲基‑吡啶盐酸盐，经硼氢化钠作用下还原反应，硼氢化‑氧化反应，羟基氧化，还原胺化立体选择性的引入两个手性中心，通过廉价易得的手性酸(L‑DTTA)进行拆分，得到光学纯的中间体(3R,4R)‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基胺，最后再与4‑氯吡咯并嘧啶缩合即得。整个方法原料易得，操作简单，后处理容易，成本低。

Description

一种托法替布起始原料的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布的起始物料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法。

背景技术

托法替布是辉瑞公司研发的一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz,属于一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是合成枸橼酸托法替布关键起始物料。

辉瑞公司在专利WO2007012953中公布了一条制备路线（参见路线一）。该制备方法是用（4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（1）为起始原料，与苄溴反应得到化合物2,化合物2在硼氢化钠的作用下还原得到化合物3，化合物3经手性铑的催化还原后，再用L-DTTA成盐提纯得到关键中间体4,即是合成托法替布起始物料的关键手性中间体。该路线中制备关键中间体IV使用昂贵的手性铑催化剂，因此工业应用极其有限。

另一篇专利WO200829237中合成路线是以3-氨基-4-甲基吡啶（5）为原料在2-甲基四氢呋喃中，与碳酸二甲酯反应生成中间体6，VI在手性催化剂铑的作用下，发生氢化还原反应，同时再引入苄基得到中间体7，然后7经氢化铝锂的还原作用，得到中间体8，最后利用L-二对甲基苯甲酰酒石酸进行手性拆分得到中间体(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺（4）。该路线第一步反应中使用大量2-甲基四氢呋喃，该溶剂价格昂贵，生产成本增加。第二步反应中催化加氢使用昂贵的手性催化剂铑，导致工业化生产实现困难。第三步反应中使用氢化铝锂作为还原剂，该试剂易受潮气影响发生分解，运输和储存不方便，同时还会造成大量的工业废水，增加环保压力。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明公开了一种托法替布起始物料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的合成方法，本方法合成路线巧妙地利用还原胺化构建两个手性中心，从而避免使用昂贵的手性催化剂，同时产品杂质少，纯度高，经HPLC检测，纯度≥99.0%。

该方法包括如下步骤：

1）起始原料4-甲基吡啶（VII）在丙酮中，与苄氯发生亲核取代反应后，浓缩至干，加入乙腈重结晶，抽滤，滤饼用少量的乙腈洗涤后，抽滤至干，40～50℃真空干燥即得4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）；

2）4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）在乙醇中，经NaBH₄还原，反应制得1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶（V），用稀盐酸淬灭反应直至pH呈中性，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体V；

3）向中间体V在THF中，搅匀后滴加BF₃·THF以及BH₃·THF混合液，反应结束后，再向反应液中加入NaOH水溶液，控制温度，缓慢滴加H₂O₂，在此温度下反应制得中间体IV，在室温条件下，用Na₂SO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体IV；

4）中间体IV在DMSO中，在SO₃/py和三乙胺的作用下，反应制得中间体III，反应结束后，向反应液中加入水，DCM萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到中间体III的粗产品，直接用于下一步反应;

5）中间体III中加入乙醇以及醋酸，与甲胺发生缩合反应，反应结束后，再向反应体系中加入NaBH₄，发生还原反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入水中，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到粗产品，直接溶于异丙醇中，加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸水溶液，混合液加热至回流，缓慢滴加甲醇至反应液中，缓慢降温至室温，过滤得到白色固体，40～50℃真空干燥得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐（II）；

6）中间体II中加入二氧六环、二异丙基乙基胺，搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶，加热回流，冷却后将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物再经乙腈重结晶，过滤干燥得到白色固体，即N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺（I）。

其反应过程如下所示：

为更好的实现本发明的目的，公开了步骤1）中所述的起始原料4-甲基吡啶。

进一步公开了步骤1）中所述的起始原料4-甲基吡啶与苄氯发生反应的温度为50～56℃，优选55℃，反应时间为4～10h，优选4h，减压蒸馏温度为40～45℃。

进一步公开了步骤1）中所述的起始4-甲基吡啶和苄氯摩尔比为1:1.0~2.0，优选1:1.5。

进一步公开了步骤2）中所述的还原剂是NaBH₄。

进一步公开了步骤2）中所述的中间体VI与NaBH₄的摩尔比为1:1.0~1.5，优选1:1.2。

进一步公开了步骤2）中所述的反应温度为10~30℃，优选15℃，反应时间为2~10h，优选5h，稀盐酸溶液的浓度为5~20%，优选10%。

进一步公开了步骤2）中所述的减压蒸馏温度为40～45℃。

进一步公开了步骤3）中所述的中间体V、BF₃·OEt₂和BH₃·THF摩尔比为1：0.5~1.5：1.0~2.0，优选1：1.0：1.5，反应温度10~30℃，优选25℃，减压蒸馏温度为40～45℃。

进一步公开了步骤3）中所述的中间体V、H₂O₂以及NaOH摩尔比为1:1~3:1~3，优选1：2：2，反应温度0~20℃，优选10℃，H₂O₂浓度为30%，NaOH溶液的浓度为30%，亚硫酸钠溶液的浓度为30%。

进一步公开了步骤4）中所述的中间体IV、SO₃/py以及三乙胺摩尔比为1:1~3:1~3优选1：2：2，反应温度10~30℃，优选25℃，减压蒸馏温度为40～45℃。

进一步公开了步骤5）中所述的中间体III与甲胺、醋酸、硼氢化钠摩尔比为1:1~1.5:1~1.5:1~2，优选1:1.5:1.2:1.5，反应温度为15~30℃，优选25℃，减压蒸馏温度为30～40℃。

进一步公开了步骤5）中所述的中间体III与L-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1:1~1.1，优选1：1.1。

进一步公开了步骤6）中所述的中间体II与4-氯吡咯并嘧啶、二异丙基乙基胺摩尔比为1:1~1.5:2~4，优选1：1.2：3。

本发明的优点在于：选择4-甲基吡啶为起始原料，经六步反应得到托法替布起始原料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺（I），相比于传统工艺以（4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（1）或者3-氨基-4-甲基吡啶（5）作为起始原料，避免使用昂贵的手性催化剂铑催化加氢，降低生产成本的同时还降低了安全风险；整个方法反应温和，操作简单，环境友好，产品收率高，纯度可以达到99.9%以上，满足原料药工业化生产的需求。

附图说明：图1为实施例1中化合物I的HPLC谱；

图2为实施例2中化合物I的HPLC谱图。

以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。

实施例1

1、化合物IV的合成

500mL反应瓶中加入4-甲基吡啶50g（1eq）、丙酮200mL和氯苄102g（1.5eq），开启搅拌，保温反应4h；TLC监控反应基本完成，降温至室温，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，再向浓缩液中加入乙腈200mL，升温至回流，直至溶清后，缓慢降温至0~5℃，在此温度下搅拌2h，抽滤，滤饼用冷却的乙腈洗涤两次，抽干得到白色固体，将滤饼放置40～45℃真空干燥得到白色粉末106.1g，收率90%。

2、化合物V的合成

向1L反应瓶中加入化合物VI 100g（1.0eq）和乙醇400mL，开启搅拌，降温至15℃后，向反应液中加入NaBH₄ 20.7g（1.2eq），在此温度条件下，搅拌5h；TLC监控反应基本完成，再向反应液中滴加10%稀盐酸直至pH呈中性，再向反应液中加入乙酸乙酯200mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体V 75g，收率88%。

3、化合物IV的合成

向500mL反应瓶中加入中间体V 70g（1.0eq）和THF 280mL，在25℃条件下，搅拌30min，在此温度条件下，缓慢滴加BF₃·THF 53g（1.0eq）以及BH₃·THF 48.2g（1.5eq）混合液，在25℃条件下反应5h。TLC监控反应基本完成，再向反应液中加入10%NaOH水溶液（30g NaOH溶于70g 水中），将內温降至0℃，缓慢滴加30%H₂O₂水溶液84.7g（2.0eq），在10℃条件下，搅拌4h；TLC监控反应基本完成，向反应液中缓慢滴加30%Na₂SO₃水溶液157g，再用乙酸乙酯210mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物中间体IV 59.8g，收率78%。

4、化合物III的合成

向1L反应瓶中加入中间体IV 50g（1.0eq）、DMSO 250mL和三乙胺49.3g（2.0eq），开启搅拌，在25℃条件下，缓慢滴加SO₃/py 77.5g（2.0eq），在此温度下，搅拌5h；TLC监控反应基本完成，向反应液中加入水300mL，用DCM 100mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体III 37.1g，收率75%。

5、化合物II的合成

向1L反应瓶加入中间体III 30g（1.0eq）、甲胺6.87g（1.5eq）、醋酸10.6g和乙醇150mL，在25℃条件下，搅拌3h；TLC监控反应基本完成，再向反应体系中加入NaBH₄ 8.37g（1.5eq），在25℃条件下，搅拌4h；TLC监控反应基本完成，向反应液中缓慢加入水150mL，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到粗产品；向粗产品中加入异丙醇240mL和甲醇60mL，搅拌中加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸水溶液27.2g（1.1eq），混合液加热至回流3h，缓慢降温至室温，过滤得到白色固体，40～50℃真空干燥得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐43.7g，收率36%。

6、化合物I的合成

向1L反应瓶中加入化合物II 40g（1.0eq）、加入二氧六环240mL、二异丙基乙基胺18.8g（3.eq），搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶17.9g（1.2eq），加热回流4h；TLC监控反应基本完成，冷却后向反应液中加水，用乙酸乙酯120mL萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物再经乙腈160mL重结晶，过滤后湿品经40～50℃真空干燥得到白色固体，即N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺18.3g，收率77%。HPLC检测纯度99.47%。HPLC谱图见图1。

实施例2

1、化合物IV的合成

向1L反应瓶中加入4-甲基吡啶100g（1eq）、丙酮400mL和氯苄204g（1.5eq），开启搅拌，保温反应4h；TLC监控反应基本完成，降温至室温，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，再向浓缩液中加入乙腈400mL，升温至回流，直至溶清后，缓慢降温至0~5℃，在此温度下搅拌2h，抽滤，滤饼用冷却的乙腈洗涤两次，抽干得到白色固体，将滤饼放置40～45℃真空干燥得到白色粉末212.1g，收率90%。

2、化合物V的合成

向2L反应瓶中加入化合物VI 200g（1.0eq）和乙醇800mL，开启搅拌，降温至15℃后，向反应液中加入NaBH₄ 41.4g（1.2eq），在此温度条件下，搅拌5h；TLC监控反应基本完成，再向反应液中滴加10%稀盐酸直至pH呈中性，再向反应液中加入乙酸乙酯400mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体V 150g，收率88%。

3、化合物IV的合成

向1L反应瓶中加入中间体V 140g（1.0eq）和THF 560mL，在25℃条件下，搅拌30min，在此温度条件下，缓慢滴加BF₃·THF 106g（1.0eq）以及BH₃·THF 96.4g（1.5eq）混合液，在25℃条件下反应5h。TLC监控反应基本完成，再向反应液中加入10%NaOH水溶液（60g NaOH溶于140g 水中），将內温降至0℃，缓慢滴加30%H₂O₂水溶液169.4g（2.0eq），在10℃条件下，搅拌4h；TLC监控反应基本完成，向反应液中缓慢滴加30%Na₂SO₃水溶液314g，再用乙酸乙酯420mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到淡黄色油状物中间体IV 119.5g，收率78%。

4、化合物III的合成

向2L反应瓶中加入中间体IV 100g（1.0eq）、DMSO 500mL和三乙胺98.6g（2.0eq），开启搅拌，在25℃条件下，缓慢滴加SO₃/py 155g（2.0eq），在此温度下，搅拌5h；TLC监控反应基本完成，向反应液中加入水600mL，用DCM 200mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体III 74.2g，收率75%。

5、化合物II的合成

向2L反应瓶加入中间体III 60g（1.0eq）、甲胺13.7g（1.5eq）、醋酸21.2g和乙醇300mL，在25℃条件下，搅拌3h；TLC监控反应基本完成，再向反应体系中加入NaBH₄ 16.7g（1.5eq），在25℃条件下，搅拌4h；TLC监控反应基本完成，向反应液中缓慢加入水300mL，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷200mL萃取两次，合并有机相，在外温40~45℃条件下，减压浓缩至干，得到粗产品；向粗产品中加入异丙醇480mL和甲醇120mL，搅拌中加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸水溶液54.4g（1.1eq），混合液加热至回流3h，缓慢降温至室温，过滤得到白色固体，40～50℃真空干燥得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐87.4g，收率36%。

6、化合物I的合成

向2L反应瓶中加入化合物II 80g（1.0eq）、加入二氧六环480mL、二异丙基乙基胺37.6g（3.eq），搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶35.8g（1.2eq），加热回流4h；TLC监控反应基本完成，冷却后向反应液中加水，用乙酸乙酯240mL萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物再经乙腈320mL重结晶，过滤后湿品经40～50℃真空干燥得到白色固体，即N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基- 7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺36.6g，收率77%。HPLC检测纯度99.41%。HPLC谱图见图2。

Claims

1.一种托法替布起始原料（I）的合成方法，该方法包括如下步骤：

（1）起始原料4-甲基吡啶（VII）在丙酮中，与苄氯发生反应后，浓缩至干，加入乙腈加热溶解，降温析晶，抽滤，滤饼用少量的乙腈洗涤后，抽滤至干，干燥即得4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）；

（2）4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐（VI）在NaBH₄条件下还原，反应制得1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶（V），用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体V；

（3）向中间体V中加入干燥的THF，搅匀后滴加BF₃·THF以及BH₃·THF混合液，反应结束后，再向反应液中加入NaOH水溶液，缓慢滴加H₂O₂，反应制得中间体IV，用Na₂SO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物中间体IV；

（4）中间体IV在DMSO中，在SO₃/py和三乙胺的作用下，室温条件下，反应制得中间体III，向反应液中加入水，DCM萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸干溶剂，得到中间体III的粗产品，直接用于下一步反应；

（5）中间体III中加入乙醇以及醋酸，与甲胺发生缩合反应2h后，再向反应体系中加入NaBH4，还原反应制得顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，该粗产品不经纯化，直接用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得双-（3R,4R）-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐（II）；

（6）中间体II中加入二氧六环、二异丙基乙基胺，搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶，加热回流反应，冷却后将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，加乙腈重结晶，过滤干燥得到白色固体；

。

2.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中4-甲基吡啶和苄氯的摩尔比为1:1.0~2.0。

3.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为50~56℃，反应时间4~10h，减压蒸馏温度为40～45℃。

4.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中中间体VI与NaBH₄的摩尔比为1:1.0~1.5。

5.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应温度10~30℃，反应时间2~10h，稀盐酸溶液的浓度为5~20%，减压蒸馏温度为40～45℃。

6.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中中间体V与BF₃·OEt₂、BH₃·THF摩尔比为1：0.5~1.5：1.0~2.0，反应温度10~30℃。

7.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中中间体V与H₂O₂、NaOH摩尔比为1:1~3:1~3，H₂O₂氧化反应温度为0~30℃，H₂O₂浓度为30%，NaOH溶液的浓度为30%，亚硫酸钠溶液的浓度为30%，减压蒸馏温度为40～45℃。

8.根据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中中间体IV、SO₃/py以及三乙胺摩尔比为1:1~3:1~3，反应温度10~30℃，减压蒸馏温度为40～45℃。

9.据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中中间体III与甲胺、硼氢化钠摩尔比为1:1~1.5:1~2，反应温度为15~30℃，减压蒸馏温度为40～45℃，中间体III与L-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1:1~1.1。

10.据权利要求1所述的托法替布起始原料（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中中间体II与4-氯吡咯并嘧啶、二异丙基乙基胺摩尔比为1:1~1.5:2~4。