CN101531634B - 一种高纯度的布南色林及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶及其制备方法。本发明的目标产物可用于治疗精神分裂症，具有更高的安全性和有效性，本发明的方法反应条件温和，后处理简单，可得到高纯度的终产品，更易实现工业化生产。

Description

一种高纯度的布南色林及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度的稳定的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶及其制备方法，可用作治疗精神分裂症药物。
背景技术
布南色林(Blonanserin)，化学名为：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶。是一种治疗精神神经疾病的药物，可以用于治疗精神分裂症，其化学结构式如下式所示：
Figure S2008101016336D00011
EP0385237中公开了一种制备式I化合物的常用方法，其反应路线如下：
Figure S2008101016336D00012
上面路线第一步反应中使用多聚磷酸为催化剂来发生闭环反应，其中多聚磷酸的用量为反应物的10倍，大量多聚磷酸的使用给反应后处理带来很大困难，同时会给三废处理带来麻烦。不适合大规模工业化生产。
基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备式I化合物的方法。
我们结合反应情况，使用了金属催化剂RuH2(PPh3)4代替大量的多聚磷酸，使用催化量(反应物摩尔数的0.1～0.5％)即可高收率的得到目标了产物，反应条件温和。后处理简单，得到产品的质量好，避开了使用大量多聚磷酸给产品后处理和三废处理带来的不便，更易实现工业化生产。
发明内容
本发明的提供一种简单有效、易于操作、经济的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的制备方法。I
本发明提供的制备方法包括以下步骤：
a)将式V化合物与式IV化合物在一定温度下，催化剂存在下经闭环反应得到式II化合物；
Figure S2008101016336D00021
b)将式II化合物经氯化剂合成式III化合物；
Figure S2008101016336D00022
c)式III化合物与乙基哌嗪对接合成目标产物。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述制备式II化合物时不采用任何溶剂，将反应原料混合后高温熔融反应。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述制备式II化合物时的反应温度为150～200℃。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述式II化合物催化剂为金属催化剂RuH2(PPh3)和有机碱的混合物。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述式II化合物时催化剂的使用量为反应原料量物质的量的0.1～0.5％。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述式II化合物时所用的有机碱为脂肪胺、环烷烃胺，和芳香胺等。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述式II化合物在制备时所用的有机碱为环己胺。
本发明还进一步提供制备式I化合物所述的方法，其所述式III化合物在制备时所用的氯化剂为三氯氧磷。
本发明的特征是，反应易行可控、产品易分离纯度高、成本较低、有利于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向2L三口瓶中加入化合物III163g、环辛酮380g、环己胺5g和RuH2(PPh3)0.5g，加热至160～170℃。搅拌反应5小时，TLC检测反应。反应完毕，降温至70℃，加入100ml异丙醇，搅拌同时自然冷却至室温，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到式II化合物211g，收率为76％。熔点：236～239℃，HPLC纯度为98％。
实施例2
去上述得到的化合物II200g、加入三氯氧磷300ml、加热回流反应2小时。冷却至室温，混合物中加入2L氯仿，用饱和碳酸钠洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物用异丙醇纯化，得到154g固体产品，收率为71％。熔点：111～112℃，HPLC纯度为98％。
实施例3
将上述得到的化合物III140g、甲基哌嗪150g、碘化钠50g和2L甲苯混合回流反应12小时，冷却至室温，用饱和碳酸钠洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物用异丙醇纯化，得到123g固体产品，收率为78％。熔点：133～135℃，HPLC纯度为99.5％。

Claims (2)

1.一种制备2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)、将式V化合物与式IV化合物在150～200℃下，在RuH2(PPh3)和环己胺的混合物为催化剂存在下经闭环反应得到式II化合物；
Figure FSB00001051647100011
(b)、将式II化合物经三氯氧磷反应得到式III化合物；
Figure FSB00001051647100012
(c)、式III化合物与乙基哌嗪对接合成目 标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(a)中催化剂(RuH2(PPh3)和环己胺的混合物)的使用量为反应原料量物质的量的0.1～0.5％。
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