CN104058954B - 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，以异亚丁基海因和氯化钙水溶液作为原料，以水作为溶剂，其步骤为：将异亚丁基海因在水和工业液碱中加热回流水解，滴加氯化钙水溶液，过滤收集滤液，滤液降温，盐酸酸化，真空氮气置换，加入液碱进行碱化，降温，滴加氯化钙水溶液成钙盐，降温，过滤得粗品，然后将粗品在纯化水中精制，得到酮亮氨酸钙精制品。本发明提供的酮亮氨酸钙的制备工艺具有操作简单、步骤少、收率高、产品质量好、绿色环保等特点，本发明完全采用绿色环保的水作为溶剂，符合绿色化学发展的要求，从源头上解决污染问题，适合工业化大生产。

Description

一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说所示涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺。
背景技术
酮亮氨酸钙是α-酮酸盐中的一种。首先，酮亮氨酸钙主要做为辅助药物被有效地应用于泌尿系统等疾病的治疗中；其次，α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景：在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用；在医疗应用上，复方α-酮酸片可做为辅助药物治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应氨基酸的替代品。
据文献报道，现在合成酮亮氨酸钙主要有以下几种方法：第一种方法：海因法，这是一条较为经典的合成路线，但是使用的试剂、原料、所采用的后处理工艺的具体操作过程在现有的期刊文献（化工时刊,2007,21(12):5-8）和专利文献（CN101514154,CN102030631,US5565575,JP59199652,CN101607888）中也是千差万别的，但是都有一个共同的特点：制备粗品都要使用到大量的有机溶剂，精制时也需要使用有机溶剂。第二种方法是以脱氢氨基酸为起始原料，经过氨基保护，酯水解，环化，开环水解反应得到酮亮氨酸（Bulletin of the Chemical Society of Japan.1980,53(10):2905-2909;Chemical&pharmaceutical bulletin.1996,69(7),2079 -2090），该路线步骤长，使用试剂昂贵，而且还要用到酰氯，四氢呋喃等刺激性腐蚀性的有机试剂。第三种方法利用erlenmeyer环合反应法合成关键中间体，路线和海因法比，较为新颖，但是由于水解过程中失去较多的分子量，不利于原子经济性，而且由于使用了大量的醋酐，其毒性、刺激性较大，而且易燃易爆性，另外对环境也会造成极大的污染。第四种方法是以L-亮氨酸为原料，经过羟基化、酯化、氧化、水解得到酮亮氨酸（精细与专用化学品,2009,17(6):27-29;organic preparations and procedures international,1989,21(1):75-82），该方法要用到大量有机溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲苯等用来反应和后处理，另外，也涉及浓硫酸、双氧水等危险试剂，反应步骤多，成本偏高，而且不符合绿色化学发展的要求。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明以海因法为基础，提供了一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，完全避免了使用有机溶剂，原料简单廉价，反应步骤短，对环境友好，整个工艺绿色环保，具有无可比拟的优势。
一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤：
（1）将水和质量浓度为29～33%工业液碱的混合溶液加热至60～110℃；加入异亚丁基海因，加热回流；滴加质量浓度为38～42%氯化钙水溶液反应后，过滤，收集滤液；
（2）加入质量浓度为34～37%盐酸调pH值至1～3，真空氮气置换；
（3）加入质量浓度为29～33%工业液碱调pH值至7.8～8.5，加入质量浓度为38～42%氯化钙水溶液反应后得粗品；
（4）粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙。
作为优选，所述异亚丁基海因由下述工艺制备得到：反应釜中依次加入水、海因、质量浓度为29～33%工业液碱、一乙醇胺，升温至澄清后，滴加入异丁醛，回流8～12h，降温至室温，滴加质量浓度为34～37%盐酸调pH值至4.5～6.0，降温至8～10℃，搅拌70～100min，过滤，干燥得异亚丁基海因。异亚丁基海因的制备过程中，采用绿色环保的水作为反应溶剂，符合绿色化学发展的要求。
作为优选，所述水与海因的投料重量比为3.0～4.0：1.0，工业液碱与海因的投料重量比为0.04～0.07：1.0，一乙醇胺与海因的投料重量比为0.1～0.2：1.0，异丁醛与海因的投料重量比为0.55～085：1.0。
作为优选，步骤（1）中，所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2.0～4.0：1.0，工业液碱与异亚丁基海因的投料重量比为3.0～3.6：1.0，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为0.9～1.2：1.0，加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80～100min。
将异亚丁基海因在碱水中水解，由于水解开环会产生二氧化碳，因此利用氯化钙水溶液将之成钙盐后，趁热过滤进行去除（碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降）。
作为优选，步骤（2）中，加入盐酸前将滤液降温至45～55℃。滤液酸化后真空氮气置换除去溶液中的碳酸根。
作为优选，步骤（3）中，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1.1～1.5：1.0。弱碱性条件下，开环后的化合物与氯化钙反应生成酮亮氨酸钙粗品。
作为优选，步骤（4）中，所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11.0～16.0：1.0。酮亮氨酸钙粗品在纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
作为优选，所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤：
（1）反应釜内依次加入饮用水300kg，海因78kg，质量浓度为30%工业液碱5.0kg，一乙醇胺9.0kg，升温至澄清后，向反应体系滴加56kg异丁醛，保温回流8～12h，降温至室温，滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5.0，降温至8～10℃，并搅拌90min，过滤，干燥得异亚丁基海因；
（2）反应釜内依次加入饮用水240kg，质量浓度为30%工业液碱267kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流90min，降温至80～90℃，加入异亚丁基海因78.0kg，加完升温至回流，保温回流90～100min，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg，加完后搅拌10min，趁热过滤，收集滤液；
（3）滤液降温至48℃，加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1.8，真空氮气置换2～3次；
（4）加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8.05，降温至35℃后，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg，加完保温反应60min，降温至6℃，搅拌120min，过滤得粗品；
（5）氮气保护下，纯化水回流50～60min，加入酮亮氨酸钙粗品74kg和767针炭1 kg，回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至3～8℃，搅拌90min，过滤，干燥得酮亮氨酸钙。
作为优选，所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤：
（1）反应釜内依次加入饮用水220kg，质量浓度为33%工业液碱260kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流100min，反应液降温至80℃，向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg，加完升温至回流，保温回流90～100min，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg，加完后保温搅拌15min，趁热过滤，收集滤液；
（2）滤液降温至55℃，加入质量浓度为35%盐酸调pH值至1.2，真空氮气置换2～3次；
（3）加入质量浓度为33%工业液碱调pH值至8.30，降温至30℃后，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2kg，加完保温反应60min，降温至10℃，搅拌100min，过滤得粗品；
（4）氮气保护下，纯化水回流50～60min，加入酮亮氨酸钙粗品68kg和767针炭1kg，回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0～5℃，搅拌90min，过滤，干燥得酮亮氨酸钙。
本发明反应机理：将异亚丁基海因在碱水中水解，由于水解开环产生碳酸根，因此加入氯化钙将之成钙盐后，趁热（碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降）迅速滤掉；滤液酸化（将碳酸根转换为二氧化碳气体），真空置换彻底除气，排干净开环分解产生的小分子；加碱调pH值至7.8～8.5后，加入氯化钙水溶液形成钙盐，降温过滤，得到粗品，粗品在纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
其反应化学方程式为：
本发明根据反应机理研究出一种不需有机溶剂就可以提纯的方法，在水解完成后，加入氯化钙将开环产生的碳酸根成盐，高温下过滤掉，调酸后，真空氮气置换排干净开环分解产生的小分子，这既避免了废气对环境的污染，又避免了氯化钙成钙盐时碳酸根对于产品含量的干扰，得到的滤渣（碳酸钙）可以进行出售，既经济、降低成本，又不污染环境；本发明无论是制备异亚丁基海因还是制备粗品，亦或是在精制的过程中，完全采用绿色环保的水作为反应溶剂，符合绿色化学发展的要求，从源头上解决污染问题。
本发明提供的酮亮氨酸钙的制备工艺具有操作简单、反应步骤少、产物简单易于分离、产品质量好、绿色环保等特点。本发明制备得到的产品，完全符合药用酮亮氨酸钙的质量标准与要求，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
异亚丁基海因的制备
在1000L反应釜内依次加入饮用水300kg，海因78kg，质量浓度为30%工业液碱5.0kg，一乙醇胺9.0kg。反应液升温至澄清后，向反应体系缓慢滴加56kg异丁醛。滴加结束后，保温回流8～12小时，反应液降温至室温，滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5.0（弱酸性），滴加结束后，反应液缓慢降温至8～10℃，并搅拌90分钟。搅拌结束后，对物料进行过滤，得123.6kg湿品。湿品进行干燥，得异亚丁基海因 110.1kg，收率：91.5%。
酮亮氨酸钙的制备
在反应釜内依次加入饮用水240kg，质量浓度为30%工业液碱267kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流90分钟。反应液降温至80～90℃，向反应体系加入异亚丁基海因78.0kg。加完升温至回流，保温回流90～100分钟。滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg，加完后保温搅拌10min，对物料趁热过滤，收集滤液。滤液降温至48℃，加入质量浓度为36%盐酸，pH值调至1.8，除去反应液中的碳酸根，真空氮气置换2～3次。加入质量浓度为30%工业液碱再次调节pH值至pH=8.05，降温至35℃后，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg。加完保温反应60分钟，缓慢降温至6℃，搅拌120分钟，过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品75kg，湿品取样做干燥失重（LOD=10.4%，折干67.2kg），酮亮氨酸钙粗品折干收率：87.9%，液相HPLC分析纯度为98.5%。
氮气保护下，纯化水780kg加热至回流，氮气保护下回流50～60分钟。反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品一批74kg（LOD=10.4%，折干66.3 kg）和767针炭1kg，回流脱色60min，热过滤。滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至3～8℃，搅拌90分钟，过滤得65kg白色结晶性粉末，60℃下真空烘干，得61kg精制干品，KF=5.05%，HPLC纯度为99.8%，钙含量为13.5%，氯化物小于0.02%，收率为92.0%。
实施例2
在反应釜内依次加入饮用水220kg，质量浓度为33%工业液碱260kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流100分钟。反应液降温至80℃，向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg。加完升温至回流，保温回流90～100分钟。滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg，加完后保温搅拌15min，对物料趁热过滤，收集滤液。滤液降温至55℃，加入质量浓度为35%盐酸，pH值调至2.0，真空氮气置换2～3次。加入质量浓度为33%工业液碱再次调节pH值至8.30，降温至30℃后，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2 kg。加完保温反应60分钟，缓慢降温至10℃，搅拌100分钟，过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品69kg，湿品取样做干燥失重（LOD=8.7%，折干63.0kg），酮亮氨酸钙粗品折干收率：87.5%，液相HPLC分析纯度为98.1%。
氮气保护下，纯化水776kg加热至回流，氮气保护下回流50～60分钟。反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品一批68kg（LOD=8.7%，折干62.1kg）和767针炭1kg，回流脱色60min，热过滤。滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0～5℃，搅拌90分钟，过滤得60kg白色结晶性粉末，60℃下真空烘干，得57kg精制干品，KF=5.17%，HPLC纯度为99.9%，钙含量为13.8%，氯化物小于0.02%，收率为91.8%。
实施例3
反应釜内依次加入饮用水200kg，质量浓度为29%工业液碱260kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流100min，反应液降温至80℃，向反应体系加入异亚丁基海因80 kg，加完升温至回流，保温回流90～100min，滴加质量浓度为38%氯化钙水溶液81.8kg，加完后保温搅拌15min，对物料趁热过滤，收集滤液；滤液降温至50℃，缓慢加入质量浓度为34%盐酸调pH值至1.2，真空氮气置换2～3次；加入质量浓度为29%工业液碱调pH值至8.00，降温至30℃后，滴加质量浓度为38%氯化钙水溶液96kg，加完保温反应60min，降温至8℃，保温搅拌100min，过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品76kg，湿品取样做干燥失重（LOD=9.2%，折干69.1kg），酮亮氨酸钙粗品折干收率：81.1%，液相HPLC分析纯度为98.3%。
氮气保护下，纯化水824 kg加热至回流，氮气保护下回流50～60min，反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品75kg（LOD=9.2%，折干68.1kg）和767针炭1kg，回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0～5℃，搅拌90min，过滤得64kg白色结晶性粉末，60℃下真空烘干，得61kg精制干品，KF=5.08%，HPLC纯度为99.9%，钙含量为13.6%，氯化物小于0.02%，收率为89.2%。

Claims (8)

1. 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于包括下述步骤：
（1）将水和质量浓度为29～33%工业液碱的混合溶液加热至60～110℃；加入异亚丁基海因，加热回流；滴加质量浓度为38～42%氯化钙水溶液反应后，过滤，收集滤液；
（2）加入质量浓度为34～37%盐酸调pH值至1～3，真空氮气置换；
（3）加入质量浓度为29～33%工业液碱调pH值至7.8～8.5，加入质量浓度为38～42%氯化钙水溶液反应后得粗品；
（4）粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙；
所述异亚丁基海因由下述工艺制备得到：反应釜中依次加入水、海因、质量浓度为29～33%工业液碱、一乙醇胺，升温至澄清后，滴加入异丁醛，回流8～12h，降温至室温，滴加质量浓度为34～37%盐酸调pH值至4.5～6.0，降温至8～10℃，搅拌70～100min，过滤，干燥得异亚丁基海因。
2. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于：所述水与海因的投料重量比为3.0～4.0：1.0，工业液碱与海因的投料重量比为0.04～0.07：1.0，一乙醇胺与海因的投料重量比为0.1～0.2：1.0，异丁醛与海因的投料重量比为0.55～0.85：1.0。
3. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于：步骤（1）中，所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2.0～4.0：1.0，工业液碱与异亚丁基海因的投料重量比为3.0～3.6：1.0，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为0.9～1.2：1.0，加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80～100min。
4. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于：步骤（2）中，加入盐酸前将滤液降温至45～55℃。
5. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于：步骤（3）中，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1.1～1.5：1.0。
6. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于：步骤（4）中，所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11.0～16.0：1.0。
7. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于包括下述步骤：
（1）反应釜内依次加入饮用水300kg，海因78kg，质量浓度为30%工业液碱5.0kg，一乙醇胺9.0kg，升温至澄清后，向反应体系滴加56kg 异丁醛，保温回流8～12h，降温至室温，滴加质量浓度为36% 盐酸调pH 值至5.0，降温至8～10℃，并搅拌90min，过滤，干燥得异亚丁基海因；
（2）反应釜内依次加入饮用水240kg，质量浓度为30% 工业液碱267kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流90min，降温至80～90℃，加入异亚丁基海因78.0kg，加完升温至回流，保温回流90～100min，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg，加完后搅拌10min，趁热过滤，收集滤液；
（3）滤液降温至48℃，加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1.8，真空氮气置换2～3次；
（4）加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8.05，降温至35℃后，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg，加完保温反应60min，降温至6℃，搅拌120min，过滤得粗品；
（5）氮气保护下，纯化水回流50～60min，加入酮亮氨酸钙粗品74kg和767针炭1 kg，回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至3～8℃，搅拌90min，过滤，干燥得酮亮氨酸钙。
8. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺，其特征在于包括下述步骤：
（1）反应釜内依次加入饮用水220kg，质量浓度为33%工业液碱260kg，反应釜真空氮气置换三次，氮气保护下回流100min，反应液降温至80℃，向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg，加完升温至回流，保温回流90～100min，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg，加完后保温搅拌15min，趁热过滤，收集滤液；
（2）滤液降温至55℃，加入质量浓度为35%盐酸调pH 值至2.0，真空氮气置换2～3次；
（3）加入质量浓度为33% 工业液碱调pH 值至8.30，降温至30℃后，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2kg，加完保温反应60min，降温至10℃，搅拌100min，过滤得粗品；
（4）氮气保护下，纯化水回流50～60min，加入酮亮氨酸钙粗品68kg和767针炭1kg，回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0～5℃，搅拌90min，过滤，干燥得酮亮氨酸钙。
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