CN102030631B - 一种α-酮亮氨酸钙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药原料α-酮亮氨酸钙的合成方法。目前的方法中，有的操作复杂，收率低，氧化过程用到双氧水，不利于安全生产；有的反应时间长，条件苛刻，水解收率低。本发明的制备步骤如下：以甘氨酸、异丁醛、醋酐和有机碱催化剂为原料，采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮；所述的4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在管道反应器中开环水解反应得到α-酮亮氨酸钙。本发明的环合反应采用一锅法，设备投资小，操作费用低，有机胺催化剂易于回收套用，不产生废水；水解反应采用管道反应连续进料和出料，实现了连续化生产，效率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料，具体地说是一种α-酮亮氨酸钙的合成方法。
背景技术
α-酮亮氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也得以减少。
α-酮亮氨酸钙的结构式如下：
目前α-酮亮氨酸钙主要有以下几种合成方法：
(1)J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-92以氰乙酸乙酯和异丁醛为起始原料，经Knoevenagel-Cope反应，制得2-亚苄基氰乙酸乙酯，然后经过氧化、水解等过程生成相应的α-酮苯丙氨酸。本路线使用的起始原料氰乙酸乙酯，毒性较大，且反应步骤较长(总共6步)，操作复杂，收率低；氧化过程用到双氧水，不利于安全生产。
(2)GB1550993和《化工时刊》2007，21(12)：5-8以海因和异丁醛为起始原料，缩合反应，制得5-亚苄基海因，然后经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮亮氨酸钙。本合成路线相对简单，反应步骤较短，但5-亚苄基海因的水解难度大，需要大量的碱液，并且反应时间长，条件苛刻，水解收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的α-酮亮氨酸钙的合成方法。
为此，本发明采用的技术方案如下：一种α-酮亮氨酸钙的合成方法。其步骤如下：以甘氨酸、异丁醛、醋酐和有机碱催化剂为原料，采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮；所述的4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在管道反应器中开环水解反应得到α-酮亮氨酸钙。
α-酮亮氨酸钙的合成路线如下所示：
本发明的原料采用医药级甘氨酸，安全无毒，从源头上控制了产品α-酮亮氨酸钙的杂质，有利于生产高质量药品；其它原料异丁醛、醋酐、有机胺均为大宗化学产品，价廉、易购买得到。
本发明通过“一锅法”反应技术，使甘氨酸和异丁醛、醋酐、有机碱催化剂原位反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮，具有设备投资小、反应易控、收率高的特点；由于酰胺键比酯键要牢固，因此4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮比5-亚苄基海因易于水解，4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮的水解不必要在氢氧化钠条件下反应，在氢氧化钙存在下就可直接水解反应，利用此特点，使本发明可以采用管道反应器进行水解反应，使4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙混合物在管道反应器中快速反应，生成物及时脱离反应体系，有效地控制了生成α-酮亮氨酸钙的停留时间，减少了副反应的发生，使α-酮亮氨酸钙得到了一个较高的收率。
本发明的第一步环合反应，反应结束后剩余的醋酐、醋酸、有机碱催化剂蒸出回收，部分可用于套用，不产生废水；第二步水解反应，在水作为溶剂下反应，绿色环保，不需要中和过量的碱液，产生废水量少。
由于本发明环合反应采用的催化剂是有机碱催化剂，使用有机碱催化剂的优势是可以蒸馏回收并套用，降低成本并减少环境污染。
所述的有机碱催化剂有：脂肪叔胺类、脂环叔胺类、芳香叔胺类、杂环胺类；
1)所述的脂肪叔胺类催化剂为：
R1＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R3＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
优选为三正丙胺、三乙胺。
2)所述的脂环叔胺类催化剂为：
R1＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R3＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R4＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
和及三亚乙基二胺；
R1＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
优选为N，N′-二甲基哌嗪，三亚乙基二胺。
所述的芳香叔胺类催化剂为：
R1＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
R2＝：-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；-CH2CH＝CH2；
优选为N，N-二甲基苯胺。
3)所述的杂环胺类催化剂为：N-甲基马啡啉，N-乙基马啡啉，吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2-乙基吡啶，3-乙基吡啶，4-乙基吡啶。优选的为N-甲基马啡啉，吡啶，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-7(DBU)，1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5(DBN)。
以上催化剂可以单独使用，也可以任意两种混合使用，也可以三种以上混合使用。
上述的方法，有机碱催化剂用量是甘氨酸处理量的0.1-2.0倍(摩尔比)，优选0.5-1.0倍(摩尔比)；醋酐用量是甘氨酸处理量的2.0-5.0倍(摩尔比)，优选2.0-2.5倍(摩尔比)；异丁醛用量是甘氨酸处理量的1.0-2.0倍(摩尔比)，优选1.0-1.1倍(摩尔比)；
上述的方法，水解反应氢氧化钙的用量是甘氨酸处理量的0.8-5.0倍(摩尔比)，优选0.9-1.1倍(摩尔比)；水解反应时的压力为表压0-1.0Mpa，优选0.2-0.3Mpa；水解反应的反应温度为100-180℃，优选120-130℃。水解反应混合物在管道反应器中的停留时间为1.0-30.0分钟，优选的停留时间为5.0-10.0分钟。
本发明具有以下优点：原料价廉、易得，环合反应采用一锅法，设备投资小，操作费用低，有机胺催化剂易于回收套用，不产生废水；水解反应采用管道反应，以氢氧化钙代替氢氧化钠，废水量少，降低了生产成本且绿色环保，水解反应副反应少、反应条件温和易控，提高了反应收率；水解反应采用管道反应连续进料和出料，实现了连续化生产，效率高。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml三口瓶中，投入医药级甘氨酸37.5g(0.5mol)，三乙胺50.5g(0.5mol)，搅拌均匀，搅拌冷却控制在50℃下滴加醋酐127.5g(1.25mol)，醋酐滴加完毕，在40-50℃下搅拌反应1小时，再用15分钟滴加入异丁醛36g(0.5mol)，滴完升温到60-65℃反应3小时，再用3小时升温到90℃，在90-100℃继续反应3小时至异丁醛峰消失，反应完毕，减压下蒸出异丁醛、醋酐、醋酸、三乙胺的混合物，精馏后可套用于下一批反应，蒸余物冷却成固体为4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮，重量72.3g，含量96.5％，收率91.2％。此含量4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮可直接应用于下一步水解反应。
实施例2-6：除使用催化剂不同、其它条件与实施例1相同的情况下的4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮的制备。
实施例7：4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的500ml三口瓶中，投入医药级甘氨酸37.5g(0.5mol)，N，N’-二甲基哌嗪33.3g(0.25mol)，搅拌均匀，搅拌冷却控制在50℃下滴加醋酐127.5g(1.25mol)，醋酐滴加完毕，在40-50℃下搅拌反应1小时，再用15分钟滴加入异丁醛36g(0.5mol)，滴完升温到60-65℃反应3小时，再用3小时升温到90℃，在90-100℃继续反应3小时至异丁醛峰消失，反应完毕，减压下蒸出异丁醛、醋酐、醋酸的混合物，蒸余物加甲苯500mL溶解，每次加水100mL洗两次，甲苯溶液减压蒸干，冷却得到固体为4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮，重量72.5g，含量97.5％，收率92.3％。此含量4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮可直接应用于下一步水解反应。
实施例8：α-酮亮氨酸钙的制备
在1L反应釜中，将水500mL和氢氧化钙固体31.2g(含量95％，0.4mol)搅拌打成浆状，再投入研细过的实施例1制备的4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮63.5g(0.4mol)剧烈搅拌混合均匀；管道反应器φ10×1000mm浸没在120-180℃的油浴中，先用氮气置换空气，然后用柱塞泵将混合均匀的反应物料打入管道反应器，用出口阀门控制出口压力0.2-0.3Mpa，出口温度控制在120-130℃，水解反应混合物在管道反应器中的停留时间为5.0-10.0分钟。反应完毕，冷却，过滤，滤饼用甲醇水溶液重结晶，烘干得到α-酮亮氨酸钙重量49.5g，含量98.5％，收率81.7％。
Claims (4)
1.一种α-酮亮氨酸钙的合成方法，其步骤如下：以甘氨酸、异丁醛、醋酐和有机碱催化剂为原料，采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮；所述的4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在管道反应器中开环水解反应得到α-酮亮氨酸钙；
所述的有机碱催化剂为脂肪叔胺类催化剂、脂环叔胺类催化剂、芳香叔胺类催化剂或杂环胺类催化剂；
环合反应中，有机碱催化剂用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.1-2.0：1，醋酐用量与甘氨酸处理量的摩尔比为2.0-5.0：1，异丁醛用量与甘氨酸处理量的摩尔比为1.0-2.0：1；
开环水解反应中，氢氧化钙用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.8-5.0：1，压力为表压0-1.0MPa，反应温度为100-180℃，水解反应混合物在管道反应器中的停留时间为1-30分钟。
2.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的合成方法，其特征在于所述的有机碱催化剂为三乙胺、三正丙胺、N,N'-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基马啡啉、吡啶中的任一种或二种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的合成方法，其特征在于环合反应中，有机碱催化剂用量是甘氨酸处理量的摩尔比为0.5-1.0：1，醋酐用量是甘氨酸处理量的摩尔比为2.0-2.5：1，异丁醛用量是甘氨酸处理量的摩尔比为1.0-1.1：1。
4.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的合成方法，其特征在于开环水解反应中，氢氧化钙用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.9-1.1：1，压力为表压0.2-0.3MPa，反应温度为120-130℃，水解反应混合物在管道反应器中的停留时间为5-10分钟。
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